RU2732244C2 - Композиции для лечения кандидозных инфекций - Google Patents
Композиции для лечения кандидозных инфекций Download PDFInfo
- Publication number
- RU2732244C2 RU2732244C2 RU2018132814A RU2018132814A RU2732244C2 RU 2732244 C2 RU2732244 C2 RU 2732244C2 RU 2018132814 A RU2018132814 A RU 2018132814A RU 2018132814 A RU2018132814 A RU 2018132814A RU 2732244 C2 RU2732244 C2 RU 2732244C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cfu
- lactobacilli
- thiosulfate
- pharmaceutical composition
- candidiasis
- Prior art date
Links
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 title claims abstract description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 47
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 title claims abstract description 30
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 title claims abstract description 28
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 title abstract description 5
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 claims abstract description 87
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims abstract description 23
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 10
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L thiosulfate(2-) Chemical compound [O-]S([S-])(=O)=O DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 76
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 39
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 38
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 38
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 claims description 33
- 244000052769 pathogen Species 0.000 claims description 27
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 claims description 16
- 241000218588 Lactobacillus rhamnosus Species 0.000 claims description 15
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 12
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 12
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 11
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 claims description 8
- 241000218492 Lactobacillus crispatus Species 0.000 claims description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 241000222126 [Candida] glabrata Species 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 6
- 208000032343 candida glabrata infection Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 6
- 244000199866 Lactobacillus casei Species 0.000 claims description 5
- 235000013958 Lactobacillus casei Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940017800 lactobacillus casei Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 4
- 241000222178 Candida tropicalis Species 0.000 claims description 3
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 claims description 3
- 150000004764 thiosulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- -1 sulpho Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 20
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 14
- 241000736262 Microbiota Species 0.000 description 13
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 13
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 11
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 8
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 8
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 8
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 6
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 6
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 description 6
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 6
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 241000186783 Lactobacillus vaginalis Species 0.000 description 3
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 3
- 230000001775 anti-pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 208000004926 Bacterial Vaginosis Diseases 0.000 description 2
- 206010012444 Dermatitis diaper Diseases 0.000 description 2
- 208000003105 Diaper Rash Diseases 0.000 description 2
- 208000027244 Dysbiosis Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 208000037009 Vaginitis bacterial Diseases 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000007140 dysbiosis Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 2
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 1
- 108010062877 Bacteriocins Proteins 0.000 description 1
- 244000197813 Camelina sativa Species 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000207201 Gardnerella vaginalis Species 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018143 Genital candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000005232 Glossitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000002078 Ingrown Nails Diseases 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N L-methionine (R)-S-oxide Chemical compound C[S@@](=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N L-methionine sulphoxide Natural products CS(=O)CCC(N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001046 Lactobacillus acidophilus Species 0.000 description 1
- 235000013956 Lactobacillus acidophilus Nutrition 0.000 description 1
- 241000186840 Lactobacillus fermentum Species 0.000 description 1
- 241000186606 Lactobacillus gasseri Species 0.000 description 1
- 241001324870 Lactobacillus iners Species 0.000 description 1
- 241001561398 Lactobacillus jensenii Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000203736 Mobiluncus Species 0.000 description 1
- 206010028080 Mucocutaneous candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 206010030154 Oesophageal candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010030216 Oesophagitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006187 Onycholysis Diseases 0.000 description 1
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001135215 Prevotella bivia Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042938 Systemic candida Diseases 0.000 description 1
- 229930003451 Vitamin B1 Natural products 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000002479 balanitis Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 208000005035 cutaneous candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- FGRVOLIFQGXPCT-UHFFFAOYSA-L dipotassium;dioxido-oxo-sulfanylidene-$l^{6}-sulfane Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=S FGRVOLIFQGXPCT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000006334 disulfide bridging Effects 0.000 description 1
- 201000005655 esophageal candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000006881 esophagitis Diseases 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- 210000005002 female reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001408 fungistatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000009474 immediate action Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 229940039695 lactobacillus acidophilus Drugs 0.000 description 1
- 229940012969 lactobacillus fermentum Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 235000021309 simple sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940025707 vaginal product Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000010374 vitamin B1 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011691 vitamin B1 Substances 0.000 description 1
- 235000021468 vitamin B8 Nutrition 0.000 description 1
- 208000002003 vulvitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010484 vulvovaginitis Diseases 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/04—Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
- A61K35/747—Lactobacilli, e.g. L. acidophilus or L. brevis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
- A61K38/063—Glutathione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей в качестве противогрибкового средства по меньшей мере 2⋅1010 КОЕ лактобацилл в виде разовой дозы и сульфосодержащее соединение для применения в качестве терапии первой линии против кандидозных инфекций и рецидивирующих кандидозных инфекций. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 7 ил.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к комбинированному применению высоких концентраций лактобацилл со специфическими концентрациями серосодержащего соединения для лечения, в частности терапии первой линии, кандидоза и рецидивирующего кандидоза. Комбинация в соответствии с изобретением может заменить лечение при помощи химического противогрибкового средства.
Например, изобретение подходит для лечения, в частности терапии первой линии, вагинального кандидоза и рецидивирующего вагинального кандидоза.
Область техники
У здоровых женщин урогенитальная флора содержит почти 50 различных видов микроорганизмов. Среди этих микроорганизмов 95% популяции состоит из различных штаммов лактобацилл, также названных как "палочки Дедерлейна". Эти лактобациллы помогают защите от патогенов при помощи различных механизмов, включая продуцирование перекиси водорода, молочной кислоты и бактериоцинов, подавление адгезии и распространения патогенов. В частности, эти лактобациллы поддерживают кислый рН вследствие продуцирования молочной кислоты из гликогена, присутствующего в слизистой оболочке влагалища. Поэтому подавляется рост многочисленных патогенов вагинальной микробиоты, таких как Gardnerella vaginalis, Prevotella bivia, Neisseria gonorrhoeae, Mycoplasma и Mobiluncus.
Таким образом, нормальная вагинальная микробиота в основном состоит из лактобацилл, образующих защитную биопленку на поверхности слизистой оболочки. Лактобациллы, наиболее часто обнаруживаемые во влагалище, в частности представляют собой Lactobacillus crispatus, Lactobacillus jensenii, Lactobacillus vaginalis, Lactobacillus iners и Lactobacillus gasseri.
Вульвовагинальный кандидоз (VVC) представляет собой грибковую инфекцию, связанную с чрезмерным ростом грибов в нормальной микробиоте. 85-95% случаев VVC связаны с Candida albicans. Вульвовагинальный кандидоз поражает 70-75% женщин по меньшей мере один раз в течение репродуктивного периода (1); приблизительно 40-50% испытывают второй эпизод. Частота рецидивирующего вульвовагинального кандидоза (определенная как по меньшей мере 4 эпизода в год, включая два эпизода, подтвержденные микологическим исследованием) оценивается на уровне 5-8%. Это доброкачественное состояние оказывает очень негативное влияние на качество жизни пациента и вызывает существенные медицинские расходы. Такую патологию трудно лечить по причине многофакторного патогенеза данного поражения.
Проявление VVC и его склонность к рецидиву представляют собой реальные проблемы для здравоохранения и приводят к существенным расходам на поддержание здоровья. Современные методы лечения VVC, основанные на применении противогрибковых средств, часто ассоциируются с побочными действиями, такими как развитие бактериального вагиноза, и вызывают множественные рецидивы (2).
Разработка новых методов терапии должна быть направлена на более широкое понимание патологии, учитывая ее специфическое окружение и причины ее возникновения. Таким образом, в течение последних нескольких лет специально исследовали характеристики вагинальной микробиоты. В этой микробиоте преобладает род Lactobacillus, представленный приблизительно у 70% женщин, где каждый отдельный вид в нем составляет 99% риботипов, обнаруженных у женщин (3). Пробиотические продукты были разработаны и протестированы в отношении предупреждения рецидивов VVC (4, 5, 6) путем восстановления баланса вагинальной микробиоты. Эти продукты не действуют непосредственно на патоген, ответственный за патологию, а предотвращают новый дисбиоз, который может быть вызван самим лечением противогрибковым средством или другими внешними элементами.
Описано пероральное или вагинальное введение «полезных» лактобацилл, способствующих оздоровлению влагалища. В частности, в заявках на патенты WO 84/04675, WO 2000/035465, US 2002/0044926 и WO 2006/045475 описано пероральное или вагинальное введение лактобактерий, способствующих здоровью влагалища и предупреждающих рецидивы вульвовагинального кандидоза.
Предпочтительные лактобациллы представляют собой Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus crispatus и Lactobacillus vaginalis. В патентах США US 6093394, US 6468526 и US 7807440 и в заявке на патент США US 2010/0151026 описано введение специфических штаммов Lactobacillus crispatus.
Эти лактобациллы могут быть введены в лиофилизированной форме или в растворе, и возможно в комбинации с другими активными агентами.
В заявках на патенты WO 2014/009349 и WO 2014/009330 описано применение тиосульфата для усиления антипатогенного действия лактобацилл. В этих заявках на изобретение тиосульфат добавляют в культуральной среде для лактобацилл до лиофилизации в оптимальной концентрации 113 г/л к приблизительно 108 КОЕ/мл лактобацилл (композиция А). Такое добавление дает возможность для усиления антипатогенного действия лактобацилл после предварительной стадии культивирования. Во всех тестах инокулум готовят в соответствии со следующим протоколом:
- Приготовление инокулума:
- Приведение в контакт с инокулумом: 5 мл патогенного штамма помещают в 5 мл штамма пробиотика;
- Измерения: патоген и пробиотик подсчитывают в моменты времени Т0, Т4 ч, Т24 ч и Т28 ч. Количество штаммов лактобацилл остается постоянным, а количество патогена уменьшается.
В этих заявках продемонстрировано, что добавление тиосульфата в культуральную среду до лиофилизации штамма лактобацилл в концентрации, находящейся в диапазоне от 1 г/л до 113 г/л делает возможным усиление антипатогенного действия этих лактобацилл, которые были приготовлены заранее путем предварительного культивирования за 48 часов до приведения в контакт с патогеном. Без этой стадии предварительного культивирования никакое ингибирование не может быть обнаружено в период времени совместного культивирования.
В этих заявках продемонстрировало, что добавление тиосульфата делает возможным предусмотреть применение усиленных лактобацилл для повторной колонизации вагинальной микробиоты и для предупреждения повторного роста патогенных агентов и возникновения рецидивов за счет этого. Они не дают возможности предусмотреть применения усиленных лактобацилл, приготовленных в фармацевтической композиции, в терапии первой линии VVC в силу необходимости предварительного культивирования штамма до применения, что представляет собой неадаптивность композиции для немедленного действия на патоген (и, таким образом, для проявления целебного действия в качестве противогрибкового средства) и, наоборот, адаптивность композиции для проявления барьерного действия в отношении повторной колонизации патогеном после лечения противогрибковым средством.
В этих заявках указанные концентрации лактобацилл как правило находятся в диапазоне от 107 до 1010 КОЕ/г композиции, где концентрация 108 КОЕ/мл до лиофилизации представляет собой предпочтительную концентрацию, используемую в примерах (композиция А).
Несмотря на это применение при предупреждении рецидивов VVC применение для терапии первой линии штаммов лактобацилл в качестве заменителя противогрибковых средств не допускается, в частности в связи с тем, что доля лактобацилл не изменяется во время развития патогена и при патологии.
Неожиданно заметили, что фармацевтическая композиция, содержащая специфическую концентрацию лактобацилл и серосодержащее соединение может быть использована в терапии первой линии кандидоза и рецидивирующего кандидоза. В изобретении описан, в частности, вульвовагинальный кандидоз и рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз.
Кроме того, современные способы химической терапии (антибиотики и противогрибковые средства) не поддерживают баланс микробиоты и могут способствовать возникновению побочных действий, таких как развитие бактериального вагиноза и многочисленные рецидивы (2). Настоящее изобретение делает это возможным за счет композиции по изобретению, предупреждающей риски рецидивов. Таким образом, разработанное изобретение обеспечивает возможность для применения пробиотического штамма для специфического подавления патогенов, ответственных за эти патологии, при поддержании лактобациллярной микробиоты, характерной для здоровых женщин (2). Применение природного биологического продукта, отличающегося от химических продуктов, не вызывает дисбиоз, вызванный современными методами терапии, и, таким образом, способствует предупреждению рецидивов.
Краткое изложение сущности изобретения
Изобретение относится к применению специфической концентрации лактобацилл (концентрация ≥2⋅1010 КОЕ на дозу), находящейся за пределами обычного использования этих продуктов, в комбинации с серосодержащим соединением. Настоящее изобретение позволяет предложить терапию первой линии кандидоза при помощи схемы введения лекарственного средства, эквивалентной схемам введения используемых в настоящее время противогрибковых средств.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей
1) в качестве терапевтически активного агента по меньшей мере 2⋅1010 КОЕ лактобацилл и
2) серосодержащее соединение, в виде комбинированных продуктов для применения в качестве терапии первой линии кандидоза и рецидивирующего кандидоза. В частности, в изобретении описан вульвовагинальный кандидоз и рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз.
Термин "кандидоз" относится к грибковой инфекции, вызываемой дрожжами рода Candida. Candida albicans, представляющий собой наиболее распространенный вид, является частью обычной флоры ротоглотки и пищеварительного тракта, и также может быть представлен в небольших количествах в нормальной вагинальной микробиоте. Вульвовагинальный кандидоз является весьма распространенным и может быть предрасположен к нескольким рецидивам.
Под "терапией первой линии кандидоза и рецидивирующего кандидоза" понимают терапевтическое лечение, которое является преимущественно целебным, обладая фунгицидными свойствами для лечения этих кандидозов, и, за счет этого, если говорить конкретнее, для уничтожения патогенов при возникновении инфекции. В случае настоящего изобретения лечение также обладает фунгистатическими свойствами, характеризующимися подавлением роста указанных патогенов.
В соответствии с изобретением, патогены представляют собой члены рода Candida, и предпочтительно видов Candida albicans, Candida glabrata, Candida tropicalis, более предпочтительно видов Candida albicans. Candida albicans представляет собой наиболее обычный и наиболее хорошо известный из видов дрожжей рода Candida. Он вызывает грибковые инфекции (кандидоз), например слизистых мембран женского полового тракта.
Примеры кандидоза включают:
- Кожно-слизистый кандидоз, в частности
- Кандидоз пищевода
- Системный кандидоз
Термин "лактобациллы" относится ко всем бактериям рода Lactobacillus, которые представляют собой неподвижные, факультативно аэро-анаэробные, грамположительные бактерии различных форм и размеров. Большинство лактобацилл превращают лактозу и другие простые сахара в молочную кислоту. В примере лечения VVC лактобациллы заселяют влагалище и составляют важный компонент вагинальной микробиоты. Таким образом, настоящее изобретение может относиться к лактобациллам, составляющим вагинальную микробиоту, в частности Lactobacillus casei и Lactobacillus rhamnosus.
Термин "КОЕ" относится к единице измерения, как правило рассматриваемой специалистом в данной области техники для количественного подсчета бактерий, способных образовывать колонию, и точнее означает "колониеобразующую единицу". Она выражена относительно общей массы фармацевтической композиции.
Термин "фармацевтическая композиция" относится к терапевтическому средству, вводимому пациенту. Как правило, "фармацевтическая композиция" соответствует дозе медицинского продукта. Тем не менее, отдельные единицы, отобранные одновременно, и которые совокупно могут содержать продукты по изобретению в заявленных концентрациях, не выходят за пределы объема изобретения. В контексте описания настоящего изобретения концентрации приведены для композиции, соответствующей однократной дозе, и в других случаях могут быть адаптированы.
Термин "комбинированные продукты" означает, что лактобациллы и серосодержащее соединение, в частности тиосульфат, приготовлены в одной и той же композиции или в двух отдельных композициях, вводимых пациенту одновременно, т.е. в одно и то же время в течение суток.
Любой интервал величин, обозначенный выражением "между а и b" представляет диапазон величин от более чем а до не менее чем b (т.е. пределы а и b исключены), тогда как любой интервал величин, указанный выражением "от а до b" представляет диапазон величин от а до b (т.е. включая строгие пределы а и b).
Если не указано иное, то все процентные величины представляют собой процентные величины по массе.
Неожиданно обнаружили, что когда эти лактобациллы используют в фармацевтической композиции в концентрации больше чем или равной 2⋅1010 КОЕ в присутствии серосодержащего соединения, тогда эта композиция обладает способностью быстро и специфически подавлять дрожжи рода Candida. Таким образом, в противоположность любому ожиданию, в этой концентрации лактобациллы, усиленные серосодержащим соединением, могут быть использованы в качестве терапевтического активного агента, обладающего противогрибковым действием. Если конкретизировать, то композиции в соответствии с изобретением можно предложить для лечения кандидоза, такого как вульвовагинальный кандидоз и рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз, вместо химического противогрибкового средства. Лечение даже может состоять из введения композиции в соответствии с изобретением самой по себе без введения, включая предварительное введение, химического противогрибкового средства, такого как флуконазол или кетоконазол. Химические противогрибковые средства вызывают, например, дисбаланс микробиоты. Таким образом, композиции по изобретению могут заменить противогрибковые средства, обычно вводимые при лечении этих состояний. Таким образом, изобретение также относится к композиции по изобретению для применения в качестве заменителя химического противогрибкового средства при лечении кандидоза, такого как вульвовагинальный кандидоз и рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз.
Композиция по изобретению может быть использована для подавления в течение меньше чем 24 часов и без предварительного культивирования патогенов рода Candida, в частности Candida albicans или Candida glabrata.
В соответствии с изобретением терапевтический активный агент, обладающий действием противогрибкового средства, представляет собой комбинацию лактобацилл и серосодержащего соединения. Эта комбинация может принимать форму одной композиции (одновременное применение) или двух композиций, вводимых одновременно (комбинированное применение).
Серосодержащее соединение может быть выбрано из обширного перечня соединений, которые подходят для введения людям или животным.
Примеры серосодержащих соединений включают:
- Сульфаты, тиосульфаты и политионаты (такие как тетратионаты), которые в частности являются щелочными (натрий, калий);
- Серосодержащие аминокислоты, в частности цистеин, метионин, гомоцистеин; их окисленные производные (например, цистеин-8-сульфонат, метионин сульфоксид); серосодержащие аминокислоты, связанные вместе при помощи дисульфидной мостиковой связи (например, цистин); серосодержащие аминокислоты, связанные через дисульфидную мостиковую связь с тиосульфатом, с сульфатом, с тиолом; производные этих соединений, где функциональная группа -NH- аминокислоты заменена на функциональную группу -О- или -N(CH3)-;
- Конденсированные аминокислоты (предпочтительно до 5 аминокислот, более предпочтительно до 3 аминокислот), содержащие по меньшей мере одну серосодержащую аминокислоту, определенную выше (например, глутатион);
- Витамины, содержащие серу в своей химической структуре, такие как витамин В1 или витамин В8;
- и их смеси.
Когда серосодержащее соединение представляет собой тиосульфат, тогда композиция содержит от 15 до 300 мг тиосульфата. Количество серосодержащего соединения, отличающегося от тиосульфата, будет определяться специалистом в данной области техники на этой основе для обеспечения эквивалентного количества серы.
В соответствии с одним аспектом изобретения серосодержащее соединение представляет собой тиосульфат, который может быть выбран из тиосульфата натрия или тиосульфата калия. Предпочтительно, используют тиосульфат натрия. Тиосульфат натрия состоит из ионов натрия и ионов тиосульфата.
Композиция предпочтительно содержит от 15 до 300 мг тиосульфата, более предпочтительно от 30 до 300 мг, еще более предпочтительно от 45 до 120 мг, еще более предпочтительно от 45 до 80 мг, и идеально 60 мг.
Количество тиосульфата ниже 15 мг не является достаточным для того, чтобы усиливать лактобациллы. В количестве выше 300 мг тиосульфат начинает оказывать пагубное подавляющее действие в отношении эндогенных или экзогенных лактобацилл.
Фармацевтическая композиция содержит больше чем 2⋅1010 КОЕ лактобацилл, в частности по меньшей мере 3⋅1010 КОЕ, даже по меньшей мере 4⋅1010 КОЕ лактобацилл, предпочтительно по меньшей мере 5⋅1010 КОЕ лактобацилл, более предпочтительно больше чем 1⋅1011 КОЕ лактобацилл. Количество лактобацилл предпочтительно варьирует от 2⋅1010 до 1⋅1012 КОЕ, более предпочтительно от 5⋅1010 до 1⋅1012 КОЕ, более предпочтительно от 1⋅1011 до 1⋅1012 КОЕ.
В количестве меньше 2⋅1010 КОЕ лактобацилл не обнаружено никакого подавляющего действия в отношении патогенов без предварительного культивирования штамма, что делает невозможным предполагать действие при лечении, в частности в терапии первой линии.
В частности, для количеств лактобацилл приблизительно 5⋅1010 КОЕ или больше подавляющее действие обнаруживается в течение 24 часов. В соответствии с конкретным воплощением изобретения фармацевтическая композиция содержит от 3⋅1010 КОЕ до 7⋅1010 КОЕ лактобацилл, более предпочтительно приблизительно 5⋅1010 КОЕ.
Эти количества соответствуют общему случаю композиции, соответствующей разовой дозе, и могут быть адаптированы для других случаев.
Композицию предпочтительно готовят из лиофилизата, содержащего лактобациллы, и серосодержащего соединения, предпочтительно тиосульфата.
В первом варианте серосодержащее соединение, предпочтительно тиосульфат, включают во время лиофилизирования лактобацилл.
Предпочтительно, композиция содержит от 250 до 2500 мг лиофилизата, более предпочтительно от 500 до 1500 мг лиофилизата; где лиофилизат содержит лактобациллы и серосодержащее соединение, предпочтительно тиосульфат.
Специалист в данной области техники, представляющий собой специалиста в области лиофилизации, будет способен адаптировать количество серосодержащего соединения, добавляемого до лиофилизации, для получения желаемого количества в окончательном порошке, получаемом после лиофилизации.
Во втором варианте лактобациллы лиофилизируют в отсутствии серосодержащего соединения, предпочтительно тиосульфата, который включают в фармацевтическую композицию или вводят одновременно с композицией, содержащей лиофилизат лактобацилл.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит
- от 250 до 2500 мг лиофилизата, более предпочтительно от 500 до 1500 мг лиофилизата; где лиофилизат содержит лактобациллы;
- от 15 до 300 мг тиосульфата, более предпочтительно от 30 до 300 мг, еще более предпочтительно от 45 до 120 мг, еще более предпочтительно от 45 до 80 мг и идеально 60 мг тиосульфата.
В третьем варианте комбинируют первый и второй варианты: часть серосодержащего соединения включают во время лиофилизации, другую часть включают во время приготовления фармацевтической композиции. Специалист в данной области техники способен адаптировать количества на основе количеств, описанных выше в первом и втором вариантах.
В соответствии с предпочтительным аспектом изобретения лактобациллы представляют собой Lactobacillus rhamnosus, и/или Lactobacillus crispatus, и/или Lactobacillus casei, и/или Lactobacillus vaginalis. Предпочтительно, лактобациллы представляют собой Lactobacillus rhamnosus, и/или Lactobacillus crispatus, и/или Lactobacillus casei. Предпочтительный штамм представляет собой L. rhamnosus Lcr35® (7).
Предпочтительно, лактобациллы находятся в лиофилизированной форме. Штамм может представлять собой единственный лиофилизированный элемент композиции, но предпочтительно штамм лиофилизирован в среде, содержащей дополнительные компоненты, которые добавляют до или после стадии лиофилизации. В одном из вариантов серосодержащее соединение может быть добавлено до лиофилизации. В еще одном варианте серосодержащее соединение добавляют после лиофилизации во время приготовления фармацевтической композиции.
В соответствии с еще одним конкретным аспектом изобретения фармацевтическая композиция дополнительно содержит консервирующую матрицу и/или эксципиенты, хорошо известные специалистам в данной области техники, и возможно другие активные ингредиенты, обладающие комплементарным действием.
В частности, эта композиция может содержать следующие активные ингредиенты: гормоны (эстриол, прогестерон и т.п.), противовоспалительные агенты. Специалист в данной области техники способен определить то, какие активные ингредиенты могут предпочтительно сочетаться с лактобациллами. Эта композиция также содержит в соответствии с конкретным аспектом изобретения несколько штаммов лактобацилл.
Эти фармацевтические композиции предпочтительно готовят для вагинального, перорального или местного введения, более предпочтительно вагинального введения для вульвовагинального кандидоза. В частности, используемая лекарственная форма представляет собой капсулы, таблетки, кремы, жидкие или масляные суспензии или любое другое подходящее медицинское устройство. Предпочтительно, используемая лекарственная форма представляет собой капсулы или таблетки. Специалист в данной области техники способен адаптировать подходящую форму для ожидаемого терапевтического действия.
Фармацевтическая композиция по изобретению предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию с немедленным высвобождением, в частности таблетку или капсулу с немедленным высвобождением, или фармацевтическую композицию, модифицированную в соответствии с желаемым действием.
Оптимальные способы введения, схемы введения и лекарственные формы соединений и композиций по изобретению могут быть определены в соответствии с критериями, обычно принимаемыми во внимание при назначении фармацевтического лечения, подходящего для пациента, такими как, например возраст или масса пациента, тяжесть общего состояния пациента, переносимость лечения и обнаруженные побочные действия. Этот пациент может представлять собой человека или животное, предпочтительно человека.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере 2⋅1010 КОЕ лактобацилл, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 5⋅1010 КОЕ лактобацилл, и серосодержащее соединение, предпочтительно тиосульфат, в частности от 15 до 300 мг тиосульфата.
Количество серосодержащего соединения, отличающегося от тиосульфата, адаптировано на этом основании в эквивалентах серы.
Лактобациллы и тиосульфат или другое серосодержащее соединение предпочтительно являются такими, как описано выше.
Фармацевтическая композиция предпочтительно содержит от 30 до 300 мг, более предпочтительно от 45 до 120 мг, более предпочтительно от 45 до 80 мг и идеально 60 мг тиосульфата.
Фармацевтическая композиция предпочтительно содержит больше чем 5⋅1010 КОЕ лактобацилл, более предпочтительно больше чем 1⋅1011 КОЕ лактобацилл. В композиции содержание лактобацилл предпочтительно варьирует от 2⋅1010 до 1⋅1012 КОЕ, более предпочтительно от 5⋅1010 до 1⋅1012 КОЕ, более предпочтительно от 1⋅1011 до 1⋅1012 КОЕ.
В соответствии с конкретным воплощением изобретения композиция содержит приблизительно 5⋅1010 КОЕ лактобацилл.
Фармацевтическая композиция предпочтительно содержит:
- от 250 до 2500 мг лиофилизата, более предпочтительно от 500 до 1500 мг лиофилизата, указанный лиофилизат содержит лактобациллы, и композиция содержит больше чем 2⋅1010 КОЕ лактобацилл, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 5⋅1010 КОЕ лактобацилл;
- от 15 до 300 мг тиосульфата, более предпочтительно от 30 до 300 мг, еще более предпочтительно от 45 до 120 мг, еще более предпочтительно от 45 до 80 мг и идеально 60 мг тиосульфата
Фармацевтическая композиция предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию с немедленным высвобождением, в частности таблетку или капсулу с немедленным высвобождением. В соответствии с еще одним воплощением изобретения фармацевтическая композиция предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию с контролируемым высвобождением, в частности таблетку или капсулу с контролируемым высвобождением.
Под "контролируемым высвобождением", в частности, понимают, что высвобождение штамма Lactobacillus является быстрым и также постепенным в течение по меньшей мере 24 часов. Термины "контролируемое высвобождение" и "длительное высвобождение" иногда используют взаимозаменяемо.
В конкретном воплощении таблетку с немедленным высвобождением в соответствии с изобретением комбинируют с композицией с длительным высвобождением, также содержащей лактобациллы в соответствии с изобретением.
Таким образом, изобретение также относится к многослойной таблетке, содержащей:
- по меньшей мере один слой с немедленным высвобождением, содержащий относительно общей массы всех слоев с немедленным высвобождением, больше чем 2⋅1010 КОЕ лактобацилл, предпочтительно по меньшей мере приблизительно 5⋅1010 КОЕ лактобацилл, и от 15 до 300 мг тиосульфата (или эквивалентное количество серосодержащего соединения);
- по меньшей мере один слой с длительным высвобождением, содержащий относительно общей массы всех слоев с длительным высвобождением, 1⋅105, предпочтительно от 1⋅107 до 1⋅1010 КОЕ лактобацилл.
Слой(и) с длительным высвобождением также может(гут) содержать тиосульфат, предпочтительно в комбинированном количестве 60 мг на композицию.
Слой(и) с длительным высвобождением предпочтительно содержит(ат) подходящий эксципиент, обеспечивающий указанные свойства таблеток, а именно адгезию к слизистой оболочке стенки влагалища и длительное высвобождение.
Примеры эксципиентов, которые могут быть подходящими, описаны в Advanced Drug Delivery System Reviews, 57 (2005), 1692-1712. Эксципиент может быть выбран из хитозана и его производных, пектинов, полиэтиленгликолей, альгината натрия, полиакриловых кислот, производных целлюлозы, таких как натриевая карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или микрокристаллическая целлюлоза, смол, полимеров Carbopol® и их комбинаций. Предпочтительно, таблетка в соответствии с настоящим изобретением содержит производное целлюлозы, в частности гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС).
В контексте настоящего изобретения предпочтительно применение гидроксипропилметилцеллюлозы высокой вязкости. Таким образом, предпочтительно используют гидроксипропилметилцеллюлозу, обладающую динамической вязкостью больше чем 10000 мПа⋅с, предпочтительно от 11000 мПа⋅с до 21000 мПа⋅с, более предпочтительно приблизительно 15000 мПа⋅с.
Вязкость этого хорошо известного эксципиента измеряют в соответствии с Европейским или Американским стандартом для 2% (масс./об.) водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы при 20°С.
Слой с длительным высвобождением обычно содержит от 10 до 40% по массе относительно общей массы указанного слоя эксципиента, придающего таблеткам свойства адгезии к слизистой оболочке стенки влагалища и длительного высвобождения. Предпочтительно, этот слой содержит от 10 до 30% по массе относительно общей массы указанного слоя указанного эксципиента, более предпочтительно от 10 до 25% по массе, еще более предпочтительно от 10 до 20% по массе, несомненно он содержит 10% по массе указанного эксципиента. Указанный эксципиент предпочтительно представляет собой НРМС (гидроксипропилметилцеллюлозу).
Слой(и) с немедленным высвобождением предпочтительно содержит(ат) соединения, описанные выше для фармацевтической композиции в количествах, указанных выше.
Изобретение также относится к способу лечения кандидоза, предпочтительно вульвовагинального кандидоза и рецидивирующего вульвовагинального кандидоза, включающему введение, предпочтительно введение первой линии, пациенту, нуждающемуся в таком введении, фармацевтической композиции, описанной выше.
Лечение кандидоза, предпочтительно вульвовагинального кандидоза и рецидивирующего вульвовагинального кандидоза, осуществляют предпочтительно путем введения одной дозы в сутки. Доза может быть повторена, например через 2, 3, 4 или 5 суток после введения первой дозы.
Лечение кандидоза, предпочтительно вульвовагинального кандидоза, и его рецидива может заключаться в:
- введении первой линии композиции в соответствии с изобретением в виде разовой дозы, возможно с повтором, например через 2, 3, 4 или 5 суток после введения первой дозы;
- введении для предотвращения рецидива композиции, содержащей лактобациллы, усиленные тиосульфатом, в концентрации от 107 до 1010 КОЕ/г.
Описание графических материалов
Фиг. 1. Влияние стандартной концентрации (WO 2014/009349 по сравнению с изобретением)
Утрата жизнеспособности С. albicans (log10(KOE/мл)) в зависимости от времени совместного культивирования (часы)
Фиг.2. Действие комбинации L. rhamnosus Lcr35® при 1011 КОЕ+тиосульфат в различных концентрациях
Утрата жизнеспособности С. albicans (log10(KOE/мл)) в зависимости от времени совместного культивирования (часы)
Фиг. 3. Действие комбинации L. rhamnosus Lcr35® в различных концентрациях+60 мг тиосульфата
Утрата жизнеспособности С. albicans (log10(KOE/мл)) в зависимости от времени совместного культивирования (часы)
Фиг. 4. Действие комбинации Lactobacillus spp.при 1011 КОЕ+60 мг тиосульфата на Candida albicans.
Утрата жизнеспособности С. albicans (log10(KOE/мл)) в зависимости от времени совместного культивирования (часы)
Фиг.5. Действие комбинации L. rhamnosus Lcr35® при 1011 КОЕ+60 мг тиосульфата на Candida spp.
5А: Утрата жизнеспособности клинического штамма Candida albicans (log10(KOE/мл)) в зависимости от времени совместного культивирования (часы)
5 В: Утрата жизнеспособности клинического штамма Candida glabrata (log10(KOE/мл)) в зависимости от времени совместного культивирования (часы)
5С: Утрата жизнеспособности Aspergillus fumigatus (log10(КОЕ/мл)) в зависимости от времени совместного культивирования (часы)
5D: Утрата жизнеспособности Saccharomyces cerevisiae (log10(KOE/мл)) в зависимости от времени совместного культивирования (часы)
Фиг. 6. Действие комбинации L. rhamnosus Lcr35® при 1011 КОЕ+серосодержащие molecules on Candida albicans.
Утрата жизнеспособности С. albicans (log10(КОЕ/мл)) в зависимости от времени совместного культивирования (часы)
6А: Действие комбинации Lcr35® при 1011 КОЕ+60 мг тиосульфата
6 В: Действие комбинации Lcr35® при 1011 КОЕ+60 мг цистеина
6С: Действие комбинации Lcr35® при 1011 КОЕ+150 мг глутатиона
Фиг. 7. Активность изобретения в форме таблетки
Утрата жизнеспособности С. albicans (log10(KOE/мл)) в зависимости от времени совместного культивирования (часы) для таблеточной формы
Примеры
Действие комбинации L. rhamnosus Lcr35® + тиосульфат на патогены различных видов Candida.
Материалы и методы:
После предварительного культивирования в бульоне Сабуро патоген помещают в количестве приблизительно 1⋅108 КОЕ/мл в 30 мл SVF (среда для стимулирования вагинального окружения - рН 4,2) и приводят в непосредственный контакт с лактобациллами в лиофилизированной форме после стадии ферментации и лиофилизации и серосодержащей молекулой (тиосульфат или цистеин) (без предварительного культивирования, таким образом, чтобы приблизиться к условиям применения in vivo). Патоген подсчитывают на агаре в моменты Т0, Т12 ч, T16 ч, Т20 ч, Т24 ч и дополнительно Т36 ч в случае Фиг. 1, 3 и 7. Эти результаты выражены в виде логарифмического уменьшения между исходным подсчетом (Т0) и моментами отбора образцов. Активность противогрибкового средства определена таким образом, чтобы быть специфической для уменьшения на 3 log (в 1000 раз). Контроль жизнеспособности патогена готовят параллельно в тех же самых условиях без присутствия соединений по изобретению.
Выражение "композиция А по изобретению WO 2014/009349" относится к композиции штамма L. rhamnosus Lcr35®, приготовленного при помощи способа, описанного в примере 4 заявки на изобретение WO 2014/009349, т.е. в присутствии 113 г/л тиосульфата натрия во время лиофилизации. В следующих примерах композиция А содержит 1⋅109 КОЕ L. rhamnosus Lcr35® (по сравнению с 1⋅108 КОЕ для примеров в WO 2014/009349).
Тестировали четыре концентрации лактобацилл: 2,5⋅1010 КОЕ, 5⋅1010 КОЕ, 7,5⋅1010 КОЕ и >1⋅1011 КОЕ, или на мл: 8⋅108 КОЕ/мл, 1,6⋅109 КОЕ/мл, 2,5⋅109 КОЕ/мл и 3,3⋅109 КОЕ/мл, а также концентрация, обнаруженная в композиции А согласно WO 2014/009349, составляющая 109 КОЕ или 3,3⋅107 КОЕ/мл.
Тестировали различные концентрации тиосульфата натрия в тестируемой культуральной среде: 0, 1, 2,5, 7,5 и 10 г/л.
Тестировали несколько патогенов, полученных из клинических образцов: Candida albicans, Candida glabrata, Candida tropicalis, Aspergillus fumigatus, а также референсный штамм дрожжей Saccharomyces cerevisiae.
Тестировали несколько видов лактобацилл: L. crispatus, L. casei.
Результаты представлены на Фиг.1-6.
Приготовление таблеток
Таблетка по настоящему изобретению представляет собой однослойную таблетку, приготовленную так, чтобы достичь контролируемое высвобождение штамма Lactobacillus rhamnosus Lcr35® в концентрации больше чем или равной 1⋅1011 КОЕ/г и количестве тиосульфата 180 мг. Масса таблетки составляет приблизительно 950 мг.
Таблетки готовят с использованием промышленного таблетировочного пресса с сжимающей силой, имеющей порядок 20 кН.
Выводы:
Фиг. 1: Изобретение дает возможность для подавления больше чем на 3 log через 20 часов совместного культивирования, тогда как продукт в соответствии с предшествующим изобретением (композиция А, описанная в WO 2014/009349) не приводит к противогрибковому действию средства в отношении патогена Candida albicans АТСС10231.
Фиг. 2. При количестве 1 г/л тиосульфата (диапазон тестирован от 1 до 10 г/л) изобретение дает возможность для подавления больше чем на 3 log после 20 часов совместного культивирования. В оптимальной концентрации 2 г/л этот уровень действия противогрибкового средства достигается через 16 часов совместного культивирования средства по изобретению и патогена Candida albicans АТСС10231.
Фиг. 3: Активность противогрибкового средства на уровне 3 log достигается в течение 24 часов, начиная с концентрации Lcr35® 5⋅1010 КОЕ (или 1,6⋅109 КОЕ/мл). Для концентрации 2,5⋅1010 КОЕ (или 8⋅108 КОЕ/мл) активность этого противогрибкового средства достигается через 36 часов совместного культивирования средства по изобретению и патогена Candida albicans АТСС10231.
Фиг. 4: Активность противогрибкового средства по изобретению продемонстрирована в течение 20 часов для различных видов лактобацилл для патогена Candida albicans АТСС10231 в совместной культуре.
Фиг. 5: Активность противогрибкового средства по изобретению продемонстрирована в течение 16 часов для различных видов: два патогенных клинических штамма: Candida albicans и Candida glabrata; один патогенный штамм: Aspergillus fumigatus; и один дрожжевой штамм: Saccharomyces cerevisiae.
Фиг. 6: Активность противогрибкового средства по изобретению продемонстрирована в течение 16 часов для различных источников серосодержащих молекул (тиосульфат, цистеин, глутатион) по сравнению с патогеном Candida albicans АТСС10231 в совместной культуре.
Фиг. 7: Активность противогрибкового средства сохраняется после приготовления в виде таблеток с контролируемым высвобождением.
Библиографические ссылки
Публикации
1. Sobel JD. Recurrent vulvovaginal candidiasis. A prospective study of the efficacy of maintenance ketoconazole therapy. N Engl J Med 1986; 315: 1455-58.
2. Fischer G. Chronic vulvovaginal candidiasis: what we know and what we have yet to learn. Australas J Dermatol, 2012 Nov; 53(4):247-54. doi: 10.1111/j. 1440-0960.2011.00860.x. Epub 2012 Sep 24
3. Petrova et al. Lactobacillus species as biomarkers and agents that can promote various aspects of vaginal health. Frontiers in Physiology. 2015.
4. Kern et al. Preventive treatment of vulvovaginal candidosis with vaginal probiotic (Gynophilus® - Lcr Regenerans®) results of the observational study candiflore. La letter du 
no. 370 - March 2012
5. Yue et al. The dynamic changes of vaginal microecosystem in patients with recurrent vulvovaginal candidiasis; a retrospective study of 800 patients. Arch Gynecol Obstet DOI 10.1007/s00404-015-3774-2
6. Murina et al. Can Lactobacillus fermentum LF10 and Lactobacillus acidophilus LA02 in a slow-release vaginal product be useful for prevention of recurrent vulvovaginal candidiasis? A clinical study. J Clin Gastroenterol. Volume 48, sup.1; November/December 2014
7. Sophie Coudeyras et al. Taxonomic and strain-specific identification of the probiotic strain Lactobacillus rhamnosus 35 within the Lactobacillus casei group, Appl. Environ. Microbiol, doi: 10.1128/AEM.02286-07, 2008.
Патенты и заявки на патенты
US 6093394
US 6468526
US 7807440
US 2010/0151026
WO 84/04675
WO 2000/035465
US 2002/0044926
WO 2006/045475
WO 2014/009349
WO 2014/009330
Claims (15)
1. Фармацевтическая композиция в форме разовой дозы, содержащая 1) в качестве терапевтически активного агента по меньшей мере 2·1010 КОЕ (колоний образующих единиц) лактобацилл и 2) серосодержащее соединение, выбранное из серосодержащих аминокислот и тиосульфатов, в виде комбинированных продуктов для применения в качестве терапии первой линии против кандидоза и рецидивирующего кандидоза.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1 для применения для подавления в течение менее чем 24 часов патогенов рода Candida, в частности Candida albicans, Candida glabrata или Candida tropicalis.
3. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1, 2, содержащая в качестве серосодержащего соединения от 15 до 300 мг тиосульфата.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3 для применения в качестве заменителя химического противогрибкового средства.
5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что она содержит по меньшей мере 5·1010 КОЕ лактобацилл, предпочтительно по меньшей мере 1·1011 КОЕ, более предпочтительно от 1·1011 до 1·1012 КОЕ лактобацилл.
6. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 3-5, отличающаяся тем, что она содержит от 15 до 300 мг тиосульфата, предпочтительно от 45 до 120 мг, более предпочтительно от 45 до 80 мг.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что лактобациллы представляют собой Lactobacillus rhamnosus, или Lactobacillus crispatus, или Lactobacillus casei.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-7, отличающаяся тем, что кандидоз представляет собой вульвовагинальный кандидоз.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-8, отличающаяся тем, что она приготовлена в форме разовой дозы для введения раз в сутки.
10. Композиция по любому из пп. 1-9, отличающаяся тем, что она находится в форме для вагинального введения, предпочтительно в форме таблетки или капсулы с немедленным высвобождением.
11. Композиция по любому из пп. 3-10, отличающаяся тем, что она находится в форме многослойной таблетки, содержащей:
- по меньшей мере один слой с немедленным высвобождением, содержащий относительно общей массы всех слоев с немедленным высвобождением по меньшей мере 2·1010 КОЕ лактобацилл и от 15 до 300 мг тиосульфата; и
- по меньшей мере один слой с замедленным высвобождением, содержащий относительно общей массы всех слоев с замедленным высвобождением от 1·107 до 1·1010 КОЕ лактобацилл.
12. Композиция по п. 11, отличающаяся тем, что слой с замедленным высвобождением содержит от 10 до 40% по массе HPMC (гидроксипропилметилцеллюлозы) относительно общей массы указанного слоя.
13. Комбинированный продукт в форме разовой дозы для вагинального введения, содержащий 1) первую фармацевтическую композицию, содержащую в качестве терапевтически активного агента по меньшей мере 2·1010 КОЕ (колоний образующих единиц) лактобацилл, и 2) вторую фармацевтическую композицию, содержащую от 15 до 300 мг тиосульфата, для раздельного, одновременного или последовательного применения.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1651717 | 2016-03-01 | ||
| FR1651717A FR3048361B1 (fr) | 2016-03-01 | 2016-03-01 | Compositions pour le traitement des candidoses |
| PCT/EP2017/054701 WO2017148975A1 (fr) | 2016-03-01 | 2017-03-01 | Compositions pour le traitement des candidoses |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018132814A RU2018132814A (ru) | 2020-04-01 |
| RU2018132814A3 RU2018132814A3 (ru) | 2020-04-09 |
| RU2732244C2 true RU2732244C2 (ru) | 2020-09-14 |
Family
ID=56411709
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018132814A RU2732244C2 (ru) | 2016-03-01 | 2017-03-01 | Композиции для лечения кандидозных инфекций |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11197899B2 (ru) |
| EP (1) | EP3423072B1 (ru) |
| CN (1) | CN109069557A (ru) |
| BR (1) | BR112018067416A8 (ru) |
| CA (1) | CA3012557A1 (ru) |
| ES (1) | ES2951677T3 (ru) |
| FR (1) | FR3048361B1 (ru) |
| HU (1) | HUE062933T2 (ru) |
| PL (1) | PL3423072T3 (ru) |
| RU (1) | RU2732244C2 (ru) |
| WO (1) | WO2017148975A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107937324B (zh) * | 2018-01-10 | 2020-01-21 | 中国科学院微生物研究所 | 一株卷曲乳杆菌及其应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6277370B1 (en) * | 1998-04-30 | 2001-08-21 | Renata Maria Anna Cavaliere Ved. Vesely | Pharmaceutical compositions containing lactobacilli for treatment of vaginal infections and related method |
| FR2992973A1 (fr) * | 2012-07-09 | 2014-01-10 | S P M D | Nouvelle souche de lactobacillus crispatus |
| WO2014009349A1 (fr) * | 2012-07-09 | 2014-01-16 | Probionov | Utilisation de thiosulfate pour potentialiser l'effet anti-pathogene des lactobacilles |
| WO2015135915A1 (fr) * | 2014-03-10 | 2015-09-17 | Probionov | Comprime vaginal muco-adhesif a liberation prolongee |
| RU2014107770A (ru) * | 2011-09-09 | 2015-10-20 | Джованни МОНЬЯ | Композиция, содержащая n-ацетилцистеин и/или микроинкапсулированный защищенный от действия желудочного сока лизоцим в сочетании с пробиотическими бактериями, способная восстанавливать собственный барьерный эффект желудка, который утрачивается во время фармалогического лечения желудочной гиперацидности |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK242083D0 (da) | 1983-05-27 | 1983-05-27 | Hansens Chr Bio Syst | Vaginalkapsler |
| US6093394A (en) | 1997-04-11 | 2000-07-25 | Gynelogix, Inc. | Vaginal lactobacillus medicant |
| KR20010101171A (ko) | 1998-12-11 | 2001-11-14 | 추후기재 | 비뇨생식기 감염의 치료 및 예방을 위한 락토바실러스의경구 투여 |
| US20020044926A1 (en) | 1999-12-10 | 2002-04-18 | Gregor Reid | Oral administration of lactobacillus for the treatment and prevention of urogenital infection |
| US7655248B2 (en) * | 2000-06-19 | 2010-02-02 | Hunter Immunology Limited | Compositions and methods for treatment of candidiasis |
| SE528382C2 (sv) | 2004-10-05 | 2006-10-31 | Probi Ab | Probiotiska lactobacillusstammar för förbättrad vaginal hälsa |
| WO2006045347A1 (en) | 2004-10-22 | 2006-05-04 | Medinova Ag | Lactobacillus helveticus strain useful in the treatment or prevention of infections caused by urogenital pathogens |
| US8329447B2 (en) * | 2008-12-12 | 2012-12-11 | Osel, Inc. | Strain of Lactobacillus crispatus |
| CN106535909A (zh) * | 2014-07-01 | 2017-03-22 | 普罗比美国公司 | 双层双重释放益生菌片剂 |
-
2016
- 2016-03-01 FR FR1651717A patent/FR3048361B1/fr active Active
-
2017
- 2017-03-01 CA CA3012557A patent/CA3012557A1/fr active Pending
- 2017-03-01 PL PL17707061.2T patent/PL3423072T3/pl unknown
- 2017-03-01 US US16/077,114 patent/US11197899B2/en active Active
- 2017-03-01 RU RU2018132814A patent/RU2732244C2/ru active
- 2017-03-01 EP EP17707061.2A patent/EP3423072B1/fr active Active
- 2017-03-01 BR BR112018067416A patent/BR112018067416A8/pt active Search and Examination
- 2017-03-01 WO PCT/EP2017/054701 patent/WO2017148975A1/fr active Application Filing
- 2017-03-01 HU HUE17707061A patent/HUE062933T2/hu unknown
- 2017-03-01 CN CN201780014361.3A patent/CN109069557A/zh active Pending
- 2017-03-01 ES ES17707061T patent/ES2951677T3/es active Active
-
2021
- 2021-11-10 US US17/523,352 patent/US20220125863A1/en active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6277370B1 (en) * | 1998-04-30 | 2001-08-21 | Renata Maria Anna Cavaliere Ved. Vesely | Pharmaceutical compositions containing lactobacilli for treatment of vaginal infections and related method |
| RU2014107770A (ru) * | 2011-09-09 | 2015-10-20 | Джованни МОНЬЯ | Композиция, содержащая n-ацетилцистеин и/или микроинкапсулированный защищенный от действия желудочного сока лизоцим в сочетании с пробиотическими бактериями, способная восстанавливать собственный барьерный эффект желудка, который утрачивается во время фармалогического лечения желудочной гиперацидности |
| FR2992973A1 (fr) * | 2012-07-09 | 2014-01-10 | S P M D | Nouvelle souche de lactobacillus crispatus |
| WO2014009349A1 (fr) * | 2012-07-09 | 2014-01-16 | Probionov | Utilisation de thiosulfate pour potentialiser l'effet anti-pathogene des lactobacilles |
| WO2015135915A1 (fr) * | 2014-03-10 | 2015-09-17 | Probionov | Comprime vaginal muco-adhesif a liberation prolongee |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2018132814A3 (ru) | 2020-04-09 |
| FR3048361B1 (fr) | 2020-12-18 |
| WO2017148975A1 (fr) | 2017-09-08 |
| BR112018067416A8 (pt) | 2022-08-30 |
| EP3423072B1 (fr) | 2023-06-07 |
| EP3423072C0 (fr) | 2023-06-07 |
| CA3012557A1 (fr) | 2017-09-08 |
| ES2951677T3 (es) | 2023-10-24 |
| CN109069557A (zh) | 2018-12-21 |
| US11197899B2 (en) | 2021-12-14 |
| FR3048361A1 (fr) | 2017-09-08 |
| US20220125863A1 (en) | 2022-04-28 |
| US20190046593A1 (en) | 2019-02-14 |
| PL3423072T3 (pl) | 2023-10-02 |
| EP3423072A1 (fr) | 2019-01-09 |
| BR112018067416A2 (pt) | 2018-12-26 |
| RU2018132814A (ru) | 2020-04-01 |
| HUE062933T2 (hu) | 2023-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20160184372A1 (en) | Composition comprising lactic acid bacteria for use in the preventive and/or curative treatment of bacterial vaginosis | |
| JP2023014337A (ja) | 哺乳動物において健康な微生物フローラを促進するための組成物および方法 | |
| Han et al. | Does probiotics work for bacterial vaginosis and vulvovaginal candidiasis | |
| US20210030818A1 (en) | Compositions for use in balancing microbiome | |
| US11202799B2 (en) | Use of thiosulfate to potentiate the anti-pathogenic effect of lactobacilli | |
| Murina et al. | Thymol, eugenol and lactobacilli in a medical device for the treatment of bacterial vaginosis and vulvovaginal candidiasis | |
| Tester et al. | The use of konjac glucomannan hydrolysates to recover healthy microbiota in infected vaginas treated with an antifungal agent | |
| EP2931289B1 (fr) | Chitine ou ses derives pour la prevention et/ou le traitement de parasitoses | |
| US20170071990A1 (en) | Compositions containing boric acid and a mixture of lactobacillus | |
| ITUB20159330A1 (it) | Composizioni probiotiche e loro uso | |
| JP6188797B2 (ja) | 膣真菌症を予防及び／又は処置するためのサッカロマイセス・セレビシエ酵母 | |
| US20210023150A1 (en) | Lactic acid bacterial composition for the treatment of bacterial vaginal infections by gardnerella vaginalis and, if present, of concurrent fungal infections | |
| US11730777B2 (en) | Mucoadhesive sustained-release vaginal tablet | |
| US20220125863A1 (en) | Compositions for treating candidiasis infections | |
| WO2017163216A1 (en) | Lactic acid bacterial composition for the treatment of bacterial vaginal infections by gardnerella vaginalis and, if present, of concurrent fungal infections | |
| Das et al. | Inhibiting pathogenicity of vaginal Candida albicans by lactic acid bacteria and MS analysis of their extracellular compounds | |
| US12005085B2 (en) | Probiotic method and composition for maintaining a healthy vaginal microbiome | |
| US20230390343A1 (en) | Probiotic Method and Composition for Maintaining a Healthy Vaginal Microbiome | |
| Tomás | Innovative therapeutic strategies for the treatment of vaginal infections |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20210928 |