ES2951677T3 - Composiciones para el tratamiento de la candidiasis - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a una composición que comprende, como agente antifúngico, al menos 2,1010 UFC de Lactobacillus, y un compuesto de azufre, para uso como tratamiento de primera línea para infecciones por candidiasis e infecciones recurrentes por candidiasis. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones para el tratamiento de la candidiasis
Campo de la invención
La presente invención se refiere al uso combinado de altos niveles de lactobacilos (de 5.1010 a 1.1012 UFC) con 15 a 300 mg de tiosulfato para el tratamiento de primera línea de candidiasis y candidiasis recurrente. La combinación según la invención puede sustituir el tratamiento con un antifúngico químico.
La invención es adecuada, por ejemplo, para el tratamiento de primera línea de candidiasis vaginal y candidiasis vaginal recurrente.
Estado de la técnica
En una mujer sana, la flora urogenital incluye cerca de 50 especies diferentes de microorganismos. Entre estos microorganismos, el 95% de la población está formada por diversas cepas de lactobacilos, también llamados “bacilos Doderlein”. Estos lactobacilos juegan un papel protector contra patógenos por varios mecanismos: producción de peróxido de hidrógeno, producción de ácido láctico, producción de bacteriocinas, inhibición de la adhesión y expansión de patógenos. En particular, estos lactobacilos mantienen un pH ácido al producir ácido láctico a partir del glucógeno presente en el moco vaginal. Así, el crecimiento de muchos patógenos de la microbiota vaginal como Gardnerella vaginalis, Prevotella bivia, Neisseria gonorrhoeae, Mycoplasma, y Mobiluncus está inhibido.
La microbiota vaginal normal se compone principalmente de lactobacilos que forman una biopelícula protectora en la superficie de la mucosa. Los lactobacilos identificados con mayor frecuencia en la vagina incluyen Lactobacillus crispatus, Lactobacillus jensenii, Lactobacillus vaginalis, Lactobacillus iners y Lactobacillus gasseri.
La candidiasis vulvovaginal (CVV) es una infección micótica ligada a un crecimiento excesivo de hongos a partir de una microbiota normal. 85-95% de la CVV están relacionados con Candida albicans. La candidiasis vulvovaginal afecta al 70-75% de las mujeres en período de actividad genital al menos una vez en la vida (1); alrededor del 40-50% de ellas presentarán un segundo episodio. La incidencia de candidiasis vulvovaginal recurrente (definida por la aparición de al menos 4 episodios por año, incluidos dos comprobados por examen micológico) se ha estimado en un 5-8%. Esta condición benigna repercute muy negativamente en la calidad de vida de los pacientes y genera importantes costes sanitarios. El tratamiento de tal patología es difícil debido a la patogénesis multifactorial de esta condición.
La aparición de CVV y su propensión a la recidiva son un verdadero problema de salud pública y representan importantes costes sanitarios. Los tratamientos actuales contra la CVV, basados en el uso de antifúngicos, suelen estar asociados a efectos secundarios como el desarrollo de vaginosis bacteriana e inducen numerosas recidivas (2).
Los nuevos desarrollos terapéuticos deben orientarse hacia una consideración más amplia de la patología, teniendo en cuenta su entorno específico y las causas de su aparición. Así, desde hace varios años, se estudian especialmente las características de la microbiota vaginal. Esta microbiota está dominada por el género lactobacillus, presente en aproximadamente el 70% de las mujeres y cada especie individual constituye el 99% de los ribotipos observados en una mujer (3). Se han desarrollado y probado productos probióticos para prevenir las recidivas de CVV (4, 5, 6) al restablecer el equilibrio de la microbiota vaginal. La acción de estos productos no es directamente contra el patógeno responsable de la patología sino sobre la prevención de una nueva disbiosis que puede ser inducida por el propio tratamiento antifúngico o por otros elementos externos.
Se ha descrito que la administración de lactobacilos "beneficiosos" por vía oral o vaginal promueve la salud vaginal. En particular, las solicitudes de patentes WO 84/04675, WO 2000/035465, U.S. 2002/0044926 Y WO 2006/045475 describen la administración oral o vaginal de bacterias del ácido láctico para promover la salud vaginal y prevenir las recidivas de la candidiasis vulvovaginal.
Los lactobacilos preferidos son Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus crispatus y Lactobacillus vaginalis. Las Patentes U.S. 6.093.394, U.S. 6,468,526 Y U.S. 7,807,440, así como la solicitud de patente U.S. 2010/0151026, describen la administración de cepas específicas de Lactobacillus crispatus.
Estos lactobacilos se pueden administrar en forma liofilizada o en solución, y eventualmente en combinación con otros principios activos.
Las solicitudes de patente WO2014/009349 Y WO 2014/009330 describen el uso de tiosulfato para potenciar el efecto antipatógeno de los lactobacilos. En estas solicitudes, se añade tiosulfato al medio de cultivo de lactobacillus, antes de la liofilización, a una concentración óptima de 113 g/l durante aproximadamente 108 UFC/ml de lactobacilos (formulación A). Esta adición permite potenciar el efecto antipatogénico de los lactobacilos, tras una etapa previa de cultivo. En todas las pruebas, los inóculos se preparan mediante el siguiente procedimiento:
- Preparación de inóculos:
° Producto probiótico: se colocan 0,2 g del liofilizado en 20 ml de caldo MRS en una estufa a 37°C durante 48 h; ° Cepa patógena: se colocan 0,2 ml en 20 ml de caldo Sabouraud a 25°C durante 48 h;
- Puesta en contacto de los inóculos: se colocan 5 ml de la cepa patógena con 5 ml de la cepa probiótica;
- Seguimiento: determinación numérica del patógeno y del probiótico a las T0, T4 h, T24 h y T28 h. El recuento de cepas de lactobacillus permanece constante y el recuento de patógenos disminuye.
Estas solicitudes muestran que la adición de tiosulfato en el medio de cultivo antes de la liofilización de la cepa de lactobacillus) a una concentración que va desde 1 g/l hasta 113 g/l, permite potenciar el efecto antipatogénico de estos lactobacilos, los cuales fueron previamente preparados mediante un precultivo durante 48 horas antes del contacto con el patógeno. Sin esta etapa de precultivo, no se observa inhibición a lo largo del tiempo seguida de cocultivo.
Estas solicitudes muestran que la adición de tiosulfato permite prever el uso de lactobacilos potenciados para recolonizar la microbiota vaginal y prevenir el rebrote de agentes patógenos y por lo tanto las recidivas. Está no permiten prever el uso de lactobacilos potenciados, formulados en una composición farmacéutica, en el tratamiento de primera línea de CVV, en vista de la necesidad de un precultivo de la cepa antes de su uso, lo que refleja una no adaptación de la composición para actuar inmediatamente sobre el patógeno (y por tanto ejercer una acción curativa como la ejercería un antifúngico) sino por el contrario una adaptación de la composición para ejercer un efecto de barrera contra la recolonización por el patógeno después de un tratamiento antifúngico.
En estas aplicaciones, las concentraciones de lactobacilos generalmente indicadas oscilan entre 107 a 1010 Composición de UFC/g, la concentración de 108 CFU/ml antes de la liofilización siendo la concentración preferida empleada en los ejemplos (formulación A).
A pesar de este uso en la prevención de recidivas de CVV, no se permite el uso de cepas de lactobacilos como reemplazo de primera línea de antifúngicos, particularmente dado que la proporción de lactobacilos no varía durante el desarrollo del patógeno y la patología.
De manera sorprendentemente, se ha observado que una composición farmacéutica que comprende una concentración específica de lactobacilos y de tiosulfato podría utilizarse en el tratamiento de primera línea de candidiasis y candidiasis recurrente. La invención describe en particular la candidiasis vulvovaginal y la candidiasis vulvovaginal recurrente.
Además, los tratamientos químicos actuales (antibióticos y antifúngicos) no respetan el equilibrio de la microbiota y pueden favorecer la aparición de efectos secundarios como el desarrollo de vaginosis bacteriana y numerosas recidivas (2). Esta invención permitirá por su composición prevenir el riesgo de recidiva. Por lo tanto, la invención desarrollada permite, mediante el uso de una cepa probiótica, inhibir específicamente los patógenos responsables de estas patologías, respetando la microbiota lactobacilar característica de las mujeres asintomáticas (2). El uso de un producto biológico natural, a diferencia de los productos químicos, no genera disbiosis atribuible a los tratamientos actuales y por tanto favorece la prevención de las recidivas.
Divulgación de la invención
La invención se refiere al uso, como tratamiento de primera línea de la candidiasis y la candidiasis recurrente, de una concentración específica de lactobacilos (concentración de 5,1010 a 1.1012 UFC por dosis), fuera de los usos habituales de estos productos, combinado con 15 a 300 mg de tiosulfato. Esta invención nos permite ofrecer un tratamiento de primera línea para la candidiasis con una dosis equivalente a los antifúngicos actuales.
Descripción detallada de la invención
El objeto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende i) como principio activo terapéutico de 5.1010 a 1.1012 UFC de lactobacillus y ii) de 15 a 300 mg de tiosulfato como productos combinados para su uso como tratamiento de primera línea de candidiasis y candidiasis recurrente. La invención describe en particular la candidiasis vulvovaginal y la candidiasis vulvovaginal recurrente.
El término "candidiasis" designa a una infección fúngica causada por levaduras del género cándida Candida albicans, la especie más frecuente, forma parte de la flora habitual de la orofaringe, del tubo digestivo, y también puede estar presente en pequeñas cantidades en la microbiota vaginal normal. La candidiasis vulvovaginal es muy común y puede estar sujeta a varias recidivas.
Por “tratamiento de primera línea de candidiasis y candidiasis recurrente”, se entiende un tratamiento terapéutico, ventajosamente curativo, que tiene propiedades fungicidas que permiten tratar estas candidiasis, y así destruir concretamente los patógenos en el origen de la infección. En el presente caso, el tratamiento también presenta propiedades fungistáticas, caracterizadas por la inhibición del crecimiento de dichos patógenos.
Según la invención, los patógenos pertenecientes al género cándida, y preferentemente a las especies de Candida albicans, Candida glabrata, Candida tropicalis, preferentemente a las especies de Candida albicans. Candida albicans es la especie de levadura más frecuente y conocida del género cándida Provoca infecciones fúngicas (candidiasis), por ejemplo a nivel de las mucosas ginecológicas
Como candidiasis, podemos citar:
- candidiasis mucocutánea, en particular
o Candidiasis oral y digestiva: candidiasis oral (aftas, glositis, estomatitis, lengua negra vellosa), la candidiasis digestiva (esofagitis, gastroenteritis, colitis, anitis),
o candidiasis genital: vulvitis y vulvovaginitis, balanitis y meatitis
o candidiasis cutánea: intertrigo de pliegues grandes (pliegues inguinales, pliegues interglúteos, pliegues submamarios y pliegues abdominales, huecos axilares, dermatitis glútea en lactantes), intertrigo de pliegues pequeños (espacios interdigitales de las manos)
o candidiasis de las uñas: ónixis, onicólisis
- Candidiasis esofágica
- candidiasis sistémica
El término "lactobacilos" designa el conjunto de bacterias del género lactobacillus, Bacterias grampositivas, inmóviles, de formas y tamaños variables, y aeroanaerobias facultativas. La mayoría de los lactobacilos convierten la lactosa y otros azúcares simples en ácido láctico. En el ejemplo del tratamiento de la CVV, los lactobacilos colonizan la vagina y constituyen un elemento importante de la microbiota vaginal. Por lo tanto, la presente invención puede referirse a los lactobacilos que constituyen la microbiota vaginal, en particular Lactobacillus casei, y Lactobacillus rhamnosus.
El término “UFC” designa la unidad de medida generalmente reconocida por el experto en la materia para cuantificar las bacterias capaces de fundar una colonia y significa precisamente “Unidad Formadora de Colonias”. Se expresa en relación al peso total de la composición farmacéutica.
El término "composición farmacéutica" se refiere al tratamiento terapéutico administrado al paciente. En general, la "composición farmacéutica" corresponderá a una dosis del medicamento. Sin embargo, unidades distintas tomadas al mismo tiempo y que acumulativamente contendrían los productos de la invención en los contenidos reivindicados no quedarían fuera del alcance de la invención. En el alcance de la presente descripción, los contenidos se dan para una composición correspondiente a una dosis, y pueden adaptarse en otros casos.
El término “productos combinados” significa que los lactobacilos y el tiosulfato se formulan en la misma composición, o en dos composiciones distintas administradas al paciente de manera concomitante, es decir, a la misma hora durante el día.
Cualquier intervalo de valores designado por la expresión "entre a y b" representa el rango de valores que va de más de a a menos de b (es decir excluyendo los límites a y b) mientras que cualquier intervalo de valores designado por la expresión "de a a b" significa el rango de valores que va de a a b (es decir incluyendo los límites estrictos a y b).
A menos que se indique lo contrario, todos los porcentajes son porcentajes en peso.
De manera sorprendente, se descubrió que cuando estos lactobacilos se utilizan en una concentración de 5,1010 a 1.1012 UFC, en presencia de 15 a 300 mg de tiosulfato en una composición farmacéutica, esta composición tenía la capacidad de inhibir rápida y específicamente levaduras del género cándida Así, contra toda expectativa, a esta concentración, los lactobacilos, potenciados por tiosulfato, pueden utilizarse como principio activo terapéutico con acción antifúngica. Concretamente, es posible proponer, en lugar de un antifúngico químico, las composiciones según la invención en el manejo del tratamiento de candidiasis, tales como candidiasis vulvovaginal y candidiasis vulvovaginal recurrente. El tratamiento puede incluso consistir en la sola administración de las composiciones según la invención, sin administración, incluida la administración previa, de un antifúngico químico tal como fluconazol o ketoconazol. Los antifúngicos químicos conducen a un desequilibrio de la microbiota, por ejemplo. Las composiciones según la invención pueden, por lo tanto, sustituir a los antifúngicos habitualmente administrados en el tratamiento de estas afecciones. Por lo tanto, un objeto de la invención es también una composición según la invención para su uso como sustituto de un antifúngico químico en el tratamiento de la candidiasis, tal como la candidiasis vulvovaginal y la candidiasis vulvovaginal recurrente.
La composición según la invención puede utilizarse para inhibir, en menos de 24 horas y sin cultivo previo, patógenos del género cándida, en particular Candida albicans O Cándida glabrata.
Según la invención, el principio activo terapéutico de acción antifúngica es una combinación de lactobacilos y tiosulfato. Esta combinación puede tomar la forma de una sola composición (uso simultáneo), de dos composiciones administradas al mismo tiempo (uso combinado).
Según la invención, el tiosulfato puede elegirse entre el tiosulfato de sodio o el tiosulfato de potasio. Preferiblemente, se usa tiosulfato de sodio. El tiosulfato de sodio consiste en iones de sodio e iones de tiosulfato.
La composición comprende de 15 a 300 mg de tiosulfato, ventajosamente de 30 a 300 mg, más ventajosamente de 45 a 120 mg, aún más ventajosamente de 45 a 80 mg e idealmente 60 mg.
Con un contenido inferior a 15 mg, la cantidad de tiosulfato no es suficiente para potenciar los lactobacilos. Con un contenido superior a 300 mg, el tiosulfato comienza a ejercer una acción inhibidora deletérea sobre los lactobacilos endógenos o exógenos.
La composición farmacéutica consta de 5.1010 a 1.1012 UFC de lactobacilos. La cantidad de lactobacilos varía ventajosamente de 1,1011 a 1.1012 UFC.
A un contenido inferior a 2,1010 UFC de lactobacilos, no se observa ningún efecto de inhibición de patógenos sin cultivo previo de la cepa, lo que no permite prever una acción en el tratamiento, en particular en la primera línea. En particular, para contenidos de alrededor de 5.1010 UFC de lactobacilos o más, se observa un efecto de inhibición a partir de las 24 horas. Según un modo de realización particular de la invención, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 5,1010 UFC de lactobacilos.
Estos contenidos corresponden a la generalidad de una composición correspondiente a una dosis, y pudiendo adaptarse en otros casos.
La composición se prepara ventajosamente a partir de un liofilizado que comprende los lactobacilos y el tiosulfato. En una primera variante, el tiosulfato se introduce durante la liofilización de los lactobacilos.
Ventajosamente, la composición comprende de 250 a 2500 mg de liofilizado, más ventajosamente de 500 a 1500 mg de liofilizado; el liofilizado que comprende los lactobacilos y el tiosulfato.
Un experto en la materia, especialista en liofilización, podrá adaptar la cantidad de tiosulfato añadida antes de la liofilización para obtener la cantidad deseada en el polvo final obtenido tras la liofilización.
En una segunda variante, los lactobacilos se liofilizan en ausencia de tiosulfato, que posteriormente se introduce en la composición farmacéutica o se coadministra con la composición que comprende el liofilizado de lactobacilos. Ventajosamente, la composición farmacéutica comprende
- de 250 a 2500 mg de liofilizado, más ventajosamente de 500 a 1500 mg de liofilizado; el liofilizado que comprende los lactobacilos;
-de 15 a 300 mg de tiosulfato, más ventajosamente de 30 a 300 mg, aún más ventajosamente de 45 a 120 mg, aún más ventajosamente de 45 a 80 mg e idealmente 60 mg de tiosulfato.
En una tercera variante, la primera y la segunda variante se combinan: una parte del tiosulfato se introduce durante la liofilización, la otra parte durante la formulación de la composición farmacéutica. El experto en la materia sabrá adaptar las proporciones de acuerdo con los contenidos descritos anteriormente en la primera y segunda variantes.
Según un aspecto preferido de la invención, los lactobacilos son Lactobacillus rhamnosus y/o Lactobacillus crispatus y/o Lactobacillus casei y/o Lactobacillus vaginalis. Ventajosamente, los lactobacilos son Lactobacillus rhamnosus y/o Lactobacillus crispatus y/o Lactobacillus casei. La cepa preferida es L. rhamnosus Lcr35®. (7).
Preferiblemente, los lactobacilos están en forma liofilizada. La cepa puede ser el único elemento liofilizado de la composición, pero preferiblemente la cepa se liofiliza en un medio que comprende constituyentes adicionales, que se agregarán antes o después de la etapa de liofilización. En una variante, el tiosulfato se puede agregar antes de la liofilización. En otra variante, el tiosulfato se añade después de la liofilización durante la preparación de la composición farmacéutica.
Según otro aspecto particular de la invención, la composición farmacéutica comprende además una matriz de conservación y/o excipientes bien conocidos por el experto en la materia, y opcionalmente otros principios activos de acción complementaria.
En particular, esta composición puede comprender los siguientes principios activos: hormonas (estriol, progesterona, etc.), agentes antiinflamatorios. El experto en la materia sabrá determinar qué principios activos pueden acoplarse ventajosamente a los lactobacilos. Esta composición también comprende, según un aspecto específico de la invención, varias cepas de lactobacilos.
Estas composiciones farmacéuticas se formulan ventajosamente para su administración por vía vaginal, oral o tópica, más ventajosamente vaginal para la candidiasis vulvovaginal. En particular, la galénica utilizada será en forma de cápsulas, comprimidos, cremas, suspensiones líquidas u oleosas, o cualquier otro dispositivo médico apropiado. Ventajosamente, la galénica utilizada estará en forma de cápsulas o comprimidos. El experto en la materia sabrá adaptar la forma adecuada al efecto terapéutico esperado.
La composición farmacéutica según la invención es ventajosamente de liberación inmediata, en particular una tableta o cápsula de liberación inmediata o de liberación modificada, según el efecto deseado.
Los modos de administración, las dosificaciones y las formas galénicas óptimas de los compuestos y composiciones según la invención pueden determinarse según los criterios generalmente tenidos en cuenta en el establecimiento de un tratamiento farmacéutico adaptado a un paciente, como por ejemplo la edad o el peso corporal del paciente, la gravedad de su estado general, la tolerancia al tratamiento, los efectos secundarios observados. Este paciente puede ser un ser humano o un animal, ventajosamente un ser humano.
También es objeto de la invención una composición farmacéutica para administración vaginal, caracterizada porque se presenta en forma de un producto de combinación que comprende i) una primera composición farmacéutica que comprende como principio activo terapéutico de 5.1010 a 1.1012 UFC de lactobacilos, y ii) una segunda composición farmacéutica que comprende de 15 a 300 mg de tiosulfato, para su uso separado, simultáneo o escalonado como tratamiento de primera línea de candidiasis y candidiasis recurrente.
Los lactobacilos y el tiosulfato son ventajosamente como se ha descrito anteriormente.
La composición farmacéutica comprende ventajosamente de 30 a 300 mg, más ventajosamente de 45 a 120 mg, aún más ventajosamente de 45 a 80 mg, e idealmente 60 mg de tiosulfato.
En la composición farmacéutica, el contenido de lactobacillus varía ventajosamente de 1,1011 a 1.1012 UFC.
Según un modo de realización particular de la invención, la composición comprende aproximadamente 5,1010 UFC de lactobacilos.
La composición farmacéutica ventajosamente comprende:
- de 250 a 2500 mg de liofilizado, más ventajosamente de 500 a 1500 mg de liofilizado; el liofilizado que comprende los lactobacilos y la composición comprende 5,1010 a 1.1012 UFC de Lactobacillus;
- de15 a 300 mg de tiosulfato, más ventajosamente de 30 a 300 mg, aún más ventajosamente de 45 a 120 mg, aún más ventajosamente de 45 a 80 mg, e idealmente 60 mg de tiosulfato
La composición farmacéutica es ventajosamente de liberación inmediata, en particular una tableta o cápsula de liberación inmediata. Según otro modo de realización de la invención, la composición farmacéutica es ventajosamente de liberación controlada, en particular un comprimido o una cápsula de liberación controlada.
Por liberación controlada, se entiende en particular una liberación rápida y también gradual de la cepa de Lactobacillus durante al menos 24 horas. La liberación controlada y la liberación sostenida a veces se usan indistintamente.
En un modo de realización particular, el comprimido de liberación inmediata según la invención se combina con una formulación de liberación prolongada que comprende también lactobacilos según la invención.
También es objeto de la invención la composición farmacéutica que comprende i) como principio activo terapéutico de 5.1010 a 1.1012 UFC de lactobacilos y ii) de 15 a 300 mg de tiosulfato como productos combinados, para su uso como tratamiento de primera línea de candidiasis y candidiasis recurrente, como se ha descrito anteriormente, caracterizado porque se presenta en forma de comprimido multicapa que comprende:
- al menos una capa de liberación inmediata que comprenda, en relación con el peso total de todas las capas de liberación inmediata, 5.1010 a 1.1012 UFC de lactobacilos y de 15 a 300 mg de tiosulfato; y
al menos una capa de liberación sostenida, que comprende, con respecto a todas las capas de liberación sostenida, de 1,107 a 1.1010 UFC de lactobacilos.
La(s) capa(s) de liberación sostenida también pueden contener tiosulfato, preferiblemente a un nivel combinado de 60 mg por composición.
La capa o capas de liberación sostenida comprenden ventajosamente un excipiente adecuado para conferir a dicho comprimido propiedades de mucoadherencia a la pared vaginal y de liberación sostenida.
Los ejemplos de excipientes que pueden ser adecuados se describen en Revisiones de sistemas avanzados de suministro de fármacos, 57 (2005), 1692-1712. El excipiente puede elegirse entre quitosano y sus derivados, pectinas, polietilenglicoles, alginato de sodio, ácidos poliacrílicos, derivados de celulosa como carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa o celulosa microcristalina, gomas, Carbopol® y sus combinaciones. Preferentemente, el comprimido según la presente invención comprende un derivado de celulosa, en particular hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).
En el contexto de la invención, se prefiere utilizar hidroxipropilmetilcelulosa de alta viscosidad. Así, se utiliza ventajosamente la hidroxipropilmetilcelulosa que tiene una viscosidad dinámica superior a 10.000 mPa.s, ventajosamente comprendida entre 11.000 mPa.s y 21.000 mPa.s, más ventajosamente alrededor de 15.000 mPa.s.
La viscosidad de este conocido excipiente se mide según el estándar europeo o americano para una solución acuosa de hidroxipropilmetilcelulosa al 2% (m/v) a 20°C.
La capa de liberación sostenida comprende generalmente de 10 a 40% en peso con respecto al peso total de dicha capa de un excipiente que le confiere al comprimido sus propiedades de mucoadherencia a la pared vaginal y de liberación sostenida. Preferentemente, la capa comprende de 10 a 30% en peso con respecto al peso total de dicha capa de dicho excipiente, más ventajosamente de 10 a 25% en peso, incluso más ventajosa de 10 a 20% en peso, o incluso comprende un 10% en peso de dicho excipiente. Dicho excipiente es ventajosamente HPMC.
La capa o capas de liberación inmediata comprenden ventajosamente los compuestos descritos anteriormente para la composición farmacéutica, en los contenidos indicados anteriormente.
El tratamiento de la candidiasis, ventajosamente la candidiasis vulvovaginal y la candidiasis vulvovaginal recurrente, se realizará preferentemente mediante la administración de una dosis diaria. Eventualmente se puede renovar la toma, por ejemplo 2, 3, 4 ó 5 días después de la toma de la primera dosis.
El tratamiento de las candidiasis, ventajosamente de las candidiasis vulvovaginales, y de su recurrencia puede consistir en:
- La administración de primera línea de la composición según la invención, en una dosis, posiblemente renovada, por ejemplo 2, 3, 4 o 5 días después de tomar la primera dosis
La administración en prevención de una recurrencia de una composición que comprende lactobacilos potenciados por tiosulfato en una concentración de 107 a 1010 UFC/g.
Descripción de las figuras
Figura 1. Impacto de una concentración estándar (WO2014/009349 frente a la invención) Pérdida de viabilidad de C. albicans (log1ü(UFC/ml) en función del tiempo de cocultivo (horas)
1— 'Control C. albicans (60 mg de tiosulfato);
6442 Lcr35® a una concentración de 109 UFC 30 mg de tiosulfato como se describe en WO 2014/009349 ;
1“ -“ ! Lcr35® aúna concentración de 1011 UFC 60 mg de tiosulfato;
Figura 2. Efecto de la combinación de L. rhamnosus Lcr35@ a 1011 CFU tiosulfato a varias concentraciones
Pérdida de viabilidad de C. albicans (log1ü(UFC/ml) en función del tiempo de cocultivo (horas)
1— 1 Control C. albicans (30 mg de tiosulfato);
1— 1 Lcr35® a una concentración de 1011 UFC 0 mg de tiosulfato;
ES3|_cr35® a una concentración de 1011 UFC 30 mg de tiosulfato;
Lcr35® a una concentración de 1011 UFC 60 mg de tiosulfato;
I— I Lcr35® aúna concentración de 1011 UFC 150 mg de tiosulfato;
Lcr35® aúna concentración de 1011 UFC 225 mg de tiosulfato;
Lcr35® aúna concentración de 1011 UFC 300 mg tiosulfato
Figura 3. Efecto de la combinación de L. rhamnosus Lcr35® 60 mg de tiosulfato a diversas concentraciones
Pérdida de viabilidad de C. albicans (log1ü(UFC/ml) en función del tiempo de cocultivo (horas)
1— 1 Control C. albicans (60 mg de tiosulfato);
6442 Lcr35® a una concentración de 2.5.1010 UFC 60 mg tiosulfato
Lcr35® a una concentración de 5,1010 UFC 60 mg de tiosulfato;
^^Lcr35 ® a una concentración de 7.5.1010 UFC 60 mg de tiosulfato;
t— 1 Lcr35® a una concentración de 1.1011 UFC 60 mg de tiosulfato;
Figura 4. Efecto de la combinación de Lactobacillus spp. A las 1011 UFC 60 mg de tiosulfato en Candida albicans. Pérdida de viabilidad de C. albicans (log1ü(UFC/ml) en función del tiempo de cocultivo (horas)
1— I Control C. albicans (60 mg de tiosulfato);
Lcr35® a una concentración de 1.1011 UFC 60 mg de tiosulfato;
I— I /.casei a una concentración de 1.1011 UFC 60 mg de tiosulfato;
crispatus a una concentración de 1.1011 UFC 60 mg tiosulfato
Figura 5. Efecto de la combinación de L. rhamnosus Lcr35® A las 1011 UFC 60 mg de tiosulfato en cándida spp.
5A: Pérdida de viabilidad de Candida albicans clínica (log1ü(UFC/ml) en función del tiempo de cocultivo (horas) 1— 1 Control C. albicans clínico (60 mg de tiosulfato);
E2222 Lcr35® a una concentración de 1.1011 UFC 60 mg tiosulfato
5B: Pérdida de viabilidad de candida glabrata clínica (log1ü(UFC/ml) en función del tiempo de cocultivo (horas) E H Control C. glabrata clínico (60 mg de tiosulfato);
'65£Si Lcr35® a una concentración de 1.1011 UFC 60 mg tiosulfato
5C: Pérdida de viabilidad de Aspergilus fumigatus (log1ü(UFC/ml) en función del tiempo de cocultivo (horas) 1— 1 Control a. fumigatus (60 mg de tiosulfato);
E£3l_cr35® a una concentración de 1.1011 UFC 60 mg tiosulfato
5D: Pérdida de viabilidad de Saccharomyces cerevisiae (log1ü(UFC/ml) en función del tiempo de cocultivo (horas) I— 1 Control S. cerevisiae (60 mg de tiosulfato);
Lcr35® a una concentración de 1.1011 UFC 60 mg tiosulfato
Figura 6. Efecto de la combinación de L. rhamnosus Lcr35® a 1011 UFC+ moléculas de azufre en Candida albicans. Pérdida de viabilidad de C. albicans (log1ü(UFC/ml) en función del tiempo de cocultivo (horas)
6A: Efecto de la combinación Lcr35® a 1011 UFC 60 mg tiosulfato
1— 1 Control C. albicans (60 mg de tiosulfato);
E J Lcr35® a una concentración de 1.1011 UFC 60 mg tiosulfato
6B: Efecto de la combinación Lcr35® a 1011 CFU 60mg cisteína
1— 1 Control C. albicans (60 mg de cisteína);
E£3l_cr35® a una concentración de 1.1011 UFC 60mg cisteína
6C: Efecto de la combinación Lcr35® a 1011 UFC 150mg Glutatión
1— 1 Control C. albicans (60 mg de glutatión);
fcSSSSi Lcr35® a una concentración de 1.1011 UFC 150mg Glutatión
Figura 7. Actividad de la invención en forma de tableta
Pérdida de viabilidad de C. albicans (logio(UFC/ml) en función del tiempo de cocultivo (horas) para la formación de tabletas
1— 1 Control C. albicans (60 mg de tiosulfato);
E3|_cr35® a una concentración de 1.1011 UFC 220 mg de Tiosulfato (invención en forma de polvo liofilizado);
Lcr35®a una concentración de 1.1011 UFC 180 mg de tiosulfato (invención en forma de tableta);
Lcr35® a una concentración de 109 UFC 140 mg de tiosulfato como se describe en WO 2014/009349, formulado en forma de tabletas.
Elemplos
Efecto de la combinación de L. rhamnosus Lcr35® tiosulfato sobre patógenos de diferentes especies de cándida
Material y método :
Después del precultivo en caldo Sabouraud, el patógeno se coloca en un conteo de aproximadamente 1,108 UFC/ml en 30 ml de FCS (medio para simular el medio vaginal - pH 4,2) y se pone en contacto directo con los lactobacilos en forma liofilizada después de una etapa de fermentación y liofilización moléculas de azufre (tiosulfato o cisteína) (sin cultivo previo para acercarse a las condiciones de uso in vivo). El conteo de patógenos se monitorea a T0, T12 h, T16 h, T20 h, T24 h por conteo en agar y, además, a T36 h para las figuras 1, 3 y 7. Los resultados se expresan como una disminución logarítmica entre el conteo inicial (T0) y el tiempo de seguimiento. La actividad antifúngica se establece como específica a partir de una disminución de 3 log. En paralelo se lleva a cabo un control de viabilidad del patógeno en las mismas condiciones sin la presencia de los compuestos de la invención.
El término “formulación A de la invención WO2014/009349 » una formulación de la cepa L. rhamnosus Lcr35® preparado por el método descrito en el ejemplo 4 de la solicitud WO2014/009349, es decir en presencia de 113 g/l de tiosulfato de sodio durante la liofilización. En los siguientes ejemplos, la formulación A comprende 1,109 UFC de L. rhamnosus Lcr35® (contra 1.108 UFC para ejemplos de WO2014/009349).
Se probaron cuatro concentraciones de lactobacilos: 2.5.1010 UFC, 5.1010 UFC, 7.5.1010 UFC y > 1,1011 UFC es por ml: 8.108 UFC/ml, 1,6.109 UFC/ml, 2,5.109 UFC/ml y 3,3,109 UFC/ml. Así como la concentración encontrada en la formulación A de la invención WO2014/009349 de 109 UFC es 3.3. 107 UFC/ml
Se probaron diferentes concentraciones de tiosulfato de sodio en el medio de cultivo de prueba: 0, 1,2, 5, 7,5 y 10 g/l
Se probaron varios patógenos de muestras clínicas: Candida albicans, Candida glabrata, Candida tropicalis, aspergilus fumigatus así como una levadura de referencia Saccharomyces cerevisiae
Se han probado varias especies de lactobacilos: L. crispatus, L. casei. Los resultados se muestran en las Figuras 1 a 6.
Preparación de tabletas
La tableta de la presente invención es una tableta monocapa formulada para lograr una liberación controlada de la cepa Lactobacillus rhamnosus Lcr35® a una concentración mayor o igual a 1.1011 UFC.g-1 y una cantidad de tiosulfato de 180 mg. El peso de la tableta es de alrededor de 950 mg.
Las tabletas se preparan gracias a una prensa de tabletas de tamaño industrial con una fuerza de compresión del orden de 20 kN.
Conclusiones:
Figura 1: la invención permite tener una inhibición superior a 3 log a partir de 20 horas de cocultivo, mientras que el producto resultante de la invención anterior (formulación A descrito en WO 2014/009349) no induce ningún efecto antifúngico sobre el patógeno Candida albicans ATCC10231.
Figura 2. A partir de 1 g/l de tiosulfato (rango ensayado de 1 a 10 g/l), la invención permite tener una inhibición superior a 3 log a partir de 20 horas de cocultivo. A la concentración óptima de 2 g/l, este nivel de efecto antifúngico se alcanza a partir de las 16 horas de cocultivo entre la invención y el patógeno Candida albicans ATCC10231.
figura 3: Se obtiene una actividad antifúngica de 3 log en 24 horas a partir de una concentración de Lcr35® de 5.1010 CFU (es decir, 1.6.109 UFC/ml). Para una concentración de 2.5.1010 UFC (es decir, 8.108 UFC/ml), esta actividad antifúngica se obtiene tras 36 horas de cocultivo entre la invención y el patógeno Candida albicans ATCC10231.
Figura 4: La actividad antifúngica de la invención se demuestra a partir de las 20 horas para diferentes especies de lactobacilos para el patógeno Candida albicans ATCC10231 en cocultivo
Figura 5: La actividad antifúngica de la invención se demuestra a partir de las 16 horas para diferentes especies: dos cepas clínicas patógenas: Candida albicans y candida glabrata; una cepa patógena: Aspergilus fumigatus y una cepa de levadura: Saccharomyces cerevisiae.
Figura 6: Se demuestra la actividad antifúngica de la invención a partir de las 16 horas para diferentes fuentes de moléculas de azufre (tiosulfato, cisteína, glutatión) frente al patógeno Candida albicans ATCC10231 en cocultivo. Figura 7: La actividad antifúngica se mantiene después de la formulación en forma de tabletas de liberación controlada. Referencias bibliográficas
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Patentes y solicitudes de patentes
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EE. UU. 6,468,526
US 7,807,440
EE. UU. 2010/0151026
WO 84/04675
WO 2000/035465
EE. UU. 2002/0044926
WO 2006/045475
WO2014/009349
WO 2014/009330

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Composición farmacéutica que comprende i) como ingrediente activo terapéutico de 5.1010 a 1.1012 UFC de lactobacillus y ii) 15 a 300 mg de tiosulfato como productos combinados, para su uso como tratamiento de primera línea de candidiasis y candidiasis recurrente.
2. Composición farmacéutica para su uso según reivindicación. 1, para su uso para inhibir en menos de 24 horas patógenos del género cándida, en particular Candida albicans, Candida glabrata o Cándida tropicalis.
3. Composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones. 1 a 2, para su uso como sustituto de un antifúngico químico.
4. Composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones. 1 a 3, caracterizado porque comprende de 45 a 120 mg de tiosulfato, ventajosamente de 45 a 80 mg.
5. Composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones. 1 a 4, caracterizado porque los lactobacilos son Lactobacillus rhamnosus y/o Lactobacillus crispatus y/o Lactobacillus casei.
6. Composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones. 1 a 5, caracterizado porque la candidiasis es la candidiasis vulvovaginal.
7. Composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones. 1 a 6, caracterizado porque está formulado para ser administrado en una sola toma, una vez al día.
8. Composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones. 1 a 7, caracterizado porque está en una forma para la administración por vía vaginal, ventajosamente en forma de una tableta o de una cápsula de liberación inmediata.
9. Composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones. 1 a 8, caracterizado porque está en forma de tableta multicapa que comprende:
- al menos una capa de liberación inmediata que comprende, en relación con todas las capas de liberación inmediata, de 5.1010 a 1.1012 UFC de lactobacilos y de 15 a 300 mg de tiosulfato; y
- al menos una capa de liberación sostenida, que comprende, con respecto a todas las capas de liberación sostenida, de 1.107 a 1.1010 UFC de lactobacilos.
10. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 9, caracterizado porque la capa de liberación sostenida comprende del 10 a 40% en peso con respecto al peso total de dicha capa de hidroxipropilmetilcelulosa.
11. Composicion farmacéutica para administración por vía vaginal. caracterizado en que se presenta en forma de producto combinado que comprende i) una primera composición farmacéutica que comprende, como principio activo terapéutico de 5.1010 a 1.1012 UFC de lactobacilos y ii) una segunda composición farmacéutica que comprende de 15 mg a 300 mg de tiosulfato para su uso separado, simultáneo o diferido en el tiempo como tratamiento de primera línea de candidiasis y candidiasis recurrente.
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