JP7100866B2 - メニエール病の処置法 - Google Patents

Description

発明の分野
本開示は、メニエール病および／または内リンパ水腫の処置に有用な組成物および方法に関する。

関連技術の説明
メニエール病(MD)は、反復発作性の回転性めまい、難聴、および耳鳴りの3つの組み合わせとして定義される。耳の圧迫または閉塞感がしばしば報告され、ほとんどの聴覚および前庭症状は頻度および強度が変動する。MDの病因は不明であるが、それは内リンパ水腫と関係がある。内リンパ水腫は、内耳の内リンパ区画の腫脹である。回転性めまいが最も一般的な特徴である急性期後、慢性期が現れ、ここで、平衡異常がしばしば報告されるが、難聴および耳鳴りが最も一般的な特徴となる。MDを予防または処置するためにFDAに認可された薬物はない。大抵のMD患者は、減塩食および／またはチアジド系利尿薬を使用して医学的に管理されるが、成果は限定的である。

本開示は、MDおよび／または内リンパ水腫を処置するための治療薬についての臨床的必要性に取り組む。

概要
本発明者らは、有効量のエブセレン(SPI-1005)を単独で、あるいは1つまたは複数の他のグルタチオンペルオキシダーゼ(GPx)モジュレーターもしくは模倣化合物および／または1つまたは複数の処方利尿薬化合物と組み合わせて投与することを含む、MDならびに／または特発性内リンパ水腫および非特発性内リンパ水腫の両方を呈するヒト対象の処置後に、いくつかの聴覚および前庭症状の改善を発見し、これを示す。

本開示は、薬学的組成物において有用な新規のグルタチオンペルオキシダーゼ(GPx)モジュレーターもしくは模倣化合物であって、該薬学的組成物が、エブセレンを単独で、あるいは1つまたは複数のそのようなグルタチオンペルオキシダーゼ(GPx)モジュレーターもしくは模倣化合物および／または1つまたは複数の処方利尿薬化合物と組み合わせて含み、メニエール病および／または内リンパ水腫を処置、予防、および／または改善するために有用である、新規のグルタチオンペルオキシダーゼ(GPx)モジュレーターもしくは模倣化合物；エブセレン、またはエブセレンと新規のグルタチオンペルオキシダーゼ(GPx)モジュレーターもしくは模倣化合物および／または1つまたは複数の処方利尿薬化合物とを含む組み合わせを含むそのような薬学的組成物を調製する方法；エブセレン、またはエブセレンと新規のグルタチオンペルオキシダーゼ(GPx)モジュレーターもしくは模倣化合物および／または1つまたは複数の処方利尿薬化合物とを含む組み合わせを含む薬学的組成物；ならびにこれらの薬学的組成物を使用してメニエール病および／または内リンパ水腫を処置、予防、および／または改善する方法を提供する。

新規の組み合わせ組成物のいくつかの態様は、少なくとも2つの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を含み、ここで、第1の化合物はエブセレンであり、第2の化合物はグルタチオンペルオキシダーゼモジュレーターもしくは模倣化合物である。

本開示のさらに別の局面は、MDおよび／または内リンパ水腫に苦しんでいるか、あるいはMDおよび／または内リンパ水腫と診断された対象を処置する方法であって、エブセレン単独、あるいは、エブセレン、1つまたは複数の他のグルタチオンペルオキシダーゼモジュレーターもしくは模倣化合物、および任意で1つまたは複数の処方利尿薬化合物の組み合わせを含む薬学的組成物の治療有効量を対象へ投与する工程を含む、方法を特徴とする。新規の組み合わせ中に含まれる各化合物の治療有効量は、それぞれ、約0.1 mg/日～約5000 mg/日であり得る。

本開示の別の局面は、本明細書に記載される組成物のいずれかと使用説明書とを含む、キットを特徴とする。

本開示の別の局面は、対象の内耳の圧力を均一化するための方法であって、エブセレン、ならびに任意で1つまたは複数の他のグルタチオンペルオキシダーゼモジュレーターもしくは模倣化合物および／または1つまたは複数の処方利尿薬化合物を含む組成物の治療有効量を投与する工程を含む、方法を特徴とする。

さらに別の局面において、本開示は、対象の耳におけるフリーラジカル種産生および／または炎症を減少させるための方法であって、エブセレン、および任意で1つまたは複数の他のグルタチオンペルオキシダーゼモジュレーターもしくは模倣化合物を含む組成物の治療有効量を投与する工程を含む、方法を含む。

本開示はさらに、エブセレンと、グルタチオンペルオキシダーゼモジュレーターもしくは模倣化合物または処方利尿薬化合物のいずれかと、1つまたは複数の薬学的に許容される担体とを混合する工程を含む、薬学的組成物を製造するための方法を特徴とする。

本開示は、エブセレンおよび1つまたは複数の他のグルタチオンペルオキシダーゼ(GPx)モジュレーターもしくは模倣化合物；またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、薬学的組成物を提供する。

本開示は、1つまたは複数の他のグルタチオンペルオキシダーゼモジュレーターもしくは模倣化合物が、1つの化合物として存在し、かつ、2,2’-ジセレノ-ビス-β-シクロデキストリン、

［式中、
R₁は、H、メチル、エチル、またはイソプロピルであり；
R₂は、H、またはエチルであり；
R₃は、H、アセチル、フェニルアセチル、

である］、

［式中、
R₁は、H、オキソ、メチル、エチル、n-プロピル、n-ペンチル、フェニル、-(CHOH)_nCH₂OHまたは

であり、ここで、nは1～5であり；
R₂はHまたは-COOHである］、および
6A,6B-ジセレニン酸-6A’,6B’-セレン架橋β-シクロデキストリン
からなる群より選択される、組成物を提供する。

本開示は、1つまたは複数の他のグルタチオンペルオキシダーゼモジュレーターもしくは模倣化合物が、1つの化合物として存在し、かつ、2,2’-ジセレノ-ビス-β-シクロデキストリンである、組成物を提供する。

本開示は、エブセレンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。

本開示は、1つまたは複数の利尿薬化合物をさらに含む組成物を提供する。

本開示は、本明細書に記載される態様のいずれか1つの組成物と使用説明書とを含むキットを提供する。

本開示は、対象におけるメニエール病を処置、予防、および／または改善する方法であって、任意で処方利尿薬化合物と組み合わせて、エブセレンを含む組成物の有効量をその必要がある対象へ投与する工程を含む、方法を提供する。

本開示は、対象におけるメニエール病を処置、予防、および／または改善する方法であって、任意で処方利尿薬化合物と組み合わせて、エブセレンおよび1つまたは複数の他のグルタチオンペルオキシダーゼモジュレーターもしくは模倣化合物を含む組成物の有効量をその必要がある対象へ投与する工程を含む、方法を提供する。

本開示は、対象における内リンパ水腫を処置、予防、および／または改善する方法であって、任意で処方利尿薬化合物と組み合わせて、エブセレンを含む組成物の有効量をその必要がある対象へ投与する工程を含む、方法を提供する。

本開示は、対象における内リンパ水腫を処置、予防、および／または改善する方法であって、任意で処方利尿薬化合物と組み合わせて、エブセレンおよび1つまたは複数の他のグルタチオンペルオキシダーゼモジュレーターもしくは模倣化合物を含む組成物の有効量をその必要がある対象へ投与する工程を含む、方法を提供する。

本開示は、1つまたは複数の他のグルタチオンペルオキシダーゼモジュレーターもしくは模倣化合物が、1つの化合物として存在し、かつ、2,2’-ジセレノ-ビス-β-シクロデキストリン、

［式中、
R₁は、H、メチル、エチル、またはイソプロピルであり；
R₂は、H、またはエチルであり；
R₃は、H、アセチル、フェニルアセチル、

である］、

［式中、
R₁は、H、オキソ、メチル、エチル、n-プロピル、n-ペンチル、フェニル、-(CHOH)_nCH₂OHまたは

であり、ここで、nは1～5であり；
R₂はHまたは-COOHである］、および
6A,6B-ジセレニン酸-6A’,6B’-セレン架橋β-シクロデキストリン
からなる群より選択される、本明細書に記載される態様のいずれか1つの方法を提供する。

本開示は、1つまたは複数の他のグルタチオンペルオキシダーゼモジュレーターもしくは模倣化合物が、1つの化合物として存在し、かつ、2,2’-ジセレノ-ビス-β-シクロデキストリンである、本明細書に記載される態様のいずれか1つの方法を提供する。

本開示は、メニエール病または内リンパ水腫を有する対象においてGPx活性を増加させる、本明細書に記載される態様のいずれか1つの方法を提供する。

本開示は、投与が経口である、本明細書に記載される態様のいずれか1つの方法を提供する。

本開示は、純音聴力検査、語音弁別検査、蝸電図法、または磁気共鳴画像法からなる群より選択される技術によって方法の有効性を測定する、本明細書に記載される態様のいずれか1つの方法を提供する。

本開示は、処置が、対象の純音聴力検査、語音弁別検査、蝸電図、または磁気共鳴画像の少なくとも1つを改善する、本明細書に記載される態様のいずれか1つの方法を提供する。

本開示は、処置が、めまい症状尺度（Vertigo Symptoms Scale, VSS）、めまい苦痛度評価（Dizziness Handicap Inventory, DHI）、耳鳴機能指数（Tinnitus Functional Index, TFI）、または耳鳴苦痛度評価（Tinnitus Handicap Inventory, THI）からなる群より選択される対象の検査スコアの少なくとも1つを増加させる、本明細書に記載される態様のいずれか1つの方法を提供する。

本開示は、対象の内耳におけるフリーラジカル産生および／または炎症を減少させる方法であって、エブセレンおよび任意で1つまたは複数の他のグルタチオンペルオキシダーゼモジュレーターもしくは模倣化合物を含む組成物の有効量をその必要がある対象へ投与する工程を含む、方法を提供する。

本開示は、フリーラジカルが、ペルオキシ亜硝酸、ヒドロペルオキシドアニオン、スーパーオキシドアニオン、一酸化窒素、ニトロチロシン、およびヒドロキシルからなる群より選択される、本明細書に記載される態様のいずれか1つの方法を提供する。

本開示は、内耳の圧力を均一化する方法であって、エブセレン、および任意で1つまたは複数の他のグルタチオンペルオキシダーゼモジュレーターもしくは模倣化合物、および任意で処方利尿薬を含む組成物の有効量をその必要がある対象へ投与する工程を含む、方法を提供する。

本開示は、対象が回転性めまいを有する、本明細書に記載される態様のいずれか1つの方法を提供する。

本開示は、対象が浮動性めまいを有する、本明細書に記載される態様のいずれか1つの方法を提供する。

本開示は、対象が難聴を有する、本明細書に記載される態様のいずれか1つの方法を提供する。

本開示は、対象が耳鳴りを有する、本明細書に記載される態様のいずれか1つの方法を提供する。

本開示は、内耳圧が蝸電図法または磁気共鳴画像法によって示された／示される、本明細書に記載される態様のいずれか1つの方法を提供する。

本開示は、薬学的組成物が、処方利尿薬化合物を含む1つまたは複数の利尿薬化合物をさらに含む、本明細書に記載される態様のいずれか1つの方法を提供する。

本開示は、組成物が、エブセレンおよび／またはエブセレンの二量体、即ち、式：

によって示される化合物を含む、本明細書に記載される態様のいずれか1つの組成物を提供する。この化学構造中のSe-Se結合は比較的弱い。例えば、Se-Se結合を形成するためのエブセレンからの二量体化反応は、より低いpH環境で自然に生じることが公知である。二量体化反応は、熱力学の支配下にあり、可逆的であることも公知である。これは、エブセレンが二量体形態／化合物から作られ得、二量体形態／化合物といくらか平衡して存在し得ることを意味する。従って、本発明者らは、エブセレンおよびこの二量体化合物は、本開示のそのような目的について、等価であることを意図し、これは本明細書に開示される。従って、両方とも、本明細書に開示される使用、キット、方法、および組成物についての活性化学種である。そういうものとして、本開示において言及される場合は常に、エブセレンという用語は、この二量体化合物と交換可能（であり得かつ）である。

本開示は、薬学的組成物が、エブセレンの二量体形態である化合物、即ち、式：

によって示される化合物を含む、本明細書に記載される態様のいずれか1つの方法を提供する。

[本発明1001]
エブセレンおよび1つまたは複数の他のグルタチオンペルオキシダーゼ(GPx)モジュレーターもしくは模倣化合物；
またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
を含む、薬学的組成物。
[本発明1002]
1つまたは複数の他のグルタチオンペルオキシダーゼモジュレーターもしくは模倣化合物が、1つの化合物として存在し、かつ、2,2’-ジセレノ-ビス-β-シクロデキストリン、

［式中、
R ₁ は、H、メチル、エチル、またはイソプロピルであり；
R ₂ は、Hまたはエチルであり；
R ₃ は、H、アセチル、フェニルアセチル、

である］、

［式中、
R ₁ は、H、オキソ、メチル、エチル、n-プロピル、n-ペンチル、フェニル、-(CHOH) _n CH ₂ OH、または

であり、ここで、nは1～5であり；
R ₂ はHまたは-COOHである］、および
6A,6B-ジセレニン酸-6A’,6B’-セレン架橋β-シクロデキストリン
からなる群より選択される、本発明1001の組成物。
[本発明1003]
1つまたは複数の他のグルタチオンペルオキシダーゼモジュレーターもしくは模倣化合物が、1つの化合物として存在し、かつ、2,2’-ジセレノ-ビス-β-シクロデキストリンである、本発明1001の組成物。
[本発明1004]
1つまたは複数の処方利尿薬化合物をさらに含む、本発明1001～1003のいずれかの組成物。
[本発明1005]
本発明1001～1004のいずれかの組成物と使用説明書とを含む、キット。
[本発明1006]
対象におけるメニエール病を処置、予防、および／または改善する方法であって、エブセレンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物の有効量をその必要がある対象へ投与する工程を含む、方法。
[本発明1007]
対象におけるメニエール病を処置、予防、および／または改善する方法であって、エブセレンおよび1つまたは複数の他のグルタチオンペルオキシダーゼモジュレーターもしくは模倣化合物またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物の有効量をその必要がある対象へ投与する工程を含む、方法。
[本発明1008]
対象における内リンパ水腫を処置、予防、および／または改善する方法であって、エブセレンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物の有効量をその必要がある対象へ投与する工程を含む、方法。
[本発明1009]
対象における内リンパ水腫を処置、予防、および／または改善する方法であって、エブセレンおよび1つまたは複数の他のグルタチオンペルオキシダーゼモジュレーターもしくは模倣化合物またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物の有効量をその必要がある対象へ投与する工程を含む、方法。
[本発明1010]
1つまたは複数の他のグルタチオンペルオキシダーゼモジュレーターもしくは模倣化合物が、1つの化合物として存在し、かつ、2,2’-ジセレノ-ビス-β-シクロデキストリン、

［式中、
R ₁ は、H、メチル、エチル、またはイソプロピルであり；
R ₂ は、Hまたはエチルであり；
R ₃ は、H、アセチル、フェニルアセチル、

である］、

［式中、
R ₁ は、H、オキソ、メチル、エチル、n-プロピル、n-ペンチル、フェニル、-(CHOH) _n CH ₂ OH、または

であり、ここで、nは1～5であり；
R ₂ はHまたは-COOHである］、および
6A,6B-ジセレニン酸-6A’,6B’-セレン架橋β-シクロデキストリン
からなる群より選択される、本発明1007または1009の方法。
[本発明1011]
1つまたは複数の他のグルタチオンペルオキシダーゼモジュレーターもしくは模倣化合物が、1つの化合物として存在し、かつ、2,2’-ジセレノ-ビス-β-シクロデキストリンである、本発明1007または1009の方法。
[本発明1012]
メニエール病または内リンパ水腫を有する対象においてGPx活性を増加させる、本発明1006～1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
投与が経口である、本発明1006～1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
純音聴力検査、語音弁別検査、蝸電図法、または磁気共鳴画像法からなる群より選択される技術によって方法の有効性を測定する、本発明1006～1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
処置が、対象の純音聴力検査、語音弁別検査、蝸電図、または磁気共鳴画像スコアの少なくとも1つを改善する、本発明1006～1014のいずれかの方法。
[本発明1016]
処置が、めまい症状尺度（Vertigo Symptoms Scale, VSS）、めまい苦痛度評価（Dizziness Handicap Inventory, DHI）、耳鳴機能指数（Tinnitus Functional Index, TFI）、または耳鳴苦痛度評価（Tinnitus Handicap Inventory, THI）からなる群より選択される対象の検査スコアの少なくとも1つを増加させる、本発明1006～1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
対象の内耳におけるフリーラジカル産生を減少させる方法であって、エブセレンおよび任意で1つまたは複数の他のグルタチオンペルオキシダーゼモジュレーターもしくは模倣化合物を含む組成物の有効量をその必要がある対象へ投与する工程を含む、方法。
[本発明1018]
フリーラジカルが、ペルオキシ亜硝酸、ヒドロペルオキシドアニオン、スーパーオキシドアニオン、一酸化窒素、ニトロチロシン、およびヒドロキシルからなる群より選択される、本発明1017の方法。
[本発明1019]
内耳の圧力を均一化する方法であって、エブセレンおよび任意で1つまたは複数の他のグルタチオンペルオキシダーゼモジュレーターもしくは模倣化合物を含む組成物の有効量をその必要がある対象へ投与する工程を含む、方法。
[本発明1020]
対象が回転性めまいを有する、本発明1019の方法。
[本発明1021]
対象が浮動性めまいを有する、本発明1019の方法。
[本発明1022]
対象が難聴を有する、本発明1019の方法。
[本発明1023]
対象が耳鳴りを有する、本発明1019の方法。
[本発明1024]
内耳圧が蝸電図法または磁気共鳴画像法によって示される、本発明1019～1023のいずれかの方法。
[本発明1025]
組成物が、1つまたは複数の処方利尿薬化合物をさらに含む、本発明1006～1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
組成物が、

をエブセレンの代替物として含有する、本発明1006～1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
複数の低周波数での難聴を低減させる、本発明1006～1026のいずれかの方法。
[本発明1028]
周波数が、0.25 kHz、0.5 kHz、および1 kHzからなる群より選択される、本発明1027の方法。
[本発明1029]
ベースライン測定値からの少なくとも10 dBの有意な閾値変動の発生を減少させる、本発明1006～1028のいずれかの方法。
[本発明1030]
対象の全血球計数値(CBC)および／またはケミストリー-20が変わらないままである、本発明1007～1029のいずれかの方法。
[本発明1031]
ベースライン測定値から少なくとも6ポイントVSSスコアを減少させる、本発明1006～1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
蝸牛または前庭の炎症を減少させる方法であって、エブセレンおよび任意で1つまたは複数の他のグルタチオンペルオキシダーゼモジュレーターもしくは模倣化合物を含む組成物の有効量をその必要がある対象へ投与する工程を含む、方法。
[本発明1033]
組成物が、

をエブセレンの代替物として含有する、本発明1001～1004のいずれかの組成物または本発明1005のキット。
追加の態様およびそれらの利点は、下記の詳細な議論、スキーム、実施例、および特許請求の範囲から明らかになるだろう。
概要

本開示は、添付の図面と共に本開示の様々な態様の以下の詳細な説明を考慮して、より完全に理解され得る。

難聴についての副次的エンドポイントをヒト対象において評価した実施例1の臨床処置からの結果を示す表である。 難聴についての副次的エンドポイントをヒト対象において評価した実施例1の臨床処置からの結果を示す表である。 難聴についての副次的エンドポイントをヒト対象において評価した実施例1の臨床処置からの結果を示す表である。評価された副次的エンドポイントは以下を含む：処置前、処置中、および処置後の、純音聴力検査(PTA)、ワーズ-イン-ノイズ検査（Words-in-Noise Test, WINT）を用いる語音弁別を使用しての感音難聴の重症度；処置前、処置中、および処置後の、耳鳴機能指数(TFI)および耳鳴りの大きさ（Tinnitus Loudness, TL）を使用しての耳鳴りの重症度；ならびに処置前、処置中、および処置後の、めまい症状尺度(VSS、短縮版)を使用しての回転性めまいの重症度。

詳細な説明
様々な態様において、本開示は、エブセレンを含む組成物の治療有効量を投与する工程を含む、MDおよび／または内リンパ水腫を処置、予防、および／または改善するための方法を提供する。

本開示における特定の態様は、MDおよび／または内リンパ水腫を処置、予防、および／または改善するために有用な方法および組成物に関し、該組成物は、少なくとも2つの化合物の組み合わせを含み、第1の化合物はエブセレンであり、1つまたは複数の他の化合物はグルタチオンペルオキシダーゼモジュレーターもしくは模倣化合物である。

新規の組み合わせの代表的な化合物を本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって記載する。

いくつかの態様において、グルタチオンペルオキシダーゼモジュレーターは、グルタチオンペルオキシダーゼ模倣化合物、グルタチオン、グルタチオンプロドラッグ、およびシステインプロドラッグからなる群より選択される化合物を含む。

いくつかの態様において、グルタチオンペルオキシダーゼ模倣化合物の代表的な化合物は、実験式C₁₃H₉NOSe、分子量274.2、および

の式を有する(2-フェニル-1,2-ベンゾイソセレナゾール-3(2H)-オン)である、エブセレンを含む。

いくつかの態様において、グルタチオンペルオキシダーゼ模倣化合物は、2,2’-ジセレノ-ビス-β-シクロデキストリンおよび6A,6B-ジセレニン酸-6A’,6B’-セレン架橋β-シクロデキストリンを含む。

グルタチオンペルオキシダーゼモジュレーターまたは模倣物は、グルタチオンペルオキシダーゼのように、そのSe部分へのフリーラジカルの結合によって活性酸素種を還元する。グルタチオンと反応することによって、グルタチオンペルオキシダーゼ模倣物はフリーラジカル毒性を制限し、従って、ペルオキシ亜硝酸に対して強い活性を示す。グルタチオンペルオキシダーゼ模倣物である、エブセレンは、ミトコンドリアからのシトクロムC放出および脂質過酸化の間の核損傷を減少させ、従って、酸化ストレスと関連するニューロンのアポトーシスを減じる。活性酸素種の活性を低下させる作用物質は、他のニューロトロジー疾患または障害およびそれらの随伴症状または合併症を含むが、これらに限定されない、酸化ストレス亢進およびそのようなストレスによって引き起こされる疾患の有害効果を改善することができる。

いくつかの態様において、代表的なグルタチオンプロドラッグは、式：

の化合物を含み、
式中、
R₁は、H、メチル、エチル、またはイソプロピルであり；
R₂は、H、またはエチルであり；かつ
R₃は、H、アセチル、フェニルアセチル、

である。

いくつかの態様において、代表的なシステインプロドラッグは、

の式を有するN-アセチルシステイン(NAC)を含む。

システインプロドラッグのいくつかの態様は、N,N’-ジアセチルシステイン、N-アセチルシステインアミド、NACエステル(アルキルエステル、グリコールアミドエステルおよびアシクロキシメチルエステル)、S-アリルシステイン、S-メチルシステイン、S-エチルシステイン、S-プロピルシステイン、または式：

の化合物を含み、
式中、
R₁は、H、オキソ、メチル、エチル、n-プロピル、n-ペンチル、フェニル、-(CHOH)_nCH₂OH、ここでnは1～5である、または

であり；かつ
R₂は、Hまたは-COOHである。

システインプロドラッグのいくつかの態様は、グリセルアルデヒド、アラビノース、リキソース、リボース、キシロース、ガラクトース、グルコース、およびマンノースなどの、アルドース単糖類での2置換チアゾリジン-4-カルボン酸を含む。

本開示の別の局面は、グルタチオンペルオキシダーゼモジュレーターまたは模倣化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容される担体との組み合わせを含む薬学的組成物を特徴とする。

本開示はさらに、新規の組み合わせの化合物のいずれかおよび薬学的に許容される担体を混合する工程を含む、薬学的組成物を製造するための方法を特徴とする。

さらなる態様において、それを必要とする対象におけるMDおよび／または内リンパ水腫を治療するかまたは改善するための方法は、エブセレンまたはエブセレンと1つもしくは複数の他のグルタチオンペルオキシダーゼモジュレーターもしくは模倣化合物との組み合わせを含む組成物の治療有効量を対象へ投与する工程を含み、組み合わせ中の各化合物の治療有効量は、約0.1 mg/用量～約5 g/用量である。特に、組成物中の各化合物の治療有効量は、約0.5 mg/用量～約1000 mg/用量である。より特には、組成物中の各化合物の治療有効量は、約1 mg/用量～約100 mg/用量である。さらなる態様において、組成物の1日当たりの用量数は、1～3用量である。さらなる態様において、組成物中の各化合物の治療有効量は、約0.001 mg/kg/日～約30 mg/kg/日である。より特には、組成物中の各化合物の治療有効量は、約0.01 mg/kg/日～約2 mg/kg/日である。

さらなる態様において、それを必要とする対象におけるMDおよび／または内リンパ水腫を予防するかまたはその進行を抑制するための方法は、エブセレンまたはエブセレンと1つもしくは複数の他のグルタチオンペルオキシダーゼモジュレーターもしくは模倣化合物との組み合わせを含む組成物の治療有効量を対象へ投与する工程を含み、組み合わせ中の各化合物の治療有効量は、約0.1 mg/用量～約5 g/用量である。特に、組成物中の各化合物の治療有効量は、約0.5 mg/用量～約1000 mg/用量である。より特には、組成物中の各化合物の治療有効量は、約1 mg/用量～約100 mg/用量である。さらなる態様において、組成物の1日当たりの用量数は、1～3用量である。さらなる態様において、組成物中の各化合物の治療有効量は、約0.001 mg/kg/日～約30 mg/kg/日である。より特には、組成物中の各化合物の治療有効量は、約0.01 mg/kg/日～約2 mg/kg/日である。

定義／用語
一般に、特許請求の範囲および明細書において使用される用語は、当業者によって理解される普通の意味を有すると解釈されるように意図される。追加の明確さを提供するために、ある用語を下記に定義する。普通の意味と提供される定義との間に矛盾がある場合、提供される定義が使用される。特許請求の範囲および明細書において使用される用語は、特に指定のない限り以下に記載されるとおりに、または本開示の全体にわたるそれらの使用によって、定義される。

同じ組成物中に製剤化されるかどうかにかかわらず、開示される薬学的組成物または開示される薬物組み合わせについての治療目的および予防目的のための有効用量を決定するための方法は、当技術分野において公知である。治療目的について、本明細書において使用される場合の用語「治療有効量」は、治療される疾患または障害の症状の緩和を含む、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって探求される、組織系、動物またはヒトにおいて、単独でまたは組み合わせて、生物学的または薬効的応答を誘発する、それぞれの活性化合物または薬剤の量を意味する。予防目的（即ち、障害の発症または進行の抑制）について、用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって探求される場合の、対象において、単独でまたは組み合わせて、障害を治療するかまたはその発症もしくは進行を抑制する、それぞれの活性化合物または薬剤の量を指す。従って、本開示は2つまたはそれ以上の薬物の組み合わせを提供し、例えば、(a)それぞれの薬物が、独立して治療的にまたは予防的に有効な量で投与されるか；(b)組み合わせのうちの少なくとも1つの薬物が、単独で投与される場合には治療量以下または予防量以下であるが、本開示による第2のまたは追加の薬物と組み合わせて投与される場合には治療的または予防的である量で投与されるか；あるいは(c)両方（またはそれ以上）の薬物が、単独で投与される場合には治療量以下または予防量以下であるが、一緒に投与される場合には治療的または予防的である量で投与される。

用語「メニエール病」は、内耳の、進行性または進行性でない、疾患または障害を指す。メニエール病の「古典的な」症状は、回転性めまい、難聴、および耳鳴りである。本明細書において、メニエール病という用語は、前述の症状の3つ全てを有するものにのみ限定される状態または障害と解釈されるように強要されるものではない。むしろ、MDは、実施例1に記載されるように診断される障害であると見なされる。

用語「内リンパ水腫」は、耳における内リンパ液の蓄積に起因する内リンパ区画の腫脹を指す。

用語「薬学的に許容される塩」は、非毒性の薬学的に許容される塩を指す(International J. Pharm., 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1997 (January), 66, 1, 1を参照)。しかしながら、当業者に周知の他の塩が、本開示による化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の調製において有用であり得る。代表的な有機酸または無機酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、2-ナフタレンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な有機塩基または無機塩基としては、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛などの塩基性またはカチオン性塩が挙げられるが、これらに限定されない。

用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接または間接的に得られる任意の生成物を包含するように意図される。

用語「対象」は、治療、観察、臨床試験または実験の対象である、生物、動物、例えば哺乳動物、ヒトまたは非ヒト、雄または雌を包含する。対象はヒト患者であり得る。用語「ヒト」は、一般にホモ・サピエンス（Homo sapiens）を指す。本明細書において使用される場合の用語「哺乳動物」は、ヒト、非ヒト霊長動物、マウス、ラット、モルモット、チンチラ、およびサルを含むが、これらに限定されない。ヒト以外の哺乳動物は、例えば、難聴、統合失調症、双極性障害、および／または任意の他の精神病性障害の動物モデルを示す対象として有利に使用することができる。

用語「統計的に有意」は、結果が偶然によって引き起こされない確率と定義される。

用語「同一性パーセント」または「配列同一性パーセント」は、2つまたはそれ以上の核酸またはポリペプチド配列の文脈において、以下に記載する配列比較アルゴリズム(例えば、BLASTPおよびBLASTNまたは当業者に利用可能な他のアルゴリズム)の1つを使用してまたは目視検査によって測定されるように、比較されそして最大の対応についてアライメントされる場合に、同じであるヌクレオチドまたはアミノ酸残基の特定のパーセンテージを有する2つまたはそれ以上の配列またはサブ配列を指す。適用に依存して、「同一性」パーセントは、比較される配列のある領域にわたって、例えば、機能ドメインにわたって存在し得るか、あるいは、比較される2つの配列の全長にわたって存在し得る。

配列比較について、典型的に、1つの配列は、試験配列が比較される参照配列の役目をする。配列比較アルゴリズムを使用する場合、試験配列および参照配列がコンピュータに入力され、必要であれば、サブ配列座標が指定され、配列アルゴリズムプログラムパラメータが指定される。次いで、配列比較アルゴリズムは、指定されたプログラムパラメータに基づいて、参照配列に対する試験配列についての配列同一性パーセントを計算する。

比較のための配列の最適なアライメントは、例えば、Smith & Waterman, Adv. Appl. Math. 2:482 (1981)の局所相同性アルゴリズムによって、Needleman & Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443 (1970)の相同性アライメントアルゴリズムによって、Pearson & Lipman, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85:2444 (1988)の類似性検索法によって、これらのアルゴリズムのコンピューター化された実行(Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, Wis.中のGAP、BESTFIT、FASTA、およびTFASTA)によって、または目視検査(一般にAusubel et al.,下記を参照のこと)によって行うことができる。

配列同一性および配列類似性のパーセントを決定するために適しているアルゴリズムの一例は、Altschul et al., J. Mol. Biol. 215:403-410 (1990)に記載されているBLASTアルゴリズムである。BLAST解析を行うためのソフトウェアはNational Center for Biotechnology Informationウェブサイトを通して公的に利用可能である。

用語「統計的に有意」は、結果が偶然によって引き起こされない確率と定義される。

本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形「1つの（a）」、「1つの（an）」、および「その（the）」は、特に文脈が明確に指示しない限り、複数指示物を含むことが注意されるべきである。

本明細書の全体にわたって使用される略語または頭字語は以下を含む。
・AEC：有害事象チェックリスト
・ECochG：蝸電図法
・EOS：試験終了
・GSH：グルタチオンの還元形態
・GSSG：グルタチオンの酸化形態
・GPx：グルタチオンペルオキシダーゼ
・GR：グルタチオンレダクターゼ
・NAC：N-アセチル-システイン
・NC：正常対照
・POC：概念実証
・Redox：還元／酸化
・RNS：活性窒素種
・ROS：活性酸素種
・SOD：スーパーオキシドジスムターゼ
・hまたはhr (時間)
・LCMS (高圧液体クロマトグラフィー質量分析計)
・Me (メチル)
・Mg (ミリグラム)
・rtまたはRT (室温)

処置方法
メニエール病において、体液の蓄積は内耳において始まり、他の領域中へ流出し、損傷を引き起こす。この体液の蓄積は「水腫」と呼ばれる。圧力が増加して排液が遮断されると、膜は拡張した状態（風船のように薄く広げられた状態）となる。これは、身体の平衡感覚を担う、内耳の前庭系における内リンパ嚢または他の組織の腫脹に関係し得る。メニエール病の症状は様々である。全ての罹患者が同じ症状を同じ時期に経験するとは限らない。

いくつかの前臨床動物実験は、種々の獲得型の感音難聴の予防および処置における、グルタチオンペルオキシダーゼ活性、特にSPI-1005 (エブセレン)の有効性を実証した。GPx1は、哺乳動物の内耳における優勢な触媒性抗酸化酵素であり、その活性は耳毒性損傷後に低下する。エブセレン処置は、ノイズ誘発損傷または耳毒素誘発損傷後の蝸牛における病理学的変化を予防または逆転することが示された。

蝸牛において、グルタチオンペルオキシダーゼ(GPx)は、グルタチオンと反応し、フリーラジカル毒性を制限する。また、グルタチオンペルオキシダーゼは、そのSe部分へのフリーラジカルの結合によって活性酸素種を還元する。このようにして、グルタチオンペルオキシダーゼは、多数の細胞経路からのフリーラジカル毒性を制限することができる。正常な機能細胞においては、GPxはほぼ最大の能力で機能する。しかし、GPx活性は、MDおよび／または内リンパ水腫に罹患した患者の蝸牛中の組織においてひどく低下する。蝸牛GPx活性の回復は、次いで、これらの障害および付随する炎症の影響を緩和し得るかまたは逆転さえし得る。

酵素自体によるGPx活性の増強は、その大きなサイズおよび相対的不安定性に起因して実際的ではない。しかし、GPx活性についての小分子モジュレーターおよび／または模倣物が、多くのグループによって合成および研究されている。

エブセレン［SPI-1005または2-フェニル-1,2-ベンゾイソセレナゾール-3(2H)-オン］は、GPx活性の模倣物であり、2つのフリーラジカル、スーパーオキシドアニオンおよび一酸化窒素の組み合わせによって形成されるスーパー活性酸素種(ROS)である、ペルオキシ亜硝酸(ONOO-)に対して強力な活性を有する(Noguchi et al., 1992; Noguchi et al., 1994)。エブセレンは、ミトコンドリアからのシトクロムC放出および脂質過酸化中の核損傷を減らす(Namura et al., 2001)。

従って、本開示は、対象におけるMDおよび／または内リンパ水腫を処置、予防、および／または改善する方法であって、エブセレンまたはエブセレンおよび1つまたは複数の他のグルタチオンペルオキシダーゼモジュレーターもしくは模倣化合物の組み合わせを含む組成物の治療有効量を、その必要がある対象へ投与する工程を含む、方法を提供する。

一局面において、本開示は、内耳の圧力の均一化を提供する。内耳中の圧力系は非常に複雑であり、中耳の静圧の微妙な変動に敏感である。それに付随して、内耳についての圧力均一化が中耳内の変化の開始によって活性化される。中耳の圧力は中耳組織とのガス交換によって支配される。さらに、エウスターキオ管の一時的な開口もまたこの圧力平衡を助ける。ガス交換は、咀嚼またはあくびによって誘発され得るが、それはまた、例えば飛行または潜水時の、高度に敏感である（耳抜き）。メニエール病患者は中耳における著しく悪化した圧力調節を経験し得る。中耳における換気（ガス交換）は、内リンパ液レベルによって影響され、メニエール病の発症および進行に対して有効である。従って、内リンパ液のレベルを減少させる薬剤は、メニエール病に先行しそしてメニエール病を直ちに引き起こす病状に影響を与える。従って、本開示は、対象の内耳中の圧力を均一化する方法であって、エブセレンまたはエブセレンおよび1つまたは複数の他のグルタチオン1つまたは複数の他のグルタチオンペルオキシダーゼモジュレーターもしくは模倣化合物の組み合わせを含む組成物の治療有効量を、その必要がある対象へ投与する工程を含む、方法を提供する。

一局面において、本開示は、対象の耳の蝸牛組織におけるフリーラジカル産生および／または炎症を減少させる方法であって、エブセレン、および任意で、1つまたは複数の他のグルタチオンペルオキシダーゼモジュレーターもしくは模倣化合物を含む組成物の有効量をその必要がある対象へ投与する工程を含む、方法を提供する。具体的なフリーラジカル種としては活性酸素種が挙げられる。より具体的には、フリーラジカルとしては、ペルオキシ亜硝酸、スーパーオキシドアニオン、一酸化窒素、ニトロチロシン、およびヒドロキシルラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。

一局面において、本開示は、対象におけるMDおよび／または内リンパ水腫を処置、予防、および／または改善する方法であって、対象において難聴を回復させるかもしくは部分的に回復させるかまたは難聴を予防する、方法を提供する。本開示は、内耳の前庭系における内リンパ区画または他の組織の腫脹を、減少させる、改善する、阻止する、またはそうでなければ排除する、方法を提供する。本開示は、減少した回転性めまいおよび／または耳鳴りが対象によって経験される、方法を提供する。本開示は、耳内の組織の炎症を減少させる方法を提供する。

さらに、本明細書に記載される方法のいずれかにおいて、1つまたは複数のGPxモジュレーターもしくは模倣化合物は、単回投与毎にまたは断続的に、例えば、1投与おきに、もしくは3投与毎に、もしくは4投与毎に、もしくは5投与毎に、もしくは6～20投与毎に、エブセレンと同時投与することができる。当然ながら、1つまたは複数のGPxモジュレーターもしくは模倣化合物は、エブセレンについての投与と重複しても重複しなくてもよい規則的な間隔で与えることができることが意図される。そのような場合、GPx模倣物またはモジュレーターは、4時間毎に1回、6時間毎に1回、12時間毎に1回、1日1回、1日おきに1回、3日毎に1回、5日毎に1回、毎週1回、10日毎に1回、2週間毎に1回、毎月1回まで、与えられ得る。

本明細書に記載される方法のいずれかにおいて、エブセレンおよび1つまたは複数のGPxモジュレーターもしくは模倣化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグを、経口、鼻、経皮、肺、吸入、頬、舌下、耳内、蝸牛内、鼓室内、腹腔内、皮下、筋肉内、静脈内、直腸、胸膜腔内、髄腔内、および非経口投与する。化合物を経口投与する。別の態様において、化合物を、局所投与によって内耳、中耳、または外耳へ投与する。

本明細書に記載される方法のいずれかにおいて、エブセレンおよび1つまたは複数のGPxモジュレーターもしくは模倣化合物は、非経口、腸、および局所投与経路を含む、様々な経路によって投与され得る。非経口送達の方法としては、筋肉内、髄腔内、脳室内、動脈内、皮下、骨髄内、静脈内、または鼻腔内投与が挙げられる。さらに、組成物は、哺乳動物対象への投与を容易にする賦形剤および他の化合物を含む好適な薬学的に許容される担体を含有してもよい。

本明細書に記載される方法のいずれかにおいて、対象への投与に有用な組成物を作製するために、1つまたは複数の処方利尿薬化合物が、エブセレンと組み合わせて、またはエブセレンおよび1つまたは複数の他のグルタチオンペルオキシダーゼモジュレーターもしくは模倣化合物と組み合わせて、使用され得る。

化合物
本開示の代表的な化合物を本明細書および特許請求の範囲の全体にわたって記載する。

グルタチオンペルオキシダーゼ(GPx)模倣物の代表的な化合物は、実験式C₁₃H₉NOSe、分子量274.2、および式：

を有する(2-フェニル-1,2-ベンゾイソセレナゾール-3(2H)-オン)である、エブセレンを含む。

いくつかの態様において、エブセレンは、製剤で投与される唯一の有効成分である。エブセレンは、25℃で水溶液中に僅かに可溶である。エブセレンは触媒として作用し、解毒反応の間消費されない(Muller et. al, 1988)。エブセレン製剤のある態様は、HPLCによって確認した場合、＞99%純粋である。この製剤の合成は、Rhodia Pharma Solutionsによって提供され、ブリスターパック中に密封されているカプセル剤を含む。各カプセル剤は、200 mgのエブセレン製剤またはSPI-1000(プラセボ)を含有する。

グルタチオンペルオキシダーゼ(GPx)模倣物の他の代表的な化合物は、2,2’-ジセレノ-ビス-β-シクロデキストリンおよび6A,6B-ジセレニン酸-6A’,6B’-セレン架橋β-シクロデキストリンを含む。

組み合わせ中のGPxモジュレーター化合物の代表的な化合物は、グルタチオン(GSH)、表1に列挙されるグルタチオンプロドラッグ、および表2に列挙されるシステインプロドラッグを含む。

（表１）グルタチオンプロドラッグ

（表２）システインプロドラッグ

システインプロドラッグのいくつかの他の態様は、グリセルアルデヒド、アラビノース、リキソース、リボース、キシロース、ガラクトース、グルコース、およびマンノースなどの、アルドース単糖類での2置換チアゾリジン-4-カルボン酸を含む。

本開示は1つまたは複数の利尿薬化合物を提供する。利尿薬は、高血圧、心疾患、およびある種の腎疾患または肝疾患を処置する薬剤である。それらは、身体から水を除去するように腎臓を刺激する。これらの化合物は、当技術分野において周知であり、一般に3つのクラスがある：チアジド系利尿薬、カリウム保持性利尿薬、およびループ利尿薬。利尿薬化合物である化合物の例としては、アクアテンセン（Aquatensen）(メチクロチアジド)、ジウカルジン（Diucardin）(ヒドロフルメチアジド)、ジウロ（Diulo）(メトラゾン)、ジウリル（Diuril）(クロロチアジド)、エンデュロン（Enduron）(メチクロチアジド)、エシドリックス（Esidrix）(ヒドロクロロチアジド)、ヒドロ-クロル（Hydro-chlor）(ヒドロクロロチアジド)、ヒドロ-D（Hydro-D）(ヒドロクロロチアジド)、ヒドロジウリル（HydroDIURIL）(ヒドロクロロチアジド)、ヒドロモックス（Hydromox）(キネタゾン)、ハイグロトン（Hygroton）(クロルタリドン)、メタヒドリン（Metahydrin）(トリクロルメチアジド)、ミクロジド（Microzide）(ヒドロクロロチアジド)、ミクロックス（Mykrox）(メトラゾン)、ナクア（Naqua）(トリクロルメチアジド)、ナツレチン（Naturetin）(ベンドロフルメチアジド)、オレチック（Oretic）(ヒドロクロロチアジド)、レネス（Renese）(ポリチアジド)、サルロン（Saluron）(ヒドロフルメチアジド)、タリトン（Thalitone）(クロルタリドン)、トリクロレックス（Trichlorex）(トリクロルメチアジド)、ザロキソリン（Zaroxolyn）(メトラゾン)、アルダクトン（Aldactone）(スピロノラクトン)、ジレニウム（Dyrenium）(トリアムテレン)、ミダモル（Midamor）(アミロライド)、ブメックス（Bumex）(ブメタニド)、デマデックス（Demadex）(トルセミド)、エデクリン（Edecrin）(エタクリン酸)、およびラシックス（Lasix）(フロセミド)、ミロセミド（Myrosemide）(フロセミド)が挙げられるが、これらに限定されない。処方利尿薬化合物は商業的に得ることができる。

一局面において、本開示は、2-フェニル-1,2-ベンゾイソセレナゾール-3(2H)-オン(エブセレン)；6A,6B-ジセレニン酸-6A’,6B’-セレン架橋β-シクロデキストリン(6-diSeCD)；および2,2’-ジセレノ-ビス-β-シクロデキストリン(2-diSeCD)を含むが、これらに限定されない、グルタチオンペルオキシダーゼ(GPx)モジュレーターまたは模倣物を提供する。

一局面において、本開示は、本明細書に開示されるアミノ酸またはペプチドに対して少なくとも90%、より好ましくは95%、さらになおより好ましくは98%、さらになおより好ましくは99%、さらになおより好ましくは100パーセントの配列同一性を有するアミノ酸またはペプチドを提供する。

本開示による化合物が少なくとも1つのキラル中心を有する場合、それらは従ってエナンチオマーとして存在し得る。化合物が2つまたはそれ以上のキラル中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在し得る。本開示による化合物の調製のためのプロセスにより立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離することができる。化合物は、ラセミ体で、または立体特異的合成かもしくは分割かのいずれかによる個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして、調製することができる。化合物は、例えば、光学活性塩基を用いた塩形成、その後の分別結晶化および遊離酸の再生成による、立体異性体対の形成などの、標準技術によって、それらの構成成分のエナンチオマーまたはジアステレオマーへ分割することができる。化合物は、立体異性エステルまたはアミドの形成、その後のクロマトグラフィー分離およびキラル補助基の除去により分割することもできる。あるいは、化合物は、キラルHPLCカラムを使用して分割されてもよい。その全ての立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマー、幾何異性体、およびエナンチオマーが、本開示の範囲内に包含されることが理解される。

さらに、化合物の結晶形の一部は、多形体として存在してよく、従って、本開示に含まれるように意図される。加えて、化合物の一部は、水（即ち、水和物）または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してよく、そのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含されるように意図される。

一局面において、エブセレンは単独で、あるいは1つまたは複数のGPxモジュレーターもしくは模倣物または1つまたは複数の処方利尿薬化合物と組み合わせて、化合物と1つまたは複数の薬学的アジュバントおよび／または賦形剤とを混合することによって薬学的組成物を作製するために使用され得る。

化合物の合成
一般に、エブセレンおよび本開示のGPx化合物は、市販されているが、処方薬として認可されていない。あるいは、エブセレンならびに本明細書に記載されるようなGPxモジュレーターおよび模倣物は、米国特許第5,008,394号；同第5,399,573号；国際特許公開第WO2010/074992号、同第WO2013/016727号；および中国特許出願第201410299898号および米国特許出願第10/750,005号において作製または合成されており、これらはそれらの全体が本明細書に組み入れられる。例えば、本明細書に開示される化合物式について必要とされるR基を作製するための、1つまたは複数の有機官能基または保護基変換のような、これらの化合物に対する任意の必要な改変は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999に記載される有機合成技術によって、当業者によって容易に作製され得る。

一般的な投与、製剤、および投与量
本化合物はGPxモジュレーターまたは模倣物であり、従って、MDおよび／または内リンパ水腫の治療、予防、または進行抑制に有用である。

態様は、MDおよび／または内リンパ水腫を有する対象を治療するための方法を特徴とし、該方法は、本明細書に開示される1つまたは複数の化合物を含む薬学的組成物の治療有効量を、それを必要とする対象へ投与する工程を含む。

態様はまた、本明細書に開示される化合物のプロドラッグを含む。一般に、そのようなプロドラッグは、必要な化合物へインビボで容易に変換可能である化合物の機能的誘導体である。従って、本開示の治療方法において、用語「投与する」は、具体的に開示される化合物を用いた、または具体的に開示されなくてもよいが、対象への投与後にインビボで特定の化合物へ変換する化合物を用いた、記載される様々な障害の治療を包含する。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製の従来手法は、例えば、“Design of Prodrugs”, ed. H. Bundara, Elsevier, 1985に記載されている。

化合物の結晶形の一部は、多形体として存在してよく、従って、本開示に含まれることが意図される。加えて、化合物の一部は、水（即ち、水和物）または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してよく、そのような溶媒和物はいくつかの態様によって包含されるように意図される。

本明細書に開示される化合物の調製のためのプロセスにより立体異性体の混合物が生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィーなどの従来の技術により分離することができる。化合物は、ラセミ体で、または立体特異的合成かもしくは分割かのいずれかによる個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして、調製することができる。化合物は、例えば、光学活性塩基を用いた塩形成、その後の分別結晶化および遊離酸の再生成による、立体異性体対の形成などの、標準技術によって、それらの構成成分のエナンチオマーまたはジアステレオマーへ分割することができる。化合物は、立体異性エステルまたはアミドの形成、その後のクロマトグラフィー分離およびキラル補助基の除去により分割することもできる。あるいは、化合物は、キラルHPLCカラムを使用して分割されてもよい。その全ての立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマー、シス-トランス異性体、およびエナンチオマーが、いくつかの態様によって包含されることが理解される。

投与量
MDおよび／または内リンパ水腫の治療における当業者は、本明細書以下に提示される試験結果および他の情報から、有効な一日量を決定することができる。厳密な投与量および投与頻度は、当業者には周知であるように、使用される本開示の特定の化合物、治療される特定の状態、治療される状態の重症度、特定の患者の年齢、体重、および全身的な健康状態、ならびに患者が服用中であってもよい他の医薬に依存する。さらに、前記有効な一日量が、治療される患者の応答に応じて、および／または本開示の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少または増加されてもよいことは明白である。本明細書に記載される有効な一日量の範囲は、従って、本開示の実施における、単なるガイドラインである。

本明細書に開示される化合物のいずれかを使用する本明細書に記載されるMDおよび／または内リンパ水腫の治療のための方法について、剤形は、約0.1 mg～約5000 mg；特に、約0.5 mg～約1000 mg；より特には、約1 mg～約100 mgの化合物を含有して、薬学的に許容される担体を含有し、選択される投与様式に適している任意の形態へ構成され得る。しかしながら、投与量は、対象の必要量、治療される状態の重症度、および採用される化合物に応じて変化してもよい。連日投与またはポスト定期的投与（post-periodic dosing）の使用のいずれかを用いることができる。

本明細書における薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、坐剤、茶さじなどの、単位投与単位当たり、約0.001 mg/kg/日～約10 mg/kg/日(特に約0.01 mg/kg/日～約1 mg/kg/日；より特には約0.1 mg/kg/日～約0.5 mg/kg/日)を含有し、約0.001 mg/kg/日～約30 mg/kg/日(特に約0.01 mg/kg/日～約2 mg/kg/日、より特には約0.1 mg/kg/日～約1 mg/kg/日、さらにより特には約0.5 mg/kg/日～約1 mg/kg/日)の投与量で与えられ得る。

これらの組成物は、経口、鼻腔内、舌下、眼内、経皮的、非経口、直腸、膣内、ドライパウダー吸入器、または他の吸入もしくは吸送手段による投与のための、錠剤、丸剤、カプセル剤、再構成または吸入用の乾燥散剤、顆粒剤、トローチ剤、滅菌非経口液剤または懸濁剤、定量エアゾールまたは液体スプレー、点滴剤、アンプル、自動注入装置または坐剤などからの単位剤形である。あるいは、組成物は、週1回または月1回投与に適している形態で提示することができ；例えば、活性化合物の不溶性塩、例えばデカン酸塩は、筋内注入のためのデポー製剤を提供するように適合されてもよい。

錠剤などの固体薬学的組成物の調製について、主要な有効成分は、薬学的担体、例えば、希釈剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、滑沢剤、粘着防止剤、および滑剤（gildant）などの従来の錠剤化成分と混合される。好適な希釈剤としては、デンプン（即ち、加水分解されてもよいトウモロコシ、小麦、またはジャガイモデンプン）、乳糖（顆粒、噴霧乾燥、または無水）、ショ糖、ショ糖系希釈剤（粉砂糖；ショ糖に加えて約7～10重量パーセントの転化糖；ショ糖に加えて約3重量パーセントの修飾デキストリン；ショ糖に加えて転化糖、約4重量パーセントの転化糖、約0.1～0.2重量パーセントのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウム）、ブドウ糖、イノシトール、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース（即ち、FMC Corp.から入手可能なAVICEL（商標）微結晶セルロース）、リン酸ニカルシウム、硫酸カルシウム二水和物、乳酸カルシウム三水和物などが挙げられるが、これらに限定されない。好適な結合剤および接着剤としては、アカシアガム、グアーガム、トラガカントガム、ショ糖、ゼラチン、グルコース、デンプン、およびセルロース系（即ち、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど）、水溶性または分散性結合剤（即ち、アルギン酸およびその塩、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ヒドロキシエチルセルロース［即ち、Hoechst Celaneseから入手可能なTYLOSE（商標）］、ポリエチレングリコール、多糖類酸、ベントナイト、ポリビニルピロリドン、ポリメタクリレート、およびアルファ化デンプン）などが挙げられるが、これらに限定されない。好適な崩壊剤としては、デンプン（トウモロコシ、ジャガイモなど）、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファ化デンプン、粘土（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）、セルロース（例えば、架橋されたカルボキシメチルセルロースナトリウムおよび微結晶セルロース）、アルギネート、アルファ化デンプン（即ち、コーンスターチなど）、ガム（即ち、寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、およびトラガカントガム）、架橋されたポリビニルピロリドンなどが挙げられるが、これらに限定されない。好適な滑沢剤および粘着防止剤としては、ステアリン酸塩（マグネシウム、カルシウム、およびナトリウム）、ステアリン酸、タルクワックス、ステアロウェット（stearowet）、ホウ酸、塩化ナトリウム、DL-ロイシン、カーボワックス4000、カーボワックス6000、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。好適な滑剤としては、タルク、コーンスターチ、シリカ（即ち、Cabotから入手可能なCAB-O-SIL（商標）シリカ、W. R. Grace/Davisonから入手可能なSYLOID（商標）シリカ、およびDegussaから入手可能なAEROSIL（商標）シリカ）などが挙げられるが、これらに限定されない。甘味剤および風味剤が、経口剤形の嗜好性を改善するために、チュアブルの固形剤形に添加されてもよい。さらに、着色剤およびコーティングが、薬物の識別を容易にするためまたは美的目的で、固形剤形に添加または適用されてもよい。これらの担体は、薬学的活性物質と共に製剤化され、治療的放出プロファイルを有する薬学的活性物質の正確で適切な用量を提供する。

一般に、これらの担体は、薬学的活性物質と混合されて、本開示の薬学的活性形態またはその薬学的に許容される塩の均質な混合物を含有する、固体プレ製剤組成物を形成する。一般的に、プレ製剤は、(a)湿式造粒、(b)乾式造粒、および(c)乾式混合の、3つの一般的な方法のうちの1つによって形成される。これらのプレ製剤組成物を均質と言う場合、これは、有効成分が組成物全体にむらなく分散し、それゆえに、組成物は同等に効果的な、錠剤、丸剤、およびカプセル剤などの剤形に容易に細分できることを意味する。この固体プレ製剤組成物は、次に約0.1 mg～約5000 mgの本開示の有効成分を含む、上述の種類の単位剤形に細分される。新規組成物を含有する錠剤または丸剤はまた、持続性放出生成物または二重放出生成物を提供するように多層の錠剤または丸剤に製剤化されてもよい。例えば、二重放出の錠剤または丸剤は、内側投与成分および外側投与成分を含むことができ、後者は前者上の包みの形態である。2つの成分は腸溶性の層により分離され得、これは、胃での崩壊に耐えるのに役立ち、また内側成分を無傷で十二指腸内まで通過させ、または放出を遅延させることを可能にする。様々な材料が、このような腸溶性の層またはコーティングに使用され得、このような材料には、セラック、酢酸セルロース（即ち、酢酸フタル酸セルロース、セルロースアセテートトリメトリテート（trimetllitate））、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリレートおよびエチルアクリレートコポリマー、メタクリレートおよびメチルメタクリレートコポリマーなどの、多数のポリマー材料が挙げられる。持続放出性錠剤もまた、溶液中のわずかに可溶性のもしくは不溶性の物質（湿式造粒について結合剤として作用する）、または低融点固形物溶融形態（湿式造粒において有効成分を組み込み得る）を使用したフィルムコーティングまたは湿式造粒によって、作製されてもよい。これらの材料は、天然および合成ポリマーワックス、硬化油、脂肪酸およびアルコール（即ち、蜜蝋、カルナバワックス、セチルアルコール、セチルステアリルアルコールなど）、脂肪酸のエステル金属石鹸、ならびに、長期または持続放出性の生成物を達成するための有効成分を粒状にするため、コーティングするため、封入するため、あるいはそうでなければ有効成分の溶解度を制限するために使用され得る、他の許容される材料を含む。

本明細書に開示される新規な組成物が投与経口または注射投与用に組み込まれ得る液体形態としては、水性液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性または油性懸濁剤、および綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはピーナッツ油のような食用油を含む香味付けされたエマルション、ならびにエリキシル剤および同様の薬学的ビヒクルが挙げられるが、これらに限定されない。水性懸濁液のための好適な懸濁化剤としては、合成および天然ガム、例えば、アカシア、寒天、アルギネート（即ち、アルギン酸プロピレン、アルギン酸ナトリウムなど）、グアー、カラヤ、イナゴマメ、ペクチン、トラガカント、およびキサンタンガム；セルロース系、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびそれらの組み合わせ；合成ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、カルボマー（即ち、カルボキシポリメチレン）、およびポリエチレングリコール；粘土、例えば、ベントナイト、ヘクトライト、アタパルジャイト、またはセピオライト；ならびにレシチンまたはゼラチンなどの他の薬学的に許容される懸濁化剤などが挙げられる。好適な界面活性剤としては、ドクサートナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、オクトキシノール-9、ノノキシノール-10、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、ポリオキサマー（polyoxamer）188、ポリオキサマー235、およびこれらの組み合わせが挙げられる。好適な解膠剤または分散剤は、医薬品等級のレシチンを含む。好適な凝集剤としては、単純な中性電解液（即ち、塩化ナトリウム、カリウム、および塩化物など）、高電荷の不溶性ポリマーおよび高分子電解質種、水溶性二価または三価イオン（即ち、カルシウム塩、ミョウバンまたは硫酸塩、クエン酸塩およびリン酸塩（連帯してpH緩衝剤および凝集剤として製剤において使用されてもよい）が挙げられるが、これらに限定されない。好適な保存剤としては、パラベン（即ち、メチル、エチル、n-プロピル、およびn-ブチル）、ソルビン酸、チメロサール、四級アンモニウム塩、ベンジルアルコール、安息香酸、グルコン酸クロルヘキシジン、フェニルエタノールなどが挙げられるが、これらに限定されない。液体の薬学的剤形において使用されてもよい多数の液体ビヒクルが存在するが、しかしながら、特定の剤形において使用される液体ビヒクルは、懸濁化剤と相溶性がなければならない。例えば、無極性の液体ビヒクル、例えば、脂肪酸エステルおよび油性の液体ビヒクルは、低HLB（親水性-親油性バランス）の界面活性剤、ステアラルコニウムヘクトライト、不水溶性樹脂、ならびにポリマーを形成する不水溶性フィルムなどの、懸濁化剤と共に使用するのが最適である。逆に、水、アルコール、ポリオールおよびグリコールなどの極性液体は、高HLBの界面活性剤、粘土、ケイ酸塩、ガム、水溶性セルロース、水溶性ポリマーなどの、懸濁化剤と共に使用するのが最適である。非経口投与のためには、無菌懸濁剤および液剤が望まれる。非経口投与用に有用な液体形態としては、滅菌液剤、エマルションおよび懸濁剤が挙げられる。静脈内投与が所望される場合、好適な保存剤を一般に含有する等張調製物を用いる。

さらに、本明細書に開示される化合物は、その組成物が当業者に周知である、好適な鼻腔内ビヒクルの局所使用を介して、または経皮的皮膚用パッチを介して、鼻腔内剤形で投与され得る。経皮送達システム形態で投与するために、治療的用量の投与は、当然ながら、投与レジメン全体にわたって断続的ではなく連続的である。

本明細書に開示される化合物は、小単層ベシクル、大単層ベシクル、多層ベシクルなどの、リポソーム送達システムの形態でも投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなどの、様々なリン脂質から形成されてもよい。

本明細書に開示される薬学的組成物の一日用量は、約0.1 mg～約5000 mgの広い範囲にわたって変化してもよく；好ましくは、用量は、平均的なヒトについて1日当たり、約1 mg～約100 mgの範囲内である。経口投与について、組成物は、治療される対象に対する投与量の、症状による調整のために、好ましくは、0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250、500、750、1000、1250、1500、1750、2000、2500、または3000ミリグラムの有効成分を含有する錠剤形態で提供される。有利なことに、本開示の化合物は、単一の一日用量で投与してもよいか、または全一日用量を1日2回、3回または4回の分割された用量で投与してもよい。

本明細書に開示される活性化合物またはその薬学的組成物についての治療有効用量は、所望の効果によって変化し得る。従って、投与される最適な投与量は、当業者によって容易に決定することができ、かつ使用される特定の化合物、投与様式、調製物の強度、および病状の進行によって変化し得る。さらに、対象の年齢、体重、食事、および投与時間を含む、治療される特定の対象と関連する因子は、適切な治療レベルへ用量を調節する必要性を生じさせる。上記投与量は、従って、平均的な場合の代表例である。当然ながら、より多いまたはより少ない投与量範囲が正当である個々の例が存在し得、このようなものは本開示の範囲内である。

本明細書に開示される化合物は、GPxモジュレーターまたは模倣物としての本明細書に開示される化合物の使用が、それを必要とする対象に求められる場合にはいつでも、前述の組成物および投与レジメンのいずれかによって、あるいは当技術分野において確立された組成物および投与レジメンによって、投与することができる。

製剤
本明細書に開示される薬学的組成物を調製するために、有効成分としての本明細書に開示される1つまたは複数の化合物またはその塩を、従来の薬学的配合技術に従って、薬学的担体と完全に混合し、この担体は、投与（例えば、経口または非経口）に望ましい調製物の形態に応じて様々な形態をとることができる。好適な薬学的に許容される担体は、当技術分野において周知である。これらの薬学的に許容される担体のいくつかの説明は、American Pharmaceutical AssociationおよびPharmaceutical Society of Great Britain出版のThe Handbook of Pharmaceutical Excipientsに見出すことができる。

本開示の化合物は、投与目的で様々な薬学的形態に製剤化されてもよい。薬学的組成物を製剤化する方法は、Marcel Dekker, Inc.によって出版された、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, Liebermanら編；Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, Avisら編；およびPharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, Liebermanら編などの多数の刊行物に記載されている。

カプセル剤の形態のエブセレン製剤を下記の実施例のために調製し、下記の実施例で、エブセレンを、MDおよび／または内リンパ水腫のための新規の治療薬として調べた。エブセレンは、製剤中で唯一の有効成分である場合も、そうでない場合もあり、また、生化学的反応のための触媒として作用する場合もあり、この場合には、解毒反応の間消費されない。製剤は、HPLCによって測定した場合、＞99%純粋であった。カプセル剤はブリスターパック中に密封されていた。各カプセル剤は、その独特の構造安定性に起因して低毒性を有するエブセレンを200 mg含有した。そのセレン(Se)部分は、生体内変化の間に遊離されず、従ってセレン代謝に入らない。製造プロセスにおいて、未結合セレンが存在したままであった。製造基準は、各カプセル剤が1マイクログラム未満の無機セレンを含有することである。ヒトにおいて、セレン毒性、またはセレン中毒は、高量のセレンの慢性摂取後に生じ得る。成人についてのセレンの一日所要量(RDA)は1日当たり55マイクログラムである。投与量は、合計のセレン曝露がRDAよりも著しく少なくなるように調節され、これは試験の間モニタリングされる。

下記は本開示を行うための特定の態様の実施例である。実施例は、例示目的のためにのみ提供され、本開示の範囲を限定するようには決して意図されない。使用される数（例えば、量、温度など）に関して正確度を保証する努力がなされたが、いくらかの実験誤差および偏差が、当然ながら許容されるべきである。

本開示の実施は、特に指示されない限り、当技術分野の技能内の、タンパク質化学、生化学、組み換えDNA技術および薬理学の従来の方法を用いる。そのような技術は文献中に完全に説明されている。例えば、T.E. Creighton, Proteins: Structures and Molecular Properties (W.H. Freeman and Company, 1993); A.L. Lehninger, Biochemistry (Worth Publishers, Inc., current addition); Sambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2nd Edition, 1989); Methods In Enzymology (S. Colowick and N. Kaplan eds., Academic Press, Inc.); Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990); Carey and Sundberg Advanced Organic Chemistry 3^rd Ed. (Plenum Press) Vols A and B(1992)を参照のこと。

実施例1：メニエール病患者の臨床処置
導入
メニエール病(MD)は、反復発作性回転性めまい、難聴、および耳鳴りの3つの組み合わせとして定義される。耳の圧迫または閉塞感がしばしば報告され、ほとんどの聴覚および前庭症状は頻度および強度が変動する。内リンパ水腫は、内耳の内リンパ区画の腫脹であり、MDと直接関連付けられている。大抵のMD患者は、減塩食および／またはチアジド系利尿薬を使用して医学的に管理されるが、成果は限定的である。回転性めまいが最も一般的な特徴である急性期後、慢性期が現れ、ここで、平衡異常がしばしば報告されるが、難聴および耳鳴りが最も一般的な特徴となる。

MD基準
メニエール病についてのAAO-HNS 1995診断基準
可能性のあるメニエール病
確認された難聴を伴わないメニエール病タイプの反復発作性回転性めまい、または
平衡異常を伴うが決定的なエピソードを伴わない、変動するまたは固定した、感音難聴
他の原因が否定される

可能性の高いメニエール病
回転性めまいの1回の決定的なエピソード
少なくとも1度は聴力検査によって確認された難聴
処置される耳における耳鳴りまたは耳閉塞感
他の原因が否定される

確実なメニエール病
20分以上の回転性めまいの2回以上の決定的な突発性エピソード
少なくとも1度は聴力検査によって確認された難聴
処置される耳における耳鳴りまたは耳閉塞感
他の原因が否定される

確定的なメニエール病
確実なメニエール病、および組織病理学的確認

American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Foundation, Inc. Committee on Hearing and Equilibrium guidelines for the diagnosis and evaluation of therapy in Meniere's disease. Otolaryngol Head Neck Surg. 1995 Sep;113(3):181-5.

Thorp MA, Shehab ZP, Bance ML, Rutka JA; AAO-HNS Committee on Hearing and Equilibrium. The AAO-HNS Committee on Hearing and Equilibrium guidelines for the diagnosis and evaluation of therapy in Meniere's disease: have they been applied in the published literature of the last decade? Clin Otolaryngol Allied Sci. 2003 Jun;28(3):173-6.

メニエール病についてのSPI-1005の安全性および有効性の調査のための一般的なアプローチは、メニエール病を有する成人40人におけるこの第1b相の、安全性、薬物動態、および薬力学研究を行うことである。研究は、純音聴力検査、語音弁別、蝸電図、ならびに回転性めまいおよび耳鳴りを評価するための有効な質問書を使用しての患者報告結果(Hornibrook, et al., 2012; Meikle, et al., 2011; Yardley, et al., 2004)に対する効果について、21日間のプラセボに対する200、400、または600 mg po BIDの漸増用量のSPI-1005を評価することである。この研究は、継続中であり、プロトコル、Good Clinical Practice (GCP)、および適用可能な規制上の要件を順守して行われている。

研究目的
この研究の目的は、メニエール病を有する患者におけるプラセボと比較しての21日間与えられる3つの用量レベルのSPI-1005の安全性、PKおよびPDを評価することである。

主要目的
SPI-1005の安全性および忍容性を、処置に起因する毒性および有害事象を試験することによって決定する。安全性パラメータは、問診および身体検査からの臨床徴候および症状の評価；バイタルサイン、有害事象の発生；および異常検査所見を含む。

副次的目的
この研究の副次的目的は、SPI-1005の各用量レベルでの薬物動態；処置前、処置中および処置後の、純音聴力検査およびワーズ-イン-ノイズ検査(WINT)を用いる語音弁別検査を使用しての感音難聴の重症度；処置前、処置中および処置後の、めまい症状尺度(VSS、短縮版)を使用しての回転性めまいの重症度；処置前、処置中および処置後の、耳鳴機能指数(TFI)を使用しての耳鳴りの重症度；ならびに処置前、処置中および処置後の、蝸電図法(ECochG)を使用しての薬力学反応を決定することである。

研究設計
研究参加者をこの二重盲検用量漸増研究においてSPI-1005またはプラセボへ無作為化し、その安全性および予備的有効性を評価した。可能性の高いまたは確実なメニエール病を有する年齢19～70歳の患者が、ベースライン検査を受け、研究処置の開始前に感音難聴、耳鳴り、および回転性めまいの重症度を決定した（表3：評価のスケジュールを参照のこと）。

SPI-1005の投与前、投与中、および投与後28日間、患者を、問診、身体検査、バイタルサインおよび血液検査（全血球計数値[CBC]、ケミストリー-20 [Chem-20]）によって、安全性について評価した。エブセレンおよびその主要代謝産物のピークおよびトラフ血漿レベルを、ある時点で液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)を使用して決定した。さらに、対応する時点で総セレンについて高速液体クロマトグラフィー誘導結合プラズマ質量分析(HPLC-ICP-MS)によって、血漿を分析した。患者を各病院受診時に有害事象についてモニタリングした。女性患者は妊娠検査を受け、妊娠が判明した患者を研究から除外または中止し、有害事象についてモニタリングした。安全性モニタリングを処置の完了後4週間延長した。

聴力および回転性めまいに対するSPI-1005の効果を、ベースライン時、21日間の処置の終了時、および処置の完了から28日後に、評価した。耳鳴りを、ベースライン時、処置中毎週、ならびに処置から7および28日後に評価した。聴力を、0.25、0.5、1、2、3、4、6、および8 kHzでの純音聴力検査、ならびに24、20、16、12、8、4および0信号対雑音比(SNR)でのWINTを用いる語音弁別を使用して評価した。回転性めまいの重症度を、VSSを使用して評価した。耳鳴りの重症度を、TFIを使用して評価した。さらに、薬力学反応を測定するために、ECochGを、ベースライン時、処置の終了時、および処置の完了から28日後に、行った。

処置の説明
化合物
SPI-1005は、200 mgの医薬品有効成分エブセレン、ならびに150 mgの賦形剤、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを含有する、ゼラチンカプセルからなる、化合物エブセレンの専売製剤である。

投薬レベル
3つの用量レベルであった：200 mg、400 mg、および600 mgのSPI-1005。

投薬レジメン
患者を、3つの連続用量漸増コホートにおいてSPI-1005またはプラセボへ無作為化した：コホート1：21日間の200 mg po BID (n=10)またはプラセボ(n=3)；コホート2：21日間の400 mg po BID (n=10)またはプラセボ(n=3)；コホート3：21日間の600 mg po BID (n=10)またはプラセボ(n=4)。

各用量を、朝の食前にカプセル3個、および夜の食前にカプセル3個として投与した。3個のカプセルは、標的とされる用量レベルを提供するためのSPI-1005および／または同一のプラセボカプセルの組み合わせを含む。

投薬形態
1号サイズカプセルは、200 mgのエブセレンまたは対応するプラセボのいずれかを含有した。

製造業者
SPI-1005はCatalent Pharma Solutions, Somerset, NJによって製造された。

投与経路
SPI-1005（または対応するプラセボ）を経口送達した。

研究手順
処置期間
研究処置を第1研究日から開始して21日期間にわたって施した。

研究期間
患者は、ベースライン検査から開始し、薬物安全性モニタリングを可能にするために最終投与を超えて4週間継続する、およそ7～9週間のこの臨床試験に参加した。2週間の期間（研究の第-14日～第-1日）は、ベースライン検査を完了するためとした。各患者は研究中に6回の臨床受診をした（表3、評価のスケジュールを参照のこと）。

最初のスクリーニングは電話によって行い、簡単な病歴を得、選択および除外基準を検討し、インフォームドコンセントフォームについて説明し、病院受診および採血についての報酬を説明し、そして適切でありかつ同意する場合、最初の病院受診のスケジュールを組んだ。

病院受診1（第-14日～第-1日）
研究参加についてのインフォームドコンセントを得、その後、研究評価を行った。問診および身体検査、バイタルサイン、身長／体重、血液検査(Chem-20、CBC)および尿妊娠検査を、処置開始(第1研究日)の最大14日前に行った。ベースライン症状および併用薬を記録した。総セレンレベルのために血液を得た。ベースライン聴力評価は、耳鏡検査、ティンパノメトリ、0.25、0.5、1、2、3、4、6、および8 kHzでの純音聴力検査、ならびに24、20、16、12、8、4および0 SNRでのWINTを用いる語音弁別からなった。ベースライン回転性めまいを、VSSを使用して評価した。ベースライン耳鳴り評価を、TFIを使用して行った。ベースラインECochGを行った。

インフォームドコンセントの受領、血液検査、問診、身体検査、ベースライン聴力検査、研究への登録、およびプロトコルについての口頭指示の後、各患者は、SPI-1005および／またはプラセボのカプセルを含有する薬物カードを受け取った。分配する臨床医は、対象識別コード、発行日、および発行された各カードについてのカード番号を記録した。患者に、次の病院受診の午前は午前の用量の服用を差し控えて病院へ戻って来るよう指示した。

病院受診2（第7日、午前投与前）
問診および身体検査ならびにバイタルサインを行った。有害事象を記録した。併用薬を記録した。処置のコンプライアンスを患者の問診および丸剤数によって評価した。Chem-20およびCBCを含むがこれらに限定されない、血液検査を行った。総セレンならびにエブセレンおよびその代謝産物レベル用のトラフ血液サンプルを、試験薬の午前の投与の前に採血した。耳鳴り評価を、TFIを使用して行った。患者に、次の病院受診の午前は午前の用量の服用を差し控えて病院へ戻って来るよう指示した。

病院受診3（第14日、午前投与前）
問診および身体検査ならびにバイタルサインを行った。有害事象を記録した。併用薬を記録した。処置のコンプライアンスを患者の問診および丸剤数によって評価した。総セレンならびにエブセレンおよびその代謝産物レベル用のトラフ血液サンプルを、試験薬の午前の投与の前に採血した。耳鳴り評価を、TFIを使用して行った。患者に、次の病院受診の午前は午前の用量の服用を差し控えて病院へ戻って来るよう指示した。

病院受診4（第21日、投与最終日の午前投与前および後）
問診および身体検査ならびにバイタルサインを行った。有害事象を記録した。併用薬を記録した。処置のコンプライアンスを患者の問診および丸剤数によって評価した。Chem-20およびCBCを含むがこれらに限定されない、血液検査を行った。総セレンならびにエブセレンおよびその代謝産物レベル用のトラフ血液サンプルを、試験薬の午前の投与の前に採血した。総セレンならびにエブセレンおよびその代謝産物レベル用のピーク血液サンプルを、試験薬投与から2時間後に採血した。聴力評価は、0.25、0.5、1、2、3、4、6、および8 kHzでの純音聴力検査、ならびに24、20、16、12、8、4および0 SNRでのWINTを用いる語音弁別からなった。回転性めまいを、VSSを使用して評価した。耳鳴り評価を、TFIを使用して行った。処置終了ECochGを行う。

病院受診5（第28日、SPI-1005の最終投与から7日後）
問診および身体検査ならびにバイタルサインを行った。有害事象を記録した。併用薬を記録した。処置のコンプライアンスを患者の問診および最終丸剤数によって評価した。総セレンならびにエブセレンおよびその代謝産物レベルのために血液サンプルを採血した。耳鳴り評価を、TFIを使用して行った。

病院受診6（第49日、SPI-1005の最終投与から28日後）
問診および身体検査ならびにバイタルサインを行った。有害事象を記録した。併用薬を記録した。処置のコンプライアンスを患者の問診および最終丸剤数によって評価した。Chem-20およびCBCを含むがこれらに限定されない、血液検査を行った。総セレンならびにエブセレンおよびその代謝産物レベル用の血液サンプルを採血した。聴力評価は、0.25、0.5、1、2、3、4、6、および8 kHzでの純音聴力検査、ならびに24、20、16、12、8、4および0 SNRでのWINTを用いる語音弁別からなった。回転性めまいを、VSSを使用して評価した。耳鳴り評価を、TFIを使用して行った。処置後ECochGを行った。

安全性および有効性の評価
医学的評価
問診および身体検査、バイタルサインならびに実験報告の分析を行い、SPI-1005の安全性を評価した。有資格医師(MD)または医師助手(PA)が、指定の研究間隔で標準臨床機器を使用して身体検査を行った。血液検査結果を、現在確立されている実験室基準に従って分析した。患者に各病院受診時に有害事象について聴取した。

臨床検査
血液検査を指定の間隔で行い、SPI-1005の安全性を評価した。資格のある臨床検査技師が、標準機器ならびに血液サンプルの採取および取り扱いについての確立された普遍的安全予防策を使用して、臨床検査を行った。行われた血液検査はCBCおよびChem-20を含む。血液を採取し、指定のCROへ送り、エブセレン、エブセレン代謝産物、および総セレンを定量化した。

聴力検査
聴覚評価を指定の間隔で行い、SPI-1005の有効性を評価した。検査は、医師または資格のある聴覚機能訓練士によって行われた、耳鏡検査、ティンパノメトリ、純音聴力検査、骨伝導および語音弁別を含んだ(Wilson and Burks, 2005)。ECochGが専門医によって指定の間隔で行われた。自己記入質問書による患者報告結果は、VSS (Yardley et al., 2004)およびTFI (Meikle et al., 2011)を含んだ。これらは研究員によってスコアリングされた。

分析
複数の臨床評価ならびに聴覚および前庭機能の分析
▽純音聴力検査および単語認識スコア：ベースライン、処置第21日（21d tx）、および処置後第28日（28d post-tx）
●難聴は典型的に片側性かつ低周波数(0.25、0.5および1 kHz)である
＊有意な聴力改善 ベースラインからの≧10 dB減少
●ワーズ-イン-ノイズ検査(WINT) 各耳に対して7つの異なるSNR下での35個の単語(0～35)
＊有意なWINT改善 ベースラインからの≧10%増加
▽耳鳴機能指数(TFI)：ベースライン、ならびに処置第7日、第14日および第21日、ならびに処置後第7日および第28日
●耳鳴り重症度に関して患者によって回答される25個の質問(0～100)
＊有意なTFI改善 ベースラインからの≧10 pt減少
●視覚的アナログスケールにおいて患者によって回答される耳鳴りの大きさ(TL)(0～10)
＊有意なTL改善 ベースラインからの≧2 pt減少
▽めまい症状尺度(VSS)：ベースライン、処置第21日、および処置後第28日
●回転性めまい重症度に関して患者によって回答される15個の質問(0～60)
＊有意なVSS改善 ベースラインからの≧6 pt減少

研究エンドポイントの統計解析
有害事象を、MedDRA (Version 18.1以上)を使用してコード化し、有害事象数について各用量レベル(プラセボ、200、400、および600 mg BID)ごとに要約した。ベースライン、処置中、ならびに7日および28日追跡値の間で比較を行った。

バイタルサインおよび臨床検査結果を各用量レベルについて要約した。ベースライン、処置中、7日および28日追跡値の間で比較を行った。異常値を特定し、重症度について分類した。

聴力検査データをカテゴリー変数および連続変数の形態で収集した。カイ二乗分布を使用して、カテゴリーデータを解析した。混合効果 多重反復測定（mixed-effects multiple-repeated measures）、および事後分析を使用して、連続データを解析し、必要な場合、Bonferroni適用を使用して調節した。ノンパラメトリック検定はMann-Whitney Uを含んだ。計算されたp値を、0.05のアルファ値以下で統計的に有意と見なした。後進ステップワイズ回帰（backwards stepwise regression）を使用し、0.05レベルでの有意性を有する変数のみを含む最終モデルを決定した。患者40人のサンプルサイズは、安全性、PKおよびPD結果を提供し、将来の用量選択を導くために十分であった。

実施例2：臨床処置データ
初期の安全性、聴覚、および前庭所見
▽21日間の経口投薬は十分に許容され、試験薬に起因する有害事象はない
▽純音聴力検査(PTA)および単語認識スコア(WRS)はいくらかの一致を示す
■改善は低周波数(0.25、0.5、および1kHz)聴力において35 dBと高かった
＊有意な聴力改善 有効群（active）の60%において≧10 dB
＊プラセボにおいて有意な改善は観察されなかった
■改善はベースラインWRSと比べて120%と高かった
＊有意なWINT改善 有効群の35%において≧10%増加
＊プラセボにおいて有意な改善は観察されなかった
▽PTA/WINT改善は両方とも有意であり、プラセボと比べて有効群に特有である
▽低周波数聴力の改善はWRSの改善に先行し得る
▽耳鳴機能指数(TFI)および耳鳴りの大きさ(TL)はいくらかの一致を示す
■TFIスコアの改善は62 pt減少と高かった(0～100)
＊有意なTFI改善 有効群の40%において≧10 pt減少
＊プラセボにおける有意なTFI改善は50%である
＊耳鳴りの大きさの改善は8 pt減少と高かった(0～10)
▽有意なTL改善 有効群の70%において≧2 pt減少
▽プラセボにおける有意なTFI改善は33%である
▽めまい症状尺度(VSS)
■改善は33 pt減少と高かった(0～60)
＊有意なVSS改善 有効群の55%において≧6 pt減少
＊プラセボにおける有意なVSS改善は33%である
▽TLおよびVSS改善はプラセボと比べて有効群においてより大きい
▽TFI、TL、およびVSSは全てプラセボ効果を示す

結果の議論
上述のように、過去12ヵ月においてAAO-HNS 1995基準に適合した40人の成人ボランティアが臨床処置に参加した。40人の成人対象のうちの26人のサブセットからの臨床結果を、図1～3に作表する。これらの最初の2つのコホートによって作られたデータは、著しく有害な事象は観察されなかったため、エブセレンの投与は安全であり、かつ、十分に許容されることを実証している。さらに、薬物関連有害事象は生じなかった。

有効性の初期の分析は、エブセレンがプラセボに対していくつかの副次的エンドポイントを達成したことを示している。

エブセレン処置は、2つの分析されたコホートにわたって聴力、耳鳴り、および回転性めまいの臨床的に関連する改善を示した。

この臨床処置からのデータは、フリーラジカル損傷、蝸牛または前庭の炎症を制限するための、エブセレン、より一般的には、グルタチオンペルオキシダーゼ(GPx)モジュレーターおよび模倣物の使用を支持している。結論として、GPxモジュレーター、エブセレンは、これらのコホートにおいてMDおよび／または内リンパ水腫を処置、予防、および／または改善することについての十分な臨床的有効性を実証した。

本明細書の本文内で引用された全ての参考文献、発行済み特許および特許出願は、全ての目的について、参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。

参考文献一覧

Claims (25)

1. エブセレンまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、対象におけるメニエール病の処置に使用するための組成物。
2. 経口投与される、請求項1に記載の組成物。
3. 1日当たり1～3回投与される、請求項2に記載の組成物。
4. 1日2回(BID)投与される、請求項3に記載の組成物。
5. 200、400、または600 mgのエブセレンが 1日2回(BID)投与される、請求項4に記載の組成物。
6. 200 mgのエブセレンが 1日2回(BID)投与される、請求項5に記載の組成物。
7. 400 mgのエブセレンが 1日2回(BID)投与される、請求項5に記載の組成物。
8. 21日間以上、1日2回(BID)投与される、請求項7に記載の組成物。
9. 経口投与用に固形剤形に製剤化されている、請求項1に記載の組成物。
10. 固形剤形がカプセル剤である、請求項9に記載の組成物。
11. 難聴、耳鳴り、および回転性めまいの1つまたは複数について対象が評価される、請求項1に記載の組成物。
12. 評価が処置の前に行われる、請求項11に記載の組成物。
13. 評価が組成物の投与中および/または投与後に行われる、請求項11に記載の組成物。
14. 評価が純音聴力検査、語音弁別検査、および蝸電図法からなる群より選択される少なくとも1つの技術を用いて行われる、請求項11に記載の組成物。
15. 対象における回転性めまいが、めまい症状尺度（Vertigo Symptoms Scale, VSS）を用いて評価される、請求項11に記載の組成物。
16. 処置後に対象がベースラインVSSスコアよりも少なくとも6ポイント低いVSSスコアを有する、請求項15に記載の組成物。
17. ベースラインVSSスコアが、対象が処置を受ける前に評価される、請求項16に記載の組成物。
18. 対象の耳鳴りが、耳鳴機能指数（Tinnitus Functional Index, TFI）または耳鳴苦痛度評価（Tinnitus Handicap Inventory, THI）を用いて評価される、請求項11に記載の組成物。
19. 処置後に対象が、めまい症状尺度（VSS）、めまい苦痛度評価（DHI）、耳鳴機能指数（TFI）、および耳鳴苦痛度評価（THI）からなる群より選択される検査スコアが改善したと評価される、請求項11に記載の組成物。
20. 処置後に対象が、純音聴力検査、語音弁別検査、および蝸電図法の少なくとも１つの改善を有すると評価される、請求項11に記載の組成物。
21. 処置後に対象が、0.25kHz、0.5kHz、および1kHzからなる群より選択される複数の低周波数で難聴が低減したと評価される、請求項11に記載の組成物。
22. 処置後に対象が、ベースライン測定値からの少なくとも10 dBの有意な閾値変動の発生が減少したと評価される、請求項11に記載の組成物。
23. 1つまたは複数の他のグルタチオンペルオキシダーゼモジュレーターもしくは模倣化合物またはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と組み合わせて投与される、請求項1に記載の組成物であって、
    該1つまたは複数の他のグルタチオンペルオキシダーゼモジュレーターまたは模倣化合物が、1つの化合物として存在し、かつ、
    2,2’-ジセレノ-ビス-β-シクロデキストリン、
    

    

    ［式中、
    R₁は、H、メチル、エチル、またはイソプロピルであり；
    R₂は、Hまたはエチルであり；
    R₃は、H、アセチル、フェニルアセチル、
    

    

    である］、
    

    

    ［式中、
    R₁は、H、オキソ、メチル、エチル、n-プロピル、n-ペンチル、フェニル、-(CHOH)_nCH₂OH、または
    

    

    であり、ここで、nは1～5であり；
    R₂はHまたは-COOHである］、および
    6A,6B-ジセレニン酸-6A’,6B’-セレン架橋β-シクロデキストリン
    からなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
24. エブセレンまたはその薬学的に許容される塩、および1つまたは複数の他のグルタチオンペルオキシダーゼモジュレーターもしくは模倣化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が、単一剤形で同時投与される、請求項23に記載の組成物。
25. 1つまたは複数の利尿薬化合物をさらに含む、請求項1または23に記載の組成物。

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