ES2960944T3 - Composición y uso de una solución oftálmica a base de ácido hialurónico y arabinogalactano - Google Patents
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Abstract
Una solución oftálmica a base de ácido hialurónico y arabinogalactano en cantidades sinérgicas se utiliza, sola o en combinación con pantenol, vitamina ED-α-polietilenglicol (TGPS) y trehalosa, en el tratamiento del síndrome del ojo seco, acompañado de fenómenos inflamatorios. relacionado con la acción del sistema enzimático xantina deshidrogenasa/xantina oxidasa. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composición y uso de una solución oftálmica a base de ácido hialurónico y arabinogalactano
Campo de la invención
[0001] La presente invención se refiere al campo médico-farmacéutico, y más concretamente a preparados para uso oftálmico tópico (colirio), en particular una composición oftálmica que comprende una asociación de ácido hialurónico y arabinogalactano. La invención también se refiere a una composición oftálmica en combinación con pantenol, vitamina E-D-a-polietilenglicol (TGPS) y trehalosa. Ambas composiciones pueden aplicarse sobre la superficie ocular para garantizar una reducción significativa y duradera del síndrome del ojo seco y del estado inflamatorio ocular general, con una buena tolerabilidad local.
Antecedentes de la invención
[0002] El síndrome del ojo seco, o querato conjuntivitis seca, es una enfermedad ocular común que afecta a millones de personas, causada por la deshidratación crónica de la conjuntiva y la córnea, lo que provoca irritación. Se debe principalmente a una reducción cuantitativa o a una alteración cualitativa de la película lagrimal que recubre el ojo y que normalmente lo lubrica y protege. La mala producción o la evaporación excesiva de las lágrimas pueden ser una complicación de la blefaritis, la conjuntivitis (incluidas las formas alérgicas) y otras enfermedades oculares inflamatorias. El síndrome del ojo seco también puede ser consecuencia de enfermedades sistémicas como el síndrome de Sjogren, el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoide. Además, el trastorno es típico en la edad avanzada (debido a la atrofia de las glándulas lagrimales), en las mujeres que experimentan la menopausia (debido a los nuevos equilibrios hormonales) y en aquellas con un uso prolongado de lentes de contacto, colirios o ciertos fármacos sistémicos (antihipertensivos, ansiolíticos, somníferos, antihistamínicos y muchos otros).
[0003] Sin entrar en los detalles de su etiología, se ha demostrado que el síndrome del ojo seco y las anomalías en la película lagrimal corneal, incluidos los consiguientes cambios inflamatorios en toda la superficie ocular, son capaces de afectar a todo el ojo, incluidos los anexos oculares, la conjuntiva y la córnea.
[0004] Aunque a menudo se considera un problema secundario, la querato-conjuntivitis sicca, comúnmente denominada síndrome del ojo seco, se está convirtiendo en un problema de salud cada vez mayor, que afecta al 17 % de las mujeres y al 11 % de los hombres solo en Estados Unidos (Burgalassi y col., 2011. Curr Eye Res. 36(1) :21-8). Estos datos se infravaloran si se tienen en cuenta los pacientes que no se someten a tratamiento y los que se autotratan y/o presentan síntomas intermitentes y síntomas leves.
[0005] Recientemente, el Taller Internacional de Ojo Seco (DEWS) definió el síndrome del ojo seco como "una enfermedad multifactorial de la superficie lagrimal y ocular que provoca síntomas de malestar, alteraciones visuales e inestabilidad lagrimal con posibles daños en la superficie ocular que se acompañan de un aumento de la osmolaridad de la película lagrimal e inflamación de la superficie ocular".
[0006] El papel de un componente inflamatorio en el síndrome del ojo seco es conocido (Baudoin y col., 2018. Acta Ophthalmol 96(2): 111-119; Vazirani, 2018. Indian J Ophthalmol 66(1): 44; Yagci and Gurdal, 2014. Int Ophthalmol. 34 (6) :1291-1301). De hecho, se conocen varios factores bioquímicos, concretamente algunas enzimas que están detrás de este fenómeno, como la cascada enzimática de las ciclooxigenasas (COX), a la que pertenece la familia de las prostaglandinas, y otras enzimas como el complejo enzimático de la xantina oxidorreductasa y la xantina oxidasa, presentes en la córnea humana (Cejkova y col., 2007. Histol Histopathol 22(9):997-1003;).
[0007] En particular, la xantina deshidrogenasa xantina oxidasa es un sistema enzimático que cataliza la oxidación de la hipoxantina a xantina, produciendo en consecuencia ácido úrico. El complejo enzimático existe en dos formas separadas pero interconvertibles, la xantina deshidrogenasa y la xantina oxidasa, que generan especies reactivas de oxígeno (ROS), factores agravantes del daño tisular, como ocurre en el tejido miocárdico tras el fenómeno de isquemia o reperfusión. Sin embargo, esta situación patológica no se limita al tejido miocárdico, sino que está presente en otros tejidos y/u órganos como, por ejemplo, los tejidos oculares y, en particular, la córnea (Cejkova y col., 2007. Histol Histopathol 22(9):997-1003; Kuppusamy y Zweier, 1989 The Journal of biological chemistry 264:9880-9884; Sery y Petrillo, 1984. Journal of current eye research 1:243-252; Pustivrh y col., 2000. Reproduction, fertility and development 12(6):269-275).
[0008] En particular, se ha demostrado que la xantina oxidasa desempeña un papel clave en los procesos inflamatorios y la citotoxicidad desencadenados por la producción de anión superóxido y también para la conversión de éste en peróxido de oxígeno. De hecho, se ha demostrado que la XO es una enzima implicada en el síndrome del ojo seco, en particular en las reacciones oxidativas de la superficie ocular de los pacientes afectados por el síndrome de Sjogren con síndrome del ojo seco.
Antecedentes de la técnica
[0009] Con el reconocimiento del papel de la inflamación en el síndrome del ojo seco, se han estudiado varios tratamientos nuevos con el objetivo de inhibir las diversas vías de inflamación. Los medicamentos utilizados actualmente, que han demostrado un papel eficaz en el tratamiento del síndrome, incluyen la ciclosporina A, los corticosteroides,el tracolimus,los derivados de las tetraciclinas y el suero autólogo.
[0010] Sin embargo, hay que insistir una vez más en que el síndrome del ojo seco es una enfermedad multifactorial, vinculada por un lado a la inestabilidad de la película lagrimal y a la hiperosmolaridad, que pueden considerarse parámetros físico-químicos, y por otro a parámetros más biológicos como la inflamación.
[0011] El documento de patente WO 2009/018060 describe una composición oftálmica que comprende uno o más compuestos terpénicos, y uno o más polímeros naturales seleccionados del grupo que comprende ácido hialurónico, condroitín sulfato, alginato, goma guar, fructano, arabinogalactano o cualquiera de las sales o derivados correspondientes de los mismos. En particular, el documento no tiene en cuenta el uso simultáneo de ácido hialurónico y arabinogalactano, y su campo de aplicación queda limitado al uso de la composición oftálmica como líquido para el cuidado y la desinfección de lentes de contacto o para colirios para ojos irritados. No se hace referencia al uso en el tratamiento del síndrome del ojo seco ni al uso combinado de ácido hialurónico y arabinogalactano.
[0012] La patente europea EP 1912707 se refiere a una composición oftálmica que contiene un polisacárido adhesivo mucoso capaz de promover la reepitelización de la córnea. Más concretamente, una solución oftálmica que contiene arabinogalactano, para ser utilizada como lágrimas artificiales para estimular la recuperación de lesiones corneales, especialmente en personas que utilizan lentes de contacto.
[0013] También en este caso el campo de aplicación no tiene en cuenta el síndrome del ojo seco, ni desde el punto de vista de los parámetros químico-físicos, como la inestabilidad de la película lagrimal y la hiperosmolaridad, ni de los parámetros biológicos, como la inflamación. Además, la composición no incluye la presencia de ácido hialurónico como principio activo.
[0014] Aunque se conoce la multifactorialidad del síndrome del ojo seco y los estudios sobre el delicado equilibrio regulador de la estabilidad de la película lagrimal corneal han aclarado la etiología y el papel del componente inflamatorio en el curso de la enfermedad, sigue existiendo hasta la fecha la necesidad de una formulación oftálmica para su uso en el tratamiento del síndrome del ojo seco que tenga en cuenta tanto la inestabilidad de la película lagrimal como el papel de la inflamación.
[0015] Además, en la bibliografía se sabe que algunas plantas utilizadas habitualmente por los nativos americanos tienen efectos curativos: en concreto, se ha demostrado que los extractos de algunas plantas como laLarix laricinaafectan a la actividad de la xantina oxidasa (Owen y Johns, 1999. J Ethnopharmacol. 64(2):149-160). Sin embargo, cabe destacar que el uso de extractos de Larix laricina se ha propuesto de forma limitada para el tratamiento de la gota, con una formulación y administración exclusivamente orales, y sin ninguna indicación del efecto antiinflamatorio en sentido amplio.
[0016] Además, el artículo "Mucoadhesive Polymers for Enhancing Retention in Ocular Drug Delivery: A Critical Review" (Anubha Khare y col, 2014) ofrece una visión general de varios polímeros mucoadhesivos utilizados para aumentar la biodisponibilidad, el tiempo de residencia precorneal y la liberación controlada con una frecuencia de dosificación reducida sin causar ninguna alteración visual; también en este caso no se divulga el uso en combinación de ácido hialurónico y arabinogalactano.
[0017] La presente invención propone por primera vez el uso de ácido hialurónico en combinación con arabinogalactano en una composición oftálmica para el tratamiento del síndrome del ojo seco, acompañado de fenómenos inflamatorios, ligados al menos en parte a la acción del sistema enzimático xantina deshidrogenasa/xantina oxidasa, cuya actividad se reduce inesperadamente gracias a la acción combinada de los dos principios activos: ácido hialurónico y arabinogalactano. De la misma acción combinada de estos dos principios activos se deriva el hecho de que también se reducen, al menos en parte, los factores subyacentes a los fenómenos inflamatorios.
Resumen de la invención
[0018] Un primer objeto de la presente invención es la formulación de una composición oftálmica que comprende ácido hialurónico y arabinogalactano, para su uso en el tratamiento del síndrome del ojo seco.
[0019] Otro objeto de la invención es la combinación de ácido hialurónico y arabinogalactano con la adición de pantenol, vitaminaE-D-a-polietilenglicol(TGPS) y trehalosa, para composiciones oftálmicas en forma de solución acuosa hipotónica, con pH neutro y sin conservantes, para su uso en el tratamiento del síndrome del ojo seco.
[0020] Otro objeto de la presente invención es proporcionar una composición oftálmica a base de ácido hialurónico y arabinogalactano, con la adición de pantenol, vitamina E-TGPS y trehalosa para el tratamiento del síndrome del ojo seco, incluso si va acompañado de fenómenos inflamatorios que a menudo están relacionados con el mismo.
[0021] Es otro objeto de la presente invención proporcionar una composición oftálmica a base de ácido hialurónico y arabinogalactano, con la adición de pantenol, vitamina E-TGPS y trehalosa, que, por la adición de un agente gelificante, tal como Poloxamer 407, se presenta en forma de gel, para el tratamiento del síndrome del ojo seco, incluso si va acompañado de fenómenos inflamatorios que a menudo están relacionados con el mismo.
[0022] Es otro objeto de la invención proporcionar el tratamiento de un proceso inflamatorio dependiente, al menos en parte, de la actividad del sistema enzimático xantina deshidrogenasa-xantina oxidasa mediante la aplicación tópica de la composición oftálmica descrita en esta invención que comprende ácido hialurónico y arabinogalactano, y posiblemente también pantenol, vitamina E-TGPS y trehalosa.
Descripción detallada de la invención
[0023] La presente invención se refiere a una composición oftálmica a base de ácido hialurónico y arabinogalactano para su uso en la protección, hidratación y lubricación de los ojos. Además, el objeto de la presente invención es una composición oftálmica a base de ácido hialurónico y arabinogalactano para el tratamiento del síndrome del ojo seco, y el estado inflamatorio a menudo asociado al mismo. Según una realización preferida, la composición de la presente invención es una solución oftálmica acuosa hipotónica con pH neutro y sin conservantes. Además de ácido hialurónico y arabinogalactano, contiene pantenol, trehalosa y vitamina E-TGPS.
[0024] En la literatura existen varias composiciones oftálmicas para el tratamiento del síndrome del ojo seco, pero ninguna de ellas incluye una composición a base de ácido hialurónico y arabinogalactano, que comprenda pantenol, vitamina E-TGPS y trehalosa. Además, actualmente no se divulgan composiciones oftálmicas que proporcionen una formulación oftálmica para su uso en el tratamiento del síndrome del ojo seco que tenga en cuenta tanto los parámetros químico-físicos del síndrome, como la inestabilidad de la película lagrimal y la hiperosmolaridad, como los biológicos, como el papel de la inflamación y, en particular, la actividad del sistema de xantina oxidasa.
[0025] Los documentos de patente WO 2009/018060 y EP 1912707 describen, respectivamente, una composición oftálmica que comprende uno o más compuestos terpénicos, y uno o más polímeros naturales (seleccionados del grupo que comprende ácido hialurónico, condroitín sulfato, alginato, goma guar, fructano, arabinogalactano o cualquiera de las sales o derivados correspondientes de los mismos) y una composición oftálmica capaz de promover la reepitelización de la córnea que contiene arabinogalactano.
[0026] Sin embargo, el síndrome del ojo seco no está incluido en su campo de aplicación, ni desde el punto de vista de parámetros químico-físicos como la inestabilidad de la película lagrimal y la hiperosmolaridad, ni de parámetros más biológicos como la inflamación.
[0027] Como se ha indicado anteriormente, en la bibliografía se conoce el uso de extractos deLarix laricinapara el tratamiento de la gota (Owen y Johns, 1999. J Ethnopharmacol. 64(2) :149-160) . Esta indicación propuesta única y exclusivamente para el tratamiento de la gota no tiene en cuenta el distrito oftálmico, ni los efectos antiinflamatorios.
[0028] Por otra parte, los autores de la presente invención han evaluado, por primera vez, sobre la base de las pruebas experimentales que se exponen a continuación, la capacidad potencial del arabinogalactano y del ácido hialurónico, primero individualmente y luego asociados entre sí con un efecto sinérgico, para interferir con la actividad de la xantina oxidasa, con el fin de un uso oftálmico curativo/calmante en síndromes con un componente inflamatorio que depende al menos en parte de la presencia de xantina oxidasa.
[0029] En detalle, un primer objeto de la presente invención es una solución oftálmica a base de ácido hialurónico y arabinogalactano y el efecto sinérgico de la misma en la inhibición de la xantina oxidasa.
[0030] Otro objeto de la invención es una composición oftálmica en la que la asociación de ácido hialurónico y arabinogalactano se acompaña de pantenol, trehalosa y vitamina E-TGPS.
[0031] Uno de los componentes fundamentales y caracterizadores de la solución oftálmica según la presente invención es el ácido hialurónico, en forma de hialuronato sódico, un glucosaminoglicano aniónico ampliamente distribuido en tejidos conectivos, epiteliales y neuronales. Puede ser una molécula muy grande con un tamaño variable según el tejido y la zona del cuerpo. Por ejemplo, el ácido hialurónico presente en la membrana sinovial humana tiene una media de 7 millones de Dalton (Da) por molécula, o unos 20.000 monómeros disacáridos, mientras que en otras zonas su tamaño es inferior a unos 3-4 millones de Da. El ácido hialurónico es esencialmente una larga cadena de hidratos de carbono capaz de reclutar y unir moléculas de agua en una proporción igual a 1000 veces su peso.
[0032] Dado que los tejidos oculares requieren niveles óptimos de fluidos para su correcta fisiología y funcionamiento, no es de extrañar que el ácido hialurónico forme 950 de los fluidos del interior del ojo, favoreciendo la salud de estructuras oculares como la córnea y la retina. Como el ácido hialurónico es un polisacárido con propiedades para conservar y retener el agua, ofrece una elevada hidratación y lubricación de la superficie corneal.
[0033] Su estructura química es la siguiente:
Disacárido hialurónico (AH) (compuesto de ácido d-glucurónico y N-acetil-d-glucosamina)
[0034] La concentración de ácido hialurónico en las soluciones según la presente invención oscila entre el 0,1 % p/p y el 0,5 % p/p, y más preferentemente entre el 0,15 % p/p y el 0,3% p/p.
[0035] Un segundo componente fundamental y caracterizador de las soluciones de la presente invención es el arabinogalactano, un mucopolisacárido natural extraído de la corteza del alerce canadiense, aunque en la naturaleza pueda encontrarse una segunda clase de arabinogalactano derivado de poblaciones microbianas. Es un biopolímero formado por los monosacáridos arabinosa y galactosa. El arabinogalactano presenta un comportamiento newtoniano no viscoso, como demuestra el hecho de que una concentración de hasta el 10 % en peso tenga una viscosidad de 1,6 mPa.s, y posee excelentes propiedades adhesivas del moco, útiles para la permanencia en la superficie ocular.
[0036] Se sabe en la literatura que el arabinogalactano con una concentración de al menos el 5 % p/p ejerce un buen efecto protector contra la aparición de zonas córneas secas. Además, reduce significativamente el tiempo de cicatrización de una lesión corneal experimental ya 27 horas después del primer tratamiento. Por lo tanto, puede considerarse un producto terapéutico para la protección del síndrome del ojo seco y para el tratamiento de las heridas de la córnea (1,2,3).
[0037] Sin embargo, la concentración de arabinogalactano en las soluciones según la presente invención oscila entre 0,30 % p/p y 1,00 % p/p, y más preferentemente entre 0,4 % p/p y 0,8 % p/p. Su estructura química es la siguiente:
[0038] Además, la composición oftálmica de la presente invención incluye D-pantenol como componente. Este último es un análogo alcohólico del ácido pantoténico (vitamina B5), por lo que puede considerarse provitamina B5. Se oxida rápidamente a ácido pantoténico en los organismos. A temperatura ambiente, el D-pantenol es un líquido viscoso y transparente que se utiliza en productos cosméticos y farmacéuticos como humectante y para mejorar la cicatrización de heridas. A veces, afecciones como el síndrome del ojo seco pueden causar abrasiones; en particular, las asociadas a la córnea inducen síntomas especialmente molestos, como lagrimeo, enrojecimiento, dolor, rigidez y visión borrosa. El estudio realizado por Islam Mahmoud Hamdi (Effect of D-Panthenol on corneal epithelial healing after surface laser ablation. 2018. Journal of Ophthalmology) demostró un efecto positivo del pantenol en la cicatrización del epitelio corneal tras la ablación con láser. Su estructura química es la siguiente:
[0039] El pantenol penetra rápidamente en la piel y las mucosas (incluida la membrana intestinal), donde se oxida rápidamente a ácido pantoténico. Este ácido es especialmente higroscópico, de hecho fija el agua de forma muy eficaz. También se utiliza en la biosíntesis de la coenzima A, que desempeña un papel fundamental en una amplia gama de reacciones enzimáticas y en el crecimiento celular. El pantenol está presente en sus dos enantiómeros D-/L, pero sólo el D-pantenol (dexpantenol) es biológicamente activo. Sin embargo, ambas formas tienen propiedades hidratantes. Para uso cosmético, el pantenol puede estar en su forma D-, o como mezcla racémica D-/L- (DL-pantenol). La concentración de pantenol en las soluciones según la presente invención oscila entre 0,150 % p/p y 0,80 % p/p, y más preferentemente entre 0,30 % p/p y 0,5 % p/p.
[0040] Otro ingrediente característico de la composición oftálmica de la presente invención es la trehalosa, un disacárido con propiedades protectoras y estabilizadoras de las membranas celulares, así como antioxidantes. La trehalosa se forma a partir de dos monómeros de a-glucosa mediante un enlace 1,1 -glicosídico, lo que le da el nombre de a-D-glucopiranosil-(1^1)-a-D-glucopyranósido. Este enlace hace que la trehalosa sea muy resistente a la hidrólisis ácida, por lo que es estable en solución a altas temperaturas, incluso en condiciones fuertemente ácidas.
[0041] Su estructura química es la siguiente:
[0042] Además, la trehalosa tiene una notable capacidad de retención de agua, salvaguarda la bicapa lipídica durante la deshidratación y rehidratación sustituyendo el agua, formando enlaces de hidrógeno entre los grupos -OH de la misma y los grupos de las cabezas lipídicas. Varios estudios (Tang y col. 2007. J Magn Resin 2007184(2):222-227; Li y col. 2012. Molecular Vison 16:317-329) han demostrado la eficacia y seguridad de la trehalosa como colirio para el tratamiento del síndrome del ojo seco de moderado a grave.
[0043] La concentración de trehalosa en las soluciones según la presente invención oscila entre el 2,00 % p/p y el 5 % p/p, y más preferentemente entre el 3 % p/p y el 4 % p/p.
[0044] La composición oftálmica de la presente invención incluye además Vitamina E-TGPS como componente, capaz de estabilizar la película lagrimal, reducir los síntomas de sequedad ocular y mantener la hidratación natural. Además, ayuda al proceso de cicatrización y muestra un fuerte poder antioxidante, una vez que ha sido hidrolizada por efecto de las esterasas presentes en el líquido lagrimal, especialmente en los síndromes inflamatorios (17). Además, mejora la protección de las células del epitelio de la córnea y la conjuntiva, disminuyendo al mismo tiempo el riesgo de fenómenos inflamatorios. Su estructura química es la siguiente:
oscila entre 0,01%p/p y 0,1%p/p, y más preferentemente igual a 0,030%p/p.
[0045] En otro aspecto de la presente invención, se describe el tratamiento del síndrome del ojo seco mediante la aplicación tópica de la composición oftálmica descrita en esta invención. Así, la invención proporciona una composición para su uso en un procedimiento para el tratamiento de la afección del síndrome del ojo seco que comprende la administración de una cantidad terapéutica eficaz de una composición que comprende ácido hialurónico y arabinogalactano que comprende pantenol, trehalosa y vitamina E-TGPS en tales cantidades y durante un tiempo tal que induzca el efecto deseado.
[0046] Las composiciones se administran en cualquier cantidad y por cualquier vía de administración adecuada para el tratamiento ocular. La dosis exacta será elegida por el médico en función del estado del paciente a tratar. La dosis y la administración se adaptarán para proporcionar niveles suficientes de principio activo o para mantener el efecto deseado. Otros factores que pueden tenerse en cuenta son la gravedad del trastorno, la evolución de la enfermedad, la edad, el peso y el sexo del paciente, el momento y la frecuencia de la administración, la dieta, la combinación con otros medicamentos, las reacciones de sensibilidad, la tolerancia y la respuesta al tratamiento.
[0047] Los principios activos y componentes de la invención se formulan en una forma adecuada para la aplicación tópica en el ojo, preferentemente en forma de colirio, instilables en gotas, cada gota constituida por una forma de unidad de dosificación de modo que permita una fácil administración y uniformidad de la dosificación.
[0048] Se entiende cómo el procedimiento de tratamiento del síndrome del ojo seco según la presente invención no está limitado en el uso del mismo en humanos, sino que el uso del mismo también puede extenderse a todos los mamíferos.
Formas farmacéuticas y dosificación de la composición en objeto
Composiciones farmacéuticas
[0049] En un aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden ácido hialurónico y arabinogalactano. También se proporcionan composiciones que comprenden además pantenol, vitamina E-TGPS y trehalosa. En algunas realizaciones, dichas composiciones pueden comprender uno o más agentes terapéuticos adicionales, seleccionados del grupo que comprende factores de crecimiento, agentes antiinflamatorios, vitaminas, fibronectina y colágeno, aminoácidos, polisacáridos y diversos sistemas tampón como fosfato, citrato y tris.
[0050] La composición oftálmica según la presente invención puede prepararse en cualquier forma farmacéutica que permita la aplicación corneal de la misma, como colirios, geles, pomadas, pero preferentemente se prepara en forma de colirios estériles por filtración a 0,2 micras. Esto se debe a que la esterilización con vapor fluyente a 121 °C durante al menos 15 minutos, como prescribe la farmacopea, es perjudicial para la estabilidad del colirio, especialmente en lo que respecta a algunos componentes como las vitaminas y el ácido hialurónico.
[0051] La composición oftálmica puede comprender uno o más agentes terapéuticos adicionales, seleccionados del grupo que comprende factores de crecimiento, agentes antiinflamatorios, vitaminas, fibronectina y colágeno, aminoácidos, polisacáridos y diversos sistemas tampón como fosfato, citrato y tris.
EJEMPLOS
[0052] Las formulaciones básicas se presentan ahora a título ilustrativo, sin que ello suponga una limitación de la invención. Otros aspectos, ventajas o modificaciones dentro del alcance de la invención serán evidentes para los expertos en la materia relacionada con la invención.
Fórmula BÁSICA según la invención: asociación de ácido hialurónico y arabinogalactano y tampón de borato.
[0053] La fórmula básica del colirio según la presente invención se indica en la siguiente Tabla 1:
Tabla 1. Fórmula básica del colirio
[0054] Según un aspecto de la invención, la fórmula BÁSICA de la Tabla 1 se ha implementado convenientemente con algunos ingredientes específicos para obtener una formulación en forma de colirio como se informa en la Tabla 2, que constituye una realización preferida de la invención.
Tabla 2. Fórmula preferida del colirio de cinco componentes (asociación de ácido hialurónico y arabinogalactano pantenol, trehalosa y vitamina E-TGPS)
[0055] Tras la experimentación llevada a cabo, se definió la formulación de los colirios particularmente preferidos según la invención, tal como se informa en la siguiente Tabla 3. Estos colirios se identifican a continuación con la letra A.
Tabla 3.
[0056] La solución así obtenida es de aspecto claro, tiene un pH neutro que oscila entre 6,8 y 7,6, y una osmolalidad del orden de 240-270 mOsm/kg, por lo que resulta ligeramente hipotónica.
[0057] A continuación, dicha solución se esteriliza fácilmente por filtración (0,2 mieras), teniendo en cuenta también la acción del arabinogalactano que parece diluir el ácido hialurónico, haciendo que el colirio sea menos viscoso, aunque de forma limitada.
Procedimiento de preparación
[0058] El procedimiento de preparación no es particular en sí mismo, e implica etapas conocidas por los expertos en la materia. Sin embargo, como es sabido por los expertos en la materia, normalmente cuando se mezclan estructuras polisacáridas con ácido hialurónico, se produce un aumento común de la viscosidad.
[0059] Sorprendentemente, la solubilización de los diversos componentes de los colirios de la invención no es difícil. La presencia de arabinogalactano hace que la solución sea especialmente fácil de filtrar a 0,2 um, ya que este último tiene la capacidad de disminuir la viscosidad del ácido hialurónico y, por tanto, también del colirio final, evitando posibles aumentos esperados de la viscosidad.
[0060] Finalmente, según otro aspecto de la invención, con la adición de un agente gelificante tal como Poloxamer 407 para un intervalo de concentración entre 1 % y 9 % en peso, a la solución que tiene la composición de la Tabla 3, se obtuvo un gel antes de la esterilización por filtración, que era mucho más viscoso que el colirio, aún para uso oftálmico, manteniendo los efectos sinérgicos de la asociación AG AH, sobre la actividad de la xantina oxidasa. PARTE EXPERIMENTAL
[0061] Como ya se ha señalado, el síndrome del ojo seco es un síndrome multifactorial con un marcado componente inflamatorio. Algunas enzimas, como la COX y la XO, que residen aguas arriba de la cascada inflamatoria están fuertemente implicadas en el curso del síndrome; en particular, la XO es una enzima implicada en el síndrome del ojo seco en pacientes con síndrome de Sjorgen.
[0062] Partiendo de las consideraciones anteriores, la actividad experimental consistió en primer lugar en evaluar la capacidad potencial de interferir con la actividad de la xantina oxidasa de la formulación BASICA que contiene ácido hialurónico y arabinogalactano en tampón borato.
[0063] En particular, se evaluó el arabinogalactano, probable constituyente de los extractos de alerce, propuesto como agente antigota y, por tanto, posible inhibidor de la actividad de la XOD. De hecho, esta evaluación se llevó a cabo para el arabinogalactano, para el ácido hialurónico y para su asociación.
[0064] La reacción enzimática, que se indica para mayor claridad, consiste en:
Xantina oxidasa Xantina ^ Ácido úrico
[0065] A esta reacción se añadieron arabinogalactano o ácido hialurónico o arabinogalactano con ácido hialurónico. Dados los resultados positivos, esta evaluación se amplió a la formulación de colirio en su totalidad que comprende pantenol, vitamina E-TGPS y trehalosa. También en este caso se obtuvo la misma inhibición de la actividad de la xantina oxidasa, lo que confirma el potencial antiinflamatorio de los colirios de la presente invención.
[0066] Además, dado que el producto de la xantina oxidasa es tanto el ácido úrico como el anión superóxido O<2>"., se evaluó la capacidad de inhibir la formación de este último para el arabinogalactano, para el ácido hialurónico y para su asociación.
[0067] Cualquier inhibición es especialmente importante porque la producción de anión superóxido está en el origen, al menos en parte, de los fenómenos inflamatorios de la superficie ocular. El anión superóxido producido por la xantina oxidasa en la reacción de oxidación de la xantina se detectó mediante la reducción del ferrocitocromo c a ferrocitocromo c por el mismo anión superóxido (O<2>") (Fridovich). La reacción se presenta aquí para mayor claridad:
Fe3+Cit.C Anión Superóxido ^ Fe2+Cit.C
[0068] A esta reacción se añadieron arabinogalactano o ácido hialurónico o arabinogalactano con ácido hialurónico. Además, dados los resultados positivos, esta evaluación se amplió a la formulación de colirio en su totalidad que comprende pantenol, vitamina E-TGPS, trehalosa. También en este caso se obtuvo la misma inhibición de la actividad de la xantina oxidasa, lo que confirma el potencial antiinflamatorio de los colirios de la presente invención.
[0069] Por último, se evaluaron los parámetros químico-físicos que caracterizan la formulación de la composición oftálmica de la presente invención, mediante la realización de mediciones reológicas. Esto se hizo para explicar y confirmar al máximo la interacción entre el arabinogalactano y el ácido hialurónico. Concretamente, los parámetros reológicos químico-físicos analizados fueron el módulo de almacenamiento g' (módulo elástico) con el módulo de pérdida g"(módulo viscoso) y la viscosidad (pa.s) como tales.
[0070] Todo ello con el fin de caracterizar la asociación arabinogalactano ácido hialurónico y los colirios derivados de la misma y de la presente invención, que contienen, además de arabinogalactano y ácido hialurónico, pantenol, vitamina E-TGPS y trehalosa.
Verificación de la inhibición de la reacción de la xantina oxidasa (XOD) y formación de ácido úrico Materiales y Procedimientos
[0071] El efecto del arabinogalactano, el ácido hialurónico y su asociación se investigó controlando la formación de ácido úrico a lo largo del tiempo (0, 1, 5, 10, 15, 30 min). La concentración de ácido úrico se determinó a 291 nm utilizando un espectrofotómetro UV DR6000 (Hach, Lange). El valor de absorbancia se relaciona con la concentración mediante la ley de Lambert-Beer:
A = £ b C
donde A es la absorbancia del ácido úrico a 291 nm, £ es el coeficiente de absorción molar, b es el camino óptico (espesor de la cubeta en la que está contenida la solución) y C es la concentración de ácido úrico.
[0072] El blanco/control consiste en: 50 mM de xantina, 10 mg L-1 de xantina oxidasa (XO) (0,00016 mUI de enzima) en solución tampón de borato (véase la tabla 3) 7,2 < pH < 7,8). El efecto de los componentes de los colirios se investigó añadiendo los componentes individuales a la solución en blanco: respectivamente
(i) 0,40 (p/p) de arabinogalactano (AG)
(ii) 0,15 % (p/p) de ácido hialurónico<( A h )>
(iii) asociación de 0,4 %(p/p) de AG 0,15 % (p/p) de AH (mezcla AG AH).
(iiii) Colirio correspondiente a la formulación de la Tabla 3.
[0073] Todas las pruebas se realizaron al menos por triplicado.
[0074] Las reducciones de formación de ácido úrico se calcularon como:
Reducción % =100 -( 30~¡— * 100)
630-con tro l
donde C<30>-(i) es la concentración final (30 min) de ácido úrico en la prueba i-ésima y C<30>-control es la concentración de ácido úrico a los 30 min en el blanco (control).
[0075] Además, la evaluación de la inhibición descrita anteriormente también se llevó a cabo en tampón de borato para el arabinogalactano, para el ácido hialurónico y para su asociación, y finalmente para la formulación de colirio de la presente invención, que también comprende pantenol, vitamina E- TGPS y trehalosa.
Resultados y análisis
[0076] Los resultados se resumen en la Tabla 4 y en los gráficos siguientes.
TABLA 4
Inhibición de la actividad de la xantina oxidasa: Inhibición de la producción de ácido úrico
• R2 se calculó asumiendo/aproximando una cinética de oxidación lineal de xantina a ácido úrico.
T minutos
Media de tres determinaciones
[0077] La asociación AG y AG/AH provoca una disminución estadísticamente significativa del ácido úrico en comparación con el blanco, respectivamente 26 %, 39 %. En particular, como puede verse en la Figura 1b, la presencia de ácido hialurónico no tiene ningún efecto sobre la formación de ácido úrico (0 % de inhibición). Por otra parte, el hecho de que el porcentaje de ácido úrico se reduzca por la asociación AG+AH en mayor medida que la solución que contiene el AG solo sugiere un posible efecto sinérgico en la inhibición por AG y AH contra la enzima xantina oxidasa o un posible bloqueo de la interacción entre la enzima xantina oxidasa y el sustrato de la misma, la xantina.
[0078] Debido a su forma, el arabinogalactano podría tener una capacidad de secuestro para la enzima xantina oxidasa y/o podría enmascarar el sustrato (xantina) para la enzima. Se ha observado que la combinación de arabinogalactano y ácido hialurónico ejerce y potencia el mismo efecto independientemente del mecanismo de inhibición. Esto tiene su propia validez experimental y un significado estadístico inesperado e innovador.
[0079] Además, también se obtuvieron los mismos resultados cuando se evaluó la formulación de colirio de la presente invención, que comprende, además de arabinogalactano y ácido hialurónico, también pantenol, vitamina E-TGPS y trehalosa. Los resultados confirmaron la misma capacidad inhibitoria: en efecto, se pasa de una inhibición del 38 % en el caso de la asociación ácido hialurónico arabinogalactano a un valor ligeramente superior, concretamente del 45 %.
[0080] Sigue la Tabla 5.
Tabla 5
Inhibición de la actividad de la xantina oxidasa: inhibición de la producción de
ácido úrico por efecto del colirio, Mi)
Verificación de la inhibición de la producción de anión superóxido por efecto de la xantina oxidasa
Materiales y Procedimientos
[0081] Se investigó el efecto del arabinogalactano, el ácido hialurónico y su asociación sobre la producción de anión superóxido a lo largo del tiempo (0, 1, 5, 10, 15, 30 min). La producción de anión superóxido se determinó mediante la reducción del ferrocitocromo C (3+ ) a ferrocitocromo C (2+), controlando la absorción a 551 nm con un espectrofotómetro DR6000 UV (Hach, Lange). Las pruebas para la determinación de la producción de anión superóxido se realizaron utilizando todavía la reacción de la xantina oxidasa empleada anteriormente.
[0082] Producido por el anión superóxido, el ferrocitocromo C se calculó considerando una absorción molar igual a 2,1 X 104 M-1.cm-1 (Ref.16-17). La evaluación de la inhibición de superóxido descrita anteriormente se realizó para el arabinogalactano, el ácido hialurónico y su asociación. Además, también se evaluó la formulación de colirio de la presente invención, que también comprende pantenol, vitamina E-TGPS y trehalosa.
Resultados y Análisis
[0083] Los datos sobre la capacidad de inhibición de la producción de anión superóxido se resumen en la Tabla 6 y en los gráficos relativos a la cinética de inhibición, que se muestran en las figuras adjuntas en las que:
Las Figuras 1a-c se refieren a la cinética de formación de ácido úrico, con la concentración de ácido úrico [<j>M] frente al tiempo [min] en ausencia de componentes (control/en blanco) y en presencia de (a) arabinogalactano (AG), (b) ácido hialurónico (AH) y (c) arabinogalactano y ácido hialurónico (AG AH);
Las figuras 2a-c se refieren a la cinética de formación del ferrocitocromo C, con la absorción del ferrocitocromo [abs] frente al tiempo [min] en ausencia de componentes (control/blanco) y en presencia de: (a) arabinogalactano (AG), (b) ácido hialurónico (AH) y (c) arabinogalactano y ácido hialurónico (AG AH);
La Figura 3 es un gráfico de la tendencia de G" (Viscosidaddel Módulo de Pérdida) del ácido hialurónico al 0,15 %, del ácido hialurónico al 0,15 % arabinogalactano al 0,4 % y del arabinogalactán al 0,4 %.
TABLA 6
[0084] De los datos obtenidos se desprende que la inhibición de la actividad de la xantina oxidasa, por el arabinogalactano, el ácido hialurónico y aún más por la asociación de los mismos, tiene una primera confirmación en la inhibición del ácido úrico, pero también tiene un segundo hallazgo aún más significativo e importante en la inhibición de la producción del anión superóxido. Además, en referencia a la inhibición de la producción del anión superóxido, se observa cómo la adición de ácido hialurónico al arabinogalactano, que es sin duda el mayor artífice del efecto inhibidor, aumenta este efecto inhibidor. Lo que se informa, como quiera que pueda explicarse, cualquiera que sea el mecanismo subyacente, es nuevo y útil desde el punto de vista farmacológico, con referencia a los fenómenos inflamatorios en los que hay una participación incluso parcial de la xantina oxidasa.
[0085] Además, también se obtuvieron los mismos resultados cuando se evaluó la formulación de colirio de la presente invención, que comprende, además de arabinogalactano y ácido hialurónico, también pantenol, vitamina E-TGPS y trehalosa. Los resultados recogidos en la Tabla 7 confirmaron la misma capacidad inhibidora.
TABLA 7
_______________
Caracterización reológica de la formulación de la presente invención.
[0086] Además de la evaluación del efecto del arabinogalactano, del ácido hialurónico y de su asociación sobre la actividad de la xantina oxidasa y con el fin de caracterizar su posible interacción, para justificar su efecto inhibidor, se realizaron mediciones reológicas con la hipótesis de que las dos macroestructuras, el arabinogalactano por una parte y el ácido hialurónico por otra, podrían modificar la tendencia reológica de la formulación de la presente invención. MATERIALES Y PROCEDIMIENTOS
[0087] Con referencia a la Figura 3, la caracterización de las siguientes soluciones se llevó a cabo utilizando un viscosímetro de placas de AM Instruments, en modo de oscilación. Se midieron las siguientes soluciones:
Muestra 1: Solución de ácido hialurónico a 0,15 % p/p
Muestra 2: Solución de Arabinogalactano 0,40 Ácido hialurónico 0,15 % p/v
Muestra 3: Solución de arabinogalactano al 0,4 % p/p.
Primer punto
[0088] El gráfico de la Figura 3 muestra la tendencia de G" (viscosidad del módulo de pérdida) de las tres soluciones:
Solución n.° 1 Ácido hialurónico 0,15 % p/p
Solución n.° 2 Arabinogalactano 0,40 ácido hialurónico 0,15 % p/p Solución n.° 3 Arabinogalactano 0,4 % p/p
Interpretación de los resultados:
[0089] Las mediciones en modo oscilatorio relacionadas con G" indicaron que:
La solución n.° 1: El ácido hialurónico al 0,15 % p/p tiene un módulo lineal G" (Viscosidad de Módulo de Pérdida), típico de un producto newtoniano, siempre con un valor superior al de las otras soluciones medidas;
La solución n.° 2: Arabinogalactano 0,4 % Ácido hialurónico 0,15 % p/p tiene un módulo G" (Viscosidad del Módulo de Pérdida) con una tendencia lineal, típica de un producto newtoniano, paralela pero ligeramente inferior a la solución n.° 1.
La solución n.° 3: Arabinogalactano 0,4 % tiene un módulo G" (Viscosidad del Módulo de Pérdida) no lineal, siempre muy inferior a las otras soluciones 1 y 2.
[0090] De lo dicho se desprende que la presencia de arabinogalactano hace disminuir inesperadamente el módulo G" (viscosidad) del ácido hialurónico.
[0091] El valor medido puede expresarse del siguiente modo:
Ácido hialurónico G" > Arabinogalactano Ácido hialurónico G" > Arabinogalactano
Segundo Punto
[0092] El gráfico de la Figura 3 muestra la tendencia de G' (módulo de elasticidad de almacenamiento) de las tres soluciones:
Solución n.° 1 Ácido hialurónico 0,15 % p/p
Solución n.° 2 Arabinogalactano 0,4 % Ácido hialurónico 0,15 % p/p;
Solución n.° 3 Arabinogalactano 0,4 % p/p.
Interpretación de los resultados:
[0093] Las mediciones en modo de oscilación relacionadas con G' indican que las tres soluciones tienen un valor de G' bajo y, por tanto, un valor de elasticidad bajo.
[0094] De los datos obtenidos se desprende que la viscosidad del arabinogalactano es especialmente baja; la molécula no tiene propiedades reológicas como viscosidad y elasticidad. El ácido hialurónico tiene una buena viscosidad aunque no sea a altas concentraciones y se comporta como un fluido newtoniano.
[0095] La asociación de arabinogalactano ácido hialurónico no conduce, como cabría esperar, a un aumento de la viscosidad de la mezcla AG AH en comparación con el ácido hialurónico solo, sino que, por el contrario, se observa una ligera disminución de la viscosidad, lo que resulta sorprendente, ya que normalmente la adición de polisacáridos a una solución de ácido hialurónico no disminuye la viscosidad del polímero, sino que la aumenta o, al menos, la mantiene inalterada.
[0096] Por otra parte, parece que la adición de arabinogalactano tiene una ligera capacidad diluyente sobre la concentración de ácido hialurónico. Este resultado, francamente inesperado, aunque numéricamente poco relevante, puede apoyar aún más la hipótesis de una interacción particular entre el arabinogalactano y el ácido hialurónico, confirmando, aunque indirectamente, la sinergia entre los dos principios activos ya observada a nivel de la reacción enzimática, en particular con capacidad inhibitoria sobre la reacción de la xantina oxidasa.
[0097] Dados los resultados obtenidos, se amplió la caracterización para determinar la viscosidad en función de la tasa de corte, siempre utilizando un Viscosímetro de Placas, en particular se midieron las siguientes soluciones.
Muestra 1: Ácido hialurónico
Muestra 2: Ácido hialurónico Arabinogalactano
Muestra 3: Colirio A
Muestra 4: Arabinogalactano
Interpretación del gráfico (Figura 4)
[0098]
1: Ácido hialurónico: tendencia lineal (newtoniano) mayor viscosidad; viscosidad de tendencia lineal (newtoniana); 2: Ácido hialurónico Arabinogalactano: inferior al anterior;
3: Colirio completo: tendencia lineal (newtoniana) viscosidad inferior a las dos soluciones anteriores;
4: Arabinogalactano tendencia no lineal (viscosidad inferior a las tres soluciones anteriores).
[0099] La descripción del gráfico puede ejemplificarse con la siguiente tabla, que muestra los valores de viscosidad (mPa.s) a 10[1/s] en un punto fijo correspondiente a A.
[0100] Sigue la Tabla 8.
Tabla 8
[0101] De los datos obtenidos en la Tabla 8 se desprende que:
- El ácido hialurónico solo tiene una viscosidad mayor (1,50 mPa.s) que la viscosidad del ácido hialurónico arabinogalactano (1,1 mPa.s): de hecho, hay una disminución de 0,4 mPa.s.;
- superior a la del colirio A (0,97 mPa.s): de hecho, se observa una disminución adicional de 0,03 mPa.s. Esta ligera disminución podría atribuirse a la presencia de vitamina E TPGS en el colirio;
- Por último, incluso superior al arabinogalactano 0,16 mPa.s, que es prácticamente no viscoso.
CONCLUSIONES
[0102] En conclusión, con las pruebas realizadas, los inventores demostraron por primera vez que la asociación entre el arabinogalactano y el ácido hialurónico tiene un efecto sinérgico en la reducción/inhibición del ácido úrico por la enzima xantina oxidasa. El efecto sinérgico de la asociación AG AH, demostrado por la parte experimental, es estadísticamente significativo y su efecto inhibidor es superior al esperado de la mera suma algebraica de los efectos obtenidos para los mismos compuestos por separado.
[0103] Del mismo modo, se ha observado y demostrado el mismo fenómeno sinérgico de la asociación AG Ah en la capacidad de reducir la formación de aniones superóxido. También en este caso el efecto sinérgico de la asociación AG AH es estadísticamente significativo y superior al obtenido por la suma algebraica de arabinogalactano y ácido hialurónico solos.
[0104] Estos resultados innovadores no deducibles del estado de la técnica constituyen la espina dorsal del objeto de la presente invención, es decir, una formulación de una composición oftálmica que comprende ácido hialurónico y arabinogalactano, con la adición de pantenol, vitamina E-TGPS y trehalosa, para su uso en el tratamiento del síndrome del ojo seco. Los efectos sinérgicos de la asociación AG AH, sinergia incluso mantenida en el ensayo de la composición oftálmica en su totalidad, integra el tratamiento del síndrome del ojo seco, también y sobre todo (si) acompañado de fenómenos inflamatorios, que a menudo están relacionados con el mismo. De hecho, la acción de la asociación AG AH, tanto de inhibición de la formación de ácido úrico por la xantina oxidasa, como de inhibición de la formación de anión superóxido, son fuertes indicios de un poder antiinflamatorio.
[0105] En particular, la xantina oxidasa desempeña un papel clave en los procesos inflamatorios, especialmente los asociados al síndrome del ojo seco; además, la capacidad inhibidora del anión superóxido, por la asociación AG AH y por la formulación de la composición oftálmica de la invención, es de particular importancia para eliminar todos aquellos fenómenos de citotoxicidad, asociados al anión superóxido, y origen del estado inflamatorio de la superficie ocular.
[0106] Por último, la singularidad e innovación de la asociación AG AH, y en consecuencia de la formulación de la composición oftálmica basada en esta asociación y de la presente invención, han sido confirmadas independientemente en paralelo también por las mediciones reológicas, que han mostrado un efecto interactivo real entre el arabinogalactano y el ácido hialurónico, también mantenido por la formulación oftálmica preferida de la presente invención tanto en forma de colirio como de gel.
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Claims (12)
1. Una composición oftálmica que comprende ácido hialurónico y arabinogalactano en cantidades sinérgicas para su uso en el tratamiento del síndrome del ojo seco.
2. Una composición oftálmica que comprende ácido hialurónico y arabinogalactano en cantidades sinérgicas según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento del síndrome del ojo seco, acompañado de los fenómenos inflamatorios relacionados con la acción del sistema enzimático xantina deshidrogenasa/xantina oxidasa, que se reducen debido a la acción combinada y sinérgica de los dos principios activos ácido hialurónico y arabinogalactano.
3. Una composición oftálmica según la reivindicación 1 o 2, que comprende además pantenol, trehalosa y vitamina E-D-a-polietilenglicol (TGPS), para su uso en el tratamiento del síndrome del ojo seco, acompañado de los fenómenos inflamatorios relacionados con la acción del sistema enzimático xantina deshidrogenasa/xantina oxidasa.
4. Una composición oftálmica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la cantidad de ácido hialurónico oscila entre el 0,15 % y el 0,4 % en peso, sobre el peso total.
5. Una composición oftálmica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque la cantidad de arabinogalactano oscila entre el 0,40 % y el 1,00 % en peso, sobre el peso total.
6. Una composición oftálmica para su uso según la reivindicación 3, caracterizada porque la cantidad de pantenol oscila entre 0,30 % y 0,60 % en peso, sobre el peso total.
7. Una composición oftálmica para su uso según la reivindicación 3, caracterizada porque la cantidad de trehalosa oscila entre el 3,00 % y el 4,00 % en peso, sobre el peso total.
8. Una composición oftálmica para su uso según la reivindicación 3, caracterizada porque la cantidad de vitamina E-D-a-polietilenglicol (TGPS) es igual al 0,030 % en peso, sobre el peso total.
9. Una composición oftálmica para uso según la reivindicación 3, caracterizada porque es filtrable y esterilizable a 0,2 micras.
10. Una composición oftálmica para uso según la reivindicación 1 o 3, que comprende además uno o más agentes terapéuticos adicionales, seleccionados del grupo que comprende factores de crecimiento, agentes antiinflamatorios, vitaminas, fibronectina y colágeno, aminoácidos y/o sustancias farmacológicamente aceptables para el tratamiento del síndrome del ojo seco, acompañado de los fenómenos inflamatorios relacionados con la acción del sistema enzimático xantina deshidrogenasa/xantina oxidasa.
11. Utilización de una asociación de ácido hialurónico y arabinogalactano, en cantidades sinérgicas, para preparar, previa esterilización por filtración, un producto oftálmico de uso tópico en forma de colirio para el tratamiento del síndrome del ojo seco.
12. Uso de una composición que comprende una asociación de ácido hialurónico y arabinogalactano, que comprende además pantenol, trehalosa y vitamina E-D-a-polietilenglicol (TGPS), para producir gotas oftálmicas para el tratamiento del síndrome del ojo seco, tras esterilización por filtración.
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