KR102474830B1 - 중이염의 치료 - Google Patents

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Abstract

본 개시는 MD 및/또는 내림프수종을 치료하기 위한 신규한 방법 및 조성물을 개시하고 있다. 조성물은 엡셀렌 및 필요에 따라 1종 이상의 글루타치온 과산화효소 (GPx) 조절제 또는 모방 화합물 및/또는 1종 이상의 처방 이뇨 화합물을 포함한다. 또한, 대상체의 GPx 활성을 증가시키고 자유 라디갈 종을 감소시키고 달팽이관 또는 전정기관 감염을 감소시키는 방법을 개시하고 있다.

Description

중이염의 치료
본 개시는 메니에르 병 (Meniere's disease) 및/또는 내림프수종 (endolymphatic hydrops)의 치료에 유용한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
메니에르 병 (Meniere's disease, MD)은 일시적 현기증, 난청 및 이명의 삼중체로 정의된다. 청각의 압력 또는 충만도가 종종 보고되고 대부분의 청각 및 정전기관의 증상은 빈도와 강도가 변동한다. MD의 병인은 알려지지 않았지만, 내림프수종과 관련되어 있다. 내림프수종은 내이의 내림프 구획이 팽창하는 것이다. 현기증이 가장 흔한 현상인 급성기 후에, 만성기가 발생하는데, 비록 균형 실조증 (disequilibrium)이 종종 보고되지만, 난청 및 이명이 가장 흔한 현상이다. MD를 예방하거나 치료할 수 있는 FDA의 승인을 받은 약물은 없다. 대부분의 MD 환자들은 저염식 및/또는 타이아자이드 이뇨제를 사용하여 의학적으로 관리되지만 성공률은 제한적이다.
본 개시는 MD 및/또는 내림프수종을 치료하기 위한 치료제에 대한 임상적 필요성을 제시한다.
발명자들은 유효량의 엡셀렌 (ebselen, SPI-1005)을 단독 또는 1종 이상의 다른 글루타치온과산화효소 (GPx) 조절제 또는 모방 화합물 및/또는 1종 이상의 처방 이뇨 화합물와 함께 투여하는 것을 포함하여 MD 및/또는 특발성 및 비-특발성 내림프수종을 모두를 나타내는 인간 대상자의 치료 후 몇 가지 청력 및 전정 증상의 개선을 발견하고 보여주었다.
본 개시는 메니에르 병 및/또는 내림프수종을 치료, 예방 및/또는 개선하는데 유용한, 약학 조성물에 유용한 신규한 글루타치온과산화효소 (GPx) 조절제 또는 모방 화합물을 제공하고, 약학 조성물은 엡셀렌을 단독으로 또는 1종 이상의 다른 글루타치온과산화효소 (GPx) 조절제 또는 모방 화합물 및/또는 1종 이상의 처방 이뇨 화합물과 함께 포함하며, 본 개시는 그러한 엡셀렌 또는 신규한 글루타치온과산화효소 (GPx) 조절제 또는 모방 화합물 및/또는 1종 이상의 처방 이뇨 화합물을 포함하는 조합을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 제공할 뿐만 아니라, 이러한 약학 조성물을 사용하여 메니에르 병 및/또는 내림프수종을 치료, 예방 및/또는 개선하는 방법을 제공한다.
신규 조합 조성물의 일부 구현예는 2 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는데, 여기서 제1 화합물은 엡셀렌이고 제2 화합물은 글루타치온과산화효소 조절제 또는 모방 화합물이다.
그러한 본 개시의 또 다른 양태는 MD 및/또는 내림프수종을 앓거나 진단받은 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 하는데, 이 방법은 엡셀렌 단독 또는 엡셀렌, 1종 이상의 다른 글루타치온과산화효소 조절제 또는 모방 화합물 및 선택적으로 1종 이상의 처방 이뇨 화합물의 조합을 포함하는 약학 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 신규한 조합에 포함된 각 화합물의 치료적 유효량은 각각 약 0.1 mg/day에서 약 5000 mg/day 일 수 있다.
본 개시의 또 다른 양태는 본 개시에 개시된 조성물 중 어느 하나와 사용 설명서를 포함하는 키트를 특징으로 한다.
본 개시의 또 다른 양태는 대상체의 내이 압력을 균등하게 하는 방법을 특징으로 하는데, 이 방법은 엡셀렌, 및 선택적으로 1종 이상의 다른 글루타치온과산화효소 조절제 또는 모방 화합물 및/또는 1종 이상의 처방 이뇨 화합물을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 처방하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 대상체의 귀에서 자유 라디칼 종 생성 및/또는 염증을 감소시키는 방법을 포함하는데, 이 방법은 엡셀렌, 및 선택적으로 1종 이상의 다른 글루타치온과산화효소 조절제 또는 모방 화합물을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 개시는 약제학적 조성물의 제조 방법을 추가로 특징으로 하는데, 이 제조 방법은 엡셀렌 및 임의의 글루타치온과산화효소 조절제 또는 모방 화합물 또는 처방 이뇨 화합물 및 1종 이상의 약제학적 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함한다.
본 개시는 엡셀렌 및 1종 이상의 다른 글루타치온과산화효소 (GPx) 조절제 또는 모방 화합물; 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 개시는 1종 이상의 다른 글루타치온과산화효소 조절제 또는 모방 화합물이 하나의 화합물로 존재하고 2,2'-디셀레노-비스- β-사이클로덱스트린;
Figure 112018126825254-pct00001
(R1은 H, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R2는 H 또는 에틸이며; R3은 H, 아세틸, 페닐아세틸,
Figure 112018126825254-pct00002
또는
Figure 112018126825254-pct00003
임);
Figure 112018126825254-pct00004
;
Figure 112018126825254-pct00005
(R1은 H, 옥소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-펜틸, 페닐, -(CHOH)nCH2OH (n은 1 내지 5) 또는
Figure 112018126825254-pct00006
이고, R2는 H 또는 -COOH임); 및 6A,6B-디셀레닌산-6A',6B'-셀레늄 가교 β-사이클로덱스트린으로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 조성물을 제공한다.
본 개시는 1종 이상의 다른 글루타치온과산화효소 조절제 또는 모방 화합물이 하나의 화합물로서 존재하고 2,2'-디셀레노-비스- β-사이클로덱스트린인 조성물을 제공한다.
본 개시는 조성물이 엡셀렌 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 것인 조성물을 제공한다.
본 개시는 조성물이 1종 이상의 이뇨 화합물을 추가로 포함하는 것인 조성물을 제공한다.
본 개시는 본 개시에 개시된 구현예 중 어느 하나의 화합물과 사용 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
본 개시는 대상체의 메니에르 병을 치료, 예방, 및/또는 개선하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 선택적으로 처방 이뇨 화합물과 조합한, 엡셀렌을 포함하는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
본 개시는 대상체의 메니에르 병을 치료, 예방, 및/또는 개선하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 선택적으로 처방 이뇨 화합물과 조합한, 엡셀렌 및 1종 이상의 다른 글루타치온과산화효소 조절제 또는 모방 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
본 개시는 대상체의 내림프수종 치료, 예방, 및/또는 개선 방법을 제공하는데, 이 방법은 선택적으로 처방 이뇨 화합물과 조합한, 엡셀렌을 포함하는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
본 개시는 대상체의 내림프수종 치료, 예방, 및/또는 개선 방법을 제공하는데, 이 방법은 선택적으로 처방 이뇨 화합물과 조합한, 엡셀렌 및 1종 이상의 다른 글루타치온과산화효소 조절제 및 모방 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
본 개시는 본 개시에 개시된 구현예 중 어느 하나의 방법을 제공하는데, 여기서 1종 이상의 글루타치온과산화효소 조절제 또는 모방 화합물은 하나의 화합물로 존재하고 2,2'-디셀레노-비스- β-사이클로덱스트린;
Figure 112018126825254-pct00007
(R1은 H, 메틸, 에틸, 또는 이소프로필이고; R2는 H 또는 에틸이며; R3은 H, 아세틸, 페닐아세틸,
Figure 112018126825254-pct00008
또는
Figure 112018126825254-pct00009
임);
Figure 112018126825254-pct00010
;
Figure 112018126825254-pct00011
(R1은 H, 옥소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-펜틸, 페닐, -(CHOH)nCH2OH (n은 1 내지 5) 또는
Figure 112018126825254-pct00012
이고, R2는 H 또는 -COOH임); 및 6A,6B-디셀레닌산-6A',6B'-셀레늄 가교 β-사이클로덱스트린으로 이루어진 군 중에서 선택된 것이다.
본 개시는 본 개시에 개시된 구현예 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 1종 이상의 다른 글루타치온과산화효소 조절제 또는 모방 화합물은 하나의 화합물로 존재하고 2,2'-디셀레노- β-사이클로덱스트린이다.
본 개시는 본 개시에 개시된 구현예 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 메니에르 병 또는 내림프수종을 가진 대상체에서 GPx 활성은 증가된다.
본 개시는 본 개시에 개시된 구현예 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 투여는 경구 투여이다.
본 개시는 본 개시에 개시된 구현예 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 방법의 효능은 순음청력검사(pure-tone audiometry), 어음명료도검사 (speech discrimination testing), 전기달팽이관검사 (electrocochleography), 또는 자기공명영상(magnetic resonance imaging)으로 이루어진 군 중에서 선택된 기술로 측정된다.
본 개시는 본 개시에 개시된 구현예 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 치료는 대상체의 순음청력검사, 어음명료도검사, 전기달팽이관검사, 또는 자기공명영상 중 1종 이상을 개선한다.
본 개시는 본 개시에 개시된 구현예 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 치료는 현기증 증상 척도 (VSS, Vertigo Symptoms Scale), 어지럼증 자가진단 (DHI, Dizziness Handicap Inventory), 이명 기능성 지표 (TFI, Tinnitus Functional Index) 또는 이명장애척도 (THI, Tinnitus Handicap Inventory)를 포함하는 군 중에서 선택된 대상체의 테스트 점수를 1종 이상 증가시킨다.
본 개시는 대상체 내이의 자유 라디칼 생성 및/또는 염증을 감소시키는 방법을 제공하는데, 이 방법은 엡셀렌, 및 선택적으로 1종 이상의 다른 글루타치온과산화효소 조절제 또는 모방 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
본 개시는 본 개시에 개시된 구현예 중 어느 하나의 방법을 제공하고, 여기서 자유 라디칼은 과산화질소, 하이드로과산화물 음이온, 초산화물 음이온, 산화 질소, 니트로티로신, 및 하이드록시기로 이루어진 군 중에서 선택된다.
본 개시는 내이의 압력을 균등화하는 방법을 제공하고, 이 방법은 엡셀렌, 및 선택적으로 1종 이상의 다른 글루타치온과산화효소 조절제 또는 모방 화합물, 및 선택적으로 처방 이뇨제를 포함하는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
본 개시는 대상체가 현기증을 가지는 본 개시에 개시된 구현예 중 어느 하나의 방법을 제공한다.
본 개시는 대상체가 어지럼증을 가지는 본 개시에 개시된 구현예 중 어느 하나의 방법을 제공한다.
본 개시는 대상체가 난청을 가지는 본 개시에 개시된 구현예 중 어느 하나의 방법을 제공한다.
본 개시는 대상체가 이명을 가지는 본 개시에 개시된 구현예 중 어느 하나의 방법을 제공한다.
본 개시는 내이 압력이 전기달팽이관검사 또는 자기 공명 영상으로 증명되었거나/증명된 본 개시에 개시된 구현예 중 어느 하나의 방법을 제공한다.
본 개시는 약학 조성물이 처방 이뇨 화합물을 포함하는, 1종 이상의 이뇨 화합물을 더 포함하는 본 개시에 개시된 구현예 중 어느 하나의 방법을 제공한다.
본 개시는 본 개시에 개시된 구현예 중 어느 하나의 조성물의 제조방법을 제공하는데, 여기서 조성물은 엡셀렌 및/또는 엡셀렌 이합체, 즉, 화학식
Figure 112018126825254-pct00013
로 나타나는 화합물을 포함한다. 이 화학 구조에서 Se-Se 결합은 상대적으로 약하다. 예를 들어, Se-Se 결합을 형성시키는 엡셀렌의 이합체화 반응은 보다 낮은 pH 환경에서 자발적으로 일어나는 것으로 알려져있다. 이합체와 반응은 열역학적 제어하에 있고, 가역적인 것으로 알려져있다. 이는 엡셀렌이 이합체 구조/화합물의 일부 평형에서 만들어질 수 있고, 존재할 수 있음을 의미한다. 따라서, 발명자들은 엡셀렌 및 이의 이합체 화합물이 본 개시의 목적상에선 동등하다는 것을 고려하고 본 개시에 게시하고 있다. 따라서, 용도, 키트, 방법 및 조성물에 대한 활성 화학종 두 종 모두 본원에 게시하였다. 이와 같이, 본 개시에 언급될 때마다, 용어 엡셀론은 이의 이합체 화합물로 대체되는 것으로 (대체될 수 있는 것으로) 고려된다.
본 개시는 본 개시에 개시된 구현예 중 어느 하나의 방법을 제공하며, 여기서 약학 조성물은 엡셀렌의 이합체 형태인 화합물, 즉 화학식
Figure 112018126825254-pct00014
로 나타나는 화합물을 포함한다.
추가의 구현예 및 이들의 이점은 하기의 상세한 설명, 도면, 실시예, 및 청구 범위로부터 명백해질 것이다.
본 개시는 첨부된 도면과 관련하여 본 개시의 다양한 구현예에 대한 다음 상세한 설명을 고려하면 더 완전하게 이해될 수 있다:
도 1은 인간 대상체에서 난청에 대한 2차 종말점을 측정한 실시예 1의 임상 치료 결과를 나타내는 표이다.
도 2는 인간 대상체에서 난청에 대한 2차 종말점을 측정한 실시예 1의 임상 치료 결과를 나타내는 표이다.
도 3은 인간 대상체에서 난청에 대한 2차 종말점을 측정한 실시예 1의 임상 치료 결과를 나타내는 표이다. 측정된 2차 종말점은 다음을 포함한다: 순음청력검사 (PTA)를 이용한 감각신경성 난청 중증도, 치료 전, 치료 중, 치료 후에 소음 중 단어 시험 (WINT, Words-in-Noise Test)을 이용한 어음명료도, 치료 전, 치료 중, 치료 후에 이명 기능성 지표 (TFI) 및 이명 소리 강도(TL)를 이용한 이명의 중증도, 치료 전, 치료 중, 치료 후에 현기증 증상 척도 (VSS)를 이용한 현기증의 중증도.
다양한 구현예에서, 본 개시는 엡셀렌을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 MD 및/또는 내림프수종을 치료, 예방, 및/또는 개선 방법을 제공한다.
본 개시의 특정 구현예는 MD 및/또는 내림프수종을 치료, 예방 및/또는 개선에 유용한 방법 및 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 2종 이상의 화합물의 조합을 포함하며, 제1 화합물은 엡셀렌이고, 1종 이상의 다른 화합물은 글루타치온 과산화효소 조절제 또는 모방화합물(들)이다.
신규 조합의 대표적인 화합물은 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 글루타치온 과산화효소 조절제는 글루타치온 과산화효소 모방 화합물, 글루타치온, 글루타치온 전구약물, 및 시스테인 전구약물로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물을 포함한다.
일부 구현예에서, 글루타치온 과산화효소 모방 화합물의 대표적인 화합물은 실험식이 C13H9NOSe이고, 분자량이 274.2인 엡셀렌, (2-페닐-1,2-벤즈아이소셀레나졸-3(2H)-온)을 포함하고, 화학식은 하기와 같다:
Figure 112018126825254-pct00015
.
일부 구현예에서, 글루타치온 과산화효소 모방 화합물은 2,2'-디셀레노-비스-β-사이클로덱스트린 및 6A,6B-디셀레닌산-6A',6B'-셀레늄 가교 β-사이클로덱스트린을 포함한다.
글루타치온 과산화효소 조절제 또는 모방물은 글루타치온 과산화효소와 같이, 자유 라디칼을 이의 Se 부분과 결합함으로써 활성 산소종을 감소시킨다. 글루타치온과 반응함으로써, 글루타치온 과산화효소 모방물은 자유 라디칼 독성을 제한하고, 따라서 과산화질산염에 대해 강한 활성을 나타낸다. 글루타치온 과산화효소 모방물인, 엡셀렌은 지질 과산화동안 미토콘드리아로부터 시토크롬 C 방출 및 핵 손상을 감소시키고, 따라서 산화 스트레스와 관련된 신경세포 사멸을 약화시킨다. 활성 산소종의 활성을 감소시키는 약제는 다른 신경병성 질환 또는 장애 및 이와 관련된 증상 또는 합병증을 포함하지만 이에 한하지 않는, 이러한 스트레스에 의해 야기되는 높아진 산화 스트레스 및 질병의 해로운 영향을 개선시킬 수 있다.
일부 구현예에 있어, 대표적인 글루타치온 전구 약물은 다음과 같은 화학식의 화합물을 포함하는데, 화학식은 다음과 같다:
Figure 112018126825254-pct00016
여기서, R1은 H, 메틸, 에틸, 또는 아이소프로필이고;
R2는 H, 또는 에틸이며;
R3는 H, 아세틸, 페닐아세틸,
Figure 112018126825254-pct00017
, 또는
Figure 112018126825254-pct00018
이다.
일부 구현예에서, 대표적인 시스테인 전구약물은 N-아세틸 시스테인 (NAC)를 포함하고, 화학식은 다음과 같다:
Figure 112018126825254-pct00019
.
시스테인 전구약물의 일부 구현예는 N,N'-디아세틸-시스테인, N-아세틸 시스테인 아마이드, NAC 에스터 (알킬 에스터, 글리콜아마이드 에스터 및 에이사이클록시메틸 에스터), S-알릴 시스테인, S-메틸 시스테인, S-에틸 시스테인, S-프로필 시스테인, 또는 화학식이 다음과 같은 화합물을 포함하고, 화학식은 다음과 같다:
Figure 112018126825254-pct00020
여기서, R1은 H, 옥소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-펜틸, 페닐, -(CHOH)nCH2OH (여기서, n은 1-5임), 또는
Figure 112018126825254-pct00021
이고;
R2는 H 또는 -COOH이다.
시스테인 전구약물의 일부 구현예는 예컨대 글리세르알데하이드, 아라비노즈, 릭소오즈, 리보오즈, 자일로오스, 갈락토오즈, 글루코오즈, 및 만노스과 같은 알도오스 단당류로 2-치환된 티아졸리딘-4-카르복실산을 포함한다.
본 개시의 또 다른 양태는 글루타치온 과산화효소 조절제 또는 모방화합물과 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체의 조합을 포함하는 약학 조성물을 특징으로 한다.
본 개시는 신규 조합의 화합물 중 어느 하나와 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약학 조성물의 제조 공정을 더 특징으로 한다.
추가의 구현예에서, MD 및/또는 내림프수종을 치료 또는 개선하는 방법은 이를 필요로 하는 대상체에서 엡셀렌 또는 엡셀렌과 1종 이상의 다른 글루타치온 과산화효소 조절제 또는 모방 화합물의 조합을 포함하는 조성물의 약학적 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는데, 상기 조합에서 각 화합물의 약학적 유효량은 약 0.1 mg/복용(dose) 내지 약 5 g/복용이다. 특히, 조성물에서 각 화합물의 치료 유효량은 약 0.5 mg/복용 내지 약 1000 mg/복용이다. 더욱 특히, 조성물에서 각 화합물의 치료 유효량은 약 1 mg/복용 내지 약 100 mg/복용이다. 추가의 구현예에서, 조성물의 1일 복용 횟수는 1 내지 3회 복용이다. 추가의 구현예에서, 조성물에서 각 화합물의 치료적 유효량은 약 0.001 mg/kg/day 내지 약 30 mg/kg/day이다. 더욱 특히, 조성물에서 각 화합물의 치료적 유효량은 약 0.01 mg/kg/day 내지 약 2 mg/kg/day이다.
추가의 구현예에서, MD 및/또는 내림프수종의 진행을 예방 또는 억제하는 방법은 이를 필요로 하는 대상체에서 엡셀렌 또는 엡셀렌과 1종 이상의 다른 글루타치온 과산화효소 조절제 또는 모방 화합물의 조합을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 대상체에 투여하는 것을 포함하는데, 상기 조합의 각 화합물의 치료적 유효량은 약 0.1 mg/복용 내지 약 5 g/복용이다. 특히, 조성물에서 각 화합물의 치료적 유효량은 약 0.5 mg/복용 내지 약 1000 mg/복용이다. 더욱 특히, 조성물에서 각 화합물의 치료적 유효량은 약 1 mg/복용 내지 약 100 mg/복용이다. 추가의 구현예에서, 조성물의 1일 복용 횟수는 1 내지 3회 투여이다. 추가의 구현예에서, 조성물에서 각 화합물의 치료적 유효량은 약 0.001 mg/kg/day 내지 약 30 mg/kg/day이다. 더욱 특히, 조성물에서 각 화합물의 치료적 유효량은 약 0.01 mg/kg/day 내지 약 2 mg/kg/day이다.
정의/용어
일반적으로, 청구 범위 및 명세서에서 사용된 용어는 당업자가 이해하는 보통의 의미를 가지는 것으로 해석된다. 추가적으로 명확함을 제공하기 위하여 특정 용어를 하기에 정의한다. 보통의 의미와 제공되는 정의가 상충하는 경우에는, 제공된 의미로 사용된다. 청구항 및 명세서에서 사용된 용어는 달리 정의되지 않는 한 또는 본 개시 내용 전반에 걸친 이들의 사용에 의해 아래에 설명된 바와 같이 정의된다.
동일한 조성물에 제제화되었는지 여부에 관계없이, 개시된 약학 조성물 또는 개시된 약물 조합에 대한 치료 및 예방 목적의 유효 투여를 결정하는 방법이 당업계에 공지되어 있다. 치료적 목적을 위해, 본 개시에서 사용된 용어 “치료적 유효량”은 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 경감을 포함하는, 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 발견되는 조직계, 동물 또는 사람에서 생물학적 또는 약학적 반응을 유도하는 각 활성 화합물 또는 약학 제제의 단독 또는 조합의 양을 의미한다. 예방 목적 (즉, 장애의 개시 또는 진행을 억제함)에 있어서, 용어 “치료적 유효량”은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 발견되는 장애의 개시 또는 진행을 대상체에서 치료하거나 방지하는 각 활성 화합물 또는 약학 제제, 단독 또는 조합의 양을 의미한다. 따라서, 본 개시는 2종 이상 약물의 조합을 제공하는데, 예를 들어, (a) 각 약물은 독립적으로 치료적 또는 예방적인 유효량으로 투여되거나; (b) 조성물에서 1종 이상의 약물은 단독으로 투여되는 경우에는 치료 미만 또는 예방 미만인 양으로 투여되지만, 본 개시에 따른 제2 또는 추가의 약물과 조합하여 투여되는 경우에는 치료적 또는 예방적이거나; (c)둘 다 (또는 그 이상) 약물은 단독으로 투여되는 경우에는 치료 미만 또는 예방 미만의 양으로 투여되지만, 함께 투여되는 경우에는 치료적 또는 예방적이다.
용어 “메니에르 병”은 진행하거나 진행하지 않는 내이의 질병 또는 장애를 의미한다. 메니에르 병의 “대표적”인 증상은 현기증, 난청, 및 이명이다. 여기서, 용어 메니에스 병은 전술한 증상 세가지 모두를 가지는 환자에게만 제한되는 상태 또는 장애로 해석되도록 제한되어서는 안된다. 오히려, MD는 실시예 1에 기술된 바와 같이 진단된 질병으로 간주된다.
용어 “내림프수종”은 귀에 내림프액의 축적으로 인한 내림프성 부분의 팽창을 의미한다.
용어 “약학적으로 허용가능한 염”은 비-독성 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다 (참조문헌: International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1997 (January), 66, 1, 1). 그러나, 당업자에게 공지된 다른 염은 본 개시에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있다. 대표적인 유기 또는 무기산은 염산, 브롬산, 요오드화 수소산, 과염소산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 하이드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 옥살산, 파모산, 2-나프탈렌술폰산, p-톨루엔 술폰산, 사이클로헥산술팜산, 살리실산, 사카린산 또는 트리플루오로아세트산을 포함하지만 이에 한하지 않는다. 대표적인 유기 또는 무기염은 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연과 같은 염기성 또는 양이온성 염을 포함하나 이에 한하지 않는다.
용어 “조성물”은 특정량의 특정 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라, 특정양의 특정 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 “대상체”는 치료, 관찰, 임상 시험 또는 실험의 대상인 포유류, 인간 또는 비인간, 남성 또는 여성을 포함하는 유기체, 동물을 포함한다. 대상체는 인간인 환자일 수 있다. 용어 “인간”은 일반적으로 호모사피엔스 (Homo sapiens)를 지칭한다. 본 개시에서 사용된 용어 “포유류”는 인간, 비인간 영장류, 마우스, 래트, 기니피그, 친칠라 및 원숭이를 포함하지만 이에 한하지 않는다. 인간 이외의 포유류는 예를 들어 난청, 정신분열증, 양극성 장애 및/또는 임의의 다른 정신병 장애의 동물 모델을 나타내는 대상체로 유리하게 사용될 수 있다.
용어 “통계적으로 유의미한”은 결과가 무작위적 기회에 기인하지 않는 확률로 정의된다.
2종 이상의 핵산 또는 폴리펩타이드 서열과 관련하여, 용어 “백분율 동일성” 또는 “백분율 서열 동일성”은 하기에 기술된 서열 비교 알고리즘 중 하나(예컨대, BLASTP 및 BLASTN 또는 당업자에게 가능한 다른 알고리즘)를 사용하여 또는 육안 검사에 의해 측정된 최대한의 일치를 위해 비교되고 정렬되는 경우, 동일한 뉴클레오타이드 또는 아미노산 잔기의 특정 백분율을 가지는 2종 이상의 서열 또는 서브서열을 나타낸다. 용도에 따라, 백분율 “동일성”은 비교되는 서열의 영역, 예컨대 기능성 도메인 상 존재할 수 있거나, 또는 대안적으로 비교될 두 서열의 전장에 걸쳐 존재할 수 있다.
서열 비교를 위하여, 전형적으로 하나의 서열은 시험 서열이 비교되는 기준 서열로서 작용한다. 서열 비교 알고리즘을 사용하는 경우, 시험 및 참조 서열은 컴퓨터에 입력되고, 필요하다면 서열 좌표가 지정되며, 서열 알고리즘 프로그램 파라미터가 지정된다. 이어서, 서열 비교 알고리즘은 지정된 프로그램 파라미터에 기초하여, 기준 서열에 대한 시험 서열(들)에 대한 백분율 서열 동일성을 계산한다.
비교를 위한 서열의 최적 정렬은 예를 들어 Smith & Waterman, Adv. Appl. Math. 2:482 (1981)의 국소 상동성 알고리즘에 의해, Needleman & Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443 (1970)의 상동성 정렬 알고리즘에 의해, Pearson & Lipman, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85:2444 (1988)의 유사성 검색 방법에 의해, 이들 알고리즘의 전산 구현에 의해 (Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, Wis.의 GAP, BESTFIT, FASTA, 및 TFASTA) 또는 육안 검사 (일반적으로 Ausubel et al., 하기 참조)에 의해 수행될 수 있다.
백분율 서열 동일성 및 서열 유사성을 결정하기 위해 적합한 알고리즘의 한 예는 BLAST 알고리즘이며, 이는 Altschul et al., J. Mol. Biol. 215:403-410 (1990)에 기재되어 있다. BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 National Center for Biotechnology Information 웹 사이트를 통하여 대중이 이용 가능하다.
용어 “통계적으로 유의미한”은 결과가 무작위적 기회에 기인하지 않는 확률로 정의된다.
명세서 및 첨부된 청구 범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태 “a”, “an” 및 “the”는 문맥상 명확하게 다르게 지시하지 않는 한 복수 대상을 포함한다는 거셍 주의해야 한다.
본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 약어 또는 두문자어는 다음을 포함한다:
- AEC: 이상 반응 체크리스트
- ECochG: 달팽이관전기도검사
- EOS: 연구 종료
- GSH: 글루타치온의 환원된 형태
- GSSG: 글루타치온의 산화된 형태
- GPx: 글루타치온 과산화효소
- GR: 글루타치온 환원효소
- NAC: N-아세틸-시스테인
- NC: 일반 대조군
- POC: 기술 검증
- Redox: 환원/산화
- RNS: 활성 질소 종
- ROS: 활성 산소 종
- SOD: 과산화물 제거 효소 (Superoxide dismutase)
- h 또는 hr (시간(들))
- LCMS (질량 분광계가 있는 고압 액체 크로마토그라피)
- Me (메틸)
- Mg (밀리그램)
- rt 또는 RT (실온)
치료 방법
메니에르 병에서, 유체의 축적은 내이에서 시작하여 다른 영역으로 흘러 들어가 손상을 야기한다. 이러한 유체의 축적은 “수종 (hydrops)”이라고 불린다. 막 (membrane)은 압력이 증가하고 배수가 막히면 팽창 (풍선과 같이 얇게 늘어남)한다. 이것은 신체의 균형 감각에 관계되는, 내이의 전정 기관에서 내림프절이나 다른 조직의 팽창과 관련될 수 있다. 메니에르의 증상은 다양하다. 모든 환자가 같은 증상을 동시에 경험하는 것은 아니다.
여러 가지 전임상 동물 연구에 의하면 감각 신경성 난청의 상이한 후천적 형태를 예방하고 치료하는 것에 있어 글루타치온 과산화효소의 활성, 특히 SPI-1005 (엡셀렌)의 효능이 입증되었다. GPx1는 포유 동물 내이에서 지배적인 촉매 산화 방지 효소이고, 그 활성은 내이 신경 독성 손상 이후에 감소된다. 엡셀렌 치료는 소음 야기 손상 또는 내이 신경 독성 야기 손상 이후 달팽이관에서 병리학적 변화를 예방하거나 역선시키는 것으로 나타났다.
달팽이관에서, 글루타치온 과산화효소 (GPx)는 글루타치온과 반응하여 자유 라디칼의 독성을 제한한다. 또한, 글루타치온 과산화효소는 자유 라디칼을 이의 Se 부분에 결합시킴으로써 활성 산소종을 감소시킨다. 이러한 방법으로, 글루타치온 과산화효소는 많은 세포 경로로부터 자유 라디칼 독성을 제한할 수 있다. 정상적으로 기능하는 세포에서, GPx는 최대한의 용량으로 기능한다. 그러나, GPx 활성은 MD 및/또는 내림프수종에 시달리는 환자의 달팽이관 조직에서 심각하게 감소한다. 달팽이관 GPx 활성의 회복은 이러한 장애와 그에 수반되는 염증의 영향을 완화하거나 심지어 역전시킬 수 있다.
효소 자체로 GPx 활성을 증가시키는 것은 이의 큰 크기 및 상대적 불안정성 때문에 실용적이지 않다. 그러나, GPx 활성을 위한 소분자 조절제 및/또는 모방물이 합성되어 많은 그룹에 의해 연구되었다.
엡셀렌 [SPI-1005 또는 2-페닐-1,2-벤즈이소셀레나졸-3(2H)-온]은 GPx 활성 모방물이고 2종의 자유라디칼, 과산화물 음이온 및 산화질소의 조합에 의해 형성된 초 활성 산소 종 (ROS)인 과산화질산염 (ONOO-)에 대해 강한 활성을 가진다 (Noguchi et al., 1992; Noguchi et al., 1994). 엡셀렌은 지질 과산화 동안 미토콘드리아로부터 씨토크롬 C의 방출을 감소시키고 핵 손상을 감소시킨다 (Namura et al., 2001).
따라서, 본 개시는 대상체 내에서 MD 및/또는 내림프수종을 치료, 예방 및/또는 개선하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 엡셀렌 또는 엡셀렌 및 1종 이상의 다른 글루타치온 과산화효소 또는 모방화합물의 조합을 포함하는 조성물을 치료적 유효량으로 이를 필요로하는 대상체내에 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에서, 본 개시는 내이의 압력을 균등하게 하는 것을 제공한다. 내이의 압력 시스템은 매우 복잡하고 중이의 정압의 미묘한 변화에 민감하다. 이와 동시에, 내이의 압력 평형은 중이의 변화의 시작에 의해 활성화 된다. 중이의 압력은 중이 조직과의 가스 교환에 의해 지배된다. 또한, 유스타키오관의 일시적인 개방도 이 압력 평형을 보조 한다. 가스 교환은 씹거나 하품에 의해 유발될 수 있지만, 예컨대 비행 또는 다이빙 (귀 압력 평형 (ear clearing))시에 고도에도 민감하다. 메니에르 병 환자는 중이의 압력 조절이 현저하게 저하됨을 경험할 수 있다. 중이에서의 환기 (가스 교환)은 내림프액 수준에 영향을 받으며, 메니에르 병의 발전 및 진행에 효과적이다. 따라서, 내림프액 수준을 감소시키는 제제는 메니에르 병을 진행시키고 즉시 유발시키는 병리학에 영향을 미친다. 따라서, 본 개시는 대상체의 내이의 압력을 균등화하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 엡셀렌 또는 엡셀렌 및 1종 이상의 다른 글루타치온 과산화효소 조절제 또는 모방 화합물의 조합을 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
일 양태에서, 본 개시는 대상체 귀의 달팽이관 조직에서의 자유 라디칼 생성 및/또는 염증을 감소시키는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 엡셀렌 및 필요에 따라, 1종 이상의 다른 글루타치온 과산화효소 조절제 또는 모방 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 이를 필요로하는 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 특정 자유 라디칼종은 활성 산소종을 포함한다. 보다 구체적으로, 자유 라디칼은 과산화질산염, 과산화물 음이온, 산화질소, 니트로티로신, 및 하이드록실 라디칼을 포함하지만 이에 한하지 않는다.
일 양태에서, 본 개시는 대상체의 MD 및/또는 내림프수종을 치료, 예방 및/또는 개선하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 대상체의 난청을 회복 시키거나 부분적으로 회복시키거나 예방한다. 본 개시는 내이의 전정 기관 내에서 내림프절 구획 또는 다른 조직의 팽창이 감소, 개선, 억제, 또는 달리는 제거되는 방법을 제공한다. 본 개시는 대상체가 경험하는 현기증 및/또는 이명이 감소되는 방법을 제공한다. 본 개시는 귀의 조직의 염증을 감소시키는 방법을 제공한다.
또한, 본 개시에 개시된 방법 중 어느 하나에서, 1종 이상의 GPx 조절제 또는 모방 화합물이 모든 단일 복용마다 또는 간헐적으로, 예를 들어 2회 복용마다, 또는 3회 복용마다, 또는 4회 복용마다, 또는 5회 복용마다, 또는 6회 내지 20회 복용마다 엡셀렌과 함께 투여될 수 있다. 물론, 1종 이상의 GPx 조절제 또는 모방 화합물은 엡셀렌에 대한 복용과 중첩되거나 중첩되지 않을 수도 있는 일정한 간격으로 제공될 수 있다. 이러한 경우, GPx 모방 화합물 또는 조절제는 4시간 마다 1회, 6시간 마다 1회, 12시간 마다 1회, 1일에 1회, 2일에 1회, 3일에 1회, 5일에 1회, 1주에 1회, 10일에 1회, 2주에 1회, 한달에 1회까지 제공될 수 있다.
본 개시에 기술된 방법 중 어느 하나에서, 엡셀렌 및 1종 이상의 GPx 조절제 또는 모방 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스터, 또는 전구 약물은 경구, 비내, 경피, 폐, 흡입, 구강, 설하, 귀안, 달팽이관내, 고막 내, 복강 내, 피하, 근육 내, 정맥 내, 직장 내, 늑막 내, 척수강 내 및 비경구로 투여될 수 있다. 상기 화합물은 경구 투여 된다. 또 다른 구현예에서, 상기 화합물은 국소 투여에 의해 내이, 중이 또는 외이에 투여된다.
본 개시에 기술된 방법 중 어느 하나에서, 엡셀렌 및 1종 이상의 GPx 조절제 또는 모방 화합물은 비경구, 장내 및 국소 투여 경로를 포함하는, 다양한 경로로 투여될 수 있다. 비경구 전달 방법은 근육 내, 척수강 내, 두개골 내, 동맥 내, 피하, 척수 내, 정맥 내 또는 비강 내 투여를 포함한다. 또한, 조성물은 부형제 및 포유동물 대상체에 투여를 용이하게 하는 다른 화합물을 포함하는 적합한 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유할 수 있다.
본 개시에 기재된 방법 중 어느 하나에서, 1종 이상의 처방 이뇨 화합물은 대상체에 투여하기에 유용한 조성물을 만들기 위해 엡셀렌과 조합하여 사용될 수 있거나, 엡셀렌 및 1종 이상의 다른 글루타치온 과산화효소 조절제 또는 모방 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.
화합물
본 개시의 대표적인 화합물은 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 기재되어 있다.
글루타치온 과산화효소 (GPx) 모방체의 대표적인 화합물은 실험식이 C13H9NOSe이고, 분자량이 274.2인 엡셀렌, (2-페닐-1,2-벤즈이소셀레나졸-3(2H)-온)으로, 화학식은 다음과 같다:
Figure 112018126825254-pct00022
.
일부 구현예에서, 엡셀렌은 제형으로 투여되는 유일한 활성 성분이다. 엡셀렌은 섭씨 25도에서 수용액에 약간 용해된다. 엡셀렌은 촉매로서 작용하고 해독 반응 동안 소모되지 않는다 (Muller et. al, 1988). 엡셀렌 제형의 일 구현예는 HPLC에 의해 확인된 바와 같이 순도가 >99%이다. 이 제제의 합성은 로디아 파마 솔루션 (Rhodia Pharma Solutions)에 의해 제공되며, 블리스터 팩 (blister pack)으로 밀폐하여 밀봉된 캡슐을 포함한다. 각 캡슐은 200 mg 엡셀렌 제제 또는 SPI-1000 (위약)을 함유한다.
글루타치온 과산화효소 (GPx) 모방체의 다른 대표적인 화합물은 2,2'-디셀레노-비스-β-사이클로덱스트린 및 6A,6B-디셀레닌산-6A',6B'-셀레늄 가교 β-사이클로덱스트린을 포함한다.
조성물중의 GPx 조절제 화합물의 대표적인 화합물은 글루타치온 (GSH), 표 1에 기재된 글루타치온 전구약물, 및 표 2에 기재된 시스테인 전구약물을 포함한다.
글루타치온 전구약물
구조 번호 이름
Figure 112018126825254-pct00023
 1 N 5 -((R)-3-머캅토-1-((2-메톡시-2-옥소에틸)-아미노)-1-옥소프로판-2-일)-L-글루타민
Figure 112018126825254-pct00024
 2 N 5 -((R)-1-((2-에톡시-2-옥소에틸)-아미노)-3-머캅토-1-옥소프로판-2-일)-L-글루타민
Figure 112018126825254-pct00025
 3 에틸 N 5 -((R)-1-((2-에톡시-2-옥소에틸)아미노)-3-머캅토-1-옥소프로판-2-일)-L-글루타미네이트
Figure 112018126825254-pct00026
 4 N 5 -((R)-1-((2-이소프로폭시-2-옥소에틸)아미노)-3-머캅토-1-옥소프로판-2-일)-L-글루타민
Figure 112018126825254-pct00027
 5 N 5 -((R)-3-(아세틸티오)-1-((카복시메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-yl)-L-글루타민
Figure 112018126825254-pct00028
 6 N 5 -((R)-3-(벤조일티오)-1-((카복시메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-L-글루타민
Figure 112018126825254-pct00029
 7 N 5 -((R)-3-(((R)-2-아미노-2-카복시에틸)디설파닐)-1-((카복시메틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-L-글루타민
Figure 112018126825254-pct00030
 8 2-(((R)-2-((S)-4-아미노-4-카복시부탄아미도)-3-((카복시메틸)아미노)-3-옥소프로필)티오)숙신산
시스테인 전구 약물
구조 번호 이름
Figure 112018126825254-pct00031
 1 N-아세틸-시스테인
Figure 112018126825254-pct00032
 2 N,N '-디아세틸 시스테인
Figure 112018126825254-pct00033
 3 N-아세틸 시스테인 아마이드
Figure 112018126825254-pct00034
 4 N-아세틸 시스테인 알킬 에스터
Figure 112018126825254-pct00035
 5 N-아세틸 시스테인 글리콜아마이드 에스터
Figure 112018126825254-pct00036
 6 N-아세틸 시스테인 에이사이클록시메틸 에스터
Figure 112018126825254-pct00037
 7 S-알릴 시스테인
Figure 112018126825254-pct00038
 8 S-메틸 시스테인
Figure 112018126825254-pct00039
 9 S-에틸 시스테인
Figure 112018126825254-pct00040
 10 S-프로필 시스테인
Figure 112018126825254-pct00041
 11 (R)-티아졸리딘 -4-카르복시산
Figure 112018126825254-pct00042
 12 (4R)-2-메틸티아졸리딘-4-카르복시산
Figure 112018126825254-pct00043
 13 (4R)-2-에틸티아졸리딘-4-카르복시산
Figure 112018126825254-pct00044
 14 (4R)-2-프로필티아졸리딘-4-카르복시산
Figure 112018126825254-pct00045
 15 (4R)-2-펜틸티아졸리딘-4-카르복시산
Figure 112018126825254-pct00046
 16 (4R)-2-페닐티아졸리딘-4-카르복시산
Figure 112018126825254-pct00047
 17 (4R)-2-(피리딘-4-일)티아졸리딘-4-카르복시산
Figure 112018126825254-pct00048
 18 (R)-2-옥소티아졸리딘-4-카르복시산
Figure 112018126825254-pct00049
 19 n = 3인 경우(RibCys):2(R,S)-D-리보-(1',2',3',4'-테트라하이드록시부틸)-티아졸리딘-4(R)-카르복시산
Figure 112018126825254-pct00050
 20 n = 3인 경우 (RibCyst): 2(R,S)-D-리보-(1',2',3',4'-테트라하이드록시부틸)-티아졸리딘
시스테인 전구약물의 일부 다른 구현예는 알도오스 단당류, 예를 들어 글리세르알데하이드, 아라비노오스, 릭소오스, 리보오스, 자일로오스, 갈락토오스, 글루코오스, 및 만노오스로 2-치환된 티아졸리딘-4-카르복시산 포함한다.
본 개시는 1종 이상의 이뇨 화합물을 제공한다. 이뇨제는 고혈압, 심장 질환 및 특정 종류의 신장 또는 간 질환을 치료하는 약물이다. 이들은 신장이 신체에서 물을 제거하도록 자극한다. 이들 화합물은 당업계에 공지되어 있으며 일반적으로 티아자이드 이뇨제, 칼륨-보존 이뇨제, 및 루프-작용 이뇨제 3가지 부류로 나뉜다. 이뇨성 화합물인 화합물의 예로는 다음을 포함하지만, 이에 한하지 않는다: Aquatensen (메티클로티아자이드), Diucardin (하이드로플루메티아자이드), Diulo (메톨라존), Diuril (클로로티아자이드), Enduron (메티클로티아자이드), Esidrix (하이드로클로로티아자이드), Hydro-chlor (하이드로클로로티아자이드), Hydro-D (하이드로클로로티아자이드), HydroDIURIL (하이드로클로로티아자이드), Hydromox (퀴네타존), Hygroton (클로로탈리돈), Metahydrin (트리클로메티아자이드), Microzide (하이드로클로로티아자이드), Mykrox (메톨라존), Naqua (트리클로메티아자이드), Naturetin (벤드로플루메티아자이드), Oretic (하이드로클로로티아자이드), Renese (폴리티아자이드), Saluron (하이드로플루메티아자이드), Thalitone (클로로탈리돈), Trichlorex (트리클로메티아자이드), Zaroxolyn (메톨라존), Aldactone (스파이로노락톤), Dyrenium (트리암테렌), Midamor (아밀로라이드), Bumex (부메타나이드), Demadex (토르세미드), Edecrin (에타크린산), 및 Lasix (푸로세미드), Myrosemide (푸로세미드). 처방된 이뇨제는 상업적으로 구득할 수 있다.
일 양태에서, 본 개시는 다음을 포함하지만, 이에 한하지 않는 글루타치온 과산화효소 (GPx) 조절제 또는 모방체를 제공한다: 2-페닐-1,2-벤조이소셀레나졸-3(2H)-온 (엡셀렌); 6A,6B-디셀레닌산-6A′,6B′-셀레늄 가교 β-사이클로덱스트린 (6-diSeCD); 및 2,2′-디셀레노-비스- 베타 -사이클로덱스트린 (2-diSeCD).
일 양태에서, 본 개시는 본 개시에 개시된 아미노산 또는 펩타이드에 대해 90% 이상, 보다 바람직하게는 95%, 더더욱 바람직하게는 98%, 더더욱 바람직하게는 99%, 그리고 더욱 더 바람직하게는 100%의 서열 동일성을 가지는 아미노산 또는 펩타이드를 제공한다.
이 개시에 다른 화합물이 1종 이상의 카이랄 중심(chiral center)을 가지는 경우, 따라서 이들은 거울상 이성질체 (enantiomers)로서 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 카이랄 중심을 가지는 경우, 이들은 부분입체 이성질체 (diastereomers)로서 추가적으로 존재할 수 있다. 본 개시에 따른 화합물의 제조 방법이 입체이성질체 (stereoisomers)의 혼합물을 발생시키는 경우, 이들 이성질체는 정제 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 입체 특이적 합성 또는 분할에 의해 라세미 형태 또는 개별 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 광학 활성 염기와의 염 형성에 의한 입체 이성질체 쌍의 형성, 이후 유리산 (free acid)의 분별 결정화 또는 재생과 같은 표준 기술에 의해 그 성분 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로 분리될 수 있다. 또한, 화합물은 입체 이성질체 에스터 또는 아마이드의 형성 이후 크로마토크라피 분리 및 카이랄 보조제의 제거에 의해 분리될 수 있다. 다르게는, 화합물은 카이랄 HPLC 컬럼을 이용하여 분리될 수 있다. 모든 입체 이성질체, 라세미 혼합물, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체, 및 이의 거울상 이성질체는 본 개시의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다.
더욱이, 화합물에 대한 결정질 형태의 일부는 동소체로서 존재할 수 있으며, 본 개시에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 화합물 일부는 물과의 용매화물 (즉, 수화물) 또는 일반 유기용매와의 용매화물을 형성할 수 있으며, 이러한 용매화물은 또한 본 개시의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
일 양태에서, 엡셀렌은 단독으로, 또는 1종 이상의 GPx 조절제 또는 모방체 또는 1종 이상의 처방 이뇨 화합물과 조합하여, 화합물을 1종 이상의 약학적 보조제 및/또는 부형제와 혼합함으로써 약학 조성물을 제조하는데 사용될 수 있다.
화합물의 합성
일반적으로, 본 개시의 엡셀렌 및 GPx 화합물은 시판중이지만, 처방 의약품으로는 승인되지 않았다. 대안적으로, 본 개시에 기재된 바와 같은 엡셀렌 및 GPx 조절제 및 모방체는 미국 특허 제5,008,394호; 제5,399,573호; 국제 특허 공개 번호 WO2010/074992, WO2013/016727; 및 중국 특허 출원 번호 제201410299898호 및 미국 특허 출원 번호 제10/750,005호에서 만들어지거나 합성되었으며, 이들의 전체가 본 개시에 포함된다. 예를 들어, 본 개시에 설명된 화합물의 화학식에 대해 필요한 R기를 만들기 위한, 1종 이상의 유기 작용기 또는 보호기 전환과 같은, 이들 화합물에 대한 임의의 필요한 변형은 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999 에 개시된 유기 합성 기술에 의해 당업자가 용이하게 실시할 수 있다.
일반적인 투여, 제제, 및 복용
본 화합물은 GPx 조절제 또는 모방체이고 따라서 MD 및/또는 내림프수종의 치료, 예방 또는 진행을 억제하는데 유용하다.
일 구현예는 MD 및/또는 내림프수종을 가지는 대상체를 치료하는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 본원에 개시된 화합물 1종 이상을 포함하는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
구현예는 또한 본원에 개시된 화합물의 전구약물을 포함한다. 일반적으로, 그러한 전구약물은 생체 내에서 필요한 화합물로 쉽게 전환되는 화합물의 기능성 유도체일 것이다. 따라서, 본 개시의 치료 방법에서, 용어 “투여”는 설명된 다양한 장애를 구체적으로 개시된 화합물 또는 구체적으로 개시되지 않을 수 있지만, 대상체에 투여 후 생체내에서 특정 화합물로 전환되는 화합물로 치료하는 것을 포함할 것이다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조에 대한 통상적인 절차는 예를 들어, “Design of Prodrugs”, ed. H. Bundara, Elsevier, 1985에 개시되어 있다.
화합물의 결정질 형태의 일부는 동소체로서 존재할 수 있으며, 본 개시에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 일부 화합물은 물과의 용매화물 (즉, 수화물) 또는 일반 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있으며, 이러한 용매화물은 일부 구현예에 의해 포함되도록 의도된다.
본원에 개시된 바와 같은 화합물의 제조 방법이 입체 이성질체 혼합물을 발생시키는 경우, 이들 이성질체는 정제 크로마토그라피와 같은 통상적인 방법에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 입체특이적 합성 또는 분리에 의해 라세미 형태 또는 개별 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 광학 활성 염기와의 염 형성에 의한 입체 이성질체 쌍의 형성, 이후 유리산 (free acid)의 분별 결정화 또는 재생과 같은 표준 기술에 의해 그 성분 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로 분리될 수 있다. 또한, 화합물은 입체 이성질체 에스테르 또는 아마이드 형성 이후에 크로마토그라피 분리 및 카이랄 보조제의 제거에 의해 분리될 수 있다. 대안적으로는, 화합물은 HPLC 컬럼을 사용하여 분리될 수 있다. 이의 모든 입체 이성질체, 라세미 혼합물, 부분입체 이성질체, 시스-트랜스 이성질체, 및 거울상 이성질체는 일부 구현예에 의해 포함되는 것으로 이해된다.
복용
MD 및/또는 내림프수종의 치료 분야의 당업자는 하기 제시된 시험 결과 및 다른 정보로부터 유효한 1일 양을 정할 수 있다. 투여의 정확한 복용 및 빈도는 본 개시에서 사용된 특정 화합물, 치료되는 특정 상태, 치료되는 상태의 중증도, 특정 환자의 나이, 몸무게 및 일반적인 신체 상태뿐만 아니라 환자가 복용할 수 있는 다른 약물에 의존하고, 이는 당업자에게 공지되어 있다. 또한, 상기 유효한 1일 양은 치료된 환자의 반응에 따라 및/또는 본 개시의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소되거나 증가될 수 있음이 명백하다. 따라서, 본 개시에서 언급된 유효한 1일 양의 범위는 본 개시를 실시하는데 있어서 지침에 불과하다.
본 개시에 개시된 화합물을 이용하여 본원에 기재된 MD 및/또는 내림프수종의 치료를 위한 방법의 경우, 복용 형태는, 약학적으로 허용 가능한 담체를 화합물의 약 0.1 mg 내지 약 5000 mg; 특히 약 0.5 mg 내지 약 1000 mg; 및, 보다 구체적으로는 약 1 mg 내지 약 100 mg 함유할 수 있고, 선택된 투여 방식에 적합한 임의의 형태로 구성될 수 있다. 그러나, 복용은 대상체의 요구, 치료될 상태의 중증도 및 사용되는 화합물에 따라 달라질 수 있다. 매일 투여 또는 사후-주기 투여가 사용될 수 있다.
본 개시의 약학 조성물은 예컨대, 정제, 캡슐, 분말, 주사제, 좌약제, 찻숟가락당 등과 같은 단위당 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일 (구체적으로 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 1 mg/kg/일; 및 보다 구체적으로 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 0.5 mg/kg/일)의 단위 복용을 함유할 수 있고, 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 30 mg/kg/일 (구체적으로 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 2 mg/kg/일, 보다 구체적으로 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 1 mg/kg/일 및 보다 더 구체적으로 약 0.5 mg/kg/일 내지 약 1 mg/kg/일)의 복용으로 투여될 수 있다.
이들 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 회복 또는 흡입을 위한 건조 분말, 과립, 함당정제, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 계량된 에어로졸 또는 액체 스프레이, 점적제, 앰플, 자가 주사기 장치 또는 경구, 비강 내, 설하, 안구 내, 경피, 비경구, 직장, 질, 건조 분말 흡입기 또는 다른 흡입기 또는 통기 수단에 의한 투여를 위한 좌제와 같은 단위 복용 형태이다. 대안적으로, 조성물은 매주 1회 또는 매달 1회 투여에 적합한 형태로 제공될 수 있고; 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염은 근육 내 주사를 위한 데포 (depot) 제제를 제공하는데 적용될 수 있다.
정제와 같은 고형 약학 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분은 약학적 담체, 예컨대 희석제, 결합제, 접착제, 붕해제, 윤활제, 부착 방지제 및 길단트 (gildant)와 같은 통상적인 정제 성분과 혼합된다. 적합한 희석제는 전분 (즉, 가수분해될 수 있는 옥수수, 밀, 또는 감자 전분), 락토오스 (과립형, 분무 또는 무수 건조형), 수크로오스, 수크로오스계 희석제 (가루 설탕; 약 7 내지 10 중량%의 전화당이 가해진 수크로오스; 변형된 덱스트린 약 3 중량%가 가해진 수크로오스; 전화당, 전화당 약 4 중량%, 옥수수전분 약 0.1 내지 0.2 중량% 및 마그내슘 스테아레이트가 가해진 수크로오스), 덱스트로스, 이노시톨, 만니톨, 소르비톨, 마이크로크리스탈린 셀룰로오스 (즉, FMC Corp.로부터 구득 가능한 AVICEL™ 마이크로크리스탈린 셀룰로오스), 인산 이칼슘, 황산칼슘 이수화물, 젖산 칼슘 삼수화물 등을 포함하지만, 이에 한하지 않는다. 적합한 결합제 및 적찹제는 아카시아 검, 구아 검, 트라가칸트 검, 수크로오스, 젤라틴, 글루코오스, 전분 및 셀룰로오스 (즉, 메틸셀룰로오스, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 등), 수용성 또는 수분산성 결합제 (즉, 알긴산 및 그의 염, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 하이드록시에틸셀룰로오스 [즉, Hoechst Celanese로부터 구득 가능한 TYLOSE™], 폴리에틸렌 글리콜, 폴리사카라이드 산, 벤토나이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리메타크릴레이트 및 전호화분 녹말) 등을 포함하지만, 이에 한하지 않는다. 적합한 붕해제는 전분 (옥수수, 감자 등), 전분 글리콜산 나트륨, 전호화분 녹말, 점토 (마그네슘 알루미늄 실리케이트), 셀룰로오스 (예컨대, 가교 결합된 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및 마이크로크리스탈린 셀룰로오스), 알긴산염, 전호화분 녹말 (즉, 옥수수 전분 등), 검 (즉, 한천, 구아, 로커스트빈, 카라야, 펙틴 및 트라가칸트 검), 가교된 폴리비닐피롤리돈 등을 포함하지만, 이에 한하지 않는다. 적합한 윤활제 및 항부착제는 스테아르산염 (마그네슘, 칼슘, 및 나트륨), 스테아르산, 탈크 왁스, 스테아로Ÿ‡, 붕산, 염화나트륨, DL-류신, 카르보왁스 4000, 카르보왁스 6000, 올레산 나트륨, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨, 나트륨 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트 등을 포함하지만, 이에 한하지 않는다. 적합한 길단트 (gildant)는 탈크, 옥수수전분, 실리카 (즉, Cabot으로부터 구득 가능한 CAB-O-SIL™ 실리카, W. R. Grace/Davison로부터 구득 가능한 SYLOID™ 실리카, 및 Degussa로부터 구득 가능한 AEROSIL™ 실리카) 등 을 포함하지만, 이에 한하지 않는다. 경구 복용 형태의 기호성을 개선하기 위하여 씹을 수 있는 고체 복용 형태에 감미제 및 향료를 첨가할 수 있다. 또한, 착색제 및 코팅제는 약물의 확인을 용이하게 하거나 미적 목적을 위해 고체 복용 형태에 첨가되거나 적용될 수 있다. 이들 담체는 약학 활성제와 함께 제제화 되어 치료적 방출 프로파일을 가지는 약학 활성제의 정확하고, 적절한 복용을 제공한다.
일반적으로, 이들 담체는 약학 활성제와 혼합되어 본 개시의 약학 활성제 형태 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성한다. 일반적으로, 예비제제는 다음의 세가지 일반적인 방법 중 하나에 의해 형성될 것이다: (a) 습식 과립화, (b) 건식 과립화 및 (c) 건식 혼합. 이러한 예비제제 조성물을 균질한 것으로 언급하는 경우, 이는 활성 성분이 조성물 전체에 고르게 분산되어서 조성물이 정제, 환제 및 캡슐과 같은 균등하게 유효한 복용으로 용이하게 세분될 수 있음을 의미한다. 이어서, 이 고제 예비제제 조성물은 본 개시의 활성 성분을 약 0.1 mg 내지 약 5000 mg을 함유하는 상기 개시된 유형의 단위 복용 형태로 세분된다. 또한, 신규한 조성물을 함유하는 정제 또는 환제는 다층 정제 또는 환제로 제제화되어 지속적인 제품 또는 이중 방출 제품을 제공할 수 있다. 예를 들어, 이중 방출 정제 또는 환제는 내부 복용 및 외부 복용 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자에 대한 외피 형태일 수 있다. 두 성분은 장용성 층에 의해 분리될 수 있으며, 이는 위에서의 분해를 저해하고 내부 성분이 십이지장으로 그대로 전달되거나 방출이 지연되도록 한다. 다양한 재료가 장용성 층 또는 코팅을 위해 사용될 수 있는데, 이러한 재료는 셸락, 셀룰로오스 아세테이트 (즉, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리메틸리테이트), 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 메타크릴레이트 및 에틸아크릴레이트 공중합체, 메타크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트 공중합체 등과 같은 다수의 중합체 재료를 포함한다. 서방형 정제는 용액에서 (습식 과립화에서 결합제로서 작용함) 약간 용해성 또는 불용성인 물질 또는 용융된 형태의 저 용융 고형물 (습식 과립화에서 활성성분을 포함할 수 있음)을 사용하여 필름 코팅 또는 습식 과립화에 의해 제조될 수 있다. 이들 재료는 천연 및 합성 중합체 왁스, 경화유, 지방산 및 알코올 (즉, 밀랍, 카르나우바 왁스, 세틸 알코올, 세틸스테아릴 알코올 등), 지방산 금속 비누의 에스터, 및 다른 허용 가능한 재료가 포함되고, 이들은 과립, 코팅, 포획에 사용될 수 있거나 또는 다른 한편으로는 연장된 또는 지연된 방출 제품을 얻기 위한 활성 성분의 용해도를 제한할 수도 있다.
경구 투여를 위한 것이거나 주사에 의해 투여될 수 있는 본원에 개시된 신규 조성물의 액체 형태는 수용액, 적절하게 향미된 시럽, 수성 현탁액 또는 오일 현탁액, 및 면실유, 참기름, 코코넛유, 또는 땅콩유와 같은 식용 오일로 향미된 에멀전뿐만 아니라 엘릭서 및 유사한 약학적 비히클을 포함하지만, 이에 한하지 않는다. 수성 현탁액을 위한 적합한 현탁제는 아카시아, 한천, 알긴산염 (즉, 프로필렌 알긴산염, 소듐 알긴산염 등), 구아, 카라야, 로커스트빈, 펙틴, 트라가칸트, 및 잔탄검과 같은 합성 또는 천연 검, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물과 같은 셀룰로오스 화합물, 폴리비닐 피롤리돈, 카보머 (즉, 카복시폴리메틸렌) 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 합성 중합체; 벤토나이트, 헥토라이트, 아타플자이트 또는 세피올라이트와 같은 점토; 및 레시틴, 젤라틴 등과 같은 다른 약학적으로 허용 가능한 현탁제를 포함한다. 적합한 계면활성제는 소듐 도큐세이트, 소듐 라우릴 설페이트, 폴리소르베이트, 옥토시놀-9, 노녹시놀-10, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 폴리옥사머 188, 폴리옥사머 235, 및 이들의 조합을 포함하나 이에 한하지 않는다. 적합한 엉김풀림제 또는 분산제는 약학 등급의 레시틴을 포함한다. 적합한 응집제는 단순 중성 전해질 (즉, 소듐 클로라이드, 포타슘, 클로라이드 등), 고도로 대전된 불용성 중합체 및 고분자 전해질 종, 수용성 2가 또는 3가 이온 (즉, 칼슘 염, 명반 또는 황산염, 시트르산염 및 인산염 (pH 완충제 및 응집제로서 제제에서 함께 사용될 수 있음))을 포함하지만, 이에 한하지 않는다. 적합한 방부제는 파라벤 (즉, 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸), 소르브산, 티메로살, 4차 암모늄 염, 벤질 알코올, 벤조산, 클로로헥시딘 글루코네이트, 페닐에탄올 등을 포함하지만, 이에 한하지 않는다. 액체 약학 복용 형태로 사용될 수 있는 많은 액체 비히클이 있지만, 특정 복용 형태로 사용되는 액체 비히클은 현탁화제(들)와의 상용성이 있어야 한다. 예를 들어, 지방 에스테르 및 오일 액체 비히클과 같은 비극성 액체 비히클은 저 HLB(Hydrophile-Lipophile Balance) 계면활성제, 스테아르알코늄 헥토라이트, 불수용성 레진, 중합체를 형성하는 수용성 필름등과 같은 현탁화제와 함께 잘 사용된다. 반대로, 물, 알코올, 폴리올 및 글리콜과 같은 극성 액체는 고 HLB(Hydrophile-Lipophile Balance) 계면활성제, 점토 규산염, 검, 수용성 셀룰로오스, 수용성 중합체 등과 같은 현탁화제와 잘 사용된다. 비경구 투여를 위해, 멸균 현탁액 및 용액이 바람직하다. 비경구 투여에 유용한 액체 형태는 멸균 용액, 에멀전 및 현탁액을 포함한다. 일반적으로 적합한 방부제를 함유하는 등장 제제는 정맥 투여가 요구되는 경우 사용된다.
또한, 본원에 개시된 화합물은 적합한 비강 비히클의 국소 사용을 통해 또는 경피 피부 패치를 통해 비강 복용 형태로 투여될 수 있고, 그 조성물은 당업자에게 공지되어 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되기 위해, 치료 복용의 투여는 물론 복용 방식 전체에 걸쳐 간헐적이기 보다는 연속적일 것이다.
또한, 본원에 개시된 화합물은 작은 단일라멜라 베지클 (vesicle), 큰 단일라멜라 베지클, 다중라멜라 베지클 등과 같은 리포좀 전달 시스템으로 투여될 수 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민, 포스파티딜콜린 등과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
본원에 개시된 약학 조성물의 1일 복용은 약 0.1 mg 내지 약 5000 mg의 넓은 범위에 걸쳐 달라질 수 있고; 바람직하게는, 상기 복용은 평균 인간에 대해 하루에 약 1 mg 내지 100 mg의 범위일 것이다. 경구 투여를 위해, 조성물은 바람직하게는 복용의 증상을 조절하기 위해 활성성분 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250, 500, 750, 1000, 1250, 1500, 1750, 2000, 2500, 또는 3000 밀리그람을 함유하는 정제 형태로 치료할 대상에게 제공된다. 유리하게는, 본 개시의 화합물은 단일 1일 복용으로 투여될 수 있거나, 또는 총 1일 복용은 1일 2회, 3회 또는 4회로 나누어 투여될 수 있다.
본원에 개시된 활성 화합물 또는 이의 약학 조성물의 치료적 유효 복용은 원하는 효과에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 투여될 최적의 복용은 당업자가 쉽게 정할 수 있고, 사용된 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 강도 및 질병 상태의 진행에 따라 달라질 수 있다. 또한, 대상체 연령, 몸무게, 식이, 및 투여 시간을 포함하여 치료되는 특정 대상과 관련된 인자는 적절한 치료 수준으로 복용을 조절할 필요를 야기할 것이다. 따라서, 상기 복용은 평균적인 경우의 예시이다. 물론, 보다 높거나 보다 낮은 복용 범위가 유리한 개별적인 경우가 있을 수 있으며, 이는 본 개시의 범위 내에 있다.
GPx 조절제 또는 모방체로서 본원에 개시된 화합물의 사용이 이를 필요로 하는 대상체에게 요구될 때마다, 본원에 개시된 화합물은 상기 조성물 및 복용 요법 중 어느 하나로 또는 당업계에 확립된 조성물 및 복용 요법에 의해 투여될 수 있다.
제제
본원에 개시된 약학 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서 본원에 개시된 1종 이상의 화합물 또는 이의 염을 통상적인 약학 배합 기술에 따라 약학 담체와 밀접하게 혼합하고, 담체는 투여 (예컨대, 경구 또는 비경구)에 따라 필요한 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용 가능한 담체는 당업계에 잘 알려져 있다. 이들 약학적으로 허용 가능한 담체 일부의 설명은 미국 약학회(American Pharmaceutical Association) 및 영국 제약학회(Pharmaceutical Society of Great Britain)가 발생한 The Handbook of Pharmaceutical Excipients에서 찾을 수 있다.
본 개시의 화합물은 투여 목적을 위해 다양한 약학적 형태로 제제화될 수 있다. 약학 조성물을 제제화 하는 방법은 Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, edited by Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, edited by Avis et al; and Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, edited by Lieberman et al; published by Marcel Dekker, Inc와 같은 다수 문헌에 개시되어 있다.
캡슐 형태의, 엡셀렌 제제는 MD 및/또는 내림프수종에 대한 신규 치료제로서 엡셀렌을 조사한 하기 실시예에 의해 제조되었다. 엡셀렌은 제제 내에서 유일한 활성 물질이거나 아닐 수 있고, 해독 반응 동안 소모되지 않는 경우 생화학 반응의 촉매로서 역할 할 수 있다. 제제는 HPLC로 측정한 경우 >99% 순수도를 나타내었다. 캡슐은 블리스터 팩으로 밀폐하여 밀봉되어 있었다. 각 캡슐은 특유의 구조적 안정성으로 인해 낮은 독성을 가지는 엡셀렌 200 mg을 함유하였다. 이의 셀레늄 (Se) 잔기는 생체 전환 동안 유리되지 않고, 따라서 셀레늄 대사에 들어가지 않는다. 제조과정 동안, 유리 셀레늄이 존재할 가능성이 있다. 제조 기준은 각 캡슐이 무기 셀레늄 1 마이트로그람 미만을 함유하는 것이다. 인체에서, 셀레늄 독성, 또는 셀레늄 중독증은 다량의 셀레늄을 만성 섭취한 후에 발생할 수 있다. 성인 셀레늄 1일 권장량 (RDA)은 하루에 55 마이크로그램이다. 복용은 연구 동안 관찰된 총 셀레늄 노출이 RDA 보다 현저히 작도록 조절된다.
실시예
하기는 본 개시를 실시하기 위한 특정 구현예의 실시예이다. 실시예는 단지 예시적인 목적으로 제공되며, 어떠한 방식으로든 본 개시의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 사용된 숫자 (예컨대, 양, 온도 등)에 대한 정확성을 보장하기 위해 노력하였으나, 일부 실험적 오차 및 편차는 물론 허용되어야 한다.
본 개시의 실시는 달리 명시되지 않는 한, 당해 분야 기술 내에서, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 통상적인 방법을 사용할 것이다. 이러한 기술은 문헌에서 충분히 설명되어 있다. 예를 들어, T.E. Creighton, Proteins: Structures and Molecular Properties (W.H. Freeman and Company, 1993); A.L. Lehninger, Biochemistry (Worth Publishers, Inc., current addition); Sambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2nd Edition, 1989); Methods In Enzymology (S. Colowick and N. Kaplan eds., Academic Press, Inc.); Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990); Carey and Sundberg Advanced Organic Chemistry 3 rd Ed. (Plenum Press) Vols A and B(1992)를 참조하라.
실시예 1: 메니에르병 환자의 임상 치료
도입
메니에르 병 (MD)은 일시적 현기증, 청력 상실 및 이명의 삼중체로 정의된다. 귀의 압력이나 귀의 충만감이 종종 보고되고 대부분의 귀의 증상이나 전정 기관 증상은 빈도와 강도가 변동한다. 내림프수액은 내이의 내림프절 부분의 팽창이고 직접적으로 MD와 관련있다. 대부분의 MD 환자는 성공이 제한적인 저염식이 및/또는 티아자이드 이뇨제를 사용하여 의학적으로 관리된다. 현기증이 가장 흔한 증상인 급성기 이후에, 불균형이 종종 보고되지만 난청이나 이명이 가장 흔한 증상인 만성이가 일어난다.
MD 기준
메니에르 병에 대한 AAO-HNS 1995 진단 기준
메니에르 병일 가능성인 단계
난청이 확인되지 않는 메니에르 유형의 일시적인 현기증, 또는
평형 감각장애가 있지만 확진 증상이 없는 것, 변동하거나 고정된, 신경성 난청 기타 원인은 제외됨
메니에르 병으로 추정되는 단계
현기증의 하나의 결정적인 증상
하나 이상의 경우에서 청력검사로 문서화된 난청
치료된 귀에서의 이명 또는 귀의 충만감
다른 원인은 배제됨
메니에르 병으로 확신되는 단계
20분 이상 현기증의 2 이상의 결정적인 자발적으로 일어나는 증상 하나 이상의 경우에 청력검사로 문서화된 난청
치료된 귀에서의 이명 또는 귀의 충만감
다른 원인은 배제됨
메니에르 병의 확진 단계
조직 병리학적 확인이 가해진 확실한 메니에르 병
미국 이비인후과 학회-머리 및 목 재단 (American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Foundation, Inc.) 메니에르 병 치료에 대한 진단 및 평가를 위한 청력 및 평형 지침 위원회. Otolaryngol Head Neck Surg . 1995 Sep;113(3):181-5.
Thorp MA, Shehab ZP, Bance ML, Rutka JA; 청력 및 평형에 대한 AAO-HNS 위원회. 메니에르 병 치료의 진단 및 평가를 위한 AAO-HNS 청력 및 평형 지침에 대한 AAO-HNS 위원회: 지난 10년간 출판된 문헌에 적용 되었습니까? Clin Otolaryngol Allied Sci. 2003 Jun;28(3):173-6.
메니에르 병에 대한 SPI-1005의 안정성 및 효능을 조사하기 위한 일반적인 접근법은 메니에르 병이 있는 40명의 성인에서 이 단계 1b, 안정성, 약동학적 및 약력학 연구를 수행하는 것이다. 순음 청력 검사, 어음명료도, 달팽이관전기전도도검사, 및 현기증 및 이명 평가를 위한 유효한 설문지를 이용한 환자 보고 결과에 미치는 영향에 대해 연구는 21일 동안 위약 대비 200, 400 또는 600 mg po BID의 SPI-1005의 상승 복용 평가를 수행하였다 (Hornibrook , et al., 2012; Meikle , et al., 2011; Yardley, et al., 2004). 이 연구는 프로토콜, GCP(Good Clinical Practice) 및 해당 규제 요구 사항을 준수하여 진행중이며 시행중이다.
연구 목적
이 연구의 목표는 메니에르 병이 있는 환자에서 위약 대비 21일 동안 투여되는 SPI-1005의 3가지 복용 수준의 안전성, PK 및 PD 를 평가하기 위함이다.
1차 목적
SPI-1005의 안정성 및 내성은 치료에 기인하는 독성 및 부작용을 조사함으로써 결정된다. 안정성 파라미터는 병력 검사 및 신체 검사으로부터 임상 징후 및 증상 평가; 생체 신호 이상 증상의 발생; 및 비정상적인 검사 소견을 포함한다.
2차 목적
본 연구의 2차적 목적은 SPI-1005의 각 복용 수준에서 약물 동역학; 치료 전, 치료 동안, 및 치료 후 WINT (Words-In-Noise Test)를 이용하는 순음 청력 검사 및 어음명료도 검사를 이용한 신경성 난청의 중증도; 치료 전, 치료 동안, 및 치료 후 현기증 증상 척도 (VSS, 짧은 형태)를 이용한 현기증 중증도; 치료 전, 치료 동안, 및 치료 후 이명 기능성 지표 (TFI)를 이용한 이명 중증도; 및 치료 전, 치료 동안, 및 치료 후 달팽이관전기전도도검사 (ECochG)를 이용한 약물 동력학 반응을 결정하기 위함이다.
연구 설계
연구 참가자들은 안정성 및 예비 효능을 평가 하기 위하여 이중 맹검, 복용 확대 연구에서 SPI-1005 또는 위약으로 무작위 배정되었다. 나이가 19-70세이고, 메니에르 병 가능성이 있거나 메니에르 병이 확실한 환자는 연구 치료 시작 전에 신경성 난청, 이명 및 현기증의 중증도를 결정하기 위한 기준 테스트를 거쳤다 (표 3: 평가 일정 참조).
SPI-1005의 투여 전, 투여 도중, 및 투여 후 28일에, 환자들은 병력, 신체 검사, 생체 신호 및 피 검사 (전혈구계산 [CBC], Chemistry-20 [Chem-20])으로 안정성 평가되었다. 엡셀렌과 이의 주요 대사산물의 혈장 수준 피크 및 골은 특정 시점에서 액체 크로마토그라피-질량 분석기 (LCMS)를 사용하여 결정되었다. 또한, 혈장은 특정 시점에서 총 셀레늄에 대한 고성능 액체 크로마토그라피-유도 결합된 플라즈마-질량 분석 (HPLC-ICP-MS)으로 분석되었다. 환자는 각 클리닉 방문시 부작용에 대해 모니터링 되었다. 여성 환자는 임신 검사를 받았으며, 임신중인 것으로 밝혀진 환자는 연구에서 제외되거나 중단되었으며 부작용을 모니터링 하였다. 안정성 모니터링은 치료 완료 후 4주동안 지속되었다.
청력 및 현기정에 대한 SPI-1005의 효과는 치료 초기, 치료의 21일 후 및 치료 완료 후 28일에 평가되었다. 이명의 평가는 치료 초기, 치료 주간 및 치료 후 7일 및 치료 후 28일에 평가되었다. 청력은 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 및 8 kHz에서 순음 청력검사 및 24, 20, 16, 12, 8, 4, 및 0 신호 대 잡음비 (SNR, Signal-to-Noise ratio)에서 WINT를 사용하는 어음명료도 검사를 이용하여 평가되었다. 현기증 중증도는 VSS를 사용하여 평가되었다. 이명의 중증도는 TFI를 사용하여 평가되었다. 또한, ECochG는 약물동역학 반응을 측정하기 위해 치료 초기, 치료 말기, 및 치료 완료 후 28일에 수행되었다.
치료의 설명
화합물
SPI-1005는 활성 약학 성분 엡셀렌 200 mg 및 부형제 150 mg, 마이크로크리스탈린 셀룰로오스, 소듐 크로스카멜로오스, 및 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 젤라틴 캡슐로 구성된, 화합물 엡셀렌의 독점적 제제이다.
복용 수준
3가지 복용 수준이 있다: SPI-1005의 200 mg, 400 mg, 및 600 mg.
복용 요법
환자는 3회 연속 복용 - 증가 군으로 SPI-1005 또는 위약에 무작위적으로 배정되었다: 21일 간 1군: 200 mg po BID (n=10) 또는 위약 (n=3); 21일 간 2군: 400 mg po BID (n=10) 또는 위약 (n=3); 21일간 3군: 600 mg po BID (n=10) 또는 위약(n=4). 각 복용은 아침에 식전에 3개 캡슐 및 저녁에 식전에 3개 캡슐로 투여되었다. 3개 캡슐은 목표 복용 수준을 제공하기 위해 SPI-1005 및/또는 동일한 캡슐의 조합이 포함되어 있다.
복용 형태
#1-크기 캡슐은 엡셀렌 200 mg 또는 일치하는 위약을 함유하였다.
제조자
SPI-1005는 Somerset, NJ 소재의 Catalent Pharma Solutions에서 제조되었다.
투여 경로
SPI-1005 (또는 일치하는 위약)은 경구로 전달되었다.
연구 과정
치료 기간
연구 치료는 연구 1일을 시작으로 21일 동안 수행되었다.
연구 기간
환자는 기준 시험에서 시작하여 약 7-9주 동안 이 임상 시험에 참여하였고 약물 안정성 모니터링을 위해 최종 복용 이후 4주 동안 지속되었다. 2주 창 (연구일-14 내지 -1)에 기준 시험을 완료할 수 있었다. 각 환자는 연구 동안 6회의 임상 방문을 하였다 (표 3. 평가 일정 참조).
초기 스크리닝은 간략한 병력을 얻고, 포함 및 배제 기준을 검토하고, 피험자 동의서를 논의하고, 임상 방문 및 채혈에 대한 보상을 설명하고, 적절하고 동의 가능한 경우 최초의 임상 방문을 위한 일정을 정하기 위해 전화로 수행하였다.
진료소 방문 1 (연구일-14 내지 -1)
연구 평가가 수행되기 전에 연구 참여를 위한 피험자 동의를 얻었다. 치료 개시 14일 전 (연구일 1일)까지 병력 및 신체 검사, 생체 신호, 키/몸무게, 혈액 검사 (Chem-20, CBC) 및 소변 임신 테스트를 수행하였다. 기준 증상 및 병용 약물을 기록하였다. 총 셀레늄 수준을 위한 혈액을 체취하였다. 기준 청력 평가는 이경 검사, 고실계측, 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 및 8 kHz에서의 순음 청력 검사, 및 24, 20, 16, 12, 8, 4 및 0 SNR에서 WINT를 이용한 어음명료도 검사로 이루어졌다. 기준 현기증은 VSS를 이용하여 평가되었다. 기준 이명 평가는 TFI를 이용하여 수행되었다. 기준 ECochG를 수행하였다.
피험자 동의, 혈액 검사, 병력, 신체 검사, 기준 청력 검사, 연구 등록 및 프로토콜에 대한 구두 안내를 받은 후에, 각 환자는 SPI-1005 및/또는 위약의 캡슐을 포함하는 약제 카드를 받았다. 조제 임상의는 발행된 각 카드에 대상체 식별 코드, 발행 날짜, 및 카드 번호를 기록하였다. 환자는 진료소로 돌아오기 전에 그들의 다음 진료소 방문 아침에 아침 복용을 섭취하는 것을 삼가도록 권고 받았다.
진료소 방문 2 (연구일 7, 아침 복용전)
병력 및 신체 검사 및 생체 신호 검사를 수행하였다. 부작용을 기록하였다. 병용 약물을 기록하였다. 환자 병력 및 환약 수에 의해 치료 순응도를 측정하였다. Chem-20 및 CBC를 포함하지만, 이에 한하지 않는 혈액 검사를 수행하였다. 연구 약물의 오전 복용 전에, 총 셀레늄 및 엡셀렌 및 이의 대사산물 수준을 위해 전혈 샘플을 채취하였다. TFI를 사용하여 이명 평가를 수행하였다. 환자는 진료소에 돌아오기 전 다음 진료소 방문 오전에 오전 복용을 섭취하는 것을 삼가도록 권고 받았다.
진료소 방문 3 (연구일 14, 아침 복용 전)
병력 및 신체 검사 및 생체 신호 검사를 수행하였다. 부작용을 기록하였다. 병용 약물을 기록하였다. 환자 병력 및 환약 수에 의해 치료 순응도를 측정하였다. 연구 약물의 오전 복용 전에, 총 셀레늄 및 엡셀렌 및 이의 대사산물 수준을 위해 전혈 샘플을 채취하였다. TFI를 사용하여 이명 평가를 수행하였다. 환자는 진료소에 돌아오기 전 다음 진료소 방문 오전에 오전 복용을 섭취하는 것을 삼가도록 권고 받았다.
진료소 방문 4 (연구일 21, 복용 마지막 날에 아침 복용 전과 후)
병력 및 신체 검사 및 생체 신호 검사를 수행하였다. 부작용을 기록하였다. 병용 약물을 기록하였다. 환자 병력 및 환약 수에 의해 치료 순응도를 측정하였다. Chem-20 및 CBC를 포함하지만, 이에 한하지 않는 혈액 검사를 수행하였다. 연구 약물의 오전 복용 전에, 총 셀레늄 및 엡셀렌 및 이의 대사산물 수준을 위해 전혈 샘플을 채취하였다. 연구 약물 복용 2시간 후에, 총 셀레늄 및 엡셀렌 및 이의 대사산물 수준을 위해 피크 혈액 샘플을 채취하였다. 청력 평가는 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 및 8 kHz에서 순음 청력 검사, 24, 20, 16, 12, 8, 4 및 0 SNR에서 WINT를 사용하는 어음명료도 검사로 구성되었다. 현기증을 VSS를 이용하여 평가하였다. 이명 평가를 TFI를 이용하여 수행하였다. 치료 종료 ECochG를 수행하였다.
진료소 방문 5 (연구일 28, SPI-1005 마지막 복용 후 7일)
병력 및 신체 검사 및 생체 신호 검사를 수행하였다. 부작용을 기록하였다. 병용 약물을 기록하였다. 환자 병력 및 마지막 환약 수에 의해 치료 순응도를 측정하였다. 총 셀레늄 및 엡셀렌 및 이의 대사산물 수준을 위해 피크 혈액 샘플을 채취하였다. 이명 평가를 TFI를 이용하여 수행하였다.
진료소 방문 6 (연구일 49, SPI-1005 마지막 복용 후 7일)
병력 및 신체 검사 및 생체 신호 검사를 수행하였다. 부작용을 기록하였다. 병용 약물을 기록하였다. 환자 병력 및 마지막 환약 수에 의해 치료 순응도를 측정하였다. Chem-20 및 CBC를 포함하지만, 이에 한하지 않는 혈액 검사를 수행하였다. 총 셀레늄 및 엡셀렌 및 이의 대사산물 수준을 위해 혈액 샘플을 채취하였다. 청력 평가는 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 및 8 kHz에서 순음 청력 검사, 24, 20, 16, 12, 8, 4 및 0 SNR에서 WINT를 사용하는 어음명료도 검사로 구성되었다. 현기증을 VSS를 이용하여 평가하였다. 이명 평가를 TFI를 이용하여 수행하였다. 치료 후 ECochG를 수행하였다.
안정성 및 효능 평가
의학적 평가
SPI-1500의 안정성을 평가하기 위하여 병력 및 신체 검사 및 생체 신호 및 실험실 보고 분석을 수행하였다. 허가된 의학박사 (MD) 또는 보조의사 (PA)는 약속된 연구 간격에서 표준 임상 장비를 사용하여 신체 검사를 수행하였다. 현재 확립된 실험실 기준에 따라 혈액 검사 결과를 분석하였다. 각 진료소 방문시 부작용에 대해 환자에게 질문하였다.
실험실 테스트
SPI-1500의 안정성을 평가하기 위하여 특정 간격으로 혈액 검사를 수행하였다. 자격 있는 의료 실험 기술자는 표준 장비를 사용하여 실험실 테스트를 수행하였고, 혈액 샘플을 수집하고 취급하기 위한 보편적 안정성 예방 조치를 확립하였다. 수행된 혈액 검사에는 CBC 및 Chem-20를 포함한다. 혈액을 수집하였고 지정된 CRO(들)로 보내 엡셀렌, 엡셀렌 대사산물 및 총 셀레늄을 정량화하였다.
청력 검사
특정 간격에서 청력 평가를 수행하여 SPI-1500의 효능을 평가하였다. 검사에는 의사 또는 자격있는 청력학자에 의해 수행되는 이경검사, 고막운동성 검사, 순음 청력 검사, 골전도검사, 어음명료도 검사가 포함된다 (Wilson and Burks , 2005). ECochG를 전문의에 의해 지정된 간격으로 수행하였다. 자가 투여 설문조사에 의한 환자 보고 결과는 VSS (Yardley et al., 2004) 및 TFI (Meikle et al., 2011)를 포함한다. 이들은 연구 요원에 의해 채점되었다.
분석
청력 및 전정 기능의 다중 임상 평가 및 분석
⇒ 순음 청력 검사 및 단어 인지도: 기준, 치료 21일, 및 치료 후 28일
● 난청은 일반적으로 일방적으로 저주파 이다 (0.25, 0.5 및 1 kHz).
√현저한 청력 개선 기준에서 ≥10 dB 감소
● 각 귀에 7개의 상이한 SNR에서 WINT(Words in noise tests) 35 단어 (0-35)
√현저한 WINT 개선 기준에서 ≥10% 증가
⇒ 이명 기능성 지표 (TFI): 기준, 및 치료 7일, 14일 및 21일, 및 치료 후 7일 및 28일
● 이명 중증도에 대한 환자가 응답한 25개에 질문(0-100)
√현저한 TFI 개선 기준에서 ≥10점 감소
● 시각 통증 척도에 대하여 환자가 응답한 이명 소리 강도 (TL) (0-10)
√현저한 TL 개선 기준에서 ≥2점 감소
⇒ 현기증 증상 척도 (VSS): 기준, 치료 21일 및 치료 후 28일
● 현기증 중증도에 대하여 환자가 응답한 15개 질문 (0-60)
√현저한 VSS 개선 기준에서 ≥6점 감소
연구 종점의 통계적 분석
부작용은 MedDRA (버전 18.1 또는 그 상위 버전)을 이용하여 코딩되고 부작용 횟수에 대한 각 복용 수준 (위약, 200, 400 및 600 mg BID)에 의해 요약되었다. 기순, 치료 동안 및 7일 및 28일 후의 추적값을 비교하였다.
생체 신호 및 임상 실험 결과를 각 복용 수준에 대해 요약하였다. 기준, 치료 중, 7일 및 28일 후의 추적값을 비교하였다. 비정상적 값을 식별하였고 중증도에 대해 범주화하였다.
범주형 및 연속형 변수의 형태로 청력검사 데이터를 수집하였다. 카이-제곱 분포를 사용하여 범주형 데이터를 분석하였다. 연속형 데이터를 혼합-효과 다중-반복 측정을 사용하여 분석하였고, 필요한 경우 사후 분석을 Bonferroni 어플리케이션을 사용하여 조정하였다. 비-파라미터형 검사는 Mann-Whitney U를 포함하였다. 계산된 p-값들은 알파값 0.05 이하에서 통계적으로 유의하다고 간주된다. 0.05 수준에서 유의미한 변수만 포함한 최종 모델을 결정하기 위하여 역방향 단계별 회귀를 사용하였다. 40명 환자의 표본 크기는 향후 복용 선택을 가이드 하기 위한 안정성, PK 및 PD 결과를 제공하기에 충분하였다.
실시예 2: 임상 치료 데이터
초기 안정성, 청력 및 전정 소견
⇒연구 약물로 인한 부작용 없이, 21일간 구강 복용은 잘 견딤.
⇒순음 청력 검사 (PTA)와 단어 인지도 점수 (WRS)는 약간의 동의를 보임.
● 저주파수 (.25, .5, 및 1kHz) 청력이 35 dB 만큼 개선됨.
√ 활성제의 60%에서 현저한 청력 개선≥ 10 dB
√위약에서는 현저한 개선이 관찰되지 않음
● 기준 WRS 보다 120% 높은 개선
√ 활성제의 35%에서 현저한 WINT 개선≥10% 증가
√위약에서는 현저한 개선이 관찰되지 않음
⇒PTA/WINT 개선 둘 모두 활성제와 위약에 대해 유의하고 중요함
⇒저주파에서 청력 개선은 WRS 개선보다 우선할 수 있음
⇒이명 기능성 지표 (TFI)와 이명 소리 강도 (TL)은 일부 동의를 나타냄
● TFI 개선 점수는 62점 감소만큼 좋음 (0-100)
√ 활성제 40%에서 현저한 TFI 개선≥10점 감소
√ 플라시보에서 현저한 TFI 개선은 50%임
√이명 소리 강도 개선은 8점 감소만큼 좋음 (0-10)
⇒ 활성제 70%에서 현저한 TL 개선≥2점 감소
⇒ 플라시보에서 현저한 TFI 개선은 33%임
⇒ 현기증 증상 척도 (VSS)
● 개선은 33점 감소만큼 좋음 (0-60)
√ 활성제 55%에서 현저한 VSS 개선≥ 6 점 감소
√ 위약에서 현저한 VSS 개선은 33%임
⇒ TL 및 VSS 개선은 위약보다 활성제에서 큼
⇒ TFI, TL 및 VSS는 모두 플라시보 효과를 보임
결과에 대한 논의
AAO-HNS 1995 기준에 부합하는 사십 (40)명 성인 지원자가 상기 설명된 바와 같이 지난 12개월 동안 임상 치료에 참여하였다. 사십(40)명 성인 대상자 중 스물여섯(26)명 집단의 임상 결과는 도 1 내지 3에 나타내었다. 이들 제1의 2개 군에 의해 생성된 데이터는 엡셀렌 투여가 안전하고 심각한 부장용이 관찰되지 않아 내성이 우수함을 보인다. 또한, 약물 관련 부작용은 발생하지 않았다.
효능의 초기 분석은 엡셀렌이 위약과 비교하여 몇몇 2차 종점을 달성한다는 것을 보인다.
엡셀렌 치료는 2개의 분석군을 통해 청력, 이명 및 현기증에서 임상적으로 관련된 개선을 보였다.
이 임상 치료의 결과는 자유 라디칼 손상, 달팽이관 또는 전정 기관 염증을 억제하기 위해 엡셀렌, 및 보다 일반적으로, 글루타치온 과산화효소 (GPx) 조절제 및 모방체의 사용을 지지한다. 결론적으로, GPx 조절제, 엡셀렌은 이들 군에서 MD 및/또는 내림프수종을 치료, 예방 및/또는 개선하는데 양호한 임상 효능을 나타내었다.
본 개시의 본문에서 인용된 모든 참고 문헌, 발행된 특허 및 특허출원은 모든 목적을 위하여 그 전체가 참고문헌으로 본원에 통합된다.
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Claims (34)

  1. 엡셀렌, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 포함하는, 대상체의 메니에르 병 치료용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 엡셀렌은 경구로 투여되는, 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 엡셀렌은 1일 당 1회 내지 3회 복용으로 투여되는, 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 투여는 1일 당 2회 (BID) 투여인, 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 상기 1일 당 2회 (BID) 복용은 엡셀렌의 200, 400 또는 600 mg 복용인, 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 1일 당 2회 (BID) 복용은 200 mg 복용인, 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 1일 당 2회 (BID) 복용은 400 mg 복용인, 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 엡셀렌은 21일 이상 동안 투여되는, 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 엡셀렌, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물은 고형 복용 형태의 경구 투여용으로 제제화되는, 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 고형 복용 형태는 정제인, 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 추가로 난청, 이명 및 현기증 중 하나 이상에 대해 대상체를 평가하기 위한 것인, 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 평가는 치료 이전에 수행되는 것인, 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 평가는 상기 엡셀렌, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물의 i) 투여 도중, ii) 투여 이후, 또는 iii) 투여 도중 및 투여 이후 둘 다에 수행되는, 조성물.
  14. 제11항에 있어서, 상기 평가는 순음 청력 검사, 어음명료도 검사 및 달팽이관전기전도도 검사로부터 선택되는 적어도 하나의 기술에 의해 수행되는, 조성물.
  15. 제11항에 있어서, 상기 대상체의 현기증은 현기증 증상 척도 (Vertigo Symptoms Scale, VSS)를 사용하여 평가되는, 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 대상체는 치료 후, VSS 기준 점수에서 적어도 6점 이상이 감소된 VSS 점수를 갖는, 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 VSS 기준 점수는 상기 대상체가 치료를 받기 전에 평가되는, 조성물.
  18. 제11항에 있어서, 상기 대상체의 이명은 이명 기능성 지표 (Tinnitus Functional Index, TFI) 또는 이명 장애 척도 (Tinnitus Handicap Inventory, THI)를 사용하여 평가되는, 조성물.
  19. 제11항에 있어서, 상기 대상체는 치료 후, 현기증 증상 척도 (Vertigo Symptoms Scale, VSS), 어지럼증 장애 척도 (Dizziness Handicap Inventory, DHI), 이명 기능성 지표 (Tinnitus Functional Index, TFI) 및 이명 장애 척도 (Tinnitus Handicap Inventory, THI)로부터 선택된 테스트의 점수가 증가한 것으로 평가되는, 조성물.
  20. 제11항에 있어서, 상기 치료 후의 대상체는 순음 청력 검사, 어음명료도 검사 및 달팽이관전기전도도 검사 중 적어도 하나에서 점수가 향상된 것으로 평가되는, 조성물.
  21. 제11항에 있어서, 상기 치료 후의 대상체는 0.25 kHz, 0.5 kHz 및 1 kHz로부터 선택되는 다수의 낮은 주파수에서의 난청이 감소된 것으로 평가되는, 조성물.
  22. 제11항에 있어서, 상기 대상체는 치료 후, 기준 측정으로부터 적어도 10 dB 이상의 현저한 청력 변위 (Significant Threshold Shift)의 발생률이 감소된 것으로 평가되는, 조성물.
  23. 제1항에 있어서, 상기 조성물은,
    2,2'-디셀레노-비스-β사이클로덱스트린;
    Figure 112022076136977-pct00070
    (여기서, R1 은 H, 메틸, 에틸 또는 아이소프로필이고; R2는 H, 또는 에틸이며; R3는 H, 아세틸, 페닐아세틸,
    Figure 112022076136977-pct00071
    또는
    Figure 112022076136977-pct00072
    임);
    Figure 112022076136977-pct00073
    ;
    Figure 112022076136977-pct00074
    (여기서, R1은 H, 옥소, 메틸, 에틸, n-프로필, n-펜틸, 페닐, -(CHOH)nCH2OH (n은 1 내지 5) 이고; R2는 H 또는 -COOH임); 및
    6A,6B-디셀레닌산-6A',6B'-셀레늄 가교된 β-사이클로덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가적인 화합물을 더 포함하는, 조성물.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 엡셀렌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및
    상기 추가적인 화합물;
    은 단일 복용 형태로 함께 투여되는, 조성물.
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
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