ES2955521T3 - Procedimiento de dispersión de adapaleno en una preparación de gel - Google Patents

Procedimiento de dispersión de adapaleno en una preparación de gel Download PDF

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Abstract

La presente invención se relaciona con el campo de la medicina y describe específicamente un proceso de dispersión de preparación de gel de adapaleno, que comprende los siguientes pasos: pulverizar materia prima de adapaleno a D50 no más de 10 μm y D90 no más de 30 μm mediante detección en seco; añadir p-hidroxibenzoato de metilo, 1,2-propanodiol, carbómero 980 y edetato de disodio en agua, calentar y agitar constantemente para obtener una matriz en una gelatina uniforme; añadir poloxámero 188, propilenglicol y fenil éter de etilenglicol en agua, agitar y calentar para preparar una solución mixta; agregar adapaleno a la solución mixta preparada, emulsionar a alta velocidad y luego agregar a la matriz para agitar completamente; y luego agregar una solución acuosa de trietanolamina para homogeneización y agitación. La preparación preparada mediante el proceso de la invención tiene un buen efecto emulsionante y dispersante de adapaleno, se puede expandir a gran escala y las perspectivas de promoción industrial son buenas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento de dispersión de adapaleno en una preparación de gel
Campo
La invención se refiere al campo de la medicina; en particular, a un procedimiento de dispersión de adapaleno en una preparación de gel
Antecedentes
El adaleno es un producto químico en polvo blanco o blanquecino con el nombre químico de ácido 6-[3-(1-adamantil)-4-metoxifenil]-2-naftoico, fórmula molecular C28H28O3, peso molecular de 412.520, que es insoluble en agua o etanol y ligeramente soluble en tetrahidrofurano. El adapaleno es un fármaco dermatológico que resulta clínicamente adecuado para el tratamiento del acné vulgar, que se caracteriza principalmente por acné, pápulas y pústulas. También puede utilizarse para tratar el acné en la cara, pecho y espalda.
El adapaleno se une principalmente a RARβ y RARγ, y presenta una unión débil a RARa. Inhibe la glutamina invertasa de los queratinocitos in vitro, inhibe el proceso de la queratinización y regula la diferenciación celular. En experimentos animales se ha encontrado que el adapaleno presenta efectos de disolución del acné y localmente antiinflamatorios, y su actividad antiinflamatoria podría estar relacionada con su interferencia en la función de los leucocitos polimorfonucleares y el metabolismo del ácido araquidónico.
El adapaleno es poco soluble, por lo que el adapaleno está presente en suspensión en los geles acuosos. Para los geles en suspensión, la farmacopea presenta requisitos estrictos. El apéndice 0114 Tamaño de partícula en gel en la edición 2015 de la Farmacopea requiere que: no deben detectarse partículas mayores de 180 μm para el gel en suspensión. Por lo tanto, el tamaño de la sustancia farmacológica adapaleno desempeña un papel crucial en la absorción de este producto. El tamaño de partícula se refiere a la homogeneidad de la formulación, y a la biodisponibilidad y estabilidad de la formulación y similares. Ninguna de las patentes relevantes y referencias de la literatura que se han publicado ha estudiado en detalle el tamaño de partícula del adapaleno. Para una preparación gelificante, también son muy importantes los procedimientos de emulsificación y dispersión, ya que determinan directamente la calidad de la preparación. Los documentos de patente actuales son los siguientes:
n.° CN201510809500.4, titulada "A method for preparing adapalene gel" [Método para preparar gel de adapaleno]. n.° CN201310393546.3 titulada "An adapalene gel and a preparation method thereof [Gel de adapaleno y un método de preparación del mismo].
n.° CN201310350418.0 titulada "An adapalene gel and a preparation method thereof [Gel de adapaleno y un método de preparación del mismo].
n.° CN201210378524.5 titulada "Adapalene gel" [Gel de adapaleno].
n.° CN200510135286.5 titulada "An adapalene gel and a preparation method thereof [Gel de adapaleno y un método de preparación del mismo].
Estas patentes especifican que la formulación presenta un tamaño de partícula menor de 50 μm, pero no estudia sistemáticamente el tamaño de partícula del adapaleno, el procedimiento de trituración y la distribución detallada de tamaños de partícula. Además, los procedimientos de dispersión dados a conocer de los documentos de patente anteriores son todos procedimientos de agitación a escala pequeña; el tamaño de lote es pequeño y todas las preparaciones se emulsionan y dispersan una vez se ha acabado la formulación. Debido al gran volumen de la preparación que requiere emulsificación y dispersión, el efecto de emulsificación y dispersión no es bueno, dando como resultado una baja uniformidad y mala apariencia de la preparación; de esta manera, no puede garantizarse la uniformidad y estabilidad de la preparación para el tamaño de partícula. Debido a que la preparación que necesita emulsificarse y dispersarse es voluminosa, el efecto de emulsificación y dispersión no es bueno, dando como resultado una baja uniformidad y mala apariencia de la preparación; de esta manera, no puede garantizarse la uniformidad y estabilidad de la preparación producida con dicho tamaño de partícula. Los procedimientos para preparar geles de adapaleno también se conocen a partir de los documentos n.° EP2065032A1 y n.° US2008/075776.
Sumario
Es un objetivo de la presente invención proporcionar un procedimiento de dispersión para una formulación de gel de adapaleno que comprende las etapas siguientes:
etapa 1: pulverizar materia prima adapalina hasta que D50 bajo detección seca no sea superior a 10 μm y D90 bajo detección seca no sea superior a 30 μm.
Etapa 2: adición de p-hidroxibenzoato de metilo, 1,2-propanodiol, carbómero 980, edetato disódico en agua, calentamiento a una temperatura de entre 50 °C y 60 °C y agitación persistente para obtener una matriz en una gelatina uniforme.
Etapa 3: adición de poloxámero 188, propilenglicol, fenil-éter de etilenglicol en agua, agitación y calentamiento a una temperatura de entre 50 °C y 60 °C para preparar una solución mixta.
Etapa 4: adición de adapaleno a la solución mixta preparada en la etapa 3: tras la emulsificación a alta velocidad, adición a la matriz y agitación a fondo; a continuación, adición de solución acuosa de trietanolamina para la homogeneización y agitación.
Preferentemente, en la etapa 1, la materia prima de adapaleno se pulveriza utilizando un molino de chorro. Más preferentemente, los parámetros de trituración son una presión en tubo Venturi de entre 8,0 y 11,0 bar, una presión anular de entre 8,0 y 10,0 bar y una tasa de alimentación de entre 50 y 150 rpm.
Preferentemente, la proporción en masa de agua, metilparabeno, 1,2-propanodiol, carbómero 980 y edetato disódico en la etapa 2 es de 480: 2-4 : 80-100 : 5-7 : 1-2.
Preferentemente, la proporción en masa de agua a poloxámero 188, propilenglicol, fenil-éter de etilenglicol en la etapa 3 es de 1: 30-40: 1.
Preferentemente, la proporción en masa de adapaleno a la solución mixta en la etapa 4 es de 1:20-200.
Más preferentemente, la emulsificación en la etapa 4 se emulsionó a una velocidad de entre 12 y 20 m/s durante 20 a 40 min.
Preferentemente, el método de la invención comprende, además, una etapa de tratamiento de esterilización.
Más preferentemente, el tratamiento de esterilización es la esterilización bajo calor húmedo a 121 °C.
El inventor de la presente invención ha llevado a cabo un estudio científico exhaustivo sobre el control del tamaño de partícula y el procedimiento de emulsificación dispersión del adapaleno, y ha resuelto el problema de la emulsificación dispersión y un control razonable del tamaño de partícula de la preparación de gel de adapaleno. En realizaciones específicas, el resultado de ensayo del gel de compuesto de adapaleno preparado mediante el procedimiento de dispersión de la invención muestra que se cumple el requisito de tamaño de partícula: D90≤50 μm; el requisito de uniformidad del contenido: Farmacopea china 2015, que estipula que A+2.2S<15. El efecto de emulsificación y dispersión del adapaleno en la preparación preparada mediante el procedimiento de la invención es bueno y el procedimiento puede expandirse a gran escala, y el prospecto de promoción industrial es bueno.
Descripción detallada
La presente invención da a conocer un procedimiento de dispersión de adapaleno en una preparación de gel y el experto en la materia podrá aprender del contenido de la presente memoria y mejorar adecuadamente los parámetros del procedimiento. Debe entenderse que la totalidad de dichas alternativas y modificaciones resultará evidente para el experto en la materia y se considera que están incluidas en la presente invención. Los procedimientos de la presente invención se han descrito en términos de las realizaciones preferentes y resulta evidente que el experto en la materia podrá cambiar, adaptar y combinar los métodos y aplicaciones descritas en la presente memoria para implementar y aplicar la presente invención sin apartarse del contenido, espíritu y alcance de la invención.
Con el fin de conseguir que el experto en la materia entienda mejor las soluciones técnicas de la presente invención, esta se describe en mayor detalle a continuación en referencia a realizaciones específicas.
Ejemplo 1: procedimiento de dispersión de adapaleno
1. pulverización y control del tamaño de partícula de la materia prima de adapaleno
(1) Pulverización de materias primas de adapaleno
Método: Se pulverizó el adapaleno utilizando un molino de chorro para conseguir el tamaño de partícula diana.
Parámetros de pulverización: presión en el tubo Venturi de 8,0 bar, presión anular de 8,0 bar y tasa de alimentación: 50 rpm.
(2) Control del tamaño de partícula:
Método: extracción de la cantidad adecuada de este producto y utilización del analizador láser Malvern MS3000 de tamaño de partícula, detección seca; la D50 no debe ser mayor de 10 μm y la D90 no debe ser mayor de 30 μm.
2. Procedimiento de dispersión de adapaleno
(1) Preparación de matriz
Se añadieron 60 kg de agua purificada al tanque de emulsificación y se calentaron a 55 ±5 °C. Se inició la homogeneización y la agitación y después se añadieron 250 g de parahidroxibenzoato de metilo y 10 g de 1,2-propanodiol, y se sometió a agitación homogénea durante 10 min; después se añadieron 700 g de carbómero 980, 125 g de sal disódica de ácido etilendiamino tetraacético y se sometieron a agitación homogénea durante 20 minutos. Se obtuvo una matriz gelatinizada uniforme.
(2) Preparación de solución
1) Se añadieron 5 kg de agua purificada al tanque de mezcla; se inició la agitación y se añadieron 1,125 kg de trietanolamina.
2) Se añadieron 5 kg de agua purificada al tanque; se inició la agitación y se añadieron 200 g de poloxámero 188 al tanque; se inició el calentamiento a 55 ±5 °C, se sometieron a agitación durante 15 minutos y se añadieron 6 kg de 1,2-propanodiol y 200 g de fenil-éter de etilenglicol y se sometieron a agitación durante 5 min.
(3) Esterilización
La matriz, solución acuosa de trietanolamina, solución acuosa de Poloxamol 188, mezcla de 1,2-propanodiol y fenil-éter de etilenglicol, se esterilizó bajo calentamiento húmedo a 121 °C durante 20 minutos.
(4) Procedimiento de preparación
1) Se disolvió hidrocloruro de clindamicina en 7 kg de agua purificada para preparar solución de hidrocloruro de clindamicina, tras filtración aséptica, la solución se añadió directamente a la matriz y se mezcló bien.
2) Se añadieron 125 g de adapaleno a una solución de mezcla esterilizada de 2,5 kg, 1,2-propanodiol y mezcla de fenil-éter de etilenglicol y poloxámero 188, emulsificación de alta velocidad (velocidad: 15 m/s) y la dispersión se llevó a cabo durante 30 min en el tanque de emulsificación; después, se añadió a la matriz para la agitación y después se añadió lentamente la solución acuosa de trietanolamina al tanque de emulsificación y se sometió a agitación homogénea durante 20 minutos.
3) Las burbujas se eliminaron al vacío. Se extrajeron muestras y se midió la viscosidad, el pH, el contenido de hidrocloruro de clindamicina, y el contenido y uniformidad de adapaleno.
Ejemplo 2:
1. pulverización y control del tamaño de partícula de materia prima de adapaleno
(1) Pulverización de materias primas de adapaleno
Método: se pulverizó el adapaleno utilizando un molino de chorro para conseguir el tamaño de partícula diana.
Parámetros de pulverización: presión en el tubo Venturi de 9,0 bar, presión anular de 9,0 bar y tasa de alimentación: 100 rpm.
(2) Control del tamaño de partícula:
Método: extracción de la cantidad adecuada de este producto y utilización del analizador láser Malvern MS3000 de tamaño de partícula, detección seca; la D50 no debe ser mayor de 10 μm y la D90 no debe ser mayor de 30 μm.
3. Procedimiento de dispersión de adapaleno
(1) Preparación de matriz
Se añadieron 60 kg de agua purificada al tanque de emulsificación y se calentaron a 55 ±5 °C. Se inició la homogeneización y la agitación y después se añadieron 500 g de parahidroxibenzoato de metilo y se añadieron 12 kg de 1,2-propanodiol, y se sometió a agitación homogénea durante 10 min; después se añadieron 750 g de carbómero 980, 200 g de sal disódica de ácido etilendiamino tetraacético y se sometieron a agitación homogénea durante 20 minutos. Se obtuvo una matriz gelatinizada uniforme.
(2) Preparación de solución
1) Se añadieron 5,5 kg de agua purificada al tanque de mezcla; se inició la agitación y se añadieron 1,125 kg de trietanolamina.
2) Se añadieron 5 kg de agua purificada al tanque; se inició la agitación y se añadieron 500 g de poloxámero 188 al tanque; se inició el calentamiento a 55 ±5 °C, se sometieron a agitación durante 15 minutos y se añadieron 15 kg de 1,2-propanodiol y 500 g de fenil-éter de etilenglicol y se sometieron a agitación durante 5 min.
(3) Esterilización
La matriz, solución acuosa de trietanolamina, solución acuosa de Poloxamol 188, mezcla de 1,2-propanodiol y fenil-éter de etilenglicol, se esterilizó bajo calentamiento húmedo a 121 °C durante 20 minutos.
(4) Procedimiento de preparación
1) Se disolvió hidrocloruro de clindamicina en 7 kg de agua purificada para preparar solución de hidrocloruro de clindamicina, tras filtración aséptica, la solución se añadió directamente a la matriz y se mezcló bien.
2) Se añadieron 125 g de adapaleno a una solución de mezcla esterilizada de 5 kg de mezcla de 1,2-propanodiol, fenil-éter de etilenglicol y poloxámero 188; emulsificación de alta velocidad (velocidad: 15 m/s) y la dispersión se llevó a cabo durante 30 min en el tanque de emulsificación; después, se añadió a la matriz para la agitación y después se añadió lentamente la solución acuosa de trietanolamina al tanque de emulsificación y se sometió a agitación homogénea durante 20 minutos.
3) Las burbujas se eliminaron al vacío. Se extrajeron muestras y se midió la viscosidad, el pH, el contenido de hidrocloruro de clindamicina, y el contenido y uniformidad de adapaleno.
Ejemplo 3:
(1) Pulverización: Tras la pulverización, las materias primas del adapaleno se sometieron a detección mediante método seco y se observó que la D50 no era mayor de 10 μm y se observó que la D90 no es mayor de 30 μm. Se pulverizó el adapaleno utilizando un molino de chorro para conseguir el tamaño de partícula diana.
Parámetros de pulverización: presión del tubo Venturi: 10,0 bar; presión anular: 9,0 bar; velocidad de alimentación: 100 rpm.
(2) Preparación de matriz:
Se añadió para hidroxibenzoato de metilo y 1,2-propanodiol al agua purificada, se sometió a agitación uniforme y se calentó continuamente. Se añadió carbómero 980 y sal disódica de ácido etilendiaminotetraacético y se sometieron a agitación para formar una matriz gelatinizada uniforme.
Específicamente, se añadieron 60 kg de agua purificada al tanque de emulsificación y se calentaron a 55 ±5°C. T ras iniciar la homogeneización y la agitación, se añadieron 250 g de parahidroxibenzoato de metilo y 10 kg de 1,2-propanodiol; después, se añadieron 700 g de carbómero 980 y 125 g de sal disódica de ácido etilendiamino tetraacético y se sometieron a agitación homogénea durante 20 minutos, formando una matriz gelatinizada uniforme.
(3) Preparación de solución: Se añadió poloxámero 188, propanodiol y fenil-éter de etilenglicol a agua purificada, se sometieron a agitación y se calentaron durante 5 min. Se añadieron 5 kg de agua purificada al tanque; se inició la agitación y se añadieron 500 g de poloxámero 188; se inició el calentamiento a 55 ±5°C; se sometieron a agitación durante 15 minutos, y se añadieron 15 kg de 1,2-propanodiol y 200 g de fenil-éter de etilenglicol y se sometieron a agitación.
(4) Etapas de dispersión:
Se añadió adapaleno a la solución de mezcla de 1,2-propanodiol, fenil-éter de etilenglicol y poloxámero 188, tras la emulsificación a alta velocidad, se añadió la matriz para la agitación completa; a continuación, se añadió solución acuosa de trietanolamina y se sometió a agitación homogénea. En el tanque de emulsificación, se llevó a cabo emulsificación a alta velocidad (15 m/s) (12~20m/s) para la dispersión durante 30 min (20~40min); a continuación, se añadió la matriz y se sometió a agitación uniforme; se añadió lentamente solución acuosa de trietanolamina al tanque de emulsificación y se sometió a agitación homogénea durante 20 minutos.
Opcionalmente puede añadirse solución de hidrocloruro de clindamicina para preparar gel compuesto de hidrocloruro de clindamicina y adapaleno.
5) Las burbujas se eliminaron al vacío. Se extrajeron muestras y se midió la viscosidad, el pH, el contenido de hidrocloruro de clindamicina, y el contenido y uniformidad de adapaleno.
Ejemplo 4:
Los resultados del gel compuesto de adapaleno e hidrocloruro de clindamicina preparado a partir de los Ejemplos 1 a 3 son los siguientes:
1. Uniformidad de la preparación
Figure imgf000006_0001
Requisito de uniformidad del contenido: según la Farmacopea china 2015, A 2.2S < 15 está de acuerdo con las disposiciones.
Método de detección de tamaño de partícula de la preparación:
se extrajeron 5 a 10 g del producto y se mezclaron con 25 ml de agua. La solución saturada de adaleno en Tween-80 se utilizó como el medio de dispersión; la velocidad de rotación era de 1500 rpm y la intensidad ultrasónica era de 20 %.
2. Estabilidad de la preparación
Figure imgf000007_0001
Según los datos anteriores, puede conocerse que la uniformidad y estabilidad de las preparaciones preparadas 20150511, 20150513 y 20150515 son buenas. En la comparación de la muestra del mes 0 con la muestra de largo plazo de 24 meses no se observó ningún cambio significativo con respecto a la totalidad de los indicadores de ensayo.
3. Farmacocinética y estudio clínico de la preparación.
Se llevaron a cabo evaluaciones de la eficacia y de la seguridad mediante estudios farmacocinéticos y estudios clínicos con seres humanos. Los resultados de los ensayos clínicos muestran que la seguridad del producto es buena y que presenta un notable efecto curativo del acné vulgar.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Procedimiento de dispersión de formulación de gel de adapaleno, caracterizado porque comprende las etapas de:
etapa 1: pulverizar la materia prima de adapaleno hasta una D50 no mayor de 10 |jm y una D90 no mayor de 30 jm , mediante detección seca;
etapa 2: adición de p-hidroxibenzoato de metilo, 1,2-propanodiol, carbómero 988 y edetato disódico en agua, calentamiento a una temperatura de entre 50 °C y 60 °C y agitación consistente para obtener una matriz en una gelatina uniforme;
etapa 3: adición de poloxámero 188, propilenglicol, fenil-éter de etilenglicol en agua, agitación y calentamiento a una temperatura de entre 50 °C y 60 °C para preparar una solución mixta; etapa 4: adición de adapaleno a la solución mixta preparada en la etapa 3, tras la emulsificación a alta velocidad, adición a la matriz y agitación a fondo; y a continuación, adición de solución acuosa de trietanolamina para la homogeneización y agitación.
2. Procedimiento de dispersión según la reivindicación 1, caracterizado porque en la etapa 1, se utiliza un molino de chorro para pulverizar la materia prima de adapaleno.
3. Procedimiento de dispersión según la reivindicación 2, caracterizado porque los parámetros de pulverización son una presión en el tubo Venturi de entre 8,0 y 11,0 bar, presión anular de entre 8,0 y 10,0 bar y tasa de alimentación de entre 50 y 150 rpm.
4. Procedimiento de dispersión según la reivindicación 1, caracterizado porque la proporción másica de agua, metilparabeno, 1,2-propanodiol, carbómero 980 y edetato disódico en la etapa 2 es de 480:2-4:80-100:5-7:1-2.
5. Procedimiento de dispersión según la reivindicación 1, caracterizado porque la proporción másica de agua y poloxámero 188, propilenglicol y fenil-éter de etilenglicol en la etapa 3 es de 1:30-40:1.
6. Procedimiento de dispersión según la reivindicación 1, caracterizado porque la proporción másica de adapaleno a la solución mixta de la etapa 4 es de 1:20-200.
7. Procedimiento de dispersión según la reivindicación 1, caracterizado porque la emulsificación en la etapa 4 se lleva a cabo a una velocidad de entre 12 y 20 m/s durante 20 a 40 min.
8. Procedimiento de dispersión según la reivindicación 1, caracterizado porque comprende, además, una etapa de esterilización.
9. Procedimiento de dispersión según la reivindicación 8, caracterizado porque la esterilización es una esterilización en calor húmedo a 121 °C.
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