ES2951476T3 - Derivados del ácido benzhidroxámico como inhibidores selectivos de HDAC6 - Google Patents

Derivados del ácido benzhidroxámico como inhibidores selectivos de HDAC6 Download PDF

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Barbara Vergani
Gianluca Caprini
Gianluca Fossati
Maria Lattanzio
Mattia Marchini
Gianfranco Pavich
Marcello Pezzuto
Chiara Ripamonti
Giovanni Sandrone
CHRISTIAN STEINKüHLER
Andrea Stevenazzi
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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos compuestos benzohidroxámicos de fórmula (I) y (II) y sus sales, isómeros y profármacos farmacéuticamente aceptables, que exhiben una alta actividad inhibidora selectiva contra la enzima histona desacetilasa 6 (HDAC6). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados del ácido benzhidroxámico como inhibidores selectivos de HDAC6
Campo de la invención
La presente invención se refiere a inhibidores benzohidroxámicos selectivos de la enzima histona desacetilasa 6 (HDAC6) y composiciones farmacéuticas de estos.
Por lo tanto, estos compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad de HDAC6 tales como rechazo de injertos, GVHD, miositis, enfermedades asociadas con función anormal de linfocitos, mieloma múltiple, linfoma no Hodgkin, neuropatía periférica, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias, cáncer y patologías neurodegenerativas.
Estado de la técnica de la invención
El material genético de las células eucariotas está organizado en una estructura compleja y dinámica que consiste en ADN y proteínas, la cromatina. Los principales componentes proteicos de la cromatina son las histonas, proteínas básicas que interactúan con el ADN que forma la unidad estructural básica de la cromatina, el nucleosoma, el primer nivel de compactación cromosómica dentro del núcleo. La interacción entre los residuos básicos de histonas y los residuos ácidos del ADN es crucial para determinar la compactación del nucleosoma y la accesibilidad del ADN relacionado a los complejos moleculares que regulan la replicación y la transcripción. Esta interacción está influenciada principalmente por el grado de acetilación de las histonas. La desacetilación de los residuos de lisina terminal N de la histona permite la protonación del grupo amina que, al portar una carga positiva, interactúa con las cargas negativas contenidas en el ADN. Tal interacción ocurre en un estado más compacto de la cromatina, que implica el silenciamiento de la expresión génica. Por el contrario, la acetilación de los mismos residuos impide la formación de enlaces iónicos, lo que conduce a una forma de cromatina menos compacta que permite una mayor exposición del ADN y la interacción con complejos macromoleculares que activan la transcripción génica.
El grado de acetilación de histonas está regulado por el equilibrio de actividad de dos clases de enzimas: histona acetiltransferasas (histona acetiltransferasas HAT) e histona desacetilasa (histona desacetilasas HDAC). Una alteración de este delicado equilibrio puede conducir a una pérdida de la homeostasis celular, que se encuentra comúnmente en diversas enfermedades humanas, tal como cáncer, trastornos neurológicos, inflamación y enfermedades autoinmunitarias. Las histonas desacetilasas se han clasificado así porque catalizan de forma reversible la desacetilación de los grupos amino de los residuos de lisina del terminal N de las histonas. Posteriormente, se ha descubierto que existe un gran número de sustratos de estas enzimas ya que su actividad también se debe a proteínas no histonas que son sustratos de las enzimas HAT que contienen N-acetil-lisina, tales como factores de transcripción, enzimas reparadoras del ADN y otras proteínas del núcleo y del citoplasma.
La clase HDAC humana consiste en 18 enzimas, divididas en dos grupos: HDAC dependientes de zinc y HDAC dependientes de NAD, también conocidas como sirtuinas (clase III). Las HDAC dependientes de zinc se distribuyen además en cuatro clases: 1) Clase I, que incluye HDAC1, 2, 3 y 8, isoenzimas ubicuas ubicadas principalmente en el núcleo; 2) Clase Ila, que incluye HDAC4, 5, 7 y 9, isoenzimas localizadas tanto en el núcleo como en el citoplasma; 3) Clase IIb, que incluye HDAC6 y HDAC10, principalmente localizados en el citoplasma y 4) Clase IV, que incluye solamente HDAC11. A diferencia de las HDAC de Clase I, las Clases Ila e Ilb tienen una expresión específica de tejido.
Al regular la expresión génica y actuar sobre histonas y factores de transcripción, está claro que estas enzimas están implicadas en un sinnúmero de funciones celulares. Además, al actuar sobre muchos otros sustratos proteicos, estas enzimas, así como las fosfatasas, participan en muchos otros procesos, como la transducción de señales y el reordenamiento del citoesqueleto.
En las últimas décadas, las HDAC se han convertido en una diana terapéutica bien estudiada. Se han sintetizado varios inhibidores de HDAC, algunos de los cuales se encuentran actualmente en ensayos clínicos avanzados y cuatro de ellos han sido aprobados para diferentes tipos de cáncer: Vorinostat y Romidepsina para el linfoma cutáneo de linfocitos T (CTLC), Belinostat para el linfoma de linfocitos T periféricas (PTLC) y Panobinostat para el mieloma múltiple. Estos últimos inhibidores pueden interactuar en mayor o menor medida con diferentes isoformas de HDAC.
A pesar de su eficacia clínica, el uso de paninhibidores, por lo tanto, no selectivos para una isoforma particular, está limitado por su toxicidad y efectos secundarios observados tanto en modelos preclínicos como, lo que es más importante, en ensayos clínicos. De ahí la necesidad de desarrollar inhibidores de HDAC con un mejor perfil farmacológico y ventana terapéutica (relación eficacia/toxicidad).
La atención de la comunidad científica se ha centrado así en la síntesis y estudio de inhibidores selectivos para isoformas individuales de HDAC, con el objetivo de desarrollar moléculas con mejores capacidades farmacológicas.
Por lo tanto, el uso de inhibidores de HDAC puede ser una importante herramienta terapéutica o de diagnóstico para patologías causadas por la expresión génica tales como trastornos inflamatorios, diabetes, complicaciones de la diabetes, talasemia homocigota, fibrosis, cirrosis, leucemia promielocítica aguda (APL), rechazo de trasplante de órganos, patologías autoinmunitarias, infecciones por protozoos, tipos de cáncer, etc. Los inhibidores selectivos para una familia de HDAC o para una isoforma específica, especialmente HDAC6, pueden ser particularmente útiles para tratar patologías relacionadas con trastornos proliferativos y acumulación de proteínas, trastornos del sistema inmunitario y enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, como apoplejía, enfermedad de Huntington, ALS y enfermedad de Alzheimer.
Particularmente para la isoforma HDAC6, se han identificado diferentes sustratos, tales como a-tubulina, Hsp90 (proteína de choque térmico 90), cortactina, p-catenina. La modulación de la acetilación de estas proteínas por HDAC6 se ha correlacionado con varios procesos importantes, como la respuesta inmunitaria (Wang et al. Nat. Rev. Drug Disc. (2009), 8(12), 969-981; J. Med. Chem. (2012), 55, 639-651; Mol. Cell. Biol. (2011), 31(10), 2066-2078), regulación de la dinámica de los microtúbulos, incluida la migración celular y la interacción célula-célula (Aldana-Masangkay et al. J. Biomed. Biotechnol. (2011), 2011, 875824), y degradación de proteínas degeneradas.
Además, HDAC6 está involucrado en el proceso de catabolismo de proteínas degradadas a través del complejo conocido como agresoma: HDAC6 es capaz de unir proteínas poliubiquitinadas y dineína, activando así una especie de entrega de proteínas desnaturalizadas a lo largo de los microtúbulos al agresoma (Kawaguchi et al., Cell (2003) 115 (6), 727-738).
La alteración de esta actividad citoprotectora de HDAC6 se ha correlacionado con diversas patologías neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson (Outerio et al., Science (2007), 317 (5837), 516-519) y la enfermedad de Huntington (Dompierre et al., J. Neurosci. (2007), 27(13), 3571-3583), en donde la acumulación de proteínas degradadas es una característica patológica común.
Además, HDAC6 participa en la regulación de muchas proteínas oncológicas, especialmente en tumores hematológicos, como varios tipos de leucemia (Fiskus et al., Blood (2008), 112(7), 2896-2905; Rodriguez-Gonzales, Blood (2008), 112(11), resumen 1923) y mieloma múltiple (Hideshima et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2005), 102(24), 8567-8572). La regulación de la acetilación de a-tubulina por HDAC6 puede estar implicada en la aparición de metástasis, en donde la motilidad celular juega un papel importante (Sakamoto et al., J. Biomed. Biotechnol. (2011), 2011, 875824).
La solicitud de patente internacional WO 2011/021209 describe compuestos de 1,2,3-triazol que tienen actividad inhibidora de HDAC.
La solicitud de patente internacional WO 2012/178208 describe compuestos con heterociclos sustituidos tales como bencimidazol, bencimidazolona y benzotriazol que tienen una actividad inhibidora selectiva de HDAC6.
La solicitud de patente internacional WO 2015/102426 divulga nuevos derivados de indol con actividad inhibidora de HDAC.
La solicitud de patente internacional WO 2015/087151 divulga nuevos derivados de azaindol con actividad inhibidora de HDAC.
La solicitud de patente internacional WO 2012/106343 describe inhibidores de HDAC y composiciones que los contienen. También se divulgan métodos para tratar enfermedades y afecciones en donde la inhibición de HDAC proporciona un beneficio, tal como cáncer, un trastorno neurodegenerativo, una neuropatía periférica, una enfermedad neurológica, una lesión cerebral traumática, una apoplejía, hipertensión, paludismo, una enfermedad autoinmunitaria, autismo, trastornos del espectro autista, e inflamación.
El artículo "Valente et al., Journal of Medicinal Chemistry (2014), 57(14), 6259-6265" describe hidroxamatos que contienen 1,3,4-oxadiazol (2) y 2-aminoanilidas (3) como inhibidores de histona desacetilasa. Entre estos, los compuestos 2t, 2x y 3i se describen como los más potentes y selectivos hacia HDAC1.
La solicitud de patente internacional WO 2015/192078 describe compuestos de 1,3,4-oxadiazol que tienen actividad inhibidora de HDAC.
Definiciones
A menos que se defina de otro modo, todos los términos de la técnica, notaciones y otra terminología científica utilizada en la presente pretenden tener los significados comúnmente entendidos por las personas del oficio de nivel medio a la que se refiere esta divulgación. En algunos casos, los términos con significados comúnmente entendidos se definen en la presente para mayor claridad y/o para facilitar la referencia; por lo tanto, la inclusión de tales definiciones en la presente no debe interpretarse como una diferencia sustancial sobre lo que generalmente se entiende en la técnica.
El término "halógeno" se refiere en la presente a flúor (F), cloro (CI), bromo (Br) o yodo (I). El término "alquilo C1-C4" se refiere en la presente a un hidrocarburo ramificado o lineal que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo C1-C4 incluyen, entre otros, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo.
El término "arilo" se refiere en la presente a sistemas de anillos aromáticos mono y policarbocíclicos (i), en donde los anillos carbocíclicos individuales en los sistemas de anillos policarbocíclicos pueden estar fusionados o unidos entre sí mediante un enlace simple. Los grupos arilo adecuados incluyen, entre otros, fenilo, naftilo y bifenilo.
El término "ariloxi" se refiere en la presente al grupo O-arilo, en donde "arilo" es como se definió anteriormente. El término "alcoxi" se refiere en la presente al grupo O-alquilo, en donde "alquilo" es como se definió anteriormente. El término "cicloalquilo" se refiere en la presente a un anillo de hidrocarburo saturado o insaturado, que tiene preferentemente de 4 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
El término "arilalquilo" se refiere en la presente a un radical arilo como se define en la presente, unido a un radical alquilo como se define en la presente. Un ejemplo de arilalquilo es bencilo.
El término "heterociclo" se refiere en la presente a un anillo monocíclico de 4, 5, 6, 7 u 8 miembros que está saturado o insaturado y que consiste en átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, y en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente y el heteroátomo de nitrógeno puede cuaternizarse opcionalmente. El anillo heterocíclico puede unirse a cualquier heteroátomo o átomo de carbono, siempre que la unión dé como resultado la creación de una estructura estable. El término también incluye cualquier sistema bicíclico en donde cualquiera de los anillos heterocíclicos anteriores esté fusionado con un arilo u otro heterociclo. Cuando el anillo heterocíclico es un anillo heterocíclico aromático, puede definirse como un "anillo heteroaromático".
El término "anillo insaturado" se refiere en la presente a un anillo parcial o completamente insaturado. Por ejemplo, un anillo monocíclico C6 insaturado se refiere a ciclohexeno, ciclohexadieno y benceno.
El término "sustituido" se refiere en la presente a una sustitución mono o poli con un sustituyente definido (o indefinido) siempre que esta sustitución única o múltiple esté químicamente permitida.
El término "excipiente fisiológicamente aceptable" en la presente se refiere a una sustancia desprovista de cualquier efecto farmacológico propio y que no produce reacciones adversas cuando se administra a un mamífero, preferentemente a un ser humano. Los excipientes fisiológicamente aceptables son bien conocidos en la técnica y se divulgan, por ejemplo, en Handbook of Pharmaceutical Excipients, sexta edición, 2009.
El término "sales o derivados aceptables desde el punto de vista farmacéutico de este" se refiere en la presente a aquellas sales o derivados que poseen la eficacia y propiedades biológicas del compuesto salificado o derivatizado y que no producen reacciones adversas cuando se administran a un mamífero, preferentemente a un ser humano. Las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico pueden ser sales inorgánicas u orgánicas; ejemplos de sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico incluyen, entre otros: carbonato, clorhidrato, bromhidrato, sulfato, hidrogenosulfato, citrato, maleato, fumarato, trifluoroacetato, 2-naftalenosulfonato y paratoluenosulfonato. Se puede encontrar más información sobre sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico en Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Stahl, C. Wermuth, WILEY-VCH, 127-133, 2008.
Los derivados aceptables desde el punto de vista farmacéutico incluyen los ésteres, los éteres y los N-óxidos.
Las expresiones "que comprende", "que tiene", "que incluye" y "que contiene" deben entenderse como expresiones abiertas (con el significado de "que incluye, entre otros") y deben considerarse como un soporte también para expresiones tales como "consiste esencialmente en", "consiste esencialmente en", "consiste en" o "que consiste en".
Las expresiones "consiste esencialmente en", "que consiste esencialmente en" deben entenderse como expresiones semicerradas, lo que significa que no se incluye ningún otro ingrediente que afecte las características novedosas de la invención (por lo que se pueden incluir excipientes opcionales).
Las expresiones "consiste en", "que consiste en" deben entenderse como expresiones cerradas.
El término "isómeros" se refiere a estereoisómeros (o isómeros espaciales), es decir, diastereoisómeros y enantiómeros.
El término "profármacos" se refiere a derivados farmacológicamente inactivos, que pueden sufrir una transformación metabólica in vivo para producir un compuesto activo incluido en la fórmula general de esta invención. En la técnica se conocen muchos profármacos diferentes (Enfoque de profármacos: una solución eficaz para superar los efectos secundarios, Patil S.J., Shirote P.J., International Journal of Medical and Pharmaceutical Sciences, 2011, 1-13; Carbamate Prodrug Concept for Hydroxamate HDAC Inhibitors, Jung, Manfred et al., ChemMedChem, 2011, 1193-1198).
El término "patología" incluye una o más de las siguientes enfermedades o trastornos autoinmunes: diabetes mellitus, artritis (incluyendo artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, osteoartritis, artritis psoriásica), esclerosis múltiple, miastenia severa, lupus eritematoso sistémico, autoinmune tiroiditis, dermatitis (incluyendo dermatitis atópica y dermatitis eccematosa), psoriasis, síndrome de Sjogren, incluyendo queratoconjuntivitis seca secundaria al síndrome de Sjogren, alopecia areata, reacciones alérgicas debidas a picaduras de artrópodos, enfermedad de Chron, úlcera de estómago, iritis, conjuntivitis, queratoconjuntivitis, colitis ulcerosa, asma, asma alérgica, lupus eritematoso cutáneo, esclerodermia, vaginitis, proctitis, reacción a fármacos, lepra, lupus eritema, uveítis autoinmune, encefalomielitis alérgica, encefalopatía hemorrágica necrotizante aguda, pérdida auditiva idiopática bilateral progresiva, anemia aplásica, anemia, trombocitopenia idiopática, policondrita, granulomatosis de Wegener, hepatitis crónica activa, síndrome de Stevens-Jonhson, esprues idiopáticos, liquen plano, oftalmopatía de Graves, sarcoidosis, cirrosis biliar primaria, uveítis posterior, fibrosis pulmonar intestinal.
El término "patología" se refiere a una o más de las siguientes enfermedades neurológicas o neurodegenerativas: enfermedad de Wilson, ataxia espinocerebelosa, enfermedades priónicas, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), amiloidosis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Alexander, enfermedad hepática alcohólica, fibrosis quística, enfermedad de Pick, atrofia muscular espinal y demencia con cuerpos de Lewy.
El término "patología" incluye además una o más de las siguientes enfermedades: espondilitis reumatoide, lesión por reperfusión postisquémica, inflamación intestinal, enfermedad pulmonar inflamatoria crónica, eccema, asma, síndrome de dificultad respiratoria aguda, artritis infecciosa, artritis progresiva crónica, deformidad artritis, artropatía postraumática, artritis gotosa, síndrome de Reiter, sinovitis aguda, espondilitis aguda, glomerulonefritis, anemia hemolítica, anemia aplásica, neutropenia, injerto contra huésped (GVHD), rechazo de trasplantes, tiroiditis crónica, enfermedad de Grave, cirrosis primaria binaria, dermatitis de contacto, quemaduras solares, insuficiencia renal crónica, síndrome de Guillain-Barré, uveítis, otitis media, enfermedad periodontal, fibrosis intestinal pulmonar, bronquitis, sinusitis, neumoconiosis, síndrome de insuficiencia pulmonar, enfisema pulmonar, fibrosis pulmonar, silicosis o enfermedades inflamatorias crónicas pulmonares.
El término "patología" comprende además una o más de las siguientes enfermedades: cáncer, crecimiento tumoral, cáncer de colon, mama, huesos, cerebro y otros (por ejemplo, osteosarcoma, neuroblastoma, adenocarcinoma de colon), leucemia mieloide crónica (CML), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), cáncer cardíaco (sarcoma, mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma), cáncer de pulmón (por ejemplo, carcinoma broncogénico, carcinoma alveolar, adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma), cáncer gastrointestinal (por ejemplo, cáncer de esófago, estómago, páncreas, intestino delgado, intestino grueso), cáncer del tracto genitourinario (por ejemplo, cáncer de riñón, vejiga y uretra, próstata, testículo), cáncer de hígado (por ejemplo, carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma), cáncer de huesos (por ejemplo, sarcoma osteogénico, fibrosarcoma, histiocitomas fibrosos malignos, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno, mieloma múltiple, tumor maligno de células gigantes, cordoma, condrosteoma, cordoma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide), tumores del sistema nervioso (por ejemplo, cráneo, meningitis, cerebro, médula espinal), tumores ginecológicos (por ejemplo, útero, cuello uterino, ovarios, vulva y vagina), cáncer hematológico (por ejemplo, tumores sanguíneos, enfermedad de Hodgkin, enfermedad no Hodgkin), cáncer de piel (por ejemplo, melanoma maligno, enfermedad de células basales carcinoma, tumor maligno de células escamosas, sarcoma de Kaposi, nevo displásico, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloide, psoriasis) y tumores de las glándulas suprarrenales (por ejemplo, neuroblastoma).
Descripción de las figuras
Figura 1: La inhibición de la expresión de PD-L1 en iDC (monocitos estimulados con GMCSF-IL-4). Se trataron monocitos humanos con inhibidores de HDAC6 y se estimularon con GMCSF-IL-4 durante 5 días. Después de la incubación, las células se recolectaron y etiquetaron con un anticuerpo anti PD-L1. A continuación, se lavaron las células y se adquirieron los datos de fluorescencia mediante la utilización de un citómetro de flujo (BD FACSVerse). Los valores en los gráficos representan la media de 3 experimentos realizados en 3 diferentes donantes (n=3). La expresión de PD-L1 está representada por la media geométrica de la fluorescencia. * = P<0,05 determinado por la Prueba t de Student.
Figura 2: Los compuestos 8 y 10 reducen el crecimiento tumoral in vivo y tienen una eficacia comparable a la de un anticuerpo anti-PD-1. La flecha indica el día de inicio del tratamiento.
Figura 3: los inhibidores de HDAC6 reducen el crecimiento del tumor CT-26 in vivo y su actividad puede mejorarse mediante el tratamiento combinado con el anticuerpo anti PD-1. Las estadísticas se evaluaron el día 30 mediante la Prueba t de Student. *, P<0,05; **, P<0,01; ***, P<0,001. Ver el texto para más detalles.
Figura 4: El tratamiento in vivo con inhibidores selectivos de HDAC6 indujo una respuesta específica de linfocitos T. Los esplenocitos de animales tratados con los compuestos 8 y 10 y la combinación con anti PD-1 Ab se estimularon con péptidos tumorales derivados de CT-26 y se cuantificó la producción de IFN-y y TNF-a por células T CD4 mediante ELISPOT.
Figura 5: El tratamiento in vivo con inhibidores selectivos de HDAC6 indujo una respuesta específica de linfocitos T. Los esplenocitos de animales tratados con los compuestos 8 y 10 y la combinación con anti PD-1 Ab se estimularon con péptidos tumorales derivados de CT-26 y se cuantificó la producción de IFN-y y TNF-a por células T CD8 mediante ELISPOT.
Descripción de la invención
Los inventores han descubierto experimentalmente que los compuestos
benzohidroxámicos, caracterizados por un núcleo central pentaheterocíclico, exhiben una actividad inhibidora alta y selectiva contra la enzima HDAC6.
Estos compuestos también demostraron una baja citotoxicidad, lo que permitió su uso crónico. De acuerdo con un primer aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de las Fórmulas (I) y (II) y sales y estereoisómeros aceptables desde el punto de vista farmacéutico de estos, tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.
También se divulgan en la presente compuestos de la Fórmula (I) y (II):
Figure imgf000006_0001
en donde
A = N, O, S en la fórmula (I), mientras que A = N en la fórmula (II);
B = C, N;
C = N, O en la fórmula (I), mientras que C = N en la fórmula (II);
X = CH2, S, NH, O, CD2;
n = 0, 1;
cuando n = 1, el átomo de carbono puede estar sustituido con R12 y R13 seleccionados independientemente del grupo que comprende H, D, -Me, -fenilo, -F y -OH o juntos R12 y R13 pueden formar una porción cíclica saturada, preferentemente ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano o ciclohexano; cuando n = 1, R6 puede estar ausente;
R4 = R5 = h , F;
R1 está ausente o se selecciona del grupo que comprende -H,-NH2, alquilo C1-C4, fenilo, fenilo sustituido con uno o más halógenos, arilalquilo, cicloalquilo, metilfurano, ciclobutilmetilo, tetrahidrofurano-2-il-metilo, 3-(dietilamino)propilo, 2-metoxietilo, vinilo, 2-(metilsulfanil)etilo, 1 -ciclopropiletilo, piridin-2-ilo, (piridin-3-il)metilo, 2-(piridin-2-il)etilo, 2- (tiofen-2-il)etilo, 3,4-dimetoxifenilo, 4-metoxifenilo, metilfenilo, 2-cloro-5-(morfolin-4-sulfonil)fenilo, 4-[(difluorometil)sulfanil]fenilo, 4-(morfolina -4-sulfonil)fenilo, 5-(dimetilsulfamoil)-2-metilfenilo, 3-(trifluorometil)fenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 2-(morfolin-4-il)etilo, 3-(morfolin-4-ilo)pro pilo, 1 -naftilo, 2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-ilo, benzhidrilo, 5-indanilo, tiofeno y metiltiofeno;
R2 está ausente o se selecciona de H, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilmetilo, heteroarilo, fenilo, fenilo sustituido con uno o más halógenos, fenilo sustituido con uno o más grupos alcoxi, fenilo sustituido con uno o más grupos nitro, bencilo, bencilo sustituido con alquilo, (2,2-difluorocidopentN)metilo, 2-bromo-3-fluorofenilo, (2,2-dimetilcidopropil)metilo, 4-hidroxifenilo, 2-(benciloxi)etilo, 2-bromo-4-metoxifenilo, 2-metilquinolina, 3-metilpiridin-4-ilo, 4-metanosulfonil-2-metilfenilo, 2-cloro-4,6-dinitrofenilo, 1,3-benzodioxol-5-ilmetilo o 2-benciloxifenilo;
R3 está ausente o se selecciona de H, alcoxiarilo, fenilo, fenilo sustituido con CF3, bencilo, piridilo, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquil-metilo, heteroarilo, fenilo sustituido con uno o más halógenos, fenilo sustituido con uno o más grupos alcoxi, fenilo sustituido con uno o más grupos nitro, bencilo, bencilo sustituido con alquilo, (2 ,2-difluorociclopentil)metilo, 2-bromo-3-fluorofenilo, (2,2-dimetilciclopropil)metilo, 4-hidroxifenilo, 2 -(benciloxi)etilo, 2-bromo-4-metoxifenilo, metil-2-quinolina, 3-metilpiridin-4-ilo, 4-metanosulfonil-2-metilfenilo, 2-cloro4,6-dinitrofenilo, 1,3-benzodioxol-5-ilmetilo o 2-benciloxifenilo;
R6 es un residuo mono o policíclico sustituido o no sustituido, opcionalmente parcial o totalmente insaturado, que comprende
átomos de carbono y opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de N, S u O; o R6 se puede seleccionar de:
Figure imgf000007_0002
con la condición de que en los compuestos de la Fórmula (I), cuando el núcleo pentaheterocíclico es 1,3,4-oxadiazol, R6 no es naftilo.
Una clase adicional de compuestos preferidos divulgados en la presente comprende compuestos de la Fórmula (I) y (II) y sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico, estereoisómeros y ésteres farmacológicamente aceptables de estos, en donde el núcleo pentaheterocíclico se selecciona del grupo que consiste en tetrazol, 1,2,4-triazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,3,4-tiadiazol. Los compuestos de acuerdo con la invención son compuestos de la Fórmula (I) y (II) y sales y estereoisómeros aceptables desde el punto de vista farmacéutico, de estos en donde:
A = N, O, S en la fórmula (I), mientras que A = N en la fórmula (II);
B = C, N;
C = N, O en la fórmula (I), mientras que C = N en la fórmula (II);
X = CH2, S;
n = 0, 1 ;
cuando n = 1, el átomo de carbono puede estar sustituido con R12 y R13 seleccionados independientemente del grupo que comprende H, -Me, -fenilo, -F y -OH o juntos R12 y R13 pueden formar una porción cíclica saturada, preferentemente ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano o ciclohexano; cuando n = 1, R6 puede estar ausente; R4 = R5 = H, F;
R1 está ausente o se selecciona del grupo que comprende -H, -NH2, -CH3, -CH2CH3, fenilo, p-fluorofenilo, mclorofenilo, p-clorofenilo, bencilo, metilfurano, ciclopropilo, isobutilo, metilfenilo, trifluorofenilo, tiofeno y 2(morfolin-4-il) etilo;
R2 está ausente o se selecciona de H, fenilo o p-diclorofenilo;
R3 está ausente o se selecciona de H, o-metoxifenilo, p-trifluorometilfenilo, bencilo o piridilo; R6 se selecciona del grupo que comprende:
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
en donde:
R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que comprende H, D, -Cl, -F, -Br, CF3, -Me, -Et, -OMe, -OBencil,
-SF5, -OCH2F, -CH2NH2, -NH2, -CH2NMe2, -NMe2, N(CH2CH2OCH3)2, -COOH, -COOMe, -OH, -NHNH2, -NO2,
-OEt, -OCHF2, -OiPr, -CHF2, -NEt2,
Figure imgf000009_0002
o R7 y R8 juntos pueden formar una porción heteropentacíclico (-OCH2O-); R9 = R10 = -H, -Me, -Et;
R11 se selecciona del grupo que comprende -H, -Cl, -CH3, -NO2 y -Br.
Se prefieren particularmente los siguientes compuestos de las Fórmulas (I) y (II):
- (S)-N-(1-(3-(4-(hidroxicarbamoil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(tiazol-4-il)etil)-3,4 -dimetoxibenzamida (comp. 1 );
- 3,5-difluoro-N-hidroxi-4-((4-metil-5-(naftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio)benzamida (comp. 2);
- 4-((5-(3-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-N-hidroxibenzamida (comp. 3);
- 3,5-difluoro-N-hidroxi-4-((4-metil-5-(2-fenilpropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio)benzamida (comp. 4);
- 4-((5-(2,3-dihidrotieno[3,4-b][1,4]dioxin-5-il)-1H-tetrazol-1-il)metil)-3,5-difluoro-N-hidroxibenzamida (comp.
5);
- 3,5-difluoro-N-hidroxi-4-((5-(piridin-2-il)-2H-tetrazol-2-il)metil)benzamida (comp. 6);
- difluoro-N-hidroxi-4-((5-(pirimidin-2-il)-2H-tetrazol-2-il)metil)benzamida (comp. 7);
- N-hidroxi-4-((5-(tiofen-2-il)-1H-tetrazol-1-il)metil)benzamida (comp. 8);
- 3,5-difluoro-N-hidroxi-4-((4-metil-5-(4-metil-2-morfolinotiazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio)benzamida (comp.
9);
- N-hidroxi-4-((4-metil-5-(tiofen-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio)benzamida (comp. 10);
- 4-((5-(furan-2-il)-2H-tetrazol-2-il)metil)-N-hidroxibenzamida (comp. 12);
- 3,5-difluoro-N-hidroxi-4-((5-(piridin-2-il)-1H-tetrazol-1-il)metil)benzamida (comp. 13);
- 3,5-difluoro-N-hidroxi-4-((4-metil-5-(piridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio)benzamida (comp. 14);
- 3,5-difluoro-N-hidroxi-4-((5-(tiofen-2-il)-1H-tetrazol-1-il)metil)benzamida (comp. 15);
- 3,5-difluoro-N-hidroxi-4-((4-metil-5-(4-(piperidin-1-ilmetil)fenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio)benzamida (comp. 16); - 3,5-difluoro-N-hidroxi-4-((4-metil-5-(tiofen-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio)benzamida (comp. 17);
- 3,5-difluoro-4-((5-(furan-2-il)-2H-tetrazol-2-il)metil)-N-hidroxibenzamida (comp. 19);
- N-hidroxi-4-((5-(piridin-2-il)-1H-tetrazol-1-il)metil)benzamida (comp. 20);
- 3-(3,4-dimetoxifenil)-N-[(1S)-1-[3-[[4-(hidroxicarbamoil)fenil]metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2- tiazol-4-iletil]propanamida (comp. 21 );
- ácido 4-[[5-[4-(trifluorometil)fenil]tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 23);
- ácido 4-[(4,5-difenil-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 24);
- ácido 4-[[4-(2-furilmetil)-5-(1H-indol-3-il)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico; ácido 2,2,2-trifluoroacético (comp. 25);
- ácido 4-[5-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarbohidroxámico (comp. 26);
- ácido 4-[[5-bencil-4-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico; ácido 2,2,2­ trifluoroacético (comp. 27);
- ácido 4-[[4-amino-5-[4-(difluorometoxi)fenil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp.28); - ácido 4-[[5-(4-fluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 29);
- ácido 4-[[4-etil-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 30);
- ácido 4-[[5-(4-clorofenil)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 31);
- ácido 4-[[5-(5-cloro-2-tienil)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 32);
- ácido 4-[[5-(2-fluorofenil)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 33);
- ácido 4-[[5-(4-fluorofenil)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 34);
- ácido 4-[[5-(4-metoxifenil)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 35);
- ácido 4-[(5-benciltetrazol-2-il)metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 36);
- ácido 4-[(5-benciltetrazol-1-il)metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 37);
- ácido 4-[[5-(2,4-diclorofenil)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 38);
- ácido 4-[[5-(3-metil-2-tienil)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 39);
- ácido 4-[[5-(5-metil-2-tienil)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 41);
- ácido 4-[[5-(benzotiofen-3-il)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 42);
- ácido 4-[[5-(2,3-dihidrotieno[3,4-b][1,4]dioxin-5-il)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 43); - ácido 4-[[5-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-triazol-3-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 44);
- ácido 4-[[5-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 45);
- ácido 4-[[5-(2-fluorofenil)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 46);
- ácido 4-[[5-[(1S)-1-amino-2-tiazol-4-il-etil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil]bencenocarbohidroxámico; ácido 2,2,2-trifluoroacético (comp. 48);
- ácido 4-[[5-(3,4-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 49);
- ácido 4-[[5-(2-tienil)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 50);
- ácido 4-[[2-bencil-5-(4-clorofenil)-1,2,4-triazol-3-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 51);
- ácido 4-[[2-(2-piridil)-5-(2-tienil)-1,2,4-triazol-3-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 52);
- ácido 4-[[2-(2-metoxifenil)-5-(2-tienil)-1,2,4-triazol-3-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 53);
- ácido 4-[[5-(6,6-dimetil-3-metilsulfanil-4-oxo-5,7-dihidro-2-benzotiofen-1-il)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 54);
- ácido 4-[[5-(benzotiofen-2-il)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 55);
- ácido 4-[[5-(3,4-dimetoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 57);
- ácido 4-[[5-(2,4-difluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 58);
- ácido 4-[[5-[3-(dimetilsulfamoil)fenil]tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 59);
- ácido 4-[(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino]bencenocarbohidroxámico (comp. 60);
- ácido 4-[[4-amino-5-[3-(dietilsulfamoil)fenil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 61); - ácido 4-[[1-(2,4-diclorofenil)-5-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp.62);
- ácido 4-[[5-(3-pirrolidin-1-ilsulfonilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]amino]bencenocarbohidroxámico (comp. 63); ácido 4-[[5-(3-morfolinosulfonilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 64); ácido 3,5-difluoro-4-[[5-(2-tienil)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 65);
ácido 4-[[5-[3-(dietilsulfamoil)fenil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 66); ácido 4-[[4-metil-5-[2-(p-tolil)-4-quinolil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 67); ácido 4-[(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 68);
ácido 4-[[5-(4-pirrolidin-1-ilsulfonilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 69); ácido 4-[[5-(3-benciloxi-4-metoxi-fenil)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 70);
ácido 4-[[5-(3-benciloxi-4-metoxi-fenil)tetrazol-1-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 71);
ácido 4-[(5-ciclopropil-1-fenil-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 72);
ácido 4-[[5-[4-(dimetilammo)feml]-4-metiM,2,4-triazol-3-il]sulfaml]bencenocarbohidroxámico (comp. 73); ácido 4-[[5-(4-metil-2-morfolino-tiazol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 75); ácido 4-[[5-[3-(dimetilamino)fenil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 77); ácido 4-[[5-(3-metoxifenil)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 78); ácido 4-[[5-(2,3-dihidrotieno[3,4-b][1,4]dioxin-5-il)tetrazol-2-il]metil]-3,5-difluoro-bencenocarbohidroxámico (comp. 79);
ácido 4-[[5-[3-(dimetilamino)fenil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluoro-bencenocarbohidroxámico (comp. 80);
4-[5-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]sulfanil-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]piperidina-1-carboxilato de ter-butilo (comp.
82);
ácido 4-[[5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-3-il)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 83);
ácido 4-[[5-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 84); ácido 4-[[5-(1,5-dimetilpirazol-3-il)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 85); ácido 4-[[5-(2-furil)tetrazol-1-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 86);
ácido 4-[[5-(1-isoquinolil)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 87);
ácido 4-[[5-(1-isoquinolil)tetrazol-1-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 88);
ácido 4-[[5-(2-piridil)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 89);
ácido 4-[[5-(2-quinolil)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 90);
ácido 4-[[5-(2-quinolil)tetrazol-1-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 91);
ácido 3,5-difluoro-4-[[5-(2-furil)tetrazol-1-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 92);
ácido 3,5-difluoro-4-[[5-(1-isoquinolil)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 93);
ácido 3,5-difluoro-4-[[5-(1-isoquinolil)tetrazol-1-il]metil] bencenocarbohidroxámico (comp. 94);
ácido 3,5-difluoro-4-[[5-(2-quinolil)tetrazol-2-il]metil] bencenocarbohidroxámico (comp. 95);
ácido 3,5-difluoro-4-[[5-(2-quinolil)tetrazol-1-il]metil] bencenocarbohidroxámico (comp. 96);
ácido 3,5-difluoro-4-[[5-(2-tienil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil] bencenocarbohidroxámico (comp. 97); ácido 4-[(5-benzhidril-4-metil-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]-3,5-difluoro-bencenocarbohidroxámico (comp. 98); ácido 4-[[5-(3-aminotieno[2,3-b]piridin-2-il)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluorobencenocarbohidroxámico (comp. 99);
ácido 4-[[5-(1,5-dimetilpirazol-3-il)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluoro-bencenocarbohidroxámico (comp. 100);
ácido 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-(1-fenilciclobutil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp.
101);
ácido 3,5-difluoro-4-[[5-[1-(3-fluorofenil)ciclopentil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 102);
ácido 3,5-difluoro-4-[[5-[1-(4-metoxifenil)ciclohexil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 103);
ácido 3,5-difluoro-4-[[5-[1-(4-metoxifenil)ciclopropil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 104);
ácido 4-[[5-[3-(pentafluoro-lambda6-sulfanil)fenil]tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 106); ácido 4-[[5-[3-(pentafluoro-lambda6-sulfanil)fenil]tetrazol-1-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 107); ácido 3,5-difluoro-4-[[5-[3-(pentafluoro-lambda6-sulfanil)fenil]tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 108);
ácido 3,5-difluoro4-[[5[3-(pentafluorolambda6-sulfanil)fenil]tetrazol1-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 109);
ácido 4-[[5-[4-(pentafluoro-lambda6-sulfanil)fenil]tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 110); ácido 4-[[5-[4-(pentafluoro-lambda6-sulfanil)fenil]tetrazol-1-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 111); ácido 3,5-difluoro-4-[[5-[4-(pentafluoro-lambda6-sulfanil)fenil]tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 112 );
ácido 3,5-difluoro-4-[[5-[4-(pentafluoro-lambda6-sulfanil)fenil]tetrazol-1-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 113);
ácido 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[3-(4-metil-4-oxido-piperazin-4-io-1-il)fenil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 114);
ácido 3,5-difluoro-4-[[4-(4-fluorofenil)-5-(1-piperidilmetil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 115);
ácido 3,5-difluoro-4-[[4-(2-furilmetil)-5-pirrolidin-1-il-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 116);
ácido 4-[(4-bencil-5-morfolino-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]-3,5-difluoro-bencenocarbohidroxámico (comp. 117); ácido 4-[[5-(2,3-dihidrotieno[3,4-b][1,4]dioxin-5-il)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanilo]-3,5-difluorobencenocarbohidroxámico (comp. 118);
ácido 3,5-difluoro-4-[[5-(1-isoquinolil)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp.
121 );
ácido 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-(2-quinolil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 122); ácido 4-[(5-pirimidin-2-iltetrazol-2-il)metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 123);
ácido 4-[(5-pirimidin-2-iltetrazol-1-il)metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 124);
ácido 3,5-difluoro-4-[(5-pirimidin-2-iltetrazol-1-il)metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 125);
ácido 4-[[5-[5-(trifluorometil)-2-piridil]tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 126);
ácido 4-[[5-[5-(trifluorometil)-2-piridil]tetrazol-1-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 127);
ácido 3,5-difluoro-4-[[5-[5-(trifluorometil)-2-piridil]tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 128); ácido 3,5-difluoro-4-[[5-[5-(trifluorometil)-2-piridil]tetrazol-1-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 129); ácido 4-[[5-[3-morfolino-5-(trifluorometil)-2-piridil]tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 130); ácido 4-[[5-[3-morfolino-5-(trifluorometil)-2-piridil]tetrazol-1-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 131); ácido 4-[[5-(2-piridilmetil)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico; ácido 2,2,2-trifluoroacético (comp.
132);
ácido 4-[[5(2-piridilmetil)tetrazol1-il]metil]bencenocarbohidroxámico; ácido 2,2,2-trifluoroacético (comp. 133); ácido 3,5-difluoro-4-[[5-(2-piridilmetil)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico; ácido 2,2,2-trifluoroacético (comp. 134);
ácido 3,5-difluoro-4-[[5-(2-piridilmetil)tetrazol-1-il]metil]bencenocarbohidroxámico; ácido 2,2,2-trifluoroacético (comp. 135);
ácido 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[1-fenil-5-(2-tienil)pirazol-3-il]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 136);
ácido 3,5-difluoro-4-[[5-(6-fluoro- 2-metil-3-quinolil)- 4-metil-1,2,4-triazol- 3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 137);
ácido 3,5-difluoro-4-[[5-(4-fluorofenil)-4-(2-morfolinoetil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 138);
ácido 3,5-difluoro-4-[[4-(2-furilmetil)-5-pirazin-2-il-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp.
139) ;
ácido 3,5-difluoro-4-[[4-(2-furilmetil)-5-(2-piridil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp.
140) ;
ácido 4-[[4-bencil-5-(pirrolidin-1-il-metil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluoro-bencenocarbohidroxámico (comp. 141);
ácido 4-[[4-bencil-5-(2-furil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluoro-bencenocarbohidroxámico (comp. 142); ácido 4-[[4-bencil-5-(2-tienil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluoro-bencenocarbohidroxámico (comp. 143); ácido 3,5-difluoro-4-[[4-(2-furilmetil)-5-(2-tienil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp.
144);
ácido 3,5-difluoro-4-[[5-(2-fluorofenil)-4-(2-furilmetil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 145);
ácido 3,5-difluoro-4-[[4-(2-furilmetil)-5-(4-piridil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil] bencenocarbohidroxámico (comp. 146);
ácido 3,5-difluoro-4-[[4-(2-furilmetil)-5-(3-piridil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp.
147) ;
ácido 3,5-difluoro-4-[[5-(3-isoquinolil)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp.
148) ;
ácido 3,5-difluoro-4-[(5-imidazo[1,2-a]piridin-3-il-4-metil-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]bencenocarbohidroxámico 149) ;
ácido 4-[[5-(1-bencil-4-fenil-4-piperidil)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluorobencenocarbohidroxámico (comp. 150);
ácido 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[3-(4-metilpiperazin-1-il)sulfonilfenil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 151);
ácido 4-[[5-[3-(4-bencilpiperazin-1-il)sulfonilfenil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluorobencenocarbohidroxámico (comp. 152);
ácido 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-(3-piridil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 153); 4-[[2-[[2,6-difluoro-4-(hidroxicarbamoil)fenil]metil]tetrazol-5-il]metil]benzoato de metilo (comp. 154);
4-[[1-[[2,6-difluoro-4-(hidroxicarbamoil)fenil]metil]tetrazol-5-il]metil]benzoato de metilo (comp. 155);
6-[2-[[4-(hidroxicarbamoil)fenil]metil]tetrazol-5-il]piridin-3-carboxilato de metilo (comp. 156);
6-[1-[[4-(hidroxicarbamoil)fenil]metil]tetrazol-5-il]piridin-3-carboxilato de metilo (comp. 157);
ácido 4-[[2-[[4-(hidroxicarbamoil)fenil]metil]tetrazol-5-il]metil]benzoico (comp. 158);
ácido 4-[[1-[[4-(hidroxicarbamoil)fenil]metil]tetrazol-5-il]metil]benzoico (comp. 159);
ácido 4-[[2-[[2,6-difluoro-4-(hidroxicarbamoil)fenil]metil]tetrazol-5-il]metil]benzoico (comp. 160);
ácido 4-[[1-[[2,6-difluoro-4-(hidroxicarbamoil)fenil]metil]tetrazol-5-il]metil]benzoico (comp. 161);
ácido 6-[2-[[4-(hidroxicarbamoil)fenil]metil]tetrazol-5-il]piridin-3-carboxílico (comp. 162);
ácido 3-[2-[[4-(hidroxicarbamoil)fenil]metil]tetrazol-5-il)benzoico (comp. 163);
ácido 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-(8-quinolilmetil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil] bencenocarbohidroxámico (comp.
164) ;
ácido 4-[[5-(2,6-difluorofenil)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluoro-bencenocarbohidroxámico (comp.
165) ;
ácido 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[3-(4-metilpiperazin-1-N)feml]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 166);
ácido 4-[[5-[3-(azepan-1-ilmetil)fenil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluoro-bencenocarbohidroxámico (comp. 167);
ácido 4-[[5-[4-(azepan-1-ilmetil)fenil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluoro-bencenocarbohidroxámico (comp. 168);
ácido 4-[[5-(4-aminofenil)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 169);
ácido 4-[[5-(4-aminofenil)tetrazol-1-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 170);
ácido 4-[[5-(4-aminofenil)tetrazol-2-il]metil]-3,5-difluoro-bencenocarbohidroxámico (comp. 171);
ácido 4-[[5-(4-aminofenil)tetrazol-1-il]metil]-3,5-difluoro-bencenocarbohidroxámico (comp. 172);
ácido 4-[[5-[4-(aminometil)fenil]tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 173);
ácido 4-[[5-[4-(aminometil)fenil]tetrazol-1-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 174);
ácido 4-[[5-[4-(aminometil)fenil]tetrazol-2-il]metil]-3,5-difluoro-bencenocarbohidroxámico (comp. 175); ácido 4-[[5-[4-(aminometil)fenil]tetrazol-1-il]metil]-3,5-difluoro-bencenocarbohidroxámico (comp. 176); ácido 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[1-(2-piridil)ciclopropil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 177);
ácido 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[1-(3-piridil)ciclopropil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 178);
ácido 3,5-difluoro-4-[(4-metil-5-piridazin-3-il-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 179); ácido 3,5-difluoro-4-[[5-(3-fluoro-2-piridil)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 180);
ácido 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[3-(1-piperidilmetil)fenil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 181);
ácido 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[3-(morfolinometil)fenil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 182);
4-((3-((1H-indol-3-il)metil)-5-(tiofen-2-il)-4H-1,2,4-triazol-4-il)metil)-N-hidroxibenzamida (comp. 183); ácido 4-[[5-[3-[[bencil(metil)amino]metil]fenil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluorobencenocarbohidroxámico (comp. 184);
ácido 4-[[3-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-5-(2-tienil)-1,2,4-triazol-4-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 185); ácido 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[1-metil-1-(3-piridil)etil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 186);
ácido 3,5-difluoro-4-[[5-[4-[metil(metilsulfonil)amino]fenil]-1,3,4-tiadiazol-2-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 187);
ácido 4-[(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 188);
ácido 4-[(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 189);
ácido 4-[(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 190);
3.5- difluoro-N-hidroxi-4-((5-(piridin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)tio)benzamida (comp. 191);
ácido 3,5-difluoro-4-[(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 192);
ácido 4-[[5-(2-morfolino-4-piridil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 193);
3.5- difluoro-N-hidroxi-4-((5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)benzamida (comp. 194);
ácido 3,5-difluoro-4-[[5-(4-piridil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 195); ácido 4-[[5-(5-bromo-3-piridil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]sulfanil]-3,5-difluoro-bencenocarbohidroxámico (comp.
196) ;
ácido 3,5-difluoro-4-[[5-(5-morfolino-3-piridil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp.
197) ;
3.5- difluoro-N-hidroxi-4-((5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)benzamida (comp. 198);
ácido 3,5-difluoro-4-[[5-(2-furil)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 199); ácido 4-[[5-[5-[bis(2-metoxietil)amino]-3-piridil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil]-3,5-difluorobencenocarbohidroxámico (comp. 200);
ácido 3,5-difluoro-4-[[5-[5-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-3-piridil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 201);
ácido 3,5-difluoro-4-[[5-[5-(pirrolidin-1-ilmetil)-2-furil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 202);
ácido 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[5-(morfolinometil)-3-furil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 203);
ácido 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[5-(morfolinometil)-2-furil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 204);
ácido 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-2-furil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 205);
ácido 4-[[5-[5-[(dimetilamino)metil]-2-furil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluorobencenocarbohidroxámico (comp. 206);
ácido 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[5-(pirrolidin-1-ilmetil)-2-furil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 207);
- ácido 4-[[5-[5-etil-4-(pirroNdin-1-Nmetil)-2-furN]-4-metiM,2,4-triazol-3-N]sulfanN]-3,5-difluorobencenocarbohidroxámico (comp. 208);
- ácido 4-[[4-metil-5-[5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-2-furil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 209);
- ácido 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[6-(2-pirroNdin-1-Netil)-3-piridN]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 210);
- ácido 4-[[5-[5-(dietilaminometil)-2-furN]-4-metiM,2,4-triazol-3-N]sulfanN]-3,5-difluorobencenocarbohidroxámico (comp. 211 );
- ácido 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[5-(1-piperidilmetil)-2-furil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 212);
- ácido 4-[[5-[5-(dietilaminometil)-2-metil-3-furN]-4-metiM,2,4-triazol-3-N]sulfanN]-3,5-difluorobencenocarbohidroxámico (comp. 213);
- ácido 4-[(5-feniltetrazol-2-il)metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 214);
- ácido 4-[(5-fenNtetrazoM-N)metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 215);
- ácido 4-[(5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 216);
- N-hidroxi-4-((4-metil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil)benzamida (comp. 217).
Se prefieren particularmente los siguientes compuestos de las Fórmulas (I) y (II):
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
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Figure imgf000018_0001
Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros quirales (átomos de carbono asimétricos), por lo que pueden existir en formas enantioméricas y/o diastereoisómeras.
Todos los isómeros ópticos posibles, solos o mezclados entre sí, caen dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar solos o en combinación con otros fármacos tales como inhibidores de proteosomas, inhibidores inmunoquímicos, esteroides, inhibidores de bromodominio y otros fármacos epigenéticos, agentes quimioterapéuticos tradicionales, inhibidores de quinasa, tales como, por ejemplo, inhibidores de los puntos de control de la familia JAK, CTLA4, PD1 o PDL1, como nivolumab, pemprolizumab, pidilizumab o BMS-936559 (anti-PD1), atezolizumab o avelumab (anti-PDL1), ipilimumab o tremelimumab (anti-CTLA4), entre otros.
Los compuestos de la invención solos o en conjunto son útiles preferentemente para el tratamiento de enfermedades mediadas por HDAC6.
Los compuestos de la invención solos o en conjunto son útiles preferentemente para el tratamiento del rechazo de injertos, EICH, miositis, enfermedades asociadas con funciones anormales de los linfocitos, mieloma múltiple, linfoma no Hodgkin, neuropatía periférica, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias, cáncer y enfermedades neurodegenerativas, enfermedades oculares (por ejemplo, uveítis).
Por lo tanto, la presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de compuestos de la Fórmula (I) o (II) o sales y estereoisómeros aceptables desde el punto de vista farmacéutico de estos, junto con al menos un excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Tales composiciones pueden ser líquidas, adecuadas para administración enteral o parenteral, o sólidas, por ejemplo, en forma de cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos o gránulos para administración oral, o en formas adecuadas para administración cutánea tales como cremas o ungüentos o para administración por inhalación. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar usando métodos conocidos.
Vía de síntesis general
Los compuestos descritos en la presente invención se pueden preparar usando métodos conocidos por las personas del oficio de nivel medio.
Todos los materiales de inicio, reactivos, ácidos, bases, solventes y catalizadores usados en la síntesis de los compuestos descritos están disponibles en el comercio.
La progresión de la reacción se controló mediante análisis HPLC, UPLC o HPLC-MS.
Los compuestos del núcleo de triazol-tiol se obtuvieron por reacción de 1,2,4-triazol-tioles, opcionalmente sustituidos con 4-yodo-benzoato de metilo o 3,4,5-trifluoro-benzoato de metilo, en presencia de carbonato de potasio en DMF con calentamiento durante la noche. La reacción con metilo 4-yodo-benzoato se catalizó con yoduro de cobre y L-prolina (Esquema 1) y se calentó a 120 °C (Liang-Feng et al., Tetrahedron (2011), 67, 2878-2881). Por otro lado, la reacción con 3,4,5-trifluoro-benzoato de metilo procede incluso en condiciones suaves (55 °C) y sin catálisis (Esquema 2) (Dudutiene et al., Bioorg. Med. Chem. (2013), 21(7), 2093-2106; WO03/062225).
Se usaron las mismas condiciones para sintetizar compuestos de núcleo de 1,3,4-tiadiazol-2-tiol y 1,3,4-oxadiazol-2-tiol.
La conversión de los derivados de éster en los correspondientes ácidos hidroxámicos se logró mediante el tratamiento con un gran exceso de hidroxilamina acuosa en un medio básico (NaOH), en metanol. El ácido hidroxámico también se puede sintetizar por hidrólisis de éster metílico con NaOH y posterior condensación con hidroxilamina, tras la activación con HATU u otros reactivos de acoplamiento.
Figure imgf000019_0001
Esquema -1 Síntesis de derivados benzohidroxamicos con núcleo de
triazol, tiadiazol y oxadiazol
Figure imgf000019_0002
Esquema 2 - Síntesis de derivados 3,5-difluorobenzohidroxamicos con núcleo de
triazol, tiadiazol y oxadiazol
Muchos de los 1,2,4-triazol-tioles de partida están disponibles en el comercio. En algunos casos, se han sintetizado de acuerdo con las dos rutas que se muestran en el Esquema 3. El intermedio abierto se preparó a partir de ácido carboxílico mediante activación con T3P y condensación con carbotioamida de hidracina N-sustituida en presencia de DIPEA en DMF (US2007/0232808). El mismo intermedio se obtuvo a partir de hidrazida, que se trató con isotiocianato N-sustituido en etanol a reflujo (Lei et al., ChemMedChem (2016), 11,822-826; Nadjet et al., Molecules (2015), 20, 16048-16067). La ciclación del intermedio abierto se logró mediante la adición de NaOH acuoso a la mezcla de reacción.
Figure imgf000019_0003
Esquema 3 - Síntesis de 1,2,4-tiazol-tioles
Los 1,3,4-tiadiazol-2-tioles no disponibles en el comercio se sintetizaron al tratar la hidrazida correspondiente con KOH y CS2 a baja temperatura (0-5 °C) durante 1 hora y con H2SO4 en una segunda etapa, como se describe en el Esquema 4.
Figure imgf000020_0001
Los compuestos con núcleo de triazol se prepararon como se describe en el Esquema 5a a partir de ácido 2-(4-(metoxicarbonil)fenil)acético mediante reacción con una carboximidamida en presencia de HATU y DIPEA en DMF. Tras la conversión completa de los productos de inicio en el intermedio, se agregaron a la mezcla de reacción una hidrazina sustituida y un exceso de ácido acético. La formación del ciclo de triazol se logró calentando la mezcla durante la noche (Castanedo et al., J. Org. Chem. (2011), 76(4), 1177-1179). También se obtuvieron compuestos con estructura de 1,3,4-tiadiazol y 1,3,4-oxadiazol por ciclación de un intermedio abierto, preparado por condensación de ácido 2-(4-(metoxicarbonil)fenil)acético o 2-(2, Ácido 6-difluoro-4-(metoxicarbonil)fenil)acético con hidrazida apropiada mediante activación habitual HATU, DIPEA. Las hidrazidas estaban disponibles en el comercio o podían prepararse fácilmente a partir del ácido carboxílico correspondiente (Esquema 5c). El reactivo de Lawesson se usó como agente ciclante para los derivados de 1,3,4-tiadiazol, mientras que el mismo intermedio se cicló tras el tratamiento con un exceso de reactivo de Burgess en tolueno o THF a reflujo para proporcionar 1,3,4-oxadiazoles (Esquema 5b). Como el ácido 2-(2,6-difluoro-4-(metoxicarbonil)fenil)acético no está disponible en el comercio, se sintetizó haciendo reaccionar 3,4,5-trifluorobenzoato de metilo y malonato de di-ter-butilo en presencia de hidruro de sodio en DMF anhidro. El 2-(2,6-difluoro-4-(metoxicarbonil)fenil)malonato de di-ter-butilo resultante se descarboxiló luego por tratamiento con TFA a reflujo (Esquema 5c).
Debido a la menor reactividad del ácido 2-(2,6-difluoro-4-(metoxicarbonil)fenil)acético, fue necesario activarlo con cloruro de tionilo para lograr la condensación (Esquema 5c). La conversión de los derivados de éster en los correspondientes ácidos hidroxámicos se logró mediante hidroxilaminolisis, como ya se describió en los casos anteriores.
Figure imgf000020_0002
Los derivados de 1,3,4-oxadiazol se usaron como material de inicio para la síntesis de compuestos con núcleo de triazol. La conversión se obtuvo al calentar el oxadiazol en THF en presencia de MeNH2, como se describe en el Esquema 6.
Figure imgf000021_0001
Se prepararon compuestos que portaban un 1,2,4-triazol 3,4,5-trisustituido como armazón a partir de clorhidrato de paminometilbenzoato de metilo y el correspondiente cloruro de acilo en presencia de trimetilamina. La amida así obtenida se calentó a reflujo en cloruro de tionilo para formar un cloruro de imidαlo intermediario, que dio el producto deseado tras la reacción con la hidrazida correspondiente y la subsiguiente ciclación en tolueno a reflujo (Esquema 7). (WO2011106650 (A2) 2011-09-01; Begum et al Med. Chem. Commun. 2015, 6, 80-89; Aster et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 2799-2804.)
Figure imgf000021_0002
Los compuestos que contenían una porción de tetrazol se obtuvieron por reacción de N-H-tetrazol con ácido 4-(clorometil)benzoico de metilo o benzoato de 4-(clorometil)-3,5-difluoro de metilo en presencia de carbonato de potasio en acetonitrilo, con calentamiento (Esquema 8) (WO2012/106995).
Figure imgf000021_0003
Esquema 8 - Síntesis de derivados 3,5-difluorobenzo
hidroxamicos con núcleo de tetrazol
La regioselectividad depende del sustrato de tetrazol, en donde normalmente el producto 2,5-disustituido es 2-10 veces más favorecido con respecto al producto 1,5-disustituido. Los regioisómeros, separados por cromatografía sobre sílice, se trataron por separado con un exceso de hidroxilamina e hidróxido de sodio acuoso para obtener los respectivos productos hidroxámicos.
Algunos de los N-H-tetrazoles iniciales están disponibles en el comercio, mientras que otros se sintetizaron al tratar el nitrilo respectivo con azida de sodio y cloruro de amonio en DMF con calentamiento (Esquema 9).
Figure imgf000022_0001
Los compuestos que contenían la porción 2-amino-1,3,4-oxadiazol se obtuvieron al combinar una acilhidrazida con 4-isocianatobenzoato de metilo en THF a temperatura ambiente (rt) y calentar a reflujo el intermediario recién formado en presencia de un exceso de reactivo de Burgess. (Esquema 10) (Dolman et al., J. Org. Chem. (2006), 71(25), 9548).
Figure imgf000022_0002
La conversión de compuestos de éster en ácido hidroxámico se ha logrado, como se describe en los casos anteriores, mediante hidroxilaminolisis.
Los compuestos del núcleo de 1,2,4-oxadiazol se sintetizaron a partir del ácido 4-(cianometil)benzoico, o del éster de metil correspondiente, mediante tratamiento con clorhidrato de hidroxilamina en presencia de un exceso de hidróxido de potasio o bicarbonato de sodio en etanol a reflujo (Esquema 11). El ácido (Z)-4-(2-amino-2-(hidroxiimino)etil)benzoico así obtenido se hizo reaccionar luego con un ácido carboxílico adecuado previamente activado con HATU y DIPEA u otros activadores para obtener un intermediario abierto, que sufre ciclación por calentamiento a 100 °C y en presencia de tamices moleculares o agentes ciclantes, como carbonildiimidazol.
Figure imgf000022_0003
Esquema 11 - Síntesis de derivados benzohidroxamicos con núcleo de 1,2,4
oxadiazo
La conversión del ácido carboxílico en ácido hidroxámico puede llevarse a cabo mediante cualquier método conocido en la técnica. Generalmente se obtiene por activación con HATU, DCC o cloruro de acilo y reacción del compuesto activado con hidroxilamina acuosa. En algunos casos ha sido necesario condensar el ácido carboxílico con O-(tetrahidro2H-piran-2-il)hidroxilamina para obtener una forma protegida de ácido hidroxámico que puede ser liberada mediante tratamiento con TFA (Esquema 12).
Figure imgf000023_0001
Esquema 12 - Conversión del ácido carboxílico en ácido hidroxámico a
través de una forma protegida de este
Para la síntesis de compuestos con núcleo de 1,3,4-oxadiazol (Esquema 13) se preparó la hidrazida apropiada mediante reacción del ácido correspondiente, activado por cloruro de acilo, con Boc-hidrazina y posterior desprotección mediante tratamiento con TFA. A continuación, la hidrazida se condensó con ácido 2-(4-(metoxicarbonil)fenil)acético, previamente activado con HATU y DIPEA. La ciclación del intermediario abierto se logró mediante tratamiento con un exceso de reactivo de Burgess en tolueno o THF a reflujo.
Figure imgf000023_0002
Como se mostró anteriormente, es posible obtener el derivado hidroxámico final mediante hidroxilaminolisis de éster de metilo al hacerlo reaccionar con hidroxilamina, en presencia de un gran exceso de hidróxido de sodio.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar más la invención, pero no limitarla.
Ejemplo 1 Síntesis de (S)-N-(1-(3-(4-(hidroxicarbamoil)bencil)-1.2.4-oxadiazol-5-il)-2-(tiazol-4il)etil3.4-dimetoxibenzamida (comp. 1)
Etapa A
Figure imgf000023_0003
A una solución de ácido 4-(cianometil)benzoico (3,04 g, 1 equiv) en EtOH (250 ml), se agregaron KOH (3,17 g, 3 eq) e hidrocloruro de hidroxilamina (2,62 g, 2 equiv). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 20 horas. A continuación, la solución se enfrió, se diluyó con agua (300 ml) y se acidificó hasta pH 6 con HCl conc. El sólido blanco precipitado se filtró y se secó al vacío a 50 °C durante la noche. Se obtuvieron 2,6 g de producto, que se utilizó para la siguiente etapa sin más purificación.
Etapa B
Figure imgf000023_0004
Se activó ácido (S)-2-(N-Fmoc-amino)-3-(tiazol-4-il)propanoico (2 g, 1 equiv) mediante tratamiento con HATU (2,5 g, 1,3 equiv) y DIPEA (1,4 ml) en DMA a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se agregaron a la mezcla de reacción DIPEA adicional (1,4 ml) y ácido (Z)-4-(2-amino2-(hidroxiimino)etil)benzoico (985 mg, 1 equiv).
Después de la disolución completa de los productos de inicio, se agregaron tamices moleculares para eliminar el agua de formación y ayudar a la ciclación del intermediario abierto. Después de dos horas, los tamices moleculares se retiraron por filtración y el solvente se evaporó a presión reducida. El residuo se recogió en metanol. El sólido blanco que se separaba se eliminó por filtración. El solvente se evaporó parcialmente. Se observó una precipitación adicional de un sólido blanco, que se filtró. La solución se evaporó hasta secarse y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa (C18) en gradiente de H2O/ACN/TFA.
Etapa C
Figure imgf000024_0001
El ácido obtenido en la etapa B (82 mg, 1 equiv) se activó por tratamiento con HATU (73 mg, 1,3 equiv) y DIPEA (41 m1,3 equiv) en DMF a temperatura ambiente. Luego se agregó a la mezcla de reacción O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (17 mg, 1 equiv). Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, el solvente se evaporó en una centrífuga de vacío. El residuo se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional.
Etapa D
Figure imgf000024_0002
El producto obtenido en la etapa C se diluyó en 1 ml de THF y se trató con DEA (70 ml, 4,5 equiv). Después de 4 h de agitación a 40 °C, el solvente y el exceso de DEA se eliminaron por evaporación a presión reducida. El residuo se recogió con 1 ml de DMF y ácido 3,4-dimetoxibenzoico (27 mg, 1 equiv), previamente activado con HATU (74 mg, 1,3 equiv) y DIPEA (41 ml, 3 equiv) en DMF (1 ml), se agregó a la solución. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 4 horas. Finalmente, se agregó 0,4 ml de TFA para desproteger la funcionalidad hidroxámica. Después de 4 horas, el solvente y el exceso de TFA se eliminaron por evaporación y el residuo se purificó mediante LC-Ms semipreparativa (m/z 509,84 [MH+]).
El siguiente compuesto se sintetizó mediante el uso del mismo procedimiento:
Figure imgf000024_0003
2.2.2-trifluoroacetato (comp.48)
Figure imgf000025_0001
il)etil)carbamato (obtenido en la Etapa C de la Síntesis del Compuesto 1) (222 mg, 1 equiv) se trató con DEA (159 ml, 4,5 equiv) en DMF (1 ml) durante la noche a temperatura ambiente. Luego se agregó a la mezcla de reacción 0,520 ml de TFA (20 equiv). El solvente se eliminó por evaporación y el residuo se purificó en LC-MS semipreparativa (m/z 346,04 [MH+]).
Ejemplo 3 Síntesis de ác¡do 4-IT5-(3.4-d¡metox¡fen¡H-1.2.4-oxad¡azol-3-¡llmet¡ribencenocarboh¡droxám¡co (comp. 49)
Etapa A
Figure imgf000025_0002
Una mezcla de ácido 4-(cianometil)benzoico (3 g, 1 equiv), clorhidrato de hidroxilamina (2,6 g, 2 equiv) e hidróxido de potasio (3,2 g, 3 equiv) en etanol (250 ml) se calentó durante la noche a reflujo. Después de enfriar a RT, se agregaron a la mezcla de reacción 300 ml de agua y 15 ml de HCl 1 N (pH □ 5). El producto deseado, obtenido como precipitado, se filtró en un septo sinterizado y se secó al vacío durante la noche. Se recuperó 320 mg de producto limpio.
Etapa B
Figure imgf000025_0003
El ácido (Z)-4-(2-amino-2-(hidroxiimino)etil)benzoico (319 mg, 1,1 equiv) obtenido en la Etapa A se disolvió en tolueno (6 ml) y se agregó piridina (3 ml). Se agregó a la mezcla de reacción cloruro de 3,4-dimetoxibenzαlo (300 mg, 1 equiv), preparado previamente al hacer reaccionar ácido 3,4-dimetoxibenzoico con un exceso de cloruro de tionilo. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 4 horas. El solvente se evaporó a presión reducida y el producto se purificó mediante LC-MS semipreparativa.
Etapa C
Figure imgf000025_0004
El ácido 4-((5-(3,4-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)benzoico (71 mg, 1 equiv) obtenido en la Etapa B se activó al tratarlo con HATU (103 mg, 1,3 equiv) y DIPEA (47 ml, 1,3 equiv) en DMF (1 ml) 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se agregaron a la mezcla de reacción clorhidrato de hidroxilamina (14 mg, 1 equiv) y DIPEA adicional (47 ml, 1,3 equiv). Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, el solvente se eliminó por evaporación a presión reducida y el residuo se purificó mediante LC-MS semipreparativo. Se recuperaron 33 mg de producto limpio (m/z 356,08 [MH+]).
Ejemplo 4. Síntesis de 4-((5-(2,4-difluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-N-hidroxibenzamida (comp. 58) Etapa A
Figure imgf000026_0001
A una solución de cloruro de 2,4-difluorobenzoilo (200 mg, 1 equiv) en ACN (3 ml) se agregó una solución de Bochidrazina (150 mg, 1 equiv) en ACN (2 ml) y 95 mg de NaHCO3 (1 equiv). Después de tres horas a temperatura ambiente, el solvente se evaporó en flujo de aire. El residuo se trató con TFA durante tres horas. El ácido se eliminó en una corriente de aire y el residuo se recogió con EtOAc y se lavó con solución de NaHCO3 al 2,5 %. Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4, se filtraron y se evaporaron hasta secarse. Se obtuvo 159 mg de producto, que se utilizó para la siguiente etapa sin más purificación.
Etapa B
Figure imgf000026_0002
Se agregó HATU (439 mg, 1,3 equiv) y DIPEA (0,4 ml, 2,6 equiv) a una solución de ácido 2-(4-(metoxicarbonil)fenil)acético (224 mg, 1,3 equiv) en 5 ml de THF). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora hasta completar la disolución de los reactivos. A continuación, se agregó a la mezcla una solución de 2,4-difluorobenzohidrazida (153 mg, 1 equiv) en THF (2 ml). Después de 4 horas a temperatura ambiente, se observó la conversión completa de los reactivos de inicio en el producto deseado. El solvente se eliminó por evaporación en una corriente de aire. El residuo se recogió en H2O y el precipitado formado se filtró sobre un septo sinterizado. El producto (149 mg) se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa C
Figure imgf000026_0003
Se agregó 175 mg de reactivo de Burgess (1,72 equiv) a una suspensión del compuesto obtenido en la Etapa B (149 mg, 1 equiv) en 5 ml de tolueno seco calentado a reflujo. Después de una hora, se observó la conversión completa del compuesto de inicio en el producto cíclico. El solvente se eliminó mediante al vacío. El residuo se recogió con DCM y se lavó con HCl 1N y H2O. La fase orgánica se secó en Na2SO4, se filtró y se evaporó hasta secarse. Se recuperaron 132,3 mg de producto, que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa D
Figure imgf000026_0004
Se agregaron 0,707 ml de hidroxilamina acuosa (60 equiv) a una solución del compuesto obtenido en la Etapa C (132 mg, 1 equiv) en 4 ml de MeOH/THF. Se agregaron gota a gota lentamente 1,998 ml de NaOH 1N (5 equiv). Aproximadamente después de una hora, el sistema se neutralizó mediante la adición de HCl 1 N (2 ml). El solvente se evaporó al vacío y el residuo se diluyó con una solución de NaHCO3 al 2,5 %, se filtró y se lavó con H2O. El sólido se suspendió en Et2O y se filtró. Se obtuvieron 53 mg de producto puro (m/z 332,01 [MH+].
Los siguientes compuestos se sintetizaron utilizando el mismo procedimiento:
Figure imgf000026_0005
Figure imgf000027_0002
Ejemplo 5. Síntesis de ácido 4-f(5-fenil-1.3.4-oxadiazol-2-il)amino1bencenocarbohidroxámico (comp.60)
Etapa A
Figure imgf000027_0001
Se mezclaron 68 mg de benzohidrazida (1 equiv) y 4-isocianobenzoato de metilo (88,5 mg, 1 equiv) en THF (5 ml) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 3 horas. La formación del intermediario se verificó por HPLC y LC-MS. El solvente se eliminó mediante evaporación a presión reducida. El residuo se recogió en tolueno. La mezcla se calentó a reflujo y se agregó reactivo de Burgess (298 mg, 2,5 equiv) en pequeñas porciones hasta la conversión completa del intermediario en el producto cíclico. Después de enfriar a temperatura ambiente, se llevó a cabo un lavado con agua. La fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó hasta secarse. El producto se purificó mediante cristalización en DCM. Se obtuvieron 172 mg de producto limpio (Dolman et al., J. Org. Chem. (2006), 71(25), 9548).
Eta a B
Figure imgf000028_0001
El éster obtenido en la Etapa A (172 mg, 1 equiv) se suspendió en 4 ml de metanol y la mezcla de reacción se enfrió con baño de hielo a 0 °C y se agitó magnéticamente. Después de la adición de hidroxilamina (solución acuosa al 50 %, 1,365 ml, 40 equiv), se agregó lentamente por goteo una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (6 ml, 10 equiv). Se retiró el baño de hielo, lo que permitió que la solución alcanzara la temperatura ambiente. La conversión del producto de inicio en ácido hidroxámico se confirmó mediante HPLC después de 1 hora. La porción metanólica se eliminó mediante evaporación a presión reducida y la reacción se inactivó posteriormente mediante la adición de 6 ml de solución acuosa de HCl 1 M y 6 ml de acetato de etilo. Las fases se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo adicional (3x). Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con solución saturada de bicarbonato de sodio (2x), salmuera (2x), se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta secarse. Se recuperó 26 mg de producto puro (m/z 297,09 [MH+]).
El siguiente compuesto se sintetizó mediante el uso del mismo procedimiento:
Figure imgf000028_0003
Ejemplo 6. Síntesis de 3.5-d¡fluoro-N-h¡drox¡-4-((4-met¡l-5-(pvr¡d¡n-2-¡l)-4H-1.2.4-tr¡azol-3-¡l)t¡o)benzam¡da (comp. 14)
Etapa A
Figure imgf000028_0002
Se suspendieron ácido 2-piridilcarboxílico (123 mg, 1 equiv) y 4-metil-3-tiosemicarbazida (116 mg, 1,1 equiv) en 2 ml de DMF y la mezcla se enfrió hasta 0°C con un baño de hielo. Se agregaron lentamenteT3P (solución de DMF al 50 %, 893 ml, 1,5 equiv) y diisopropiletilamina (310 ml, 1,78 equiv) a la mezcla de reacción con agitación. Se retiró el baño de hielo y la mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 16 horas. La conversión completa del material de inicio se confirmó mediante HPLC. Se agregaron a la mezcla de reacción 2 ml de acetato de etilo, 2 ml de agua y 2 ml de solución acuosa de NaOH 4M. Las fases se separaron y la capa orgánica se volvió a extraer con solución acuosa de NaOH 4M. Las fases acuosas combinadas se agitaron durante 16 horas a 70 °C. La conversión del intermediario abierto en el producto deseado se confirmó mediante LC-MS. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 5 mediante la adición por goteo de conc. de ácido clorhídrico con agitación. El precipitado se recolectó mediante filtración.
Se obtuvieron 157 mg de producto, que se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa B
Figure imgf000029_0001
Se suspendieron 4-metil-5-(piridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (157 mg, 1 equiv), 3,4,5-trifluorobenzoato de metilo (156 mg, equiv) y carbonato de potasio (261 mg, 2,3 equiv) en 2 ml de DMF en atmósfera de argón. La mezcla resultante se calentó hasta 40 °C y se agitó durante la noche.
La mezcla de reacción se diluyó con 10 ml de acetato de etilo y 10 ml de agua. Las fases se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo adicional (3x). Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera (2x), se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron.
La reacción bruta se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Grace Reveleris X2, hexano: acetato de etilo). Se obtuvieron 149 mg de producto limpio (Dudutiene et al., Bioorg. Med. Chem. (2013), 21(7), 2093-2106; Solicitud de patente internacional WO03/062225).
Etapa C
Figure imgf000029_0002
El éster obtenido en la Etapa B (149 mg, 1 equiv) se suspendió en 5 ml de metanol y la mezcla de reacción se enfrió con baño de hielo a 0 °C y se agitó magnéticamente. Después de la adición de hidroxilamina (solución acuosa al 50 %, 0,97 ml, 40 equiv), se agregó por goteo una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (4,1 ml, 10 equiv). Se retiró el baño de hielo, lo que permitió que la solución alcanzara la temperatura ambiente. La conversión del producto de inicio en ácido hidroxámico se confirmó mediante HPLC después de 1 hora. La porción metanólica se eliminó mediante evaporación a presión reducida y la reacción se inactivó posteriormente mediante la adición de 4,1 ml de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M y 6 ml de acetato de etilo. Las fases se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo adicional (3x). Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con solución saturada de bicarbonato de sodio (2x), salmuera (2x), se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta secarse. Se recuperó 113 mg de producto puro (m/z 363,94 [MH+]).
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante la utilización de este procedimiento:
Figure imgf000029_0003
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0003
El siguiente compuesto se sintetizó mediante este procedimiento, a partir de 2-mercapto-1,3,4-oxadiazol en lugar de 2-mercapto-1,3,4-triazol:
Figure imgf000037_0004
Ejemplo_____ 7 . _____ Síntesis_____ de_____ ácido_____ 4-IT5-r3-(d¡et¡lsulfamo¡l)fen¡l1-4-met¡l-1,2,4-triazol-3-illsulfanillbencenocarbohidroxámico (comp. 66)
Etapa A
Figure imgf000037_0001
A una solución de yoduro de cobre (10 mg, 0,05 equiv), L-prolina (11 mg, 0,1 equiv) y carbonato de potasio (152 mg, 1,1 equiv) en 1 ml de DMF en atmósfera de argón, 4-yodobenzoato de metilo (288 mg, 1,1 equiv) y N,N-dietil-3-(5-mercapto4-metil-4H-1,3,4-triazol-3-il)bencenosulfonamida (326 mg, 1 equiv) se agregaron secuencialmente. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C y se agitó durante la noche. El consumo de tiol heteroaromático se observó mediante HPLC.
La mezcla de reacción se diluyó con 10 ml de acetato de etilo y 10 ml de agua. Las fases se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo adicional (3x). Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera (2x), se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron.
El producto crudo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Grace Reveleris X2, hexano:acetato de etilo). Se obtuvo 236 mg de producto.
Etapa B
Figure imgf000037_0002
El éster obtenido en la Etapa A (236 mg, 1 equiv) se suspendió en 15 ml de metanol y la mezcla de reacción se enfrió con baño de hielo a 0 °C y se agitó magnéticamente. Después de la adición de hidroxilamina (solución acuosa al 50 %, 1,2 ml, 40 equiv), se agregó por goteo una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (4,1 ml, 10 equiv). Se retiró el baño de hielo, lo que permitió que la solución alcanzara la temperatura ambiente. La conversión del producto de inicio en ácido hidroxámico se confirmó mediante HPLC después de 1 hora. La porción metanólica se eliminó mediante evaporación a presión reducida y la reacción se inactivó posteriormente mediante la adición de 4,1 ml de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M y 6 ml de acetato de etilo. Las fases se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo adicional (3x). Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con solución saturada de bicarbonato de sodio (2x), salmuera (2x), se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta secarse. Se recuperó 207 mg de producto puro (m/z 432,00 [MH+]).
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante la utilización de este procedimiento:
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
El siguiente compuesto se sintetizó mediante este procedimiento, a partir de 2-mercapto-1,3,4-oxadiazol en lugar de 2-mercapto-1,3,4-triazol:
Figure imgf000040_0004
Ejemplo______ 8 ______ Síntesis______ de______ ácido______ 4-rH-(2.4-d¡clorofen¡l)-5-met¡l-1,2.4-tr¡azol-3-¡llsulfaniUbencenocarbohidroxámico (comp. 62)
Etapa A
Figure imgf000040_0001
A una solución de tiocianato de potasio (194 mg, 1 equiv) en acetonitrilo seco (6 ml) se agregó lentamente cloruro de acetilo (143 ml, 1 equiv). La mezcla se calentó a reflujo durante una hora, luego el cloruro de potasio formado se eliminó por filtración. Se agregó (2,4-diclorofenil)hidrazina (427 mg, 1 equiv) a la solución y la mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de 1,5 h, el análisis de LC-MS mostró un consumo completo de hidrazina. La mezcla de reacción se diluyó abundantemente con agua fría (50 ml) y el sólido precipitado se recuperó mediante filtración. El producto se purificó por cristalización en n-Hex/EtOAc 75:25. Se recuperaron 60 mg de producto.
Etapa B
Figure imgf000040_0002
Se agregaron 4-yodobenzoato de metilo (66,5 mg, 1,1 eq) y 1-(2,4-diclorofenil)-5metil-1H-1,2,4-triazol-3-tiol (60 mg, equiv) a una solución de yoduro de cobre (2 mg, 0,05 equiv), L-prolina (3 mg, 0,1 equiv) y carbonato de potasio (35 mg, 1,1 equiv) en 2 ml de DMF en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó a 120 °C y se agitó durante la noche. El consumo de tiol heteroaromático se observó mediante HPLC.
La mezcla de reacción se diluyó con 6 ml de acetato de etilo y 6 ml de agua. Las fases se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo adicional (3x). Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera (2x), se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo obtenido se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa C
Figure imgf000040_0003
El éster obtenido en la Etapa B (40 mg, 1 equiv) se suspendió en 6 ml de metanol y la mezcla de reacción se enfrió con baño de hielo a 0 °C y se agitó magnéticamente. Después de la adición de hidroxilamina (solución acuosa al 50 %, 236 ml, 40 equiv), se agregó por goteo una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (1 ml, 10 equiv). Se retiró el baño de hielo, lo que permitió que la solución alcanzara la temperatura ambiente. La conversión del producto de inicio en ácido hidroxámico se confirmó mediante HPLC después de 1 hora. La porción metanólica se eliminó mediante evaporación a presión reducida y la reacción se inactivó posteriormente mediante la adición de 1 ml de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M y 1 ml de acetato de etilo. Las fases se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo adicional (3x). Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con solución saturada de bicarbonato de sodio (2x), salmuera (2x), se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta secarse. Se recuperó 30 mg de producto puro (m/z 396,89 [MH+]).
Ejemplo 9. Síntesis de ácido 4-IT5-r(3.4-d¡metox¡fen¡l)met¡n-2-r4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡n-1.2.4-tr¡azol-3-illmetillbencenocarbohidroxámico (comp. 44)
Etapa A
Figure imgf000041_0001
Se cargó un vial con tapón de rosca con ácido 2-(4-(metoxicarbonil)fenil)acético (97 mg, 0,5 mmol), clorhidrato de 1-amino2-(3,4-dimetoxifenil)etano-1-imino 200 mg, 1,73 equiv) y HATU (209 mg, 1,1 equiv). Se agregaron secuencialmente 2 ml de DMF y DIPEA (248 ml, 3 equiv) en atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y se comprobó mediante HPLC el consumo de ácido carboxílico y la formación del intermediario de acilamidina. La conversión completa en el intermediario se observó en 2-3 horas.
A continuación, se agregaron a la mezcla de reacción clorhidrato de (4-(trifluorometil)fenil)hidracina (187 mg, 1,76 equiv) y ácido acético (286 ml, 10 equiv). El vial se selló y la mezcla se calentó hasta 80 °C y se agitó durante la noche.
Se observó el consumo del intermediario de acilamidina mediante HPLC.
Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente antes de diluirla con acetato de etilo y lavarla secuencialmente con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó en sulfato de sodio, se filtró y se concentró hasta secarse.
El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (hexano: acetato de etilo) (Castanedo et al., J. Org. Chem. (2011), 76(4), 1177-1179).
Etapa B
Figure imgf000041_0002
El éster obtenido en la Etapa A (82 mg, 1 equiv) se suspendió en 5 ml de metanol y la mezcla de reacción resultante se enfrió con baño de hielo a 0 °C y se agitó magnéticamente. Después de la adición de hidroxilamina (solución acuosa al 50 %, 189 ml, 20 equiv), se agregó por goteo una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (1,6 ml, 10 equiv). Se retiró el baño de hielo, lo que permitió que la solución alcanzara la temperatura ambiente. La conversión del producto de inicio en ácido hidroxámico se confirmó mediante HPLC después de 1 hora. La porción metanólica se eliminó mediante evaporación a presión reducida y la reacción se inactivó posteriormente mediante la adición de 1,6 ml de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M y 3 ml de acetato de etilo. Las fases se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo adicional (3x). Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con solución saturada de bicarbonato de sodio (2x), salmuera (2x), se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta secarse. Se recuperó 27 mg de producto puro (m/z 513,18 [MH+]).
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante la utilización de este procedimiento:
Figure imgf000041_0003
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Ejemplo 10. Síntesis de 4-((S-(furan-2-il)-2H-tetrazol-2-il)metil)-N-hidroxibenzamida (comp. 12)
Etapa A
Figure imgf000042_0001
Se disolvió furan-2-carbonitrilo (500 mg, 1 equiv) en 10 ml de DMF. Se agregaron azida de sodio (770 mg, 2,2 equiv) y cloruro de amonio (631 mg, 2,2 equiv) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente con agitación magnética. La suspensión se calentó a 120 °C y se agitó durante la noche. La conversión completa del material de inicio se observó mediante LC-MS.
La mezcla se enfrió hasta 0 °C con un baño de hielo, se diluyó con 10 ml de agua y se acidificó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1M. El precipitado formado se recogió por filtración y se lavó dos veces con agua antes de secarlo al vacío. Se obtuvo 720 mg de producto (Solicitud de patente internacional WO2006/003096).
Etapa B
Figure imgf000042_0002
El recipiente de reacción se cargó con carbonato de potasio (742 mg, 1 equiv) y 5 ml de acetonitrilo. El tetrazol obtenido en la Etapa A (364 mg, 1 equiv) se agregó como un sólido bajo agitación magnética a temperatura ambiente, mientras que el 4-clorometilbenzoato de metilo (1,1 equiv) se agregó como una solución en 5 ml de acetonitrilo. La mezcla se calentó a 100 °C y se agitó durante la noche. La conversión completa del material de inicio en los dos productos regioisoméricos se comprobó mediante LCMS. El material insoluble se eliminó mediante filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida. Los dos regioisómeros se aislaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (tolueno: acetato de etilo). Se recuperaron 384 mg de isómero disustituido en 2,5 y 234 mg de isómero disustituido en 1,5 (Solicitud de patente internacional WO2012/106995).
Etapa C
Figure imgf000043_0001
El éster obtenido en la Etapa B (100 mg, 1 equiv) se suspendió en 10 ml de metanol y la mezcla de reacción resultante se enfrió con baño de hielo a 0 °C y se agitó magnéticamente. Después de la adición de hidroxilamina (solución acuosa al 50 %, 700 ml, 30 equiv), se agregó por goteo una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (3,52 ml, 10 equiv). Se retiró el baño de hielo, lo que permitió que la solución alcanzara la temperatura ambiente. La conversión del producto de inicio en ácido hidroxámico se confirmó mediante HPLC después de 1 hora. La porción metanólica se eliminó mediante evaporación a presión reducida y la reacción se inactivó posteriormente mediante la adición de 3,52 ml de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M y 6 ml de acetato de etilo. Las fases se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo adicional (3x). Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con solución saturada de bicarbonato de sodio (2x), salmuera (2x), se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta secarse. Se recuperaron 93,5 mg de producto limpio (m/z 286,02 [MH+]).
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante la utilización de este procedimiento:
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Ejemplo 11. Síntesis de 4-((5-(2.3-d¡h¡drot¡enor3.4-bir1.41d¡ox¡n-5-¡l)-1H-tetrazol-1-¡l)metil)-3.5-d¡fluoro-Nhidroxibenzamida (comp. 5)
Etapa A
Figure imgf000050_0001
El recipiente de reacción se cargó con carbonato de potasio (85 mg, 1 equiv) y 2 ml de acetonitrilo. Se agregó tetrazol (105 mg, 1 equiv) como un sólido con agitación magnética a temperatura ambiente, mientras que se agregó 3,5-difluoro-4-clorometilbenzoato de metilo (122,3 mg, 1,1 equiv) como una solución en 2 ml de acetonitrilo. La mezcla se calentó a 100 °C y se agitó durante la noche. La conversión completa del material de inicio en los dos productos regioisoméricos se comprobó mediante LC-MS. El material insoluble se eliminó mediante filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida. Los dos regioisómeros se aislaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (tolueno: acetato de etilo). Se recuperaron 23 mg de isómero disustituido en 2,5 y 52 mg de isómero disustituido en 1,5 (Solicitud de patente internacional WO2012/106995).
Etapa B
Figure imgf000050_0002
El éster obtenido en la Etapa A (52 mg, 1 equiv) se suspendió en 2 ml de metanol y la mezcla de reacción resultante se enfrió con baño de hielo a 0 °C y se agitó magnéticamente. Después de la adición de hidroxilamina (solución acuosa al 50 %, 311 ml, 40 equiv), se agregó por goteo una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (1,3 ml, 10 equiv). Se retiró el baño de hielo, lo que permitió que la solución alcanzara la temperatura ambiente. La conversión del producto de inicio en ácido hidroxámico se confirmó mediante HPLC después de 1 hora. La porción metanólica se eliminó mediante evaporación a presión reducida y la reacción se inactivó posteriormente mediante la adición de 1,3 ml de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M y 2 ml de acetato de etilo. Las fases se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo adicional (3x). Las fases orgánicas se combinaron y lavaron con solución saturada de bicarbonato de sodio (2x), salmuera (2x), se secaron en sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta secarse. Se recuperaron 32 mg de producto limpio (m/z 395,91 [MH+]).
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante la utilización de este procedimiento:
Figure imgf000050_0003
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0004
Ejemplo 12 Síntesis de 3.5-d¡fluoro-N-h¡drox¡-4-((5-(p¡r¡d¡n-3-il)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l)t¡o)benzam¡da (comp. 191)
Etapa A
Figure imgf000054_0001
Se disolvió KOH (1,48 g, 26,47 mmol, 1,1 equiv) en 45 ml de etanol anhidro. Se agregó la hidrazida (3,30 g, 24,06 mmol, 1 equiv) y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0-5 °C. Se agregó CS2 (1,66 ml, 27,67 mmol, 1,15 equiv) por goteo y la mezcla de reacción se agitó a 0-5 °C durante 1 h. El precipitado resultante se recogió, se aclaró con acetona fría y se secó de modo que se obtuvo 5,50 g de un sólido amarillo. El intermediario obtenido se agregó en pequeñas porciones a 25 ml de ácido sulfúrico enfriado hasta 0-5 °C. Después de 1 hora a 0-5 °C, la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo y el precipitado resultante se recogió, se enjuagó con agua y se secó.
Etapa B
Figure imgf000054_0002
Una mezcla de 5-(piridin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-tiol obtenida en la Etapa A (0,8 g, 4,1 mmol, 1 equiv), ácido 4-yodobenzoico (1,22 g, 4,92 mmol, 1,2 equiv), L-prolina (0,047 g, 0,4 mmol, 0,1 equiv) y K2CO3 (2,26 g, 16,4 mmol, 4 equiv) en 20 ml de DMF anhidra se desgasificó y se agregó Cul (0,039 g, 0,2 mmol, 0,05 equiv). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y la mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 48 horas. La conversión completa del tiol de inicio se controló mediante LC-MS. La mezcla de reacción se vertió en 150 ml de agua y se filtró a través de una capa de Celite. El filtrado se acidificó con HCl. El precipitado formado se filtró y se enjuagó sucesivamente con agua, acetonitrilo y éter dietílico.
Etapa C
Figure imgf000054_0003
Se agregó HATU (0,181 mg, 0,476 mmol, 1,5 equiv) a una solución del ácido carboxílico obtenido en la Etapa B (0,1 g, 0,317 mmol, 1 equiv) y DIPEA (0,333 ml, 1,902 mmol, 6 equiv) en 2 ml de DMF anhidro. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y se controló mediante LC-MS para determinar la conversión completa del ácido en el intermediario HATU: después de 1 hora, la conversión estaba completa. Se agregó 2OOOH-HCl (0,066 g, 0,951 mmol, 3 equiv) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h más. La reacción se monitoreó mediante LC-MS. La mezcla de reacción se diluyó con agua a 50 ml de volumen total y se extrajo con EtOAc (225 ml). Después de la evaporación se obtuvieron 101 mg de un aceite naranja muy viscoso. La trituración con acetonitrilo (~15 min de sonicación) condujo a la formación de un precipitado que se recolectó mediante filtración, se enjuagó con acetonitrilo y dietiléter y se secó. Se obtuvieron 40 mg de producto puro (m/z 366,99 [MH+]). LCMS: 94,5 % NMR: OK.
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante la utilización de este procedimiento:
Figure imgf000055_0004
Ejemplo 13 Síntesis 3.5-difluoro-N-hidroxi-4-((5-fenil-1.3.4-tiadiazol-2-il)metil)benzamida (comp. 198) Etapa A
Figure imgf000055_0001
Se agrego malonato de ter-butilo (11,4 g, 52,73 mmol, 2 equiv) por goteo a una suspensión de NaH (1,5 equiv) en 70 ml de DMF anhidra. Después de 5 min de agitar a rt, se agregó 3,4,5-trifluorobenzoato de metilo (5 g, 26,3 mmol, 1 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a rt (se observó la formación de un precipitado blanco), se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Después de la concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna. Se obtuvo 11,0 g de mezcla inseparable del producto y malonato de ter-butilo en proporción 1:3 (por NMR). Esta mezcla se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa B
Figure imgf000055_0002
La mezcla obtenida en la etapa A (8,6 g, 22 mmol, 1 equiv) y TFA (17 ml, 10 equiv) se disolvieron en 10 ml de anhidro DCE y se sometió a reflujo durante la noche. Después de enfriarse, el solvente se evaporó y el residuo se trató con hexano y se recolectó el precipitado formado. El análisis de NMR del precipitado y del filtrado reveló que se obtuvo una mezcla del producto y ácido malónico (en aproximadamente la misma proporción 2:1 a favor del producto). Los cultivos se combinaron y se lo usó en la siguiente etapa.
Etapa C
Figure imgf000055_0003
La mezcla que se obtuvo en la etapa B (0,5 g, 2,17 mmol, 1 equiv) se disolvió en 5 ml de SOCl2, se sometió a reflujo durante 1 h y se concentró. El anhídrido cloroso crudo obtenido se mezcló con benzoil hidrazina (0,643 g, 4,72 mmol, 2 equiv) en 10 ml de DMF anhidro seguido de la adición de DIPEA (1,99 ml, 11,45 mmol, 5 equiv). Tras agitarse toda la noche, la mezcla de reacción se lavó con agua, se extrajo con EtOAc y se concentró. El residuo se trató con DCM y se filtró.
Etapa D
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Una mezcla del compuesto obtenido en la etapa C (0,277 g, 0,88 mmol, 1 equiv) y el reactivo de Lawesson (0,35 g, 0,86 mmol, 0,98 equiv) en 5 ml de tolueno se agitó en el recipiente sellado a 120 °C durante 15 min. La conversión completa del material de inicio se controló por UPLC. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna primero con la utilización de EtOAc en hexano (gradiente 20 % a 100 %) luego 5 % MeOH en DCM.
Etapa E
Figure imgf000056_0002
Se agregó KOH (0,021 g, 0,37 mmol, 2 equiv) a una solución del compuesto cíclico obtenido en la etapa D (0,06 g, 0,18 mmol, 1 equiv) en 14 ml de mezcla THF/agua = 4/1. La mezcla de reacción se agitó a rt durante la noche y se acidificó con 1M HCl. El precipitado obtenido se recolectó y se secó al vacío. Este sólido luego se disolvió en THF junto con DIPEA (0,333 ml, 1,902 mmol, 6 equiv). Se agregó HATU (0,181 mg, 0,476 mmol, 1,5 equiv) y la mezcla de reacción se agitó a rt y la conversión completa del ácido al intermedio HATU se controló mediante LC-MS. Se agregó NH2OH-HCl (0,066 g, 0,951 mmol, 3 equiv) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h más. La mezcla de reacción se diluyó con agua a 50 ml de volumen total y se extrajo con EtOAc (225 ml). Después de la evaporación se obtuvieron 101 mg de un aceite muy viscoso. La trituración con acetonitrilo (~15 min de sonicación) condujo a la formación de un precipitado que se recolectó mediante filtración, se enjuagó con acetonitrilo y éter y se secó. Se obtuvieron 33 mg de producto puro (m/z 348,09 [MH+].
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante el uso de este procedimiento:
Figure imgf000056_0003
Ejemplo 14 Síntesis de 3.5-difluoro-N-hidroxi-4-((5-fenil-1.2.4-oxadiazol-3-il)metil)benzamida (comp. 194) Etapa A
Figure imgf000057_0001
Se agregó cianoacetato de ter-butilo (11,4 g, 52,73 mmol, 2 equiv) por goteo a una suspensión de NaH (1,5 equiv) en 70 ml de DMF anhidro. Después de 5 min de agitar a rt, se agregó 3,4,5-trifluorobenzoato de metilo (5 g, 26,3 mmol, 1 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a rt, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Después de la concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, luego se diluyó en 20 ml de DCE anhidro y se trató con TFA (8,6 ml, 10 equiv) bajo reflujo durante la noche. El disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en DCM, se lavó con solución saturada de NaHCO3, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna.
Etapa B
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Una mezcla del derivado de nitrilo obtenido en la etapa A (2 g, 11 mmol, 1 equiv), clorhidrato de NH2OH (1,5 g, 22 mmol, 2 equiv) y NaHCO3 (1,81,22 mmol, 2 equiv) en 40 ml de metanol se sometió a reflujo durante la noche. Tras filtración y concentración, el producto crudo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (10% de EtOAc en DCM).
Etapa C
Figure imgf000057_0003
Se agregó cloruro de benzoilo (0,243 g, 1,73 mmol, 1,2 equiv) a una solución de (Z)-4-(2-amino-2-(hidroxiimino)etil)-3,5-difluorobenzoato de metilo obtenida en la etapa B (0,3 g, 1,44 mmol, 1 equiv) y DIPEA (0,75 ml, 4,32 mmol, 3 equiv) en 2 ml de DMF anhidro. Después de ser agitada durante la noche, la reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. La purificación por cromatografía en columna (DCM puro) dio como resultado 41 mg de producto. Etapa D
Figure imgf000057_0004
Se agregó KOH (0,014 g, 0,24 mmol, 2 equiv) a una solución del éster metílico obtenido en la etapa C (0,04 g, 0,12 mmol, 1 equiv) en 14 ml de mezcla THF/agua = 4/1. La mezcla de reacción se agitó a rt durante la noche y se acidificó con 1M HCl. El precipitado obtenido se recolectó y se secó al vacío. El ácido carboxílico obtenido se disolvió en 2 ml de THF anhidro. Se agregaron DIPEA (0,72 mmol, 6 equiv) y HATU (0,18 mmol, 1,5 equiv). La mezcla de reacción se agitó a rt y se controló mediante LC-MS para la conversión completa del ácido al intermedio HATU. Se agregó clorhidrato de NH2OH (0,025 g, 0,36 mmol, 3 equiv) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h más, después se diluyó con agua hasta 50 ml del volumen total y se extrajo con EtOAc (225 ml) Después de la evaporación se obtuvieron 101 mg de un aceite muy viscoso. La trituración con acetonitrilo (~15 min de sonicación) condujo a la formación de un precipitado que se recolectó mediante filtración, se enjuagó con acetonitrilo y éter y se secó. Se obtuvieron 20 mg de producto puro (m/z 332,13 [MH+].
Los siguientes compuestos se sintetizaron mediante el uso de este procedimiento:
Figure imgf000057_0005
Figure imgf000058_0003
Ejemplo 15 Síntesis de N-hidroxi-4-((4-metil-5-fenil-4H-1.2.4-triazol-3-il)metil)benzamida (comp. 217) Etapa A
Figure imgf000058_0001
Se agregó ácido acético (0,3 ml) por goteo a una solución de 4-((5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)benzoato de metilo crudo (0,38 g, 1,29 mmol, 1 equiv) en solución 2M de MeNH2 en THF (15 ml). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y la mezcla de reacción se dejó agitar a 150 °C durante toda la noche. Después de enfriarse, el solvente se evaporó; el residuo se trató con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó y evaporó dando 258 mg de aceite naranja que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa B
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El éster metílico obtenido en la etapa A (0,041 g, 0,139 mmol, 1 equiv) se suspendió en 8 ml de metanol y la solución resultante se enfrió con un baño de hielo. Se agregó una solución al 50 % de NH2OH en agua (0,34 ml, 40 equiv) seguida de la adición lenta de una solución 1M de NaOH (1,4 ml, 10 equiv). La mezcla de reacción se agitó hasta alcanzar rt (aproximadamente 1 h) y se acidificó con HCl 1M. El precipitado blanco se recolectó mediante filtración. Prep. Con la purificación por HPLC se obtuvieron en 24 mg de producto puro (m/z 309,12 [MH+]).
Ejemplo 16 Síntesis de 4-((3-((1H-indol-3-il)metil)-5-(tiofen-2-il)-4H-1.2.4-triazol-4-il)metil)-N-hidroxibenzamida (comp. 183)
Etapa A
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El clorhidrato de 4-(aminometil)benzoato de metilo (402 mg, 2 mmol, 1 eq.) se disolvió en diclorometano (8 ml) en presencia de trimetilamina (616 ul, 4,4 mmol, 2,2 eq.). A continuación, se agregó cloruro de 2-fiofenocarbonilo (236 ul, 2,2 mmol, 1,1 eq.) y la mezcla se agitó a r.t. durante toda la noche.
Una vez que se completó, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró, así se obtuvo un producto crudo que se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa B
Figure imgf000059_0002
El 4-((tiofeno-2-carboxamido)metil)benzoato de metilo (1 mmol, 1 eq.) se suspendió en cloruro de tionilo (4 ml, 5,5 eq.) bajo argón, y se agitó a temperatura de reflujo durante la noche. La mezcla se concentró a presión reducida para eliminar el exceso de SOCl2. El cloruro de imidoilo crudo así obtenido se suspendió en tolueno seco y se agregó hidrazida de ácido indol-3-acético (189 mg, 1 mmol, 1 eq) como sólido. La mezcla resultante se calentó hasta 120 °C y se agitó durante un fin de semana. La mezcla se concentró mediante evaporación rotatoria. El producto se precipitó con EtOAc/MeOH 1 % y se recolectó mediante filtración. Se obtuvieron 113 mg de producto.
Etapa C
Figure imgf000059_0003
El éster metílico obtenido en la etapa B (0,041 g, 0,139 mmol, 1 equiv) se suspendió en 8 ml de metanol y la solución resultante se enfrió con un baño de hielo. Se agregó una solución al 50 % de NH2OH en agua (0,34 ml, 40 equiv) seguida de la adición lenta de una solución 1M de NaOH (1,4 ml, 10 equiv). La mezcla de reacción se agitó hasta alcanzar rt (aproximadamente 1 h) y se acidificó con HCl 1M. El precipitado blanco se recolectó mediante filtración. Prep. Con la purificación por HPLC se obtuvo un producto puro (m/z 430,3 [MH+]).
El siguiente compuesto se sintetizó mediante la utilización de este procedimiento:
Figure imgf000059_0004
Ejemplo 17 Cribado enzimático
Se evaluó la actividad enzimática sobre HDAC6 y HDAC3 humanas recombinantes (Tabla 2) para cada compuesto sintetizado. Los compuestos que mostraron una buena selectividad HDAC6, definida como log de la relación IC50 entre HDAC6 y otra isoforma inferior a -2, también se analizaron en todas las demás isotermas para obtener el perfil completo (Tabla 3).
Para cada compuesto de ensayo, se prepararon soluciones a cinco concentraciones diferentes (normalmente en el intervalo 3-30000 nM) concentradas al 5X en el amortiguador de reacción (25 mM Tris-HCl, pH 8, 130 mM NaCl, 0,05% Tween-20, 10% Glicerol) más DMSO normalizado a la cantidad presente en la solución inhibidora más concentrada, normalmente 0,75 % equivalente al 0,15 % final en la placa. Se colocaron 10 ml de solución triplicada para cada concentración de compuesto de prueba en una placa de 96 pocillos y se agregó a cada pocillo 15 ml de solución enzimática concentrada 3,33X en el amortiguador de reacción (25 mM Tris-HCl, pH 8, 130 mM NaCl 0,05 % Tween-20 10% glicerol, 1 mg/ml BSA o 2 mg/ml para HDAC4, HDAC5 y HDAC9 nota: para HDAC7, se utilizó 50 mM TRIS-HCl, pH 8, 137 mM NaCl, 2,7 mM KCl, y 1 mM MgCl2). Tras un periodo de incubación a 30 °C (los tiempos de incubación varían para las diferentes isoformas y se muestran en la tabla 1) se agregaron 25 ml de solución que contenía el sustrato. Como sustrato se utilizaron FLUOR DE LYS® deacetilasa (Enzo Life Sciences, cat# BML-KI104, FdL), FLUOR DE LYS®-Green substrate (Enzo Life Sciences, cat# BML-KI572 FdL_G) y trifluoroacetil-L-lisina (Tfal)2X solución concentrada en 25 mM Tris-HCl, pH 8, 130 mM NaCl 0,05% Tween-20 10% glicerol). Tras un periodo de reacción a 30 °C (los tiempos de reacción varían para las diferentes isoformas y se indican en la Tabla 1), se agregaron 50 ml de la solución de revelado consistente en el revelador concentrado FLUOR DE LYSO I (Enzo Life Sciences, cat# BML-KI105), diluido 200 veces en HAB más 2 mM TSA y, tras 25 minutos a temperatura ambiente en la oscuridad, mediante la utilización del instrumento Victor 1420 Multilabel Counter Perkin Elmer Wallac, se realizó la lectura de fluorescencia.
Tabla 1 Detalles operativos de la prueba enzimática de cada isoforma individual
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Figure imgf000061_0001
Los datos sobre la inhibición enzimática de HDAC6 y HDAC3 de los compuestos sintetizados se muestran en la Tabla 2. Los perfiles completos de inhibición en todas las isotermas para los compuestos seleccionados se muestran en la Tabla 3. Las moléculas mostraron una buena actividad HDAC6 y una marcada selectividad frente a otras isoformas.
Tabla 2 Ensayo de actividad inhibidora enzimática sobre HDAC6 (IC50 nM) y selectividad frente a HDAC3
(logaritmo de la relación entre los IC50 de las dos enzimas)
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Los compuestos preferidos de la presente invención muestran valores de HDAC6 IC50 inferiores a 20 nM y un índice de selectividad frente a HDAC3 inferior a -1,6.
Tabla 3 Perfil completo de inhibición en todas las HDAC para algunos compuestos preferidos de acuerdo con la invención (IC50 nM)
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Ejemplo 18 Citotoxicidad
La actividad citotóxica se evaluó en la línea celular promielocítica B 697 para todos los compuestos sintetizados y en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) para los compuestos que mostraban un buen perfil de potencia/selectividad.
Las células se sembraron en placa (23104 células por pocillo para 697, 53105 células por pocillo para PBMC). Los compuestos de ensayo (concentraciones de 1,5 nM a 10000nM para PBMC y de 1 nM a 10000 nM para 697) se agregaron a las 24 horas y se incubaron 72 horas. La actividad citotóxica de las moléculas se evaluó mediante la utilización de CellTiter 96® Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay (Promega), que mide la función mitocondrial, siguiendo las instrucciones del fabricante.
Los valores IC50 se muestran en la Tabla 4. La mayoría de las moléculas muestra una baja toxicidad.
Tabla 4 Citotoxicidad celular en la línea celular 697 y PBMC (IC50 nM)
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Los compuestos preferidos de la presente invención muestran un valor IC50 para la línea celular 697 superior a 1000 nM y para PBMC superior a 5000 nM.
Ejemplo 19 Estabilidad al metabolismo de fase I en fracción de hígado S9 de rata y humano Los compuestos de ensayo se incubaron en fracción S9 de hígado de rata y humano a 37 °C hasta 90 minutos para evaluar su estabilidad al metabolismo de fase I por las enzimas hepáticas.
Cada compuesto de ensayo se incubó a una concentración mM (50 mM cuando las muestras se analizaron por UV/HPLC, 1 o 2 mM cuando las muestras se analizaron por LC-MS/MS) con la fracción S9 (contenido proteico 2 mg/ml) en 100 mM de amortiguador fosfato (pH 7,4), 3,3 mM de MgCl2 y 1,3 mM de NADPH durante 0, 10, 30, 60 y 90 minutos a 37 °C en un baño oscilante termostatizado. La reacción se detuvo colocando las muestras en un baño de hielo y agregando acetonitrilo acidificado. Tras la centrifugación (10 minutos a 14000 rpm), una alícuota del sobrenadante se diluyó en agua, se filtró con filtros de jeringa de celulosa regenerada de 0,45 mm y se inyectó en HPLC-UV o en LC-MS/MS. Se calcularon los porcentajes de la cantidad restante a los distintos tiempos de incubación con respecto a la cantidad inicial. También se calculó el aclaramiento intrínseco.
Ejemplo 20 Estabilidad en plasma humano y de rata
Para evaluar la estabilidad frente a las enzimas circulantes, los compuestos de ensayo se incubaron en plasma humano y de rata a 37 °C en un baño oscilante termostatado. Cada compuesto de ensayo se incubó a una concentración mM (50 mM cuando las muestras se analizaron por UV/HPLC, 1 o 2 mM cuando las muestras se analizaron por LC-MS/MS) durante 0, 15, 30 min y 1, 2 y 4 horas. La reacción se detuvo colocando los tubos en un baño de hielo y agregando acetonitrilo acidificado. Tras la centrifugación durante 10 minutos a 14000 rpm, una alícuota del sobrenadante se diluyó con agua, se filtró con filtros de jeringa de 0,45 mm y se inyectó en HPLC-UV o en LC-MS/MS. Se calcularon los porcentajes de la cantidad restante a los distintos tiempos de incubación con respecto a la cantidad inicial. También se calculó la semivida en plasma.
Los datos de estabilidad metabólica in vitro se resumen en las Tablas 5 y 5'. La mayoría de las moléculas mostraron una buena estabilidad.
Tabla 5 Ensayo de estabilidad enzimática in vitro de los compuestos preferidos (porcentaje residual en S9 después de 90 min y en plasma después de 4 horas).
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Los compuestos preferidos de la presente invención muestran un porcentaje residual en la fracción S9 de rata superior al 25 %, en la fracción S9 humana superior al 85 %, en el plasma de rata superior al 75 % y en el plasma humano superior al 90 %.
Tabla 5' Ensayo de estabilidad enzimática in vitro (porcentaje residual en S9 después de 90 min y en plasma después de 4 h)
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Los compuestos preferidos de la presente invención muestran un porcentaje residual en la fracción S9 de rata superior al 25 % y en el plasma de rata superior al 75 %.
Ejemplo 21 Acetilación in vitro de la a-tubulina y de la histona H3 en la línea celular 697
La determinación in vitro de a-tubulina y acetilación de histonas H3 se evaluó en la línea celular promielocítica B 697.
Las moléculas de ensayo se diluyeron a partir de una solución madre 20 mM en DMSO con medio RPMI 10 % FCS 0,01 % DMSO a una concentración 20X respecto a la concentración final, se agregaron a las células (15 x 106 células en un volumen total de 30 ml en medio RPMI 10 % FCS 0,01 % DMSO) para obtener las concentraciones finales de 1000, 333, 111 y 37 nM y se incubaron a 37 °C, 5 % CO2 durante 16 horas.
Al final del periodo de incubación, se tomaron 5X106 células de cada muestra, se centrifugaron durante 5 minutos a 1100 rpm y se lavaron en NaCl al 0,9 % a 4 °C. El pélet resultante se lisó tratándolo a 4 °C durante 30 minutos con 150 ml de Complete Lysis-M (Roche, cat-04719956051) que contenía inhibidores de proteasas y fosfatasas (Comprimidos de cóctel de inhibidores de proteinasa Complete Easy Pack cat.: 04693116001; cócteles de inhibidores de fosfatasa Phostop Easypack, cat.: 01906837001Roche) y, a continuación, se centrifugó 10 minutos a 14.000 rpm (20817x g). Se diluyeron 0,150 mg de sobrenadante (extracto proteico total) en 100 ml de 1x PBS y se inmovilizaron en la placa Maxisorp F96 NUN-IMMUNO Plate (Nunc cat # 5442404) a temperatura ambiente durante la noche. Las placas se lavaron dos veces con Wash Buffer (PBS1X 0,005 % tween 20) y se saturaron durante 1 hora a temperatura ambiente con 300 ml de 1x PBS que contenía 10FCS. Tras el lavado con amortiguador (1x PBS con 0,005 % tween), las placas se incubaron durante dos horas a temperatura ambiente en presencia de anticuerpo anti-a-tubulina acetilada (Clon 6-11B-1 de tubulina antiacetilada monoclonal, líquido de ascitis de ratón, cat.: T6793 Sigma, 100 ml diluidos 1 : 1000 en 1x PBS que contiene FCS al 10 %) o con anticuerpo anti-a-tubulina total (Anti tubulina alfa monoclonal producida en ratón; cat.: T6074 Sigma). Tras el lavado, se agregaron 100 ml por cavidad del kit de sustrato TMB durante 10 minutos a temperatura ambiente en la oscuridad. La reacción se detuvo al agregar 50 ml de 2N H2SO4. Las placas se leyeron en el espectrofotómetro Multiskan Spectrum a una longitud de onda de 450 nm.
El grado de acetilación se calculó dividiendo la absorbancia obtenida para la a-tubulina acetilada por la absorbancia de la a-tubulina total.
Las células restantes (103106) se trataron mediante extracción ácida de histonas (Kazuhiro et al., PNAS (2002), 99 (13) 8921-8926). Las células se centrifugaron 5 min a 1100 rpm a 4 °C y se lavaron una vez en NaCl al 0,9 %. El pélet resultante se lisó con un amortiguador de lisina (10 mM Tris 1 HCl, pH 6,5/50 mM bisulfito sódico, 1 % Triton X-100/10 mM MgCl2/8,6 % sacarosa que contiene la mezcla de inhibidores de proteasas (Roche)) durante 20 min a 4 °C. El pélet de núcleo resultante se lavó repetidamente en amortiguador hasta la clarificación del sobrenadante (centrifugado a 7.500 x g durante 5 minutos después de cada lavado) y finalmente se lavó en amortiguador de núcleo (10 mM Tris 1 HCl/13 mm EDTA, pH 7,4) y se volvió a suspender en 250 ml de HCl/H2SO4 0,2 M. Las proteínas histónicas se extrajeron en un medio ácido incubándolas toda la noche a 4 °C mediante agitación suave. Tras centrifugar a 14.000 rpm a 4 °C durante 10 minutos, se agregaron 1250 ml de acetona fría al sobrenadante y se incubaron durante toda la noche a -20 °C, lo que dio lugar a la precipitación de las proteínas histónicas. El pélet obtenido después de centrifugar durante 10 minutos a 14000 rpm y 4 °C se lavó con acetona fría, se evaporó a sequedad y se volvió a suspender en 50 ml de agua destilada. La determinación del contenido de proteína de los extractos de histonas y totales se llevó a cabo mediante un ensayo colorimétrico mediante el uso de un kit de ensayo de proteínas BCA (Pierce, N.° de catálogo: 23227).
La acetilación de histona H3 y la cantidad total de H3 se cuantificaron mediante ensayos ELISA comerciales kit Sandwich Elisa Kit para histona acetilada H3 PathScan, N.° de catálogo 7232C y el kit Sandwich Elisa Kit para histona H3 total PathScan Kit, N.° de catálogo 7253C Cell Signaling) de acuerdo con el método informado por el proveedor y al detectar la absorbancia a 450 nm de longitud de onda mediante el uso de Multiskan Spectrum. Las pruebas ELISA se llevaron a cabo al analizar 0,250 mg y 0,500 mg de extracto de histona de cada muestra. El grado de acetilación se calculó al dividir la absorbancia de la histona H3 por la absorbancia total de histona.
Los resultados de las pruebas de acetilación de tubulina e histona H3, expresados como veces de aumento de la relación de a-tubulina acetilada/a-tubulina total y H3Ac/H3Tot, respectivamente, de cada muestra en relación con la muestra de control (sin tratar) se resumen en las Tablas 6 y 6’. Las moléculas mostraron una buena acetilación de tubulina y una pobre acetilación de histonas H3. Givinostat, un inhibidor de panHDAC, se utilizó como compuesto de referencia. Como se esperaba, el compuesto de referencia mostró una buena acetilación tanto de tubulina como de histona H3. El Ejemplo 43 de WO 2012/106343, un inhibidor de HDAC, se utilizó como compuesto comparativo para mostrar los efectos inesperados de los compuestos de la invención sobre un compuesto del estado de la técnica que tiene la siguiente fórmula:
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Ejemplo 43
Tabla 6 Acetilación de tubulina en la línea celular 697 (veces de aum ento de la relación de tubulina acetilada y tubulina total con respecto al control).
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Con respecto al Ejemplo 43, las moléculas de la invención mostraron una mayor acetilación de tubulina.
Tabla 6'; Acetilación de histona H3 en la línea celular 697 (veces de aum ento del informe entre H3 acetilada y H3 total con respecto al control).
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Con excepción de Givinostat, todas las moléculas mostraron una pobre acetilación de histona H3.
Ejemplo 22 - Farmacocinética
Los niveles plasmáticos y los principales parámetros farmacocinéticos de los compuestos de prueba se evaluaron después de una sola administración intravenosa y oral al ratón.
Las dosis administradas fueron 1,32,6 mg/kg por vía intravenosa y 2,65,2 mg/kg por sonda oral. Las formulaciones se prepararon en una mezcla de DMSO/PEG400/H2O. Se recolectó sangre en los siguientes tiempos de muestreo: 5, 10, 15, 30 minutos, 1, 2, 4 y 6 horas después de la administración. Las muestras de plasma (100 ml) se desproteinizaron mediante la adición de 1% ácido fórmico en ACN, luego se mezclaron en vórtex y se centrifugaron. Para cada muestra, se recolectó una alícuota del sobrenadante y se diluyó con agua, se filtró con un filtro de celulosa regenerada de 0,45 mm y se analizó mediante LC-MS/MS. Los niveles plasmáticos de los compuestos de prueba se calcularon en una curva de calibración preparada en el rango 0,5-200 ng/ml.
Los parámetros farmacocinéticos se calcularon sobre la curva de la media de concentración plasmática mediante el uso del software KineticaTM v. 5.1, con un método no compartimental.
Los parámetros principales se resumen en la Tabla 7. Las tres moléculas evaluadas mostraron una buena biodisponibilidad oral.
Tabla 7 Parámetros farmacocinéticos en ratón para tres compuestos preferidos
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Ejemplo 23 - Evaluación de la dosis máxima tolerada (MTD)
Después de la administración intraperitoneal crónica en ratones C57BL/6, se estimó la MTD de los compuestos mediante el peso corporal clínico y el comportamiento) y la evaluación de los parámetros sanguíneos (glóbulos blancos y plaquetas). Los compuestos se administraron después de la disolución en una mezcla de H2O/PEG400 en una relación 1: 1 p/p que contenía 5% de DMSO (para el Compuesto 17, se utilizó 20% de DMSO).
Todos los animales se pesaron el día anterior al tratamiento (Día 0) y se determinó el peso corporal promedio.
Los animales (8 animales por grupo) se trataron una vez al día a partir del Día 1 durante 5 días consecutivos por semana con:
a) los compuestos a dosis de 10, 30, 50 mg/kg de
b) Givinostat, ip, a 100 mg/kg (control interno) y
c) las soluciones vehículo utilizadas para solubilizar las sustancias.
El volumen de las soluciones administradas fue 10 ml/kg. El tratamiento se repitió durante 2 semanas, para un total de 10 tratamientos/grupo.
Se notificó diariamente cualquier signo clínico (apariencia de la piel, movilidad y reactividad animal, respiración, etc.) que indique una posible toxicidad de los compuestos. El peso de los animales se evaluó en los Días 2, 4, 9 y 11. En el Día 1, 3, 5, 8, 10 y 12, se tomaron muestras de sangre (alrededor de 50 ml) de la cola del animal para evaluar el efecto de las sustancias sobre los parámetros sanguíneos. Se llevaron a cabo retiros de 4 animales por grupo en días alternos.
Las muestras se recolectaron en tubos que contenían EDTA, se diluyeron adecuadamente en solución fisiológica y se analizaron con un contador de células.
Al final del estudio (Día 12) se sacrificaron los animales 60 minutos después del último tratamiento. Se llevó a cabo una evaluación de necropsia macroscópica para detectar cualquier anomalía en los órganos internos. La Tabla 8 resume los datos obtenidos en experimentos de determinación de MTD para algunos de los compuestos de acuerdo con la invención. Givinostat es un inhibidor de pan HDAC y se utilizó como referencia. Las moléculas evaluadas se toleraron bien.
Tabla 8 - Valores del Día 12 de los parámetros monitoreados en el experimento de MTD en ratón para cuatro de los compuestos preferidos de acuerdo con la invención
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Ejemplo 24 - Proliferación de linfocitos T CD4 mediada por ensayo de supresión de linfocitos T reguladores de ratón
Para evaluar la capacidad de las moléculas bajo esta patente para aumentar la actividad de supresión de linfocitos T reguladores (Tre g, CD4+CD25+), se utilizó un ensayo de supresión de proliferación de linfocitos T (linfocitos T respondedores, Teff). Se cultivaron linfocitos Treg a diferentes concentraciones con linfocitos Teff (CD4+CD25-) en presencia de estímulos proliferativos. Los linfocitos T necesitan de dos estímulos para proliferar: el primero dado por el reconocimiento del antígeno asociado al MHC por parte del receptor de linfocitos T (TCR) y el segundo derivado de moléculas coestimuladoras tales como CD28. En ausencia de un antígeno específico, la activación de TCR puede tener lugar con un anticuerpo que reconoce una de las subunidades que lo componen, CD3D. En este ensayo, se utilizaron como estímulos activadores el anticuerpo monoclonal anti-CD3D y esplenocitos agotados de linfocitos T CD4. Por lo tanto, se evaluó la capacidad de reducir la proliferación de linfocitos Teff mediante Tregs en presencia o ausencia de inhibidores de HDAC6.
Las células Treg y Teff se separaron mediante el uso del kit de aislamiento Treg basado en la técnica de separación de microesferas magnéticas (Miltenyi Biotec) a través de un proceso de selección negativa inicial y una selección positiva final.
La suspensión de células individuales se obtuvo del bazo de ratones C57BL/6 mediante el uso de un filtro de 70 mm. La suspensión celular se trató con amortiguador ACK para lisar los glóbulos rojos y luego se centrifugó durante 5 minutos a 300 x g. Después de la centrifugación, las células se volvieron a suspender en PBS (solución salina amortiguada con fosfato, Gibco) y se contaron. Posteriormente, los esplenocitos se volvieron a suspender en un amortiguador que consistió en PbS, 0,5 % de BSA y 2 EDTA mM.
Para continuar con la primera etapa de la separación de Treg, los linfocitos CD4 negativos se etiquetaron magnéticamente indirectamente con un cóctel de anticuerpos conjugados con biotina contra CD8a, CD11b, CD45R, CD49b, Ter-119 y los linfocitos CD4+ microesferas de anti-biotina se obtuvieron de este modo mediante selección negativa como flujo continuo de una columna MACS magnética.
Las células unidas a las microesferas se eluyeron y conservaron para su uso como células presentadoras de antígeno (APC) en el ensayo de proliferación.
En la segunda etapa de purificación de Treg, los linfocitos CD4+ preenriquecidos se etiquetaron con un anticuerpo anti-CD25 conjugado con R-ficoeritrina (PE) que se une preferentemente a los linfocitos Treg y microesferas magnéticas junto con un anticuerpo anti PE. Luego, la suspensión celular se cargó en una columna. Los linfocitos Teff pasan a través de la columna sin unirse (selección negativa), mientras que los linfocitos Treg unidos a las microesfera se adhieren a través de las microesfera magnéticas (selección positiva). Luego, los linfocitos Treg se eluyeron de la columna mediante un flujo de amortiguador a través de un émbolo. La purificación de linfocitos Treg y Teff se resume en el siguiente esquema:
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Las células obtenidas se utilizaron para el ensayo de supresión de Treg de la siguiente manera:
• linfocitos CD4 de la primera selección positiva como APC
• Treg CD4+ CD25+ como células supresoras
• Teff CD4+ CD25 como células respondedoras/proliferantes
Los linfocitos CD4 fueron tratados con mitomicina C (50 mg/ml, Sigma) durante 30 min a 37 °C para evitar su proliferación. Luego se volvieron a suspender a una concentración de 4,0 x 105/50 μl en medio completo (RPMI, FBS10%, penicilina/estreptomicina 1X, 50 mM beta mercaptoetanol). Los Teff se etiquetaron con éster succinimidílico de carboxifluoresceína (CFSE) a una concentración de 2 mM en PBS a 37 °C, y después de 10 minutos de incubación, la reacción se bloqueó con una solución de PBS con FBS al 10 %. El etiquetado CFSE permite la modificación covalente de los linfocitos Teff para analizar su proliferación mediante dilución de fluorescencia. A continuación, los Teff etiquetados se centrifugaron y se volvieron a suspender a la concentración final de 5,0 x 104/50 ml en medio completo. Finalmente, los Treg obtenidos mediante purificación se diluyeron hasta la concentración final de 5,0 x 104/50 ml en medio completo.
Luego, se preparó un cocultivo de Teff (5,0 x 104), T CD4 (4,0 x 105) y se le agregó linfocitos Treg en diferentes relaciones (una relación de linfocitos Teff con respecto linfocitos Treg 1:1, 1:2, 1:4, 1:8). Se agregaron a la suspensión celular los compuestos de prueba a diferentes concentraciones o vehículo DMSO. Por último, se agregó un anticuerpo monoclonal anti-CD3D (Miltenyi Biotec) a una concentración de 1 mg/ml. Las células se colocaron en placas de 96 pocillos de fondo plano y cada condición se estableció en un duplicado técnico. Para determinar cómo las diferentes sustancias influyen directamente en la proliferación celular, se evaluó el efecto de los compuestos en un cocultivo de linfocitos Teff y CD4 etiquetados en presencia del estímulo proporcionado por anticuerpo monoclonal anti-CD3D, en ausencia de linfocitos Treg. El control negativo de proliferación celular se determinó solamente en Teff etiquetados que, en ausencia de T CD4 y anticuerpo monoclonal anti-CD3D, no deberían proliferar.
Después de 72 h de incubación, las células cocultivadas se etiquetaron con un anticuerpo anti-CD4 etiquetado con PE/Cy5 (dilución 1:200, Biolegend) durante 15 minutos a temperatura ambiente (RT). Después del etiquetado, las células se lavaron y se volvieron a suspender en 200 ml de PBS.
El porcentaje de Teff proliferado se detectó mediante citometría de flujo al observar la dilución de la señal de CFSE dentro de la población de linfocitos T CD4+. El etiquetado CFSE lo heredan las células hijas después de la mitosis inducida por la activación de células. El análisis de la señal de fluorescencia CSFE permite obtener el porcentaje de células proliferantes que están representadas por poblaciones con menor fluorescencia con respecto a la población no proliferante.
En este ensayo, debe excluirse la actividad antiproliferativa directa de las sustancias evaluadas. Por lo tanto, se ha establecido un umbral por medio del cual, si se observa una reducción de la proliferación >10 % en linfocitos Teff sin Treg, la inhibición de la proliferación no puede atribuirse por completo a la inducción de la actividad supresora de Treg por sí sola.
Para comparar el efecto de los compuestos sobre la capacidad supresora de Treg, se calculó la tasa de proliferación estandarizada al aplicar la estandarización mín-máx a las tasas de proliferación para cada muestra en comparación con el control. Los valores obtenidos se convirtieron en un porcentaje de supresión estandarizado:
Supresión estandarizada = 100 - (% de proliferación estandarizada)
Luego, se calculó el área bajo la curva (AUC) del gráfico de los valores de porcentaje de supresión estándar. La supresión relativa dada por la fórmula: (fármaco de AUC/control de AUC) es el valor que permite comparar la actividad de los compuestos. Los procedimientos anteriores se llevaron a cabo mediante el procesamiento de datos con el software GraphPad Prism 7.
Se pueden encontrar más detalles de todo el procedimiento en Akimova et al., Methods Mol Biol (2016), 1371: 43­ 78.
Los resultados del ensayo de supresión de linfocitos Treg se informan en las Tablas 9 y 10. Un compuesto con RS mayor de 1,5 induce una buena actividad de supresión en los linfocitos Treg. Los valores de RS por encima de 2,5 indican una alta actividad en este ensayo. Muchas de las moléculas evaluadas muestran una alta actividad.
Tabla 9 - Supresión relativa de T-reg para algunos de los compuestos preferidos de la invención
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Tabla -10 Supresión relativa de T-reg para otros compuestos de acuerdo con la invención
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Ejemplo 25 - Reacción de linfocitos mixtos (MLR) con PBMC humanas
Para estudiar la capacidad de los inhibidores de HDAC6 para inhibir la activación de linfocitos T CD4+ alogénicos, se llevó a cabo un ensayo de reacción de linfocitos mixtos (MLR o cultivo mixto de linfocitos, CLM). Esta es una reacción que implica la transformación explosiva de linfocitos cultivados in vitro en presencia de linfocitos alogénicos. Existe la denominada reacción "bidireccional", en la que las dos poblaciones de linfocitos se estimulan entre sí para proliferar, y la llamada reacción "unidireccional", en donde la mitomicina C o irradiación inhiben la proliferación de una de las dos poblaciones, estas células proporcionan un estímulo de proliferación (estimulador) a las denominadas células "respondedoras".
Las células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC) utilizadas en MLR se obtuvieron mediante separación en gradiente de Ficoll de la capa leucocitaria de donantes sanos.
Se utilizó una MLR bidireccional. Las células de los dos donantes se colocaron en placas en una relación de 1:1 (estimulación alogénica) hasta la concentración final de 2x105 por cavidad en placas de 96 cavidades con fondo en forma de U en medio RPMI 1640 con 10% de FBS y antibióticos. Como control, se colocaron en placas individualmente las células de cada donante (estímulo singénico). El experimento para cada inhibidor se estableció por decuplicado para estímulos alogénicos y por quintuplicado para estímulos singénicos. Las células se cultivaron durante 6 días en una incubadora a 37 °C.
Después de 6 días, se evaluó el efecto de los compuestos de prueba al medir la producción de citocinas proinflamatorias reconocidas como características de este ensayo. Para este fin, el sobrenadante del cultivo se cosechó y se usó para el ensayo de citocinas inflamatorias IFN-y, TNF-a e IL-6.
Los resultados de las pruebas de MLR se resumen en las Tablas 11 y 12. El inhibidor de JAK, ruxolitinib, se utilizó como compuesto de referencia activo en la prueba.
Tabla 11 - Prueba de MLR para algunos compuestos preferidos de acuerdo con la invención
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Los valores de la tabla indican los porcentajes de inhibición. Los valores negativos indican una inducción.
Tabla 12 - Prueba de MLR para otros compuestos de acuerdo con la invención
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Ejemplo 26 - Inhibición de la expresión de PD-L1 en células dendríticas derivadas in vitro
La literatura actual describe que los inhibidores selectivos de HDAC6 tienen un gran potencial como inmunomoduladores a utilizar en inmunoterapia contra el cáncer (Tavares MT et al. ACS Med Chem Lett. 2017; 8(10):1031-1036).
Se sabe que los tumores sólidos tienen un fuerte componente mieloide que contribuye al desarrollo, progresión y diseminación del tumor.
Las células dendríticas (DC) son células presentadoras de antígeno profesionales (APC) que tienen una función crucial en la regulación de la respuesta inmunitaria adaptativa. Pueden presentar antígenos neotumorales de manera eficiente en el contexto de MHC de clase I y II para estimular las respuestas de linfocitos T contra el tumor. Sin embargo, en el microentorno del tumor, las células cancerosas pueden amortiguar la activación de linfocitos T a través de las CD de diversas maneras. Esta actividad se ejemplifica mediante la inducción de la expresión del inhibidor del punto de control inmunitario de PD-L1 en la superficie de DC. PD-L1 puede interactuar con PD-1 expresada en linfocitos T y reprimir su activación. Por lo tanto, la reducción de la expresión de PD-L1 en la DC puede representar un medio para contrarrestar este proceso.
se planteó la hipótesis de que la inhibición selectiva de HDAC6 podría reducir la expresión de PD-L1 en las DC, lo que aumentaría de este modo su actividad estimuladora de linfocitos T.
Para obtener DC derivadas in vitro, se trataron monocitos humanos purificados a partir de PBMC durante 5 días con GMCSF (50 ng/ml) e IL-4 (10 ng/ml) en presencia de dos inhibidores selectivos de HDAC6 descritos en esta invención (los Compuestos 10 y 19) y el inhibidor de HDAC del Ejemplo 43 de WO 2012/106343. Las células de control se trataron con el vehículo del inhibidor. Este procedimiento induce la formación de células dendríticas inmaduras (iDC) que expresan PD-L1 (Brown JA et al. J Immunol. 2003;170:1257-66). Después de 5 días, se analizaron las iDC para determinar la expresión del marcador inhibidor PD-L1.
Como se muestra en Figura 1, los compuestos 10 y 19 de esta invención redujeron la expresión de PD-L1 de manera estadísticamente significativa. Por el contrario, el Ejemplo 43 de WO 2012/106343 no fue capaz de reducir la expresión de PD-L1, lo que indica una actividad biológica diferente de esta molécula en comparación con la observada para los compuestos 10 y 19.
Ejemplo 27 - Modelos de tumores murinos in vivo
Se utilizaron cuatro modelos diferentes de cáncer en ratón para inmunooncología para evaluar la eficacia in vivo de los compuestos 8 y 10 de esta invención. En este experimento, se comparó la eficacia de un anticuerpo anti PD-1 con la mostrada por los inhibidores de HDAC6. Anti PD-1 se dirige al eje del punto de control inmunitario de PD-1/PD-L1 y es una inmunoterapia establecida en una cantidad creciente de neoplasias (Pardoll D.M., Nature Reviews Cancer, 2012, 12: 252-264).
Se indujeron tumores en ratones inmunocompetentes mediante el uso de las siguientes líneas celulares:
• EMT6 (cáncer de mama murino)
• CT26 (cáncer de colon murino
• 4T1 (cáncer de mama murino triple negativo)
De acuerdo con la literatura, la sensibilidad de estos tumores murinos al tratamiento anti PD-1 se resume en la siguiente tabla:
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• El tratamiento terapéutico se inició cuando los nódulos tumorales alcanzaron aproximadamente 3 mm de diámetro.
• Los Compuestos 8 y 10 se administraron por sonda oral una vez al día durante 5 días a la semana a 50 mg/kg.
• El anticuerpo anti PD-1 se administró tres veces por semana mediante inyección ip a 10 mg/kg. Los resultados de los experimentos se muestran en la Figura 2. Los Compuestos 8, 10 y el anticuerpo anti PD1 tuvieron una eficacia comparable en la reducción del crecimiento tumoral. Los resultados también están de acuerdo con la eficacia esperada del anticuerpo anti PD-1. Los inhibidores selectivos de HDAC6 de esta invención redujeron la actividad antitumoral directa como se ejemplifica por la falta de actividad citotóxica in vitro. Por lo tanto, los resultados in vivo en estos modelos de inmunooncología sugieren que el tratamiento con inhibidores selectivos de HDAC6 conduce a una posible activación de la respuesta inmunitaria antitumoral.
Para demostrar que la actividad antitumoral in vivo de los Compuestos 8 y 10 está mediada por una activación del sistema inmunitario, se llevaron a cabo experimentos adicionales mediante el uso del modelo murino CT-26.
A ratones adultos BALB/c se les inyectó s.c. con 1x106 células tumorales CT26 (diluidas a 100 ul con solución salina amortiguada con fosfato). Una semana después, a los ratones se les administraron diariamente los Compuestos 8 y 10 p.o. a 50 mg/kg y/o se les inyectaron el anticuerpo anti-PD1 a 10 mg/kg. En el momento del sacrificio, se tomaron bazos para analizar ex vivo la respuesta inmunitaria del tumor. Las células de bazo se estimularon con una mezcla de péptidos específicos de tumor CT-26 reconocidos en el contexto de MHC I y MHC II. Por lo tanto, mediante esta estimulación ex vivo, se puede detectar una respuesta tumoral específica mediada por linfocitos T CD4 y CD8. Los resultados mostrados en la Figura 3 confirman los datos previos de eficacia de nuestras moléculas como agentes únicos en la reducción del crecimiento tumoral. Esta reducción fue nuevamente comparable a la obtenida con el anticuerpo anti PD-1. Además, el tratamiento combinado de anticuerpos anti PD-1 e inhibidores de HDAC6 conduce a una mejora adicional, especialmente con el Compuesto 10.
Para demostrar la activación específica del sistema inmunitario contra el tumor, se aislaron los bazos de los animales y se cultivaron los esplenocitos en presencia de péptidos CT-26 específicos reconocidos por los linfocitos T CD4 y CD8 (Kreiter S. et al. Nature, 2015, 520:692-696).
Los resultados se muestran en la Figura 4 y 5 donde el porcentaje de linfocitos T CD4 y CD8 que producen IFN-y, y TNF-a están indicados para cada grupo de tratamiento.
En resumen, los resultados mostrados en las Figuras 3-5, indican que:
• Los inhibidores selectivos de HDAC68 y 10 pueden reducir significativamente la progresión del tumor CT-26.
• La eficacia de los dos compuestos es comparable a la del anticuerpo anti PD-1.
• La combinación del compuesto 10 con el anticuerpo anti PD-1 mejora aún • más la inhibición del crecimiento tumoral.
• La estimulación ex vivo con péptidos específicos de CT-26 indica que el tratamiento con inhibidores de HDAC6, solos y en combinación con el anticuerpo anti-PD-1, provocó una respuesta inmunitaria mediada por linfocitos T antitumorales específicos.
• Los resultados del ensayo ex vivo indican que se logró una mayor respuesta inmunitaria al antígeno neo con los Compuestos 8 y 10 en comparación con el anticuerpo anti PD-1.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula (I) y (II), y sales y estereoisómeros aceptables desde el punto de vista farmacéutico de este:
Figure imgf000083_0001
en donde
A = N, O, S en la Fórmula (I), mientras que A = N en la Fórmula (II);
B = C, N;
C = N, O en la Fórmula (I), mientras que C = N en la Fórmula (II);
X = CH2, S;
n = 0, 1 ;
cuando n = 1, el átomo de carbono puede estar sustituido con R12 y R13 seleccionados independientemente del grupo que comprende H, -Me, -fenilo, -F y -OH o R12 y R13 juntos pueden formar una porción cíclica saturada;
cuando n = 1, R6 no está ausente;
R4 = R5 = H, F;
R1 está ausente o se selecciona del grupo que comprende -H, -NH2, -CH3, -CH2CH3, fenilo, p-fluorofenilo, m-clorofenilo, p-clorofenilo, bencilo, metilfurano, ciclopropilo, isobutilo, metilfenilo, trifluorofenilo, tiofeno y 2(morfolin-4-il) etilo;
R2 está ausente o se selecciona de H, fenilo o p-diclorofenilo;
R3 está ausente o se selecciona de H, o-metoxifenilo, p-trifluorometilfenilo, bencilo o piridilo;
R6 se selecciona del grupo que comprende:
Figure imgf000083_0002
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
o R7 y R8 juntos pueden formar una porción heteropentacíclico (-OCH2O-); R9 = R10 = -H, -Me, -Et;
R11 se selecciona del grupo que comprende -H, -Cl, -CH3, -NO2 y -Br;
con la condición de que en los compuestos de la Fórmula (I), cuando el núcleo pentaheterocíclico es 1,3,4-oxadiazol, R6 no es naftilo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la porción cíclica saturada es ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano o ciclohexano.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, seleccionado de:
- (S)-N-(1-(3-(4-(hidroxicarbamoil)bencil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-(tiazol-4-il)etil)-3,4-dimetoxibenzamida (comp. 1); - 3,5-difluoro-N-hidroxi-4-((4-metil-5-(naftalen-1-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio)benzamida (comp. 2);
- 4-((5-(3-(N,N-dimetilsulfamoil)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-N-hidroxibenzamida (comp. 3);
- 3,5-difluoro-N-hidroxi-4-((4-metil-5-(2-fenilpropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio)benzamida (comp. 4);
- 4-((5-(2,3-dihidrotieno[3,4-b][1,4]dioxin-5-il)-1H-tetrazol-1-il)metil)-3,5-difluoro-N-hidroxibenzamida (comp. 5);
- 3,5-difluoro-N-hidroxi-4-((5-(piridin-2-il)-2H-tetrazol-2-il)metil)benzamida (comp. 6);
- difluoro-N-hidroxi-4-((5-(pirimidin-2-il)-2H-tetrazol-2-il)metil)benzamida (comp. 7);
- N-hidroxi-4-((5-(tiofen-2-il)-1H-tetrazol-1-il)metil)benzamida (comp. 8);
- 3,5-difluoro-N-hidroxi-4-((4-metil-5-(4-metil-2-morfolinotiazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio)benzamida (comp. 9); - N-hidroxi-4-((4-metil-5-(tiofen-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio)benzamida (comp. 10);
- 4-((5-(furan-2-il)-2H-tetrazol-2-il)metil)-N-hidroxibenzamida (comp. 12);
- 3,5-difluoro-N-hidroxi-4-((5-(piridin-2-il)-1H-tetrazol-1-il)metil)benzamida (comp. 13);
- 3,5-difluoro-N-hidroxi-4-((4-metil-5-(piridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio)benzamida (comp. 14);
- 3,5-difluoro-N-hidroxi-4-((5-(tiofen-2-il)-1H-tetrazol-1-il)metil)benzamida (comp. 5);
- 3,5-difluoro-N-hidroxi-4-((4-metil-5-(4-(piperidin-1-ilmetil)fenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio)benzamida (comp. 16);
- 3,5-difluoro-N-hidroxi-4-((4-metil-5-(tiofen-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)tio)benzamida (comp. 17);
- 3,5-difluoro-4-((5-(furan-2-il)-2H-tetrazol-2-il)metil)-N-hidroxibenzamida (comp. 19);
- N-hidroxi-4-((5-(piridin-2-il)-1H-tetrazol-1-il)metil)benzamida (comp. 20);
- 3-(3,4-dimetoxifenil)-N-[(1S)-1-[3-[[4-(hidroxicarbamoil)fenil]metil]-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2-tiazol 4-il-etil]propanamida (comp. 21 );
- ácido 4-[[5-[4-(trifluorometil)fenil]tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 23);
- ácido 4-[(4,5-difenil-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 24);
- ácido 4-[[4-(2-furilmetil)-5-(1H-indol-3-il)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico; ácido 2,2,2-trifluoroacético (comp. 25);
- ácido 4-[5-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]bencenocarbohidroxámico (comp. 26);
- ácido 4-[[5-bencil-4-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 27);
- ácido 4-[[4-amino-5-[4-(difluorometoxi)fenil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 28);
- ácido 4-[[5-(4-fluorofenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 29);
- ácido 4-[[4-etil-5-(4-fluorofenil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 30);
- ácido 4-[[5-(4-clorofenil)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 31);
- ácido 4-[[5-(5-cloro-2-tienil)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 32);
- ácido 4-[[5-(2-fluorofenil)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 33);
- ácido 4-[[5-(4-fluorofenil)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 34);
- ácido 4-[[5-(4-metoxifenil)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 35);
- ácido 4-[(5-benciltetrazol-2-il)metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 36);
- ácido 4-[(5-benciltetrazol-1-il)metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 37);
- ácido 4-[[5-(2,4-diclorofenil)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 38);
- ácido 4-[[5-(3-metil-2-tienil)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 39);
- ácido 4-[[5-(5-metil-2-tienil)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 41);
- ácido 4-[[5-(benzotiofen-3-il)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 42);
- ácido 4-[[5-(2,3-dihidrotieno[3,4-b][1,4]dioxin-5-il)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 43); - ácido 4-[[5-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-triazol-3-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp.
44);
- ácido 4-[[5-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 45);
- ácido 4-[[5-(2-fluorofenil)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 46);
- ácido 4-[[5-[(1S)-1-amino-2-tiazol-4-il-etil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil]bencenocarbohidroxámico; ácido 2,2,2-trifluoroacético (comp. 48);
- ácido 4-[[5-(3,4-dimetoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 49);
- ácido 4-[[5-(2-tienil)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 50);
- ácido 4-[[2-bencil-5-(4-clorofenil)-1,2,4-triazol-3-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 51);
- ácido 4-[[2-(2-piridil)-5-(2-tienil)-1,2,4-triazol-3-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 52);
- ácido 4-[[2-(2-metoxifenil)-5-(2-tienil)-1,2,4-triazol-3-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 53);
- ácido 4-[[5-(6,6-dimetil-3-metilsulfanil-4-oxo-5,7-dihidro-2-benzotiofen-1-il)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 54);
- ácido 4-[[5-(benzotiofen-2-il)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 55);
- ácido 4-[[5-(3,4-dimetoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 57);
- ácido 4-[[5-(2,4-difluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 58);
- ácido 4-[[5-[3-(dimetilsulfamoil)fenil]tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 59);
- ácido 4-[(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino]bencenocarbohidroxámico (comp. 60);
- ácido 4-[[4-amino-5-[3-(dietilsulfamoil)fenil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 61);
- ácido 4-[[5-(3-pirrolidin-1-ilsulfonilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]amino]bencenocarbohidroxámico (comp. 63);
- ácido 4-[[5-(3-morfolinosulfonilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 64);
- ácido 3,5-difluoro-4-[[5-(2-tienil)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 65);
- ácido 4-[[5-[3-(dietilsulfamoil)fenil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 66);
- ácido 4-[[4-metil-5-[2-(p-tolil)-4-quinolil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 67);
- ácido 4-[(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 68);
- ácido 4-[[5-(4-pirrolidin-1-ilsulfonilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 69);
- ácido 4-[[5-(3-benciloxi-4-metoxi-fenil)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 70);
- ácido 4-[[5-(3-benciloxi-4-metoxi-fenil)tetrazol-1-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 71);
- ácido 4-[(5-ciclopropil-1-fenil-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 72);
- ácido 4-[[5-[4-(dimetilammo)feml]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfaml]bencenocarbohidroxámico (comp. 73);
- ácido 4-[[5-(4-metil-2-morfolino-tiazol-5-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 75);
- ácido 4-[[5-[3-(dimetilamino)fenil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 77);
- ácido 4-[[5-(3-metoxifenil)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 78);
- ácido 4-[[5-(2,3-dihidrotieno[3,4-b][1,4]dioxin-5-il)tetrazol-2-il]metil]-3,5-difluoro-bencenocarbohidroxámico (comp.
79) ;
- ácido 4-[[5-[3-(dimetilamino)fenil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluoro-bencenocarbohidroxámico (comp.
80) ;
- 4-[5-[4-(hidroxicarbamoil)fenil]sulfanil-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]piperidine-1-carboxilato de ter-butilo (comp. 82); - ácido 4-[[5-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-3-il)-4-metil-1,2,4-triazol-3 il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 83); - ácido 4-[[5-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 84);
- ácido 4-[[5-(1,5-dimetilpirazol-3-il)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 85);
- ácido 4-[[5-(2-furil)tetrazol-1-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 86);
- ácido 4-[[5-(1-isoquinolil)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 87);
- ácido 4-[[5-(1-isoquinolil)tetrazol-1-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 88);
- ácido 4-[[5-(2-piridil)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 89);
- ácido 4-[[5-(2-quinolil)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 90);
- ácido 4-[[5-(2-quinolil)tetrazol-1-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 91);
- ácido 3,5-difluoro-4-[[5-(2-furil)tetrazol-1-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 92);
- ácido 3,5-difluoro-4-[[5-(1-isoquinolil)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 93);
- ácido 3,5-difluoro-4-[[5-(1-isoquinolil)tetrazol-1-il]metil] bencenocarbohidroxámico (comp. 94);
- ácido 3,5-difluoro-4-[[5-(2-quinolil)tetrazol-2-il]metil] bencenocarbohidroxámico (comp. 95);
- ácido 3,5-difluoro-4-[[5-(2-quinolil)tetrazol-1-il]metil] bencenocarbohidroxámico (comp. 96);
- ácido 3,5-difluoro-4-[[5-(2-tienil)-4H-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil] bencenocarbohidroxámico (comp. 97);
- ácido 4-[(5-benzhidril-4-metil-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]-3,5-difluoro-bencenocarbohidroxámico (comp. 98);
- ácido 4-[[5-(3-aminotieno[2,3-b]piridin-2-il)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluoro-bencenocarbohidroxámico (comp. 99);
- ácido 4-[[5-(1,5-dimetilpirazol-3-il)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluoro-bencenocarbohidroxámico (comp.
100);
- ácido 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-(1-fenilciclobutil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 101); - ácido 3,5-difluoro-4-[[5-[1-(3-fluorofenil)ciclopentil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp.
102);
- ácido 3,5-difluoro-4-[[5-[1-(4-metoxifenil)ciclohexil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 103);
- ácido 3,5-difluoro-4-[[5-[1-(4-metoxifenil)ciclopropil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 104);
- ácido 4-[[5-[3-(pentafluoro-lambda6-sulfanil)fenil]tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 106); - ácido 4-[[5[3-(pentafluoro-lambda6-sulfanil)fenil]tetrazol-1-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 107);
- ácido 3,5-difluoro-4-[[5[3-(pentafluorolambda6-sulfanil)fenil]tetrazol2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 108); - ácido 3,5-difluoro4-[[5[3-(pentafluorolambda6-sulfaml)femljtetrazol1-il)metil)bencenocarbohidroxámico (comp. 109); - ácido 4-[[5[4-(pentafluorolambda6-sulfanil)fenil]tetrazol2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 110);
- ácido 4-[[5[4-(pentafluorolambda6-sulfanil)fenil]tetrazol1-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 111);
- ácido 3,5-difluoro4-[[5[4-(pentafluorolambda6-sulfanil)fenil]tetrazol2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 112 ); - ácido 3,5-difluoro4-[[5[4-(pentafluorolambda6-sulfanil)fenil]tetrazol1-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 113); - ácido 3,5-difluoro4-[[4metil-5[3-(4metil-4oxido-piperazin4-ium1-il)femlj-1,2,4-triazol-3il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 114);
- ácido 3,5-difluoro4-[[4-(4-fluorofenil)-5-(1piperidilmetil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp.
115);
- ácido 3,5-difluoro4-[[4(2-furilmetil)5-pirrolidin1-il1,2,4-triazol3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 116); - ácido 4-[(4-bencil-5-morfolino-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]-3,5-difluoro-bencenocarbohidroxámico (comp. 117);
- ácido 4-[[5(2,3-dihidrotieno[3,4-bj[1,4jdioxin-5il)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il)sulfamlj-3,5-difluorobencenocarbohidroxámico (comp. 118);
- ácido 3,5-difluoro4-[[5-(1-isoquinolil)-4-metil-1,2,4-triazol3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 121);
- ácido 3,5-difluoro4-[[4-metil-5-(2-quinolil)-1,2,4-triazol3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 122);
- ácido 4-[(5-pirimidin-2-iltetrazol-2-il)metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 123);
- ácido 4-[(5-pirimidin-2-iltetrazol-1-il)metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 124);
- ácido 3,5-difluoro-4-[(5-pirimidin-2-iltetrazol-1il)metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 125);
- ácido 4-[[5-[5-(trifluorometil)-2-piridil]tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 126);
- ácido 4-[[5-[5-(trifluorometil)-2-piridil)tetrazol-1-il)metil)bencenocarbohidroxámico (comp. 127);
- ácido 3,5-difluoro-4-[[5-[5-(trifluorometil)-2-piridil]tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 128);
- ácido 3,5-difluoro-4-[[5-[5-(trifluorometil)-2-piridil]tetrazol-1-il)metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 129);
- ácido 4-[[5-[3-morfolino-5-(trifluorometil)-2-piridil)tetrazol-2-il)metil)bencenocarbohidroxámico (comp. 130);
- ácido 4-[[5-[3-morfolino-5-(trifluorometil)-2-piridil)tetrazol-1-il)metil)bencenocarbohidroxámico (comp. 131);
- ácido 4-[[5-(2-piridilmetil)tetrazol-2-il)metil)bencenocarbohidroxámico; ácido 2,2,2-trifluoroacético (comp. 132); - ácido 4-[[5(2-piridilmetil)tetrazol1-il)metil)bencenocarbohidroxámico; ácido 2,2,2-trifluoroacético (comp. 133);
- ácido 3,5-difluoro-4-[[5-(2-piridilmetil)tetrazol-2-il)metil)bencenocarbohidroxámico; ácido 2,2,2-trifluoroacético (comp.
134) ;
- ácido 3,5-difluoro-4-[[5-(2-piridilmetil)tetrazol-1-il)metil)bencenocarbohidroxámico; ácido 2,2,2-trifluoroacético (comp.
135) ;
- ácido 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[1-fenil-5-(2-tienil)pirazol-3-il)-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil)bencenocarbohidroxámico (comp. 136);
- ácido 3,5-difluoro4-[[5(6-fluoro2-metil3-quinolil)4-metil1,2,4-triazol3-il)sulfanil)bencenocarbohidroxámico (comp.
137) ;
- ácido 3,5-difluoro4-[[5(4-fluorofenil)4-(2-morfolinoetil)-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil)bencenocarbohidroxámico (comp.
138) ;
- ácido 3,5-difluoro4-[[4-(2-furilmetil)5-pirazin2-il1,2,4-triazol3-il)sulfanil)bencenocarbohidroxámico (comp. 139); - ácido 3,5-difluoro-4-[[4-(2-furilmetil)5-(2-piridil)-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil)bencenocarbohidroxámico (comp. 140); - ácido 4-[[4-bencil-5(pirrolidin-1ilmetil)-1,2,4-triazol-3il)sulfanil)-3,5difluoro-bencenocarbohidroxámico (comp. 141); - ácido 4-[[4-bencil-5-(2-furil)-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil)-3,5-difluoro-bencenocarbohidroxámico (comp. 142);
- ácido 4-[[4-bencil-5(2-tienil)1,2,4-triazol3-il)sulfanil)-3,5-difluoro-bencenocarbohidroxámico (comp. 143);
- ácido 3,5-difluoro4-[[4-(2-furilmetil)-5-(2-tienil)-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil)bencenocarbohidroxámico (comp. 144); - ácido 3,5-difluoro4-[[5(2-fluorofenil)4-(2furilmetil)-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil)bencenocarbohidroxámico (comp. 145); - ácido 3,5-difluoro-4-[[4-(2-furilmetil)-5-(4-piridil)-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil)bencenocarbohidroxámico (comp. 146); - ácido 3,5-difluoro-4-[[4-(2-furilmetil)-5-(3-piridil)-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil)bencenocarbohidroxámico (comp. 147); - ácido 3,5-difluoro-4-[[5-(3-isoquinolil)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil)bencenocarbohidroxámico (comp. 148);
- ácido 3,5-difluoro4-[(5imidazo[1,2-ajpiridin3-il-4-metil-1,2,4-triazol3-il)sulfanil)bencenocarbohidroxámico (comp.
149) ;
- ácido 4-[[5-(1-bencil-4-fenil-4-piperidil)-4-metil1,2,4-triazol3-il)sulfanil)-3,5-difluoro-bencenocarbohidroxámico (comp.
150) ;
- ácido 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[3-(4-metilpiperazin-1-il)sulfomlfemlj-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil)bencenocarbohidroxámico (comp. 151);
- ácido 4-[[5-[3-(4-bencilpiperazin-1-il)sulfonilfenil)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil)-3,5-difluorobencenocarbohidroxámico (comp. 152);
- ácido 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-(3-piridil)-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil)bencenocarbohidroxámico (comp. 153);
- 4-[[2-[[2,6-difluoro-4-(hidroxicarbamoil)fenil)metil)tetrazol-5-il)metil)benzoato de metilo (comp. 154);
- 4-[[1-[[2,6-difluoro-4-(hidroxicarbamoil)fenil)metil)tetrazol-5-il)metil)benzoato de metilo (comp. 155);
- 6-[2-[[4-(hidroxicarbamoil)fenil)metil)tetrazol-5-il)piridin-3-carboxilato de metilo (comp. 156);
- 6-[1-[[4-(hidroxicarbamoil)fenil)metil)tetrazol-5-il)piridin-3-carboxilato de metilo (comp. 157);
- ácido 4-[[2-[[4-(hidroxicarbamoil)fenil)metil)tetrazol-5-il)metil)benzoico (comp. 158);
- ácido 4-[[1-[[4-(hidroxicarbamoil)fenil)metil)tetrazol-5-il)metil)benzoico (comp. 159);
- ácido 4-[[2-[[2,6-difluoro-4-(hidroxicarbamoil)fenil)metil)tetrazol-5-il)metil)benzoico (comp. 160);
- ácido 4-[[1-[[2,6-difluoro-4-(hidroxicarbamoil)fenil)metil)tetrazol-5-il)metil)benzoico (comp. 161);
- ácido 6-[2-[[4-(hidroxicarbamoil)fenil)metil)tetrazol-5-il)piridin-3-carboxílico (comp. 162);
- ácido 3-[2-[[4-(hidroxicarbamoil)fenil]metil]tetrazol-5-il]benzoico (comp. 163);
- ácido 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-(8-quinolilmetil)-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 164); - ácido 4-[[5-(2,6-difluorofenil)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluoro-bencenocarbohidroxámico (comp. 165); - ácido 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 166);
- ácido 4-[[5-[3-(azepan-1-ilmetil)fenil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluoro-bencenocarbohidroxámico (comp.
167) ;
- ácido 4-[[5-[4-(azepan-1-ilmetil)fenil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluoro-bencenocarbohidroxámico (comp.
168) ;
- ácido 4-[[5-(4-aminofenil)tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 169);
- ácido 4-[[5-(4-aminofenil)tetrazol-1-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 170);
- ácido 4-[[5-(4-aminofenil)tetrazol-2-il]metil]-3,5-difluoro-bencenocarbohidroxámico (comp. 171);
- ácido 4-[[5-(4-aminofenil)tetrazol-1-il]metil]-3,5-difluoro-bencenocarbohidroxámico (comp. 172);
- ácido 4-[[5-[4-(aminometil)fenil]tetrazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 173);
- ácido 4-[[5-[4-(aminometil)fenil]tetrazol-1-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 174);
- ácido 4-[[5-[4-(aminometil)fenil]tetrazol-2-il]metil]-3,5-difluoro-bencenocarbohidroxámico (comp. 175);
- ácido 4-[[5-[4-(aminometil)fenil]tetrazol-1-il]metil]-3,5-difluoro-bencenocarbohidroxámico (comp. 176);
- ácido 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[1-(2-piridil)ciclopropil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp.
177) ;
- ácido 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[1-(3-piridil)ciclopropil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp.
178) ;
- ácido 3,5-difluoro-4-[(4-metil-5-piridazin-3-il-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 179);
- ácido 3,5-difluoro-4-[[5-(3-fluoro-2-piridil)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 180); - ácido 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[3-(1-piperidilmetil)fenil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp.
181);
- ácido 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[3-(morfolinometil)fenil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp.
182);
- 4-((3-((1H-indol-3-il)metil)-5-(tiofen-2-il)-4H-1,2,4-triazol-4-il)metil)-N-hidroxibenzamida (comp. 183);
- ácido 4-[[5-[3-[[bencil(metil)amino]metil]fenil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluoro-bencenocarbohidroxámico (comp. 184);
- ácido 4-[[3-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-5-(2-tienil)-1,2,4-triazol-4-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 185);
- ácido 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[1-metil-1-(3-piridil)etil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp.
186);
- ácido 3,5-difluoro-4-[[5-[4-[metil(metilsulfonil)amino]fenil]-1,3,4-tiadiazol-2-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 187);
- ácido 4-[(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 188);
- ácido 4-[(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 189);
- ácido 4-[(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 190);
- 3,5-difluoro-N-hidroxi-4-((5-(piridin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)tio)benzamida (comp. 191);
- ácido 3,5-difluoro-4-[(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 192);
- ácido 4-[[5-(2-morfolino-4-piridil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 193);
- 3,5-difluoro-N-hidroxi-4-((5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)benzamida (comp. 194);
- ácido 3,5-difluoro-4-[[5-(4-piridil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 195);
- ácido 4-[[5-(5-bromo-3-piridil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]sulfanil]-3,5-difluoro-bencenocarbohidroxámico (comp. 196);
- ácido 3,5-difluoro-4-[[5-(5-morfolino-3-piridil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 197);
- 3,5-difluoro-N-hidroxi-4-((5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)benzamida (comp. 198);
- ácido 3,5-difluoro-4-[[5-(2-furil)-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 199);
- ácido 4-[[5-[5-[bis(2-metoxietil)amino]-3-piridil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil]-3,5-difluoro-bencenocarbohidroxámico (comp. 200);
- ácido 3,5-difluoro-4-[[5-[5-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-il)-3-piridil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 201);
- ácido 3,5-difluoro-4-[[5-[5-(pirrolidin-1-ilmetil)-2-furil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil]bencenocarbohidroxámico (comp.
202);
- ácido 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[5-(morfolinometil)-3-furil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp.
203) ;
- ácido 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[5-(morfolinometil)-2-furil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp.
204) ;
- ácido 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-2-furil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 205);
- ácido 4-[[5-[5-[(dimetilamino)metil]-2-furil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluoro-bencenocarbohidroxámico (comp. 206);
- ácido 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[5-(pirrolidin-1-ilmetil)-2-furil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 207);
- ácido 4-[[5-[5-etil-4-(pirrolidin-1-ilmetil)-2-furil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluorobencenocarbohidroxámico (comp. 208);
- ácido 4-[[4-metil-5-[5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-2-furil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp.
209) ;
- ácido 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[6-(2-pirrolidin-1-iletil)-3-piridil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp. 210);
- ácido 4-[[5-[5-(dietilaminometil)-2-furil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluoro-bencenocarbohidroxámico (comp. 211);
- ácido 3,5-difluoro-4-[[4-metil-5-[5-(1-piperidilmetil)-2-furil]-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]bencenocarbohidroxámico (comp.
212 );
- ácido 4-[[5-[5-(dietilaminometil)-2-metil-3-furil]-4-metil-1,2,4-triazol-3-il]sulfanil]-3,5-difluorobencenocarbohidroxámico (comp. 213);
- ácido 4-[(5-feniltetrazol-2-il)metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 214);
- ácido 4-[(5-feniltetrazol-1-il)metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 215);
- ácido 4-[(5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]bencenocarbohidroxámico (comp. 216);
- N-hidroxi-4-((4-metil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil)benzamida (comp. 217).
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, seleccionado de:
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con un fármaco seleccionado del grupo que comprende inhibidores del proteasoma, inhibidores del punto de control inmunitario, esteroides, inhibidores de bromodominio, fármacos epigenéticos, quimioterapia tradicional e inhibidores de quinasas.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el fármaco se selecciona de la familia JAK y CTLA4, inhibidores del punto de control de PD1 o PDL1.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso como medicamento.
8. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el tratamiento de una o más enfermedades mediadas por HDAC6 seleccionadas del grupo que comprende rechazo de trasplante de órganos, miositis, enfermedades asociadas con funciones anormales de los linfocitos, mieloma múltiple, linfoma no Hodgkin, neuropatía periférica, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias, cáncer y enfermedades neurodegenerativas, enfermedades oculares y GVHD.
9. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la Fórmula (I) o (II) o sales y estereoisómeros aceptables desde el punto de vista farmacéutico de estos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 junto con al menos excipiente aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, adecuada para administrarse por vía enteral, vía parenteral, vía oral, vía tópica o vía inhalatoria.
11. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 o 10, en forma de líquido o de sólido.
12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, en forma de cápsulas, comprimidos, comprimidos recubiertos, polvos, gránulos, cremas o ungüentos.
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