ES2950452T3 - Betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, e inhibidor de monoamina oxidasa, para su uso en el tratamiento o la prevención de uno o más síntomas de vértigo en un sujeto - Google Patents

Abstract

Un primer aspecto de la invención se refiere a betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un inhibidor de la monoaminooxidasa, para uso en el tratamiento o prevención de uno o más síntomas de vértigo en un sujeto. Un segundo aspecto de la invención se refiere a un método para tratar o prevenir uno o más síntomas de vértigo en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar al sujeto (i) betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (ii) una monoaminooxidasa. inhibidor. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, e inhibidor de monoamina oxidasa, para su uso en el tratamiento o la prevención de uno o más síntomas de vértigo en un sujeto

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una terapia de combinación para el tratamiento o la prevención de uno o más síntomas de vértigo.

Antecedentes de la invención

El vértigo es un síntoma experimentado habitualmente en el que los individuos experimentan una falsa sensación de movimiento. El vértigo es un subtipo específico de mareo que se cree que se origina en el laberinto del oído interno o en sus conexiones neuronales. El mareo es un término que los pacientes usan habitualmente para describir diversas sensaciones de ligero aturdimiento, desequilibrio, sensaciones ilusorias de movimiento o desorientación. Existen tres tipos de vértigo: periférico, central y funcional, dependiendo de la causa.

La Sociedad Bárány (Asociación Internacional de Trastornos del Equilibrio) define el vértigo como “la sensación de movimiento propio cuando no se produce ningún movimiento propio o la sensación de movimiento propio distorsionado durante un movimiento normal de la cabeza” [46]. Puede ser una sensación de rotación (vértigo giratorio) o puede ser una sensación diferente de movimiento propio (vértigo no giratorio). El vértigo periférico es provocado habitualmente por problemas en el oído interno y, en este contexto, puede denominarse vértigo vestibular.

Los síntomas de vértigo son variables. En algunos casos, los síntomas pueden ser leves, mientras que en otros puede haber un único episodio de corta duración. Sin embargo, con frecuencia, los síntomas se prolongan o los individuos se vuelven propensos a ataques recurrentes. Es importante destacar que el vértigo aumenta el riesgo de caídas, que es un importante problema de salud pública en los ancianos. El vértigo es una experiencia subjetiva y su medición depende del relato del individuo que la experimenta.

El vértigo periférico tiene muchas causas, incluyendo trastornos vestibulares tales como la enfermedad de Méniére, la neuritis vestibular y el vértigo posicional paroxístico benigno, cada uno de los cuales puede diagnosticarse mediante criterios normalizados.

La enfermedad de Méniére se caracteriza por ataques recurrentes de vértigo, pérdida auditiva neurosensorial fluctuante, sensación de ocupación del oído y acúfenos [1]. Su rasgo característico histopatológico es hidropesía endolinfática [2,3]. Se informa que la prevalencia de por vida de la enfermedad en los Estados Unidos es de 190 por cada 100000 habitantes, con una razón de 1,89 mujeres por cada hombre [4,5]. La incidencia anual de la enfermedad en los EE. UU. fue de 15,3 por 100000 habitantes (tasa ajustada por edad) [6]. La edad máxima de inicio es durante la quinta y sexta década [7]. Para los pacientes con enfermedad de Méniére, los ataques de vértigo impredecibles son el síntoma más importante y desagradable.

Se han estudiado muchos enfoques terapéuticos para la enfermedad de Méniére. Estos incluyen una dieta baja en sal y diuréticos [8], aplicación oral e intratimpánica de esteroides [9,10] o intervenciones mínimamente invasivas (tal como la inserción de un tubo de ventilación en la membrana timpánica [11,12], cirugía del saco endolinfático [13], o suministro de baja presión pulsada (usando dispositivos Meniett)) [14-17]. Para los pacientes que no responden a estos tratamientos, pueden considerarse procedimientos más agresivos, tal como la aplicación intratimpánica de gentamicina [18,19], el taponamiento del conducto semicircular óseo, la laberintectomía o la neurectomía [20-23]. Sin embargo, estas intervenciones son irreversibles y podrían dañar el órgano coclear y vestibular. Además, una revisión reciente mostró que no había evidencia de ningún beneficio en un enfoque quirúrgico [24,25].

La betahistina es un fármaco autorizado para los complejos de síntomas similares a la enfermedad de Méniére, que contiene el principio activo diclorhidrato de betahistina (dosis diaria máxima de 48 mg) o dimesilato de betahistina (dosis diaria máxima de 36 mg). La betahistina es un antagonista de H3 fuerte y un agonista de H1 débil [26] con tres sitios de acción. En primer lugar, aumenta el flujo sanguíneo coclear dependiente de la dosis [27], principalmente a través del receptor H3 como agonista inverso [28]. Debido a que la betahistina tiene un fuerte efecto de primer paso y se metaboliza en el hígado para dar tres metabolitos, no sólo la betahistina, sino también su principal metabolito, la aminoetilpiridina, aumentan el flujo sanguíneo coclear [29]. En segundo lugar, la betahistina aumenta el recambio de histamina en el sistema nervioso central y vestibular, también principalmente a través del receptor H3. En tercer lugar, disminuye la entrada vestibular en el sistema vestibular periférico, con posible implicación de los receptores H3 y H4.

Hasta el momento se desconoce cómo la betahistina podría tener un efecto en el tratamiento profiláctico de la enfermedad de Méniére. Podría conducir a una mejora de la microcirculación laberíntica, reequilibrando de ese modo la producción y reabsorción de endolinfa. El fármaco se registró por primera vez en Europa en la década de 1970 y hasta ahora se ha administrado a más de 100 millones de pacientes. En Alemania, el Reino Unido y la mayoría de los demás países europeos, la betahistina es el tratamiento de primera línea para la enfermedad de Méniére en la práctica clínica, antes de considerar la cirugía del saco endolinfático o el tratamiento ablativo con gentamicina [30]. El fármaco es económico y bien tolerado, y es uno de los fármacos prescritos con más frecuencia para la enfermedad de Méniére en Europa [31,32].

A pesar de su uso generalizado en Europa, la betahistina no está aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU., y los estudios observacionales o los ensayos controlados aleatorizados de baja calidad de dosis bajas y moderadas de betahistina han producido resultados contradictorios sobre la eficacia del tratamiento. Varios estudios clínicos que evaluaron el efecto de la betahistina sobre el sistema vestibular y, en menor grado, los síntomas audiológicos sugirieron que el fármaco mejoró estos síntomas [33, 34]. Sin embargo, según una revisión sistemática Cochrane de la betahistina para la enfermedad o el síndrome de Méniére, no hay pruebas suficientes para indicar si la betahistina tiene algún efecto en las dosificaciones actualmente aprobadas [33]. Una revisión Cochrane más reciente evaluó el efecto de la betahistina sobre los síntomas de vértigo [45]. Si bien puede haber un efecto positivo en cuanto a la reducción de los síntomas de vértigo, hubo una variabilidad significativa en los resultados y la calidad de los datos se consideró baja. Además, no hubo información suficiente sobre el efecto de la betahistina en las pruebas objetivas de la función del órgano de equilibrio del oído interno y no hubo información sobre el efecto de la betahistina sobre la calidad de vida general o las caídas. Hasta hace poco, faltaban ensayos controlados aleatorizados que cumplieran con los estándares de alta calidad, ya sea debido a criterios o métodos de diagnóstico inadecuados [35], o porque el efecto del tratamiento con betahistina sobre el vértigo no se evaluó adecuadamente.

La dosis de betahistina en estos estudios anteriores varió entre 16 y 72 mg por día, lo que podría explicar las diferencias en el alivio de los síntomas observados. Incluso dosis más altas de hasta 480 mg por día han mostrado beneficios para casos graves en una pequeña serie de casos, lo que sugiere un posible efecto de las pautas posológicas altas en el tratamiento de la enfermedad de Méniére [37]. El fármaco parece conservar un buen perfil de tolerabilidad [33,45]. Sobre la base de la experiencia clínica de muchos años, la dosis se aumentó sucesivamente a 48 mg tres veces al día, lo que indica el papel del tratamiento a largo plazo (hasta 12 meses). Este aumento de dosis fue respaldado por un estudio abierto, no controlado, sin enmascaramiento y sin un grupo de placebo que comparó una pauta posológica alta de 48 mg tres veces al día con la dosis convencional recomendada de 16 ó 24 mg tres veces al día [36]. Este estudio no intervencionista mostró que la dosis más alta fue superior a la dosis más baja y que el efecto del tratamiento con betahistina sobre la incidencia de ataques de vértigo se volvió más prominente con el tiempo.

Más recientemente, se llevó a cabo un ensayo de superioridad de fase III, multicéntrico, con doble enmascaramiento, aleatorizado, controlado con placebo, para evaluar los efectos profilácticos a largo plazo del diclorhidrato de betahistina en dos dosis diferentes y el placebo [39]. Las dosis y el placebo se administraron de manera continua durante nueve meses y se observaron efectos sobre la frecuencia, duración y gravedad de los ataques agudos causados por la enfermedad de Méniére, el deterioro de la calidad de vida relacionado con el vértigo y la función vestibular y audiológica. El ensayo también tuvo como objetivo determinar la velocidad del efecto, es decir, si las dos dosis activas pueden distinguirse entre sí o del placebo por la rapidez con la que se logra la reducción de la frecuencia de los ataques [38]. Los resultados del estudio indicaron que no hubo diferencia entre los tres grupos de tratamiento (placebo, dosis baja y dosis alta de betahistina), es decir, el tratamiento profiláctico a largo plazo con diclorhidrato de betahistina (en dosis diarias de 2 * 24 mg o 3 * 48 mg) no cambian la evolución temporal de los episodios de vértigo relacionados con la enfermedad de Méniére en comparación con el placebo. La intervención con placebo, así como el tratamiento con betahistina, mostraron la misma reducción de las tasas de ataque durante el periodo de tratamiento de nueve meses del estudio.

A la luz de las deficiencias de estos estudios, todavía existe la necesidad insatisfecha de nuevos tratamientos terapéuticos para los síntomas de vértigo, incluyendo el vértigo periférico, por ejemplo, síntomas asociados con la enfermedad de Méniére. De hecho, esto se confirmó en un artículo editorial reciente en el British Medical Journal (2016), donde se informó que el uso de betahistina en el tratamiento de la enfermedad de Méniére no es eficaz y que los pacientes necesitan urgentemente mejores alternativas [40].

La presente invención busca abordar esta necesidad proporcionando un nuevo enfoque terapéutico que comprende la administración de betahistina en combinación con un segundo agente activo, concretamente, un inhibidor de monoamina oxidasa seleccionado de selegilina y rasagilina.

Declaración de la invención

En un aspecto amplio, la presente invención se refiere a una combinación que comprende betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un inhibidor de monoamina oxidasa seleccionado de selegilina y rasagilina, y a los usos terapéuticos de los mismos. A continuación se exponen realizaciones preferidas y se aplican a todos los aspectos tal como se expone en el presente documento.

En un primer aspecto, la invención se refiere a betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y a un inhibidor de monoamina oxidasa seleccionado de selegilina y rasagilina, para su uso en el tratamiento o la prevención de uno o más síntomas de vértigo en un sujeto.

Ventajosamente, los solicitantes han demostrado que la administración de betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en combinación con un inhibidor de monoamina oxidasa seleccionado de selegilina y rasagilina conduce sorprendentemente a un desenlace clínico mejorado en comparación con los pacientes que reciben betahistina sola, por ejemplo, en cuanto al número de ataques de vértigo experimentados. La selegilina es un inhibidor de monoamina oxidasa (MAO) aprobado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, solo o en combinación con levodopa. Hasta la fecha, no se ha dado a conocer que la selegilina sea terapéuticamente eficaz en el tratamiento de la enfermedad de Méniére u otras enfermedades vestibulares periféricas, ya sea sola o en combinación con cualquier otro agente activo.

El tratamiento de combinación actualmente reivindicado es inesperado dado que los estudios clínicos previos sobre la monoterapia con betahistina no han sido concluyentes, y los informes más recientes han sugerido que ni las dosis bajas ni las dosis altas de betahistina son de hecho clínicamente eficaces [39,40]. La administración de betahistina en combinación con un inhibidor de monoamina oxidasa tal como la selegilina puede lograr eficacia terapéutica con dosis sustancialmente más bajas de betahistina que las informadas para la monoterapia con betahistina. Esto se refleja en una reducción drástica en el número de comprimidos de betahistina requeridos por día. A modo de ilustración, el tratamiento con betahistina sola puede requerir desde 40 hasta 80 comprimidos por día (24 mg por comprimido), y aún así, es posible que todavía no logre un desenlace terapéutico satisfactorio para el paciente. Por el contrario, cuando se administra betahistina en combinación con selegilina, el número de comprimidos de betahistina puede reducirse drásticamente, por ejemplo, a tan solo de 3 a 12 comprimidos por día, o incluso de 3 a 6 comprimidos por día.

Un segundo aspecto de la invención proporciona una combinación que comprende (i) betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (ii) un inhibidor de monoamina oxidasa seleccionado de selegilina y rasagilina, para su uso en el tratamiento o la prevención de uno o más síntomas de vértigo en un sujeto.

Un tercer aspecto de la invención se refiere al uso de (i) betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (ii) un inhibidor de monoamina oxidasa seleccionado de selegilina y rasagilina, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de uno o más síntomas de vértigo.

Un cuarto aspecto de la invención se refiere al uso de un inhibidor de monoamina oxidasa seleccionado de selegilina y rasagilina, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de uno o más síntomas de vértigo, en el que dicho medicamento es para su uso en terapia de combinación con betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Un quinto aspecto de la invención se refiere al uso de betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de uno o más síntomas de vértigo, en el que dicho medicamento es para su uso en terapia de combinación con un inhibidor de monoamina oxidasa seleccionado de selegilina y rasagilina.

Un sexto aspecto de la invención se refiere al uso de betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de uno o más síntomas de vértigo, en el que dicho tratamiento comprende administrar a un sujeto simultánea, secuencial o independientemente un inhibidor de monoamina oxidasa seleccionado de selegilina y rasagilina, y betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.

Un séptimo aspecto de la invención se refiere al uso de un inhibidor de monoamina oxidasa seleccionado de selegilina y rasagilina, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de uno o más síntomas de vértigo, en el que dicho tratamiento comprende administrar a un sujeto simultánea, secuencial o independientemente betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un inhibidor de monoamina oxidasa.

Un octavo aspecto se refiere a betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un inhibidor de monoamina oxidasa seleccionado de selegilina y rasagilina, como preparación combinada para su uso simultáneo, secuencial o independiente en el tratamiento o la prevención de uno o más síntomas de vértigo. Un noveno aspecto de la invención se refiere a un método de tratamiento o prevención de uno o más síntomas de vértigo en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar al sujeto (i) betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (ii) un inhibidor de monoamina oxidasa seleccionado de selegilina y rasagilina.

Aún otro aspecto de la invención se refiere a un método de tratamiento que comprende administrar betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en combinación con un inhibidor de monoamina oxidasa seleccionado de selegilina y rasagilina, por ejemplo, selegilina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, a un sujeto que lo necesita.

Descripción detallada

Tal como se mencionó anteriormente, un aspecto de la invención se refiere a betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un inhibidor de monoamina oxidasa seleccionado de selegilina y rasagilina, para su uso en terapia de combinación en el tratamiento o la prevención de uno o más síntomas de vértigo en un sujeto.

Administrar la betahistina en combinación con un inhibidor de monoamina oxidasa tal como selegilina sorprendentemente hace que la betahistina sea terapéuticamente útil en el tratamiento de vértigo (incluyendo vértigo periférico), por ejemplo, en el tratamiento de la enfermedad de Méniére. Preferiblemente, el sujeto es un mamífero, más preferiblemente, un ser humano.

Tal como se usa en el presente documento, “tratamiento o prevención” incluye prevención o alivio de uno o más síntomas de vértigo. Los síntomas de vértigo incluyen, pero no se limitan a, falsa sensación de movimiento, mareo, ligero aturdimiento, desequilibrio, sensaciones ilusorias de movimiento o desorientación.

En una realización preferida, la invención se refiere al tratamiento de uno o más síntomas de vértigo en un sujeto, preferiblemente uno o más síntomas de vértigo periférico.

En otra realización preferida, la invención se refiere a la prevención de uno o más síntomas de vértigo en un sujeto, preferiblemente uno o más síntomas de vértigo periférico.

En una realización preferida, la terapia de combinación reduce la frecuencia y/o gravedad de uno o más síntomas de vértigo. En una realización altamente preferida, la terapia de combinación reduce la frecuencia y/o gravedad de los ataques de vértigo experimentados por el sujeto. Preferiblemente, el vértigo es vértigo periférico. En una realización preferida, el vértigo es vértigo periférico. El vértigo periférico es provocado habitualmente por problemas con el oído interno, que controla el equilibrio.

En otra realización preferida, el vértigo es un vértigo central. El vértigo central es el vértigo debido a una enfermedad que se origina en el sistema nervioso central (SNC). Las personas con vértigo experimentan alucinaciones de movimiento de su entorno. El vértigo central puede ser provocado por lesiones hemorrágicas o isquémicas en el cerebelo, los núcleos vestibulares y sus conexiones dentro del tronco encefálico. Otras causas incluyen tumores del SNC, infecciones, traumatismos y esclerosis múltiple.

En una realización preferida, el vértigo es un vértigo agudo. Preferiblemente, el tratamiento reduce los síntomas del vértigo central agudo y mejora la compensación central. El efecto de las combinaciones de fármacos es inherentemente impredecible y, a menudo, existe una propensión a que un fármaco inhiba parcial o completamente los efectos del otro. La presente invención se basa en la sorprendente observación de que la administración de betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en combinación, ya sea simultánea, independiente o secuencialmente, con selegilina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, no conduce a ninguna interacción adversa entre los dos agentes. La ausencia inesperada de cualquier interacción antagónica de este tipo es fundamental para las aplicaciones clínicas.

En una realización preferida, la combinación de betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un inhibidor de monoamina oxidasa seleccionado de selegilina y rasagilina produce un efecto potenciado en comparación con cualquier fármaco administrado solo. La naturaleza sorprendente de esta observación contrasta con lo esperado basado en la técnica anterior, y en particular, la falta de eficacia observada y los informes clínicos contradictorios en relación con la monoterapia con betahistina. Sin querer limitarse a la teoría, se cree que la selegilina, que es un inhibidor de MAO, reduce el efecto de primer paso y conduce a un aumento de la concentración sanguínea de betahistina.

Las realizaciones preferidas que se exponen a continuación son aplicables a todos los aspectos de la invención mencionados anteriormente.

En una realización preferida, el vértigo periférico está provocado por, o asociado con, la enfermedad de Méniére. Por tanto, en una realización, la combinación de la invención es para su uso en el tratamiento de uno o más síntomas de la enfermedad de Méniére. La enfermedad de Méniére se caracteriza por ataques recurrentes de vértigo, pérdida auditiva neurosensorial fluctuante, sensación de ocupación del oído y acúfenos [1]. La Sociedad Bárány y las organizaciones colaboradoras internacionales han publicado recientemente los criterios clínicos de consenso para la enfermedad de Méniére [49], avanzando los criterios estadounidenses usados ampliamente anteriormente [50].

Una realización preferida de la invención se refiere a betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un inhibidor de monoamina oxidasa seleccionado de selegilina y rasagilina, para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Méniére. Preferiblemente, el tratamiento reduces o previene el número de ataques de vértigo periférico en un sujeto que padece la enfermedad de Méniére. Otra realización preferida de la invención se refiere a betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y selegilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Méniére.

Tal como se usa en el presente documento, el “tratamiento de la enfermedad de Méniére” incluye prevenir o aliviar uno o más síntomas de la enfermedad, síntomas que incluyen vértigo, pérdida auditiva neurosensorial fluctuante, sensación de ocupación del oído y acúfenos. En una realización preferida, la terapia de combinación reduce la frecuencia y/o gravedad de uno o más síntomas de la enfermedad. En una realización altamente preferida, la terapia de combinación reduce la frecuencia y/o gravedad de los ataques de Méniére experimentados por el sujeto.

En otra realización preferida, el vértigo periférico está provocado por, o asociado con, neuritis vestibular, también denominada neuronitis vestibular o, en la actualidad, vestibulopatía periférica unilateral aguda. Por tanto, una realización preferida de la invención se refiere a la betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un inhibidor de monoamina oxidasa, para su uso en el tratamiento de la neuritis vestibular. La neuritis vestibular se caracteriza por un inicio agudo de vértigo giratorio intenso, desequilibrio postural, náuseas y, a menudo, vómitos. La exploración clínica revela un nistagmo espontáneo vestibular periférico y una prueba de impulso cefálico patológico y prueba de Romberg. Se supone que en la mayoría de los pacientes se debe a la reactivación de una infección por el virus del herpes simple tipo 1 [50].

Signos y síntomas similares también pueden ser provocados por un traumatismo en el nervio vestibular o laberinto (conmoción), por una isquemia del laberinto o una inflamación del oído por el virus Herpes zoster o bacterias. Los mismos síntomas también pueden producirse en pacientes con infarto del tronco encefálico o del cerebelo (“pseudoneuritis vestibular”).

En otra realización preferida, el vértigo periférico está provocado por, o asociado con, vértigo posicional paroxístico benigno (BPPV). Por tanto, una realización preferida de la invención se refiere a betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un inhibidor de monoamina oxidasa, para su uso en el tratamiento de BPPV. El vértigo posicional paroxístico benigno se desarrolla cuando pequeños cristales de carbonato de calcio se liberan y encuentran su camino hacia el conducto semicircular óseo en el oído interno. Esto hace que el cerebro reciba mensajes confusos sobre la posición del cuerpo. El vértigo posicional paroxístico benigno se diagnostica según criterios clínicos, como la neuritis vestibular [48].

En otra realización preferida, el vértigo periférico está provocado por, o asociado con, la laberintitis. Por tanto, una realización preferida de la invención se refiere a betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un inhibidor de monoamina oxidasa, para su uso en el tratamiento de laberintitis. La laberintitis es la hinchazón e inflamación del laberinto, parte del oído interno que ayuda a controlar el equilibrio. La laberintitis puede producirse después de una infección viral o, más raramente, después de una infección provocada por bacterias.

Tal como se usa en el presente documento la expresión “preparación de un medicamento” incluye el uso de los componentes de la invención directamente como medicamento además de su uso en cualquier fase de la preparación de un medicamento de este tipo.

Tal como se usa en el presente documento, el término “terapia de combinación” se refiere a una terapia en la que la betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y el inhibidor de monoamina oxidasa, se administran si no simultáneamente, entonces secuencialmente dentro de un intervalo de tiempo, de modo que ambos están disponibles para actuar terapéuticamente dentro del mismo intervalo de tiempo.

La betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y el inhibidor de monoamina oxidasa seleccionado de selegilina y rasagilina, pueden administrarse simultáneamente, en combinación, secuencial o independientemente (como parte de una pauta posológica).

Tal como se usa en el presente documento, “simultáneamente” se usa para indicar que los dos agentes se administran de manera concurrente, mientras que el término “en combinación” se usa para indicar que se administran, si no simultáneamente, entonces “secuencialmente” dentro de un intervalo de tiempo de modo que ambos están disponibles para actuar terapéuticamente dentro del mismo intervalo de tiempo. Por tanto, la administración “secuencialmente” puede permitir que se administra un agente en el plazo de 5 minutos, 10 minutos o en cuestión de horas después del otro, siempre que la semivida circulatoria del primer agente administrado es tal que ambos están presentes concurrentemente en cantidades terapéuticamente eficaces. El retardo entre la administración de los componentes variará dependiendo de la naturaleza exacta de los componentes, la interacción entre los mismos, y sus respectivas semividas.

A diferencia de “en combinación” o “secuencialmente”, “independientemente” se usa en el presente documento para indicar que el intervalo entre la administración de un agente y el otro es significativo, es decir, el primer agente administrado puede ya no estar presente en el torrente circulatorio en una cantidad terapéuticamente eficaz cuando se administra el segundo agente.

En una realización preferida de la invención, la betahistina se administra secuencial o independientemente antes que el inhibidor de monoamina oxidasa.

En otra realización particularmente preferida, el inhibidor de monoamina oxidasa se administra secuencial o independientemente antes que la betahistina.

En una realización preferida, la betahistina y el inhibidor de monoamina oxidasa se administran cada uno en una cantidad terapéuticamente eficaz con respecto a los componentes individuales; dicho de otro modo, la betahistina y el inhibidor de monoamina oxidasa se administran en cantidades que serían terapéuticamente eficaces incluso si los componentes se administraron de manera distinta que en combinación.

En otra realización preferida, la betahistina y el inhibidor de monoamina oxidasa se administran cada uno en una cantidad subterapeútica con respecto a los componentes individuales; dicho de otro modo, la betahistina y el inhibidor de monoamina oxidasa se administran en cantidades que no serían terapéuticamente eficaces si los componentes se administraron de manera distinta que en combinación.

En una realización preferida, la betahistina y el inhibidor de monoamina oxidasa interactúan de una manera sinérgica. Tal como se usa en el presente documento, el término “sinérgico” significa que la betahistina y el inhibidor de monoamina oxidasa producen un efecto mayor cuando se usan en combinación de lo que se esperaría al sumar los efectos individuales de los dos componentes. Ventajosamente, una interacción sinérgica puede permitir que se administren dosis menores de cada componente a un paciente, disminuyendo de ese modo la toxicidad, mientras que se produce y/o se mantiene el mismo efecto terapéutico. Por tanto, en una realización particularmente preferida, cada componente puede administrarse en una cantidad subterapeútica. En otra realización preferida, la betahistina y el inhibidor de monoamina oxidasa produce un efecto mayor cuando se usa en combinación de lo que se esperaría basándose en el efecto de la betahistina sola. Ventajosamente, la interacción entre la betahistina y el inhibidor de monoamina oxidasa permite que se administren dosis menores de betahistina a un paciente, disminuyendo de ese modo la toxicidad, mientras que se produce y/o se mantiene el mismo efecto terapéutico.

Otro aspecto de la invención se refiere a una combinación que comprende (i) betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (ii) un inhibidor de monoamina oxidasa seleccionado de selegilina y rasagilina, para su uso en el tratamiento o la prevención de uno o más síntomas de vértigo en un sujeto.

Otro aspecto de la invención se refiere a una combinación que comprende (i) betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (ii) un inhibidor de monoamina oxidasa seleccionado de selegilina y rasagilina, para su uso en el tratamiento o la prevención de uno o más síntomas de la enfermedad de Méniére. Tal como se usa en el presente documento, el término “combinación” se refiere a los principios activos que están en una única formulación, o en formulaciones independientes. Preferiblemente, los principios activos están en formulaciones independientes. Cuando el inhibidor de monoamina oxidasa (por ejemplo, selegilina) y la betahistina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administran en la misma formulación, preferiblemente la dosificación de inhibidor de monoamina oxidasa es suficientemente bajo de modo que la dosificación diaria total no supera 5 mg por día. Por ejemplo, en una realización particularmente preferida, la formulación puede comprender 24 mg de betahistina y 0,5 mg de selegilina por dosificación unitaria (o comprimido).

En una realización preferida, la betahistina está en una forma que está disponible comercialmente, por ejemplo, comprimidos de diclorhidrato de betahistina disponibles de Abbott (Vasomotol 24 mg comprimidos).

En una realización preferida, la selegilina está en una forma que está disponible comercialmente, por ejemplo, comprimidos de clorhidrato de selegilina, por ejemplo, disponibles de Hexal.

Otro aspecto de la invención se refiere al uso de (i) betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (ii) un inhibidor de monoamina oxidasa seleccionado de selegilina y rasagilina, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de uno o más síntomas de vértigo.

Otro aspecto de la invención se refiere al uso de (i) betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (ii) un inhibidor de monoamina oxidasa seleccionado de selegilina y rasagilina, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Méniére.

Otro aspecto de la invención se refiere al uso del inhibidor de monoamina oxidasa, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de uno o más síntomas de vértigo, en el que dicho medicamento es para su uso en terapia de combinación con betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Otro aspecto de la invención se refiere al uso de betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de uno o más síntomas de vértigo, en el que dicho medicamento es para su uso en terapia de combinación con un inhibidor de monoamina oxidasa seleccionado de selegilina y rasagilina.

Otro aspecto de la invención se refiere al uso de betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de uno o más síntomas de vértigo, en el que dicho tratamiento comprende administrar a un sujeto simultánea, secuencial o independientemente un inhibidor de monoamina oxidasa seleccionado de selegilina y rasagilina, y betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas.

Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un inhibidor de monoamina oxidasa seleccionado de selegilina y rasagilina, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de uno o más síntomas de vértigo, en el que dicho tratamiento comprende administrar a un sujeto simultánea, secuencial o independientemente betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un inhibidor de monoamina oxidasa seleccionado de selegilina y rasagilina.

Otro aspecto de la invención se refiere a betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un inhibidor de monoamina oxidasa seleccionado de selegilina y rasagilina, como preparación combinada para su uso simultáneo, secuencial o independiente en el tratamiento o la prevención de uno o más síntomas de vértigo. Otro aspecto de la invención se refiere a un método de tratamiento o prevención de uno o más síntomas de vértigo en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar al sujeto (i) betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (ii) un inhibidor de monoamina oxidasa seleccionado de selegilina y rasagilina.

Otro aspecto preferido de la invención se refiere a un método de tratamiento de la enfermedad de Méniére en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar al sujeto (i) betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (ii) un inhibidor de monoamina oxidasa seleccionado de selegilina y rasagilina.

Otra realización preferida de la invención se refiere a un método de tratamiento de la enfermedad de Méniére en un sujeto, comprendiendo dicho método administrar a un sujeto (i) betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y (ii) selegilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Betahistina

La betahistina es un análogo de histamina conocido como 2-[2-(metilamino)etil]piridina y que tiene la estructura mostrada a continuación:

La betahistina se prescribe para el tratamiento de la enfermedad de Méniére. Normalmente se formula como sal de diclorhidrato y está disponible con los nombres de marca Veserc, Sere, Hiserk, Betaserc y Vergo. Se suministra habitualmente como comprimido para administración oral, cada comprimido contiene normalmente entre 8-24 mg de diclorhidrato de betahistina, con una dosificación diaria total para adultos de entre 24-48 mg por día, preferiblemente dividida en tres dosis iguales.

Los estudios en un modelo animal [41] sugieren que la betahistina actúa como un antagonista fuerte del receptor H3, lo que conduce a la vasodilatación de la arteria cerebelosa anteroinferior y a un aumento en el flujo sanguíneo coclear. Se piensa que este aumento en el flujo sanguíneo coclear conduce a una mayor reabsorción de endolinfa en el espacio subaracnoideo y una reducción en la hinchazón del laberinto membranoso [42], conduciendo a una frecuencia reducida de ataques.

Aunque la betahistina está aprobada para el tratamiento de la enfermedad de Méniére en Europa, todavía no existe una evidencia suficiente para demostrar un efecto terapéuticamente beneficioso [43]. Por consiguiente, se requieren todavía tratamientos eficaces para la enfermedad de Méniére.

Inhibidores de monoamina oxidasa

Las monoamina oxidasas (MAO) son una familia de enzimas que catalizan la desaminación oxidativa de las monoaminas. Se encuentran unidos a la membrana externa de las mitocondrias en la mayoría de los tipos de células del cuerpo y pertenecen a la familia de proteínas de las amina oxidorreductasas que contienen flavina. En los seres humanos hay dos tipos de MAO: MAO-A y MAO-B. Ambos se encuentran en las neuronas y la astroglía. La MAO-A también se encuentra en el hígado, el endotelio vascular pulmonar, el tracto gastrointestinal y la placenta. La MAO-B se encuentra principalmente en las plaquetas sanguíneas.

Ambas MAG también son vitales para la inactivación de los neurotransmisores monoaminérgicos, para los que presentan especificidades diferentes. La MAO-A descompone principalmente la serotonina, la melatonina, la norepinefrina y la epinefrina, mientras que la MAO-B descompone principalmente la fenetilamina y la bencilamina. Ambas formas descomponen la dopamina, la tiramina y la triptamina por igual. En vista de su papel en la inactivación de los neurotransmisores, se piensa que la disfunción de las MAO es responsable de varios trastornos psiquiátricos y neurológicos. Los inhibidores de MAO-A actúan como agentes antidepresivos y ansiolíticos, mientras que los inhibidores de MAO-B se usan solos o en combinación para tratar las enfermedades de Alzheimer y Parkinson.

Algunos inhibidores de MAO inhiben tanto la MAO-A como la MAO-B por igual, mientras que otros se han desarrollado para seleccionar como diana a una sobre la otra. Los inhibidores no selectivos de MAO-NMAO-B incluyen las hidrazinas isocarboxazida (Marplan), nialamida (Niamid), fenelzina (Nardil, Nardelzine), hidracarbazina y la no hidrazina tranilcipromina (Parnate, Jatrosom). Otros ejemplos de inhibidores de MAO-NMAO-B no selectivos incluyen benmoxina (Nerusil, Neuralex), iproclozida (Sursum), iproniazida (Marsilid, Iprozid, Ipronid, Rivivol, propilniazida) (retirado en todo el mundo excepto en Francia), mebanazina (Actomol), octamoxina (Ximaol, Nimaol), fenipracina (Catron), fenoxipropazina (Drazine), pivalilbenzidrazina (Tersavid), safrazina (Safra) (retirado en todo el mundo excepto en Japón) y caroxazona (Surodil, Timostenil).

En un aspecto de esta divulgación, el inhibidor de monoamina oxidasa es un inhibidor de MAO-A. Los ejemplos de inhibidores de MAO-A incluyen, pero no se limitan a, bifemelano (Alnert, Celeport; disponible en Japón), moclobemida (Aurorix, Manerix), Pirlindol (Pirazidol; disponible en Rusia), toloxatona (Humoryl; disponible en Francia) y minaprina (Cantor).

Según la invención, el inhibidor de monoamina oxidasa es un inhibidor de MAO-B seleccionado de selegilina y rasagilina.

Pueden usarse ensayos de laboratorio convencionales para determinar si un compuesto es un inhibidor de MAO-A o de MAO-B (por ejemplo, el kit de ensayo de monoamina oxidasa disponible de Sigma Aldrich, que es un ensayo fluorimétrico; o el kit de ensayo de monoamina oxidasa de Cyprotex).

Selegilina

En una realización altamente preferida, el inhibidor de monoamina oxidasa B es selegilina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Más preferiblemente, el inhibidor de monoamina oxidasa B es clorhidrato de selegilina.

La selegilina (también conocida como L-deprenilo), es una fenetilamina sustituida conocida como N-metil-W-(2-propinil)-2-metil-1-feniletil-2-amina y que tiene la estructura mostrada a continuación:

La selegilina es un inhibidor irreversible de MOA-B prescrito para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, a menudo en combinación con L-dopa [53, 54]. La selegilina también inhibe MOA-A en determinadas dosis. Un parche transdérmico (nombre de marca, Emsam) se usa para tratar la depresión. Hasta la fecha, no se ha dado a conocer que la selegilina sea terapéuticamente útil en el tratamiento de la enfermedad de Méniére, ya sea sola o en combinación con cualquier otro agente activo.

La capacidad de la selegilina para inhibir MOA-B la ha convertido en un agente útil en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Cuando se usa sola, en los primeros estadios de la enfermedad de Parkinson, la selegilina ejerce un leve efecto terapéutico beneficioso y retrasa la necesidad de terapia con L-dopa. Cuando se usa en combinación con L-dopa, la selegilina potencia los efectos de L-dopa y permite una reducción en la dosificación diaria requerida, lo que lleva a menos efectos secundarios asociados con la L-dopa. Además de su actividad inhibidora de MOA-B, se ha demostrado recientemente que la selegilina in vitro [44] retrasa la formación de fibrillas de a-sinucleína al inhibir la formación inicial de núcleos y, en menor medida, el alargamiento de fibrillas posterior.

Pretratamiento con betahistina

En una realización, el sujeto es un paciente sin tratamiento previo, es decir, no ha recibido tratamiento anteriormente con betahistina. En otra realización, la terapia de combinación reivindicada en el presente documento es particularmente eficaz en sujetos que han recibido anteriormente monoterapia con betahistina, por ejemplo, sujetos en los que la administración de tratamiento con betahistina sola se ha comprobado que no era terapéuticamente eficaz, o en el que el sujeto requiere dosis diarias extremadamente altas del fármaco para que tenga un efecto terapéuticamente significativo.

En una realización preferida, el sujeto se ha tratado anteriormente (pretratado) con betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Tal como se usa en el presente documento, un “efecto terapéuticamente significativo” se refiere al sujeto que está libre de ataques (por ejemplo, síntomas de vértigo asociados con la enfermedad de Méniére) durante un periodo de tiempo específico, por ejemplo, al menos tres meses.

Tal como se usa en el presente documento, “monoterapia con betahistina” se refiere al tratamiento con betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en ausencia de selegilina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma (u otro inhibidor de monoamina oxidasa). Preferiblemente, la betahistina se administra en ausencia de cualquier otro agente activo.

Tal como se usa en el presente documento, el término “pretratado” indica que el sujeto ha recibido monoterapia con betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, durante un periodo de tiempo antes del comienzo de la terapia de combinación.

Más preferiblemente, el sujeto ha recibido betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, durante un periodo de al menos 6 meses, más preferiblemente, al menos 12 meses antes del comienzo de la terapia de combinación. Durante este periodo de pretratamiento, puede evaluarse la respuesta del sujeto a la monoterapia con betahistina, incluyendo la dosis diaria óptima requerida para lograr un efecto terapéuticamente significativo.

La monoterapia con betahistina está aprobada en Europa para el tratamiento del síndrome de Méniére, cuyos síntomas incluyen vértigo, acúfenos, hipoacusia y nauseas. Según el resumen de las características del producto, la dosis máxima es de 48 mg por día. Sin embargo, estudios clínicos recientes han indicado que esta dosis y, de hecho, dosis mayores (48 mg tres veces al día), no son eficaces en el tratamiento de la enfermedad de Méniére [39,40].

En una realización preferida, el sujeto se ha tratado anteriormente con monoterapia con betahistina durante un periodo de al menos 12 meses, pero no se ha logrado un efecto terapéuticamente significativo, es decir, el sujeto no ha estado libre de ataques de síntomas de la enfermedad de Méniére durante al menos tres meses.

En una realización preferida, el sujeto ha recibido betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, durante un periodo de al menos 12 meses antes del inicio de la terapia de combinación, en una cantidad mayor de 48 mg por día.

En otra realización preferida, el sujeto ha recibido betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, durante un periodo de al menos 12 meses antes del inicio de la terapia de combinación, en una cantidad mayor de 120 mg por día.

En otra realización preferida, el sujeto ha recibido betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, durante un periodo de al menos 12 meses antes del inicio de la terapia de combinación, en una cantidad mayor de 240 mg por día.

En otra realización preferida, el sujeto ha recibido betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, durante un periodo de al menos 12 meses antes del inicio de la terapia de combinación, en una cantidad mayor de 480 mg por día.

En algunos casos, los estudios del solicitante han indicado que los sujetos requieren al menos 20 comprimidos por día (24 mg de betahistina por comprimido), en algunos casos incluso más (por ejemplo, desde 40 hasta 60 e incluso 80 x 24 mg comprimidos por día), para observar un efecto terapéuticamente significativo con monoterapia con betahistina. Estos sujetos son particularmente adecuados para una terapia de combinación posterior con betahistina y un inhibidor de monoamina oxidasa tal como selegilina. Mediante el uso del tratamiento de combinación reivindicado en el presente documento, la dosificación diaria de betahistina puede reducirse significativamente, por ejemplo, a tan solo 18 * 24 mg comprimidos por día, o 12 * 24 mg comprimidos por día, o incluso tan solo 3 * 24 mg comprimidos por día.

En una realización preferida, la invención permite una reducción en el número de comprimidos de betahistina administrados por día. Por ejemplo, en una realización preferida, la dosificación de betahistina se reduce a aproximadamente la mitad, o aproximadamente una tercera parte, o aproximadamente una cuarta parte, o aproximadamente una quinta parte, o aproximadamente una sexta parte, o aproximadamente una séptima parte, o aproximadamente una octava parte, o aproximadamente una novena parte, o aproximadamente una décima parte, de la dosificación de betahistina requerida para producir el mismo efecto terapéutico cuando se administra en ausencia de un inhibidor de monoamina oxidasa (por ejemplo, selegilina).

Sales

Los agentes de la presente invención pueden estar presentes como sales, en particular sales o ésteres farmacéuticamente aceptables.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los agentes de la invención incluyen sales de adición de ácido o base adecuadas de las mismas. Una revisión de sales farmacéuticas adecuadas puede hallarse en Berge et al., J Pharm Sci, 66, 1-19 (1977). Las sales se forman, por ejemplo, ácidos inorgánicos fuertes tales como ácidos minerales, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácidos hidrohálicos; con ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, tales como ácidos alcanocarboxílicos de 1 a 4 átomos de carbono que están no sustituidos o sustituidos (por ejemplo, con un halógeno), tal como ácido acético; con ácido dicarboxílicos saturados o no saturados, por ejemplo, ácido oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, ftálico o tetraftálico; con ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo ácido ascórbico, glicólico, láctico, málico, tartárico o cítrico; con aminoácidos, por ejemplo, ácido aspártico o glutámico; con ácido benzoico; o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos alquil (C1-C4) - o aril-sulfónicos que están no sustituidos o sustituidos (por ejemplo, con un halógeno) tal como ácido metano- o p-toluenosulfónico.

En una realización preferida, la betahistina está en forma de diclorhidrato de betahistina.

En otra realización preferida, la betahistina está en forma de mesilato de betahistina.

En una realización preferida, la selegilina está en forma de clorhidrato de selegilina.

Portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticos

Los principios activos de la presente combinación se administran normalmente mezclados con un portador, excipiente o diluyente farmacéutico, particularmente para la terapia humana. Los ejemplos de tales excipientes adecuados para las diversas formas diferentes de composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden hallarse en el “Handbook of Pharmaceutical Excipients”, 2a edición, (1994), editado por A Wade y PJ Weller. Los portadores o diluyentes aceptables para uso terapéutico son bien conocidos en la técnica farmacéutica y se describen, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985). Los ejemplos de portadores adecuados incluyen lactosa, almidón, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol y similares. Los ejemplos de diluyentes adecuados incluyen etanol, glicerol y agua.

La elección del portador, excipiente o diluyente farmacéutico puede seleccionarse con respecto a la vía de administración prevista y la práctica farmacéutica convencional. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender como portador, excipiente o diluyente, o además del mismo, cualquier aglutinante, lubricante, agente de suspensión, agente de recubrimiento, agente o agentes de solubilización adecuados. Los ejemplos de aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa, lactosa anhidra, lactosa en polvo sueltos, beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa y polietilenglicol. Los ejemplos de lubricantes adecuados incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. En la composición farmacéutica pueden proporcionarse conservantes, estabilizantes, tintes e incluso agentes aromatizantes. Los ejemplos de conservantes incluyen benzoato de sodio, ácido sórbico y ésteres de ácido p-hidroxibenzoico. También pueden usarse antioxidantes y agentes de suspensión.

Enantiómeros/tautómeros

La invención también incluye, en su caso, todos los enantiómeros y tautómeros de los agentes. El experto en la técnica reconocerá compuestos que poseen propiedades ópticas (uno o más átomos de carbono quirales) o características tautoméricas. Los enantiómeros y/o tautómeros correspondientes pueden aislarse/prepararse mediante métodos conocidos en la técnica.

Estereoisómeros e isómeros geométricos

Algunos de los agentes de la invención pueden existir como estereoisómeros y/o isómeros geométricos, por ejemplo, pueden poseer uno o más centros asimétricos y/o geométricos y, por tanto, pueden existir en dos o más formas estereoisoméricas y/o geométricas. La presente invención contempla el uso de todos los estereoisómeros e isómeros geométricos individuales de esos agentes inhibidores, y mezclas de los mismos. Los términos usados en las reivindicaciones abarcan estas formas, siempre que dichas formas retengan la actividad funcional apropiada (aunque no necesariamente en el mismo grado).

La presente invención también incluye todas las variaciones isotópicas adecuadas del agente o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Una variación isotópica de un agente de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se define como aquella en la que al menos un átomo se reemplaza por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica que se encuentra habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse al agente y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Determinadas variaciones isotópicas del agente y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, por ejemplo, aquellas en las que se incorpora un isótopo radiactivo tal como 3H o 14C, son útiles en estudios de distribución en tejidos de fármacos y/o sustratos. 14Los isótopos tritiados, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 14C son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos como el deuterio, es decir, 2H, puede lograr determinadas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, requisitos de semivida aumenta in vivo o dosificación reducida y, por tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Las variaciones isotópicas del agente de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo de esta invención pueden prepararse generalmente mediante procedimientos convencionales usando variaciones isotópicas apropiadas de reactivos adecuados.

Solvatos

La presente invención también incluye formas de solvato de los agentes de la presente invención. Los términos usados en las reivindicaciones abarcan estas formas.

Polimorfos

La invención además se refiere a agentes de la presente invención en sus diversas formas cristalinas, formas polimórficas y formas anhidras. Está bien establecido dentro de la industria farmacéutica que pueden aislarse compuestos químicos en cualquiera de tales formas variando ligeramente el método de purificación y/o aislamiento a partir de los disolventes usados en la preparación de síntesis de tales compuestos.

Profármacos

La invención incluye además agentes de la presente invención en forma de profármaco. Tales profármacos son generalmente compuestos en los que se han modificado uno o más grupos apropiados de modo que la modificación puede revertirse tras la administración a un sujeto humano o mamífero. Tal reversión se realiza habitualmente mediante una enzima presente de manera natural en tal sujeto, aunque es posible que se administre un segundo agente junto con un profármaco de este tipo para realizar la reversión in vivo. Los ejemplos de tales modificaciones incluyen éster (por ejemplo, cualquiera de los descritos anteriormente), en los que la reversión puede llevarse a cabo mediante una esterasa, etc. Otros sistemas de este tipo serán bien conocidos por los expertos en la técnica.

Administración

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden adaptarse para vías de administración oral, rectal, vaginal, parenteral, intramuscular, intraperitoneal, intraarterial, intratecal, intrabronquial, subcutánea, intradérmica, intravenosa, nasal, bucal o sublingual.

Preferiblemente, el inhibidor de monoamina oxidasa (por ejemplo, selegilina), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se formula para administración oral.

Preferiblemente, la betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se formula par administración oral.

Para administración oral, se hace un uso particular de comprimidos fabricados por compresión, píldoras, comprimidos, cápsulas de gelatina dura, pastillas y cápsulas. Preferiblemente, estas composiciones contienen desde 1 hasta 2000 mg y más preferiblemente desde 50-1000 mg, de principio activo por dosis.

Otras formas de administración comprenden disoluciones o emulsiones que pueden inyectarse por vía intravenosa, intraarterial, intratecal, subcutánea, intradérmica, intraperitoneal o intramuscular, y que se preparan a partir de disoluciones estériles o esterilizables. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden estar en forma de supositorios, óvulos vaginales, suspensiones, emulsiones, lociones, pomadas, cremas, geles, pulverizadores, disoluciones o polvos para uso externo.

Un medio alternativo de administración transdérmica es mediante el uso de un parche para la piel. Por ejemplo, el principio activo puede incorporarse a una crema que consiste en una emulsión acuosa de polietilenglicoles o parafina líquida. El principio activo también puede incorporarse, a una concentración de entre el 1 y el 10 % en peso, en una pomada consistente en una base de cera blanca o de parafina blanda blanca junto con tales estabilizantes y conservantes que sean necesarios.

Las formas inyectables pueden contener entre 10-1000 mg, preferiblemente entre 10-500 mg, de principio activo por dosis.

Las composiciones pueden formularse en forma de dosificación unitaria, es decir, en forma de porciones discretas que contienen una dosis unitaria, o un múltiplo o subunidad de una dosis unitaria.

En una realización preferida, la betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra por vía oral, preferiblemente en forma de comprimido.

En una realización preferida, el inhibidor de monoamina oxidasa (por ejemplo, selegilina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma), se administra por vía oral, preferiblemente en forma de comprimido. Dosificación

Un experto habitual en la técnica puede determinar fácilmente una dosis apropiada de una de las presentes composiciones para administrar a un sujeto sin experimentación indebida. Normalmente, un médico determinará la dosificación real que será más adecuada para un paciente individual y dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y momento de administración, tasa de excreción, combinación de fármacos, gravedad de la afección particular y el individuo que recibe la terapia. Las dosificaciones descritas en el presente documento son a modo de ejemplo del caso promedio. Por supuesto, puede haber casos individuales en los que se merecen intervalos de dosificación más altos o más bajos, y tales están dentro del alcance de esta invención.

Las dosificaciones y la frecuencia de aplicación se adaptan normalmente al estado médico general del paciente y a la gravedad de los efectos adversos provocados, en particular a los provocados al sistema hematopoyético, hepático y renal. La dosis diaria total puede administrarse como una dosis única o dividirse en dosis independientes administradas dos, tres o cuatro veces al día.

En una realización preferida, la betahistina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra en una cantidad de desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 900 mg por día, preferiblemente desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 500 mg por día, incluso más preferiblemente, desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 300 mg por día, más preferiblemente desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 300, o desde aproximadamente 100 hasta aproximadamente 200 mg por día.

En una realización más preferida, la betahistina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra en una cantidad de desde aproximadamente 70 hasta aproximadamente 290 mg por día. En una realización, la dosis diaria total es de desde aproximadamente 72 hasta aproximadamente 864 mg (por ejemplo, desde 3 hasta 36 x 24 mg comprimidos). Preferiblemente, la dosis diaria total es de desde aproximadamente 72 hasta aproximadamente 432 mg (por ejemplo, desde 3 hasta 18 * 24 mg comprimidos). Más preferiblemente, la dosis diaria total es de desde aproximadamente 72 hasta aproximadamente 288 mg (por ejemplo, desde 3 hasta 12 * 24 mg comprimidos). En otra realización, la dosis diaria total es de desde aproximadamente 72 hasta aproximadamente 144 mg (por ejemplo, desde 3 hasta 6 * 24 mg comprimidos), o desde aproximadamente 72 hasta aproximadamente 216 mg (por ejemplo, desde 3 hasta 9 * 24 mg comprimidos), o desde aproximadamente 72 hasta aproximadamente 360 mg (por ejemplo, desde 3 hasta 15 * 24 mg comprimidos), o desde aproximadamente 72 hasta aproximadamente 576 mg (por ejemplo, desde 3 hasta 24 * 24 mg comprimidos), o desde aproximadamente 72 hasta aproximadamente 720 mg (por ejemplo, desde 3 hasta 30 * 24 mg comprimidos). En otra realización preferida, la dosis diaria total es no mayor de 432 mg. En otra realización preferida, la dosis diaria total es no mayor de 288 mg por día.

En una realización preferida, la betahistina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra una, dos o tres veces al día. Por ejemplo, en una realización preferida, la dosificación diaria total de betahistina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se divide en dos o tres dosificaciones administradas a lo largo del día. Más preferiblemente, la betahistina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra tres veces al día, por ejemplo, por la mañana, al mediodía y por la noche.

En una realización preferida, la betahistina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra en forma de dosificación unitaria.

En una realización preferida, la dosificación unitaria comprende un comprimido de 24 mg de diclorhidrato de betahistina, en la que se administran desde 3 hasta 18 comprimidos por día, o de 3 a 12, o de 3 a 10, o de 3 a 8, o de 3 a 6 comprimidos por día.

El experto en la materia comprendería que también podrían usarse otras dosificaciones unitarias con el número de comprimidos ajustado en consecuencia para dar dosificaciones diarias equivalentes a las descritas en el presente documento.

En otra realización preferida, la dosificación unitaria comprende un comprimido de 24 mg de diclorhidrato de betahistina, en la que se administran desde 4 hasta 18 comprimidos por día, o de 5 a 15, o de 6 a 12, o de 6 a 8, o de 8 a 10 comprimidos por día.

En una realización preferida, la dosificación unitaria comprende un comprimido de 24 mg de diclorhidrato de betahistina, en la que se administran desde 3 hasta 36 comprimidos por día, más preferiblemente desde 3 hasta 30, o desde 3 hasta 24 comprimidos por día.

En una realización particularmente preferida, la dosificación unitaria comprende un comprimido de 24 mg de diclorhidrato de betahistina, en la que se administran desde 3 hasta 12 comprimidos por día.

En una realización preferida, la dosificación unitaria comprende un comprimido de 24 mg de diclorhidrato de betahistina, en la que se administran 3 comprimidos por día.

En otra realización preferida, la dosificación unitaria comprende un comprimido de 24 mg de diclorhidrato de betahistina, en la que se administran 6 comprimidos por día.

En otra realización preferida, la dosificación unitaria comprende un comprimido de 24 mg de diclorhidrato de betahistina, en la que se administran 9 comprimidos por día.

En otra realización preferida, la dosificación unitaria comprende un comprimido de 24 mg de diclorhidrato de betahistina, en la que se administran 12 comprimidos por día.

En otra realización preferida, la dosificación unitaria comprende un comprimido de 24 mg de diclorhidrato de betahistina, en la que se administran 15 comprimidos por día.

En otra realización preferida, la dosificación unitaria comprende un comprimido de 24 mg de diclorhidrato de betahistina, en la que se administran 18 comprimidos por día.

En otra realización preferida, la dosificación unitaria comprende un comprimido de 24 mg de diclorhidrato de betahistina, en la que se administran 24 comprimidos por día.

En otra realización preferida, la dosificación unitaria comprende un comprimido de 24 mg de diclorhidrato de betahistina, en la que se administran 30 comprimidos por día.

En otra realización preferida, la dosificación unitaria comprende un comprimido de 24 mg de diclorhidrato de betahistina, en la que se administran 36 comprimidos por día.

En una realización particularmente preferida, la betahistina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra en una dosificación diaria total de no más de 36 x comprimidos de 24 mg, es decir, no más de 864 mg por día.

En una realización particularmente preferida, la betahistina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra en una dosificación diaria total de no más de 18 x comprimidos de 24 mg, es decir, no más de 432 mg por día.

En una realización particularmente preferida, la betahistina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra en una dosificación diaria total de no más de 12 x comprimidos de 24 mg, es decir, no más de 288 mg por día.

En una realización particularmente preferida, la betahistina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra en una dosificación diaria total de no más de 15 x comprimidos de 24 mg, es decir, no más de 360 mg por día.

En una realización particularmente preferida, la betahistina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra en una dosificación diaria total de no más de 24 x comprimidos de 24 mg, es decir, no más de 576 mg por día.

En una realización particularmente preferida, la betahistina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra en una dosificación diaria total de no más de 30 x comprimidos de 24 mg, es decir, no más de 720 mg por día.

En una realización preferida, el inhibidor de monoamina oxidasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 15 mg por día, más preferiblemente desde aproximadamente 1,25 hasta aproximadamente 10 mg/día.

En una realización preferida, el inhibidor de monoamina oxidasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg por día.

En una realización altamente preferida, el inhibidor de monoamina oxidasa (por ejemplo, selegilina) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad de aproximadamente 5 mg por día. En una realización preferida, la selegilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra en una cantidad de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 15 mg por día, más preferiblemente desde aproximadamente 1,25 hasta aproximadamente 10 mg/día.

En una realización preferida, la selegilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg por día.

En una realización altamente preferida, la selegilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra en una cantidad de aproximadamente 5 mg por día.

En una realización preferida, la dosificación unitaria comprende un comprimido de 5 mg de clorhidrato de selegilina.

En una realización preferida, la selegilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra una vez al día, por ejemplo, un comprimido de 5 mg por día.

En otra realización preferida, la selegilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra dos veces al día, por ejemplo, medio comprimido de 5 mg dos veces al día.

En otra realización preferida, la selegilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra una vez al día, por ejemplo, dos comprimidos de 5 mg una vez al día. En otra realización preferida, la selegilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra dos veces al día, por ejemplo, un comprimido de 5 mg dos veces al día. Ventajosamente, administrar la selegina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en dos dosis diarias puede conducir a una reducción en determinados efectos secundarios, tales como sensación de opresión de la cabeza transitoria o cefaleas debido a la vasodilatación. Preferiblemente, donde la selegina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra dos veces al día, se toma medio comprimido por la mañana, y se toma medio comprimido por la noche.

En otra realización preferida, la selegilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra en una dosis diaria total de no más de 5 mg por día.

En una realización, la betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y el inhibidor de monoamina oxidasa (por ejemplo, selegilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma) se administran de manera concurrente. Alternativamente, los dos principios activos pueden administrarse independientemente, uno después del otro. Por tanto, en otra realización, la betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra antes del inhibidor de monoamina oxidasa (por ejemplo, selegilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma). En otra realización, la betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra después del inhibidor de monoamina oxidasa (por ejemplo, selegilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma). En una realización preferida, los principios activos se administran uno después del otro separados por un intervalo de tiempo de al menos 1 hora, o al menos 2 horas, o al menos 6 horas.

La presente invención se describe adicionalmente por medio de los siguientes ejemplos no limitativos y figuras, en las que:

la figura 1 muestra la dosificación diaria de diclorhidrato de betahistina (mg) con y sin selegilina tomada por 13 pacientes con enfermedad de Méniére (MD) durante una monoterapia (parte izquierda) y durante la terapia combinada con 5 mg/d de selegilina para responder al tratamiento definido por ≤ 1 ataque cada tres meses. La línea negra gruesa indica la dosificación media de betahistina por día de los 13 pacientes. Hubo una reducción significativa desde 895,4 hasta 204,0 por día (media, p<0,001, prueba de la t para datos emparejados).

Ejemplos

Materiales y métodos

Se obtuvieron comprimidos de diclorhidrato de betahistina de Abbott (Vasomotol 24 mg comprimidos). Se obtuvieron comprimidos de clorhidrato de selegilina de Hexal.

Diseño del estudio

Los estudios del solicitante investigaron los beneficios de una monoterapia con betahistina de alta dosificación en comparación con los de betahistina a una menor dosificación en combinación con el inhibidor de MAO B (MAO-B) selegilina sobre la frecuencia de ataques agudos de vértigo en pacientes con la enfermedad de Méniére (MD). Más específicamente, los estudios investigaron el efecto de la terapia de combinación en 13 sujetos que recibían 5 mg por día de clorhidrato de selegilina (o bien como un comprimido por la noche, o bien medio comprimido por la mañana y medio comprimido por la noche), junto con cantidades variables de diclorhidrato de betahistina por día (cantidades que oscilaban entre n = 3 y 36, donde n es el número de comprimidos de 24 mg por día). Todos los sujetos habían recibido anteriormente tratamiento con monoterapia con diclorhidrato de betahistina (en cantidades que oscilaban entre n = 9 y 80, donde n es el número de comprimidos de 24 mg por día), y se registró el número de ataques de vértigo por mes durante un periodo de tres meses de monoterapia antes del comienzo del tratamiento de combinación. Tras el tratamiento de combinación, luego los sujetos registraron el número de ataques de vértigo por mes durante los últimos dos meses de tratamiento de combinación.

Los 13 pacientes de este estudio observacional cumplían los criterios diagnósticos actuales de la MD [48]. No se incluyeron pacientes con diagnóstico de otros trastornos vestibulares periféricos o centrales, tales como migraña vestibular, vértigo posicional paroxístico benigno, ataques paroxísticos del tronco encefálico o mareos funcionales. Los pacientes que padecían contraindicaciones conocidas o hipersensibilidad a la betahistina, tal como asma bronquial, feocromocitoma o tratamiento con otros fármacos antihistamínicos, úlcera de estómago o duodeno, o disfunción hepática o renal grave tampoco fueron tratados con betahistina. Los pacientes con contraindicaciones conocidas (por ejemplo, uso de meperidina u otros opioides, antidepresivos tricíclicos o IMAO no selectivos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina) o hipersensibilidad a la selegilina no fueron tratados con este agente [51].

Basándose en los resultados del ensayo BEMED (que muestra que la betahistina 48 mg tres veces al día es evidentemente no eficaz) el estudio comenzó inicialmente con una dosificación de 96 mg tres veces al día en todos los pacientes. Durante los reconocimientos de seguimiento cada tres a seis meses se ajustaron las dosificaciones diarias según la respuesta del paciente (enfoque: “valoración” de ataques de vértigo). Se había tratado a los pacientes durante al menos 18 meses con dosificaciones altas de diclorhidrato de betahistina y tenían ≤ 1 ataques durante al menos tres meses. Se eligió una dosificación inicial de 5 mg/día de clorhidrato de selegilina (la dosificación aprobada para la enfermedad de Parkinson es de 5 a 10 mg/d). En paralelo, se redujo la dosificación de betahistina a aproximadamente una décima parte de la dosificación inicial. El comité de ética local aprobó el diseño del estudio observacional. Los reconocimientos de seguimiento fueros después de 1 mes y luego cada 3 meses para comprobar la eficacia del tratamiento y los efectos secundarios y para ajustar la dosificación de betahistina si fue necesario. De manera ideal, el objetivo era lograr ≤ 1 ataque cada tres meses. Resultados preliminares

Las características de los pacientes eran las siguientes: n = 13, 7 mujeres, 6 hombres; intervalo de edad de 40 a 75 años; edad media 58,9 años. En la tabla 1 se muestran detalles adicionales.

Basándose en los resultados negativos del ensayo BEMED, los pacientes comenzaron con una dosificación de betahistina de 96 mg tres veces al día. Luego se ajustó la dosificación según el número de ataques de vértigo cada tres meses. La dosificación diaria de diclorhidrato de betahistina requerida eventualmente para lograr una respuesta al tratamiento (≤ 1 ataque durante tres meses) osciló entre 216 y 1920 mg (media de 895,4 mg/d, figura 1), es decir, de 9 a 80 comprimidos de 24 mg por día (media de 37,3). Esto fue bien tolerado excepto por algo de plenitud estomacal en 4 pacientes que respondieron bien al inhibidor de la bomba de protones pantoprazol (de 20 a 40 mg por día).

Después de informar a los pacientes que, en teoría, la dosificación de betahistina puede reducirse cuando un paciente también toma selegilina, la dosificación se redujo primero a aproximadamente el 10 % de la dosificación inicial durante tres meses. Finalmente, tras la combinación con 5 mg/día de selegilina, la dosificación necesaria para conseguir el mismo beneficio durante al menos tres meses fue de 3 a 36 comprimidos de 24 mg (media 8,5), es decir, de 72 a 864 mg/d (media 204,9 mg/d, p < 0,001, prueba de la t para datos emparejados). Un paciente interrumpió transitoriamente el tratamiento con selegilina, otro redujo la dosificación a 2,5 mg por día y los ataques reaparecieron después de 2 a 4 semanas. Seis de los 13 pacientes informaron de sensación de opresión de la cabeza o demasiada sangre en la cabeza durante el tratamiento de combinación; en dos de ellos desapareció al cambiar a selegilina 2,5 mg dos veces al día.

De los 13 sujetos sometidos a prueba, 10 estuvieron completamente libres de ataques de vértigo durante los últimos cuatro meses de tratamiento de combinación. Un paciente sufrió sólo 1 ataque de vértigo por mes durante los últimos dos meses de tratamiento de combinación. Dos pacientes sufrieron sólo un ataque durante los últimos 3 meses de tratamiento de combinación. Un sujeto también notó una mejora en los síntomas de los acúfenos. Cuatro sujetos comentaron que estaban muy contentos con el tratamiento. Otros efectos secundarios incluyeron náuseas leves (1 sujeto). A más largo plazo (>9 meses), un paciente tuvo que aumentar la dosificación de selegilina a 5 mg dos veces al día porque los ataques habían vuelto a producirse (hasta tres ataques por mes); después de aumentar la dosificación de selegilina experimentaron ≤ 1 ataque por mes. Once pacientes todavía están en tratamiento con selegilina (5 mg por día), uno está en 2,5 mg de selegilina por día, un paciente interrumpió la selegilina porque estuvo libre de ataques durante más de seis meses.

El principal hallazgo de este estudio observacional en 13 pacientes es que la combinación de una dosificación menor de betahistina y el inhibidor de MAO selegilina (5 mg/d) tiene el mismo beneficio que dosificaciones muy altas de betahistina (de hasta 1920 mg/d). Este beneficio puede explicarse por un aumento de las concentraciones sanguíneas de betahistina debido a la reducción del efecto de primer paso normalmente casi completo (99 %) de la betahistina, lo que conduce a concentraciones en plasma de menos de 0,5 ng/ml [52]. Las referencias a los métodos de tratamiento mediante terapia en esta descripción deben interpretarse como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en los mismos.

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Tabla 1: Características y dosificaciones clínicas

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, e inhibidor de monoamina oxidasa B (MAO-B) seleccionado de selegilina y rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas para su uso en el tratamiento o la prevención de uno o más síntomas de vértigo en un sujeto, en la que la betahistina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y el inhibidor de monoamina oxidasa B (MAO-B) se formulan para administración oral.

2. Betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, e inhibidor de monoamina oxidasa B (MAO-B) seleccionado de selegilina y rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas para su uso según la reivindicación 1, en los que se ha tratado anteriormente al sujeto con betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

3. Betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, e inhibidor de monoamina oxidasa B (MAO-B) seleccionado de selegilina y rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas para su uso según la reivindicación 2, en los que se ha tratado anteriormente al sujeto con betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, durante un periodo de al menos 6 meses, más preferiblemente, al menos 12 meses.

4. Betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, e inhibidor de monoamina oxidasa B (MAO-B) seleccionado de selegilina y rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas para su uso según cualquier reivindicación anterior, en los que la sal farmacéuticamente aceptable de betahistina es diclorhidrato de betahistina o mesilato de betahistina y en los que la sal farmacéuticamente aceptable de selegilina es clorhidrato de selegilina.

5. Betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, e inhibidor de monoamina oxidasa B (MAO-B) seleccionado de selegilina y rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas para su uso según cualquier reivindicación anterior, en los que la betahistina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra en una cantidad de desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 900 mg por día, preferiblemente de 50 a aproximadamente 500 mg por día, más preferiblemente desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 300 mg por día.

6. Betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, e inhibidor de monoamina oxidasa B (MAO-B) seleccionado de selegilina y rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas para su uso según cualquier reivindicación anterior, en la que la betahistina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra tres veces al día.

7. Betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, e inhibidor de monoamina oxidasa B (MAO-B) seleccionado de selegilina y rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas para su uso según cualquier reivindicación anterior, en los que la betahistina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una forma de dosificación unitaria y en los que la dosificación unitaria comprende un comprimido de 24 mg de diclorhidrato de betahistina y en los que se administran desde 3 hasta 36 comprimidos por día, más preferiblemente desde 3 hasta 18 comprimidos por día, más preferiblemente desde 3 hasta 12 comprimidos por día.

8. Betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, e inhibidor de monoamina oxidasa B (MAO-B) seleccionado de selegilina y rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas para su uso según cualquier reivindicación anterior, en los que la selegilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra en una cantidad de desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 15 mg por día, más preferiblemente desde aproximadamente 1,25 hasta aproximadamente 10 mg/día.

9. Betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, e inhibidor de monoamina oxidasa B (MAO-B) seleccionado de selegilina y rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas para su uso según la reivindicación 8, en los que selegilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg por día.

10. Betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, e inhibidor de monoamina oxidasa B (MAO-B) seleccionado de selegilina y rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas para su uso según cualquier reivindicación anterior, en los que la selegilina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra una vez al día o dos veces al día.

11. Betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, e inhibidor de monoamina oxidasa B (MAO-B) seleccionado de selegilina y rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en los que el vértigo está provocado por, o asociado con, la enfermedad de Méniére, neuritis vestibular, laberintitis o vértigo posicional paroxístico benigno.

12. Betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, e inhibidor de monoamina oxidasa B (MAO-B) seleccionado de selegilina y rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en los que la betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y el inhibidor de monoamina oxidasa B (MAO-B) se administran como combinación.

13. Betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, e inhibidor de monoamina oxidasa B (MAO-B) seleccionado de selegilina y rasagilina o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en los que la betahistina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y el inhibidor de monoamina oxidasa B (MAO-B) se administran simultánea, secuencial o independientemente.