ES2948444T3 - Composiciones que comprenden 15-HEPE - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a composiciones que comprenden 15-HEPE y métodos de tratamiento relacionados con las mismas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones que comprenden 15-HEPE
Reivindicación de prioridad
La presente solicitud reivindica prioridad a la solicitud provisional de EE. UU. N.° 62/269.280, presentada el 18 de diciembre de 2015.
Campo técnico
La presente divulgación proporciona composiciones, formulaciones y métodos de prevención o tratamiento de una enfermedad administrando una composición farmacéutica que comprende ácido 15-hidroxieicosapentaenoico (también denominado 15-HEPE o 15-OHEPA) a un sujeto en necesidad de los mismos.
Sumario
Se proporcionan composiciones y formulaciones que comprenden ácido 15-hidroxieicosapentaenoico (en lo sucesivo "15-HEPE") y métodos de tratamiento de enfermedades y trastornos usando el mismo. Las composiciones y formulaciones desveladas en el presente documento se pueden usar en el tratamiento de enfermedad hepática, artritis, fibrosis, fibrosis pulmonar idiopática, alteración de la sensibilidad a la insulina, psoriasis, cáncer (por ejemplo, melanoma), trastornos neurodegenerativos (por ejemplo, enfermedad de Huntington), enfermedades inflamatorias, diferenciación de adipocitos, problemas de fertilidad o de la reproducción, dolor, obesidad y sus secuelas, entre otras enfermedades y trastornos.
La invención proporciona composiciones para su uso como se define en la reivindicación 1, a la que ahora se debe hacer referencia. Características opcionales se definen en reivindicaciones dependientes.
Breve descripción de los dibujos
Muchos aspectos de la presente tecnología se pueden entender mejor con referencia a los siguientes dibujos. Los componentes en los dibujos no están necesariamente a escala. En su lugar, se hace énfasis en ilustrar claramente los principios de la presente tecnología.
La Figura 1 ilustra gráficamente concentraciones plasmáticas medias de éster etílico de ácido 15-hidroxieicosapentaenoico [15(S)-HEPE] después de una dosis única oral de 100 mg, 500 mg, 1000 mg y 2000 mg de DS102, en ayunas.
La Figura 2 ilustra gráficamente concentraciones plasmáticas medias de 15(S)-HEPE después de una dosis única oral de 500 mg de DS102 (15-HEPE) en ayunas y en situación posprandial.
La Figura 3 ilustra gráficamente concentraciones plasmáticas medias de 15(S)-HEPE después de dosis múltiples QD orales de 500 mg y 1000 mg durante 28 días, en ayunas, en el día 1 de 28.
La Figura 4 ilustra gráficamente concentraciones plasmáticas medias de 15(S)-HEPE después de dosis múltiples QD orales de 500 mg y 1000 mg durante 28 días, en ayunas, en el día 14 de 28.
La Figura 5 ilustra gráficamente concentraciones plasmáticas medias de 15(S)-HEPE después de dosis múltiples QD orales de 500 mg y 1000 mg durante 28 días, en ayunas, en el día 28 de 28.
Descripción detallada
Se proporcionan composiciones y formulaciones que comprenden 15-HEPE y métodos de tratamiento de enfermedades y trastornos usando el mismo.
Como se usa en el presente documento, "15-HEPE" es ácido 15-hidroxi-eicosa-5,8,11,13,17-pentaenoico. El 15-HEPE, también denominado ocasionalmente 15-OHEPA, se puede sintetizar a partir de ácido eicosapentaenoico ("EPA", ácido eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoico o 20:5n-3), un ácido graso omega-3 según métodos conocidos en la técnica. Como se usa en el presente documento, el término "15-HEPE" se refiere a 15-HEPE en su forma de ácido libre (por ejemplo, ácido 15-hidroxi-eicosa-5,8,11,13,17-pentaenoico) y/o un éster, conjugado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o mezclas de cualquiera de los anteriores. En su lugar se puede usar un derivado de 15-HEPE, aunque esto no incluye ningún compuesto derivado en el que falte el grupo hidroxi de 15-HEPE. Las composiciones de la invención comprenden 15-HEPE o un éster y/o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, se usa 15-HEPE en forma de ácido libre. Alternativamente, se usan ésteres o sales de 15-HEPE farmacéuticamente aceptables en la invención. En algunas realizaciones, el 15-HEPE está en forma de un éster de alquilo C1-4, tal como la forma de éster metílico o éster etílico.
Se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de 15-HEPE. El 15-HEPE puede ser el único principio activo significativo en esa composición y en los métodos y usos que se establecieron en el presente documento. El 15-HEPE puede ser el único principio activo. Alternativamente, el 15-HEPE se puede combinar para formulación conjunta o administración conjunta con otros agentes.
Según la invención, la composición que comprende 15-HEPE o un éster y/o sal farmacéuticamente aceptables del mismo se administra a un sujeto en situación posprandial. Un "sujeto en situación posprandial" o un sujeto en "estado posprandial" se refiereen el presente documento a un sujeto que ha comido en las 4 horas anteriores.
15-HEPE es una molécula quiral y se puede usar en la forma enantiomérica (S) o (R), o como una mezcla racémica. Usado en el presente documento, "15-HEPE" incluye todas aquellas formas, sin limitación, en cuanto a la estereoespecificidad. En otra realización, 15-HEPE comprende la forma (S): ácido 15(S)-hidroxi-(5Z,8Z,11Z,13E,17Z)-eicosapentaenoico. En algunas realizaciones, 15-HEPE se puede usar en forma del éster etílico. En otras realizaciones, el 15-HEPE se puede usar como el ácido libre.
Se ha proporcionado además una composición farmacéutica para administración oral, que comprende 15-HEPE. Esa composición puede comprender un excipiente farmacéuticamente aceptable. El 15-HEPE puede estar en cualquier forma como se trata en el presente documento. El 15-HEPE puede estar presente desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 3000 mg.
El uso de valores numéricos en los diversos valores cuantitativos especificados en la presente solicitud, a menos que se indique explícitamente lo contrario, se establece como aproximaciones como si los valores mínimo y máximo dentro de los intervalos establecidos estuvieran ambos precedidos por la palabra "aproximadamente". De este modo, se pueden usar ligeras variaciones de un valor establecido para lograr sustancialmente los mismos resultados que el valor establecido. Por tanto, la divulgación de intervalos está prevista como un intervalo continuo que incluye cada valor entre los valores mínimo y máximo citados, así como cualquier intervalo que se pueda formar por dichos valores. En el presente documento también se desvelan todas y cada una de las relaciones (e intervalos de cualquiera de dichas relaciones) que se pueden formar dividiendo un valor numérico citado entre cualquier otro valor numérico citado. Por consiguiente, el experto apreciará que muchas de dichas relaciones, intervalos e intervalos de relaciones pueden derivar inequívocamente de los valores numéricos presentados en el presente documento y en todos los casos dichas relaciones, intervalos e intervalos de relaciones representan diversas realizaciones de la presente invención.
Ácido 15-hidroxieicosapentaenoico
En una realización, las composiciones de la invención comprenden 15-HEPE como principio activo. 15-HEPE es la abreviatura para ácido 15-hidroxieicosapentaenoico, un metabolito del ácido eicosapentaenoico (EPA) que se puede sintetizar por métodos conocidos en la técnica, tales como exposición de ácido eicosapentaenoico a la enzima 15-lipoxigenasa. Como se usa en el presente documento, el término "15-HEPE" se refiere a 15-HEPE en su forma de ácido libre (por ejemplo, ácido 15-hidroxieicosapentaenoico) y/o un éster, conjugado o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o mezclas de cualquiera de los anteriores. En su lugar, se puede usar un derivado de 15-HEPE, aunque este no incluye ningún compuesto derivado en el que falte el grupo hidroxi de 15-HEPE. Las composiciones de la invención comprenden 15-HEPE o un éster y/o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El término "farmacéuticamente aceptable" en el presente contexto significa que la sustancia en cuestión no produce toxicidad inaceptable al sujeto o interacción con otros componentes de la composición.
En una realización, el 15-HEPE está en forma de un éster (también denominado en el presente documento E-15-HEPE o etil-15-HEPE). En otra realización, el 15-HEPE comprende un éster de alquilo C1 - C5 de 15-HEPE. En otra realización, el 15-HEPE comprende éster metílico de 15-HEPE, éster propílico de 15-HEPE o éster butílico de 15-HEPE. En otra realización adicional, el 15-HEPE comprende el ácido 15(S)-hidroxi-(5Z,8Z,11Z,13E,17Z)-eicosapentaenoico ópticamente activo. Este isómero se puede usar en cualquiera de las formas tratadas anteriormente.
En otra realización, el 15-HEPE comprende 15-HEPE de litio, 15-HEPE de mono, di- o triglicérido, o cualquier otro éster o sal de 15-HEPE, o la forma de ácido libre de 15-HEPE.
En diversas realizaciones, la invención proporciona composiciones farmacéuticas, por ejemplo, composiciones administrables por vía oral, que comprenden 15-HEPE. En una realización, las composiciones comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de 15-HEPE. En una realización, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 0,1% a aproximadamente 99%, aproximadamente 1% a aproximadamente 95%, aproximadamente 5 % a aproximadamente 90 % en peso de 15-HEPE.
En una realización, la composición farmacéutica comprende aproximadamente al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 80% o al menos aproximadamente 90%, en peso, de 15-HEPE. En una realización, la composición farmacéutica comprende al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 80 % o al menos aproximadamente 90 %, en peso de 15-HEPE.
En otra realización, el 15-HEPE está presente en una composición de la invención en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10.000 mg, 25 mg a aproximadamente 7500 mg, aproximadamente 25 mg a aproximadamente 5000 mg, aproximadamente 50 mg a aproximadamente 5000 mg, aproximadamente 50 mg a aproximadamente 3000 mg, aproximadamente 75 mg a aproximadamente 2500 mg, o aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg, por ejemplo aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 125 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 175 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 225 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 325 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 375 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 425 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 475 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 525 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 625 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 675 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 725 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 775 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 825 mg, aproximadamente 850 mg, aproximadamente 875 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 925 mg, aproximadamente 950 mg, aproximadamente 975 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1025 mg, aproximadamente 1050 mg, aproximadamente 1075 mg, aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1225 mg, aproximadamente 1250 mg, aproximadamente 1275 mg, aproximadamente 1300 mg, aproximadamente 1325 mg, aproximadamente 1350 mg, aproximadamente 1375 mg, aproximadamente 1400 mg, aproximadamente 1425 mg, aproximadamente 1450 mg, aproximadamente 1475 mg, aproximadamente 1500 mg, aproximadamente 1525 mg, aproximadamente 1550 mg, aproximadamente 1575 mg, aproximadamente 1600 mg, aproximadamente 1625 mg, aproximadamente 1650 mg, aproximadamente 1675 mg, aproximadamente 1700 mg, aproximadamente 1725 mg, aproximadamente 1750 mg, aproximadamente 1775 mg, aproximadamente 1800 mg, aproximadamente 1825 mg, aproximadamente 1850 mg, aproximadamente 1875 mg, aproximadamente 1900 mg, aproximadamente 1925 mg, aproximadamente 1950 mg, aproximadamente 1975 mg, aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 2025 mg, aproximadamente 2050 mg, aproximadamente 2075 mg, aproximadamente 2100 mg, aproximadamente 2125 mg, aproximadamente 2150 mg, aproximadamente 2175 mg, aproximadamente 2200 mg, aproximadamente 2225 mg, aproximadamente 2250 mg, aproximadamente 2275 mg, aproximadamente 2300 mg, aproximadamente 2325 mg, aproximadamente 2350 mg, aproximadamente 2375 mg, aproximadamente 2400 mg, aproximadamente 2425 mg, aproximadamente 2450 mg, aproximadamente 2475 mg, o aproximadamente 2500 mg.
En una realización, el 15-HEPE presente en una composición de la invención comprende al menos 90 % en peso de 15-HEPE (como el término "15-HEPE" se define y ejemplifica en el presente documento). Las composiciones de 15-HEPE pueden comprender 15-HEPE de incluso mayor pureza, por ejemplo al menos 95 % en peso de 15-HEPE o al menos 97 % en peso de 15-HEPE, en donde el 15-HEPE es cualquier forma de 15-HEPE como se expone en el presente documento. La pureza de 15-HEPE se puede definir además (por ejemplo, perfil de impurezas) por cualquiera de las descripciones de 15-HEPE proporcionadas en el presente documento.
Anteriormente se tratan las cantidades de 15-HEPE en la composición farmacéutica y su pureza. La naturaleza de los ácidos grasos esenciales y su síntesis es tal que la composición de 15-HEPE puede incluir restos de otros ácidos grasos esenciales en la cascada metabólica del ácido graso esencial.
En una realización, una composición de la invención contiene no más de aproximadamente 10%, no más de aproximadamente 9 %, no más de aproximadamente 8 %, no más de aproximadamente 7 %, no más de aproximadamente 6 %, no más de aproximadamente 5 %, no más de aproximadamente 4 %, no más de aproximadamente 3 %, no más de aproximadamente 2 %, no más de aproximadamente 1 %, o no más de aproximadamente 0,5 %, en peso de otros ácidos grasos omega-3, que incluyen ácido alfa-linolénico, ácido estearidónico, ácido docosahexaenoico (DHA) o derivados de los mismos. En otras realizaciones, no existen sustancialmente, o no están presentes, dichos otros ácidos grasos omega-3.
En otra realización, el 15-HEPE representa al menos aproximadamente 60 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 80 %, al menos aproximadamente el90 %, al menos aproximadamente 95 %, al menos aproximadamente 97 %, al menos aproximadamente 98 %, al menos aproximadamente 99 %, o 100 %, en peso, de todos los ácidos grasos presentes en una composición de la invención.
Puede estar presente algo de ácido eicosapentaenoico residual de la síntesis del 15-HEPE. Puede haber no más de aproximadamente 10%, no más de aproximadamente 9%, no más de aproximadamente 8%, no más de aproximadamente 7 %, no más de aproximadamente 6 %, no más de aproximadamente 5 %, no más de aproximadamente 4 %, no más de aproximadamente 3 %, no más de aproximadamente 2 %, no más de aproximadamente 1 %, o no más de aproximadamente 0,5 %, en peso de EPA. Alternativamente, sustancialmente no hay, o hay algo de EPA, en una forma que no se ha modificado a la forma de hidroxilo.
Formas farmacéuticas
Una composición para su uso según la divulgación se puede formular como una o más unidades de toma. Los términos "unidad de dosis" y "unidad de toma" en el presente documento se refieren a una porción de una composición farmacéutica que contiene una cantidad de un agente terapéutico adecuado para una administración única para proporcionar un efecto terapéutico. Dichas unidades de toma se pueden administrar de una a una pluralidad (es decir, 1 a aproximadamente 10, 1 a 8, 1 a 6, 1 a 4 o 1 a 2) de veces al día, o tantas veces como se necesite para provocar una respuesta terapéutica.
Las composiciones pueden estar en forma de formas farmacéuticas o unidades administrables por vía oral. Los ejemplos de formas farmacéuticas adecuadas incluyen comprimidos (por ejemplo, comprimidos en suspensión, comprimidos en suspensión para morder, comprimidos de dispersión rápida, comprimidos masticables, etc.), comprimidos oblongos, cápsulas (por ejemplo, una cápsula de gelatina blanda o dura o cápsula de HPMC), pastillas para chupar, sobres, sellos, trociscos, pellas, suspensión, elixires, jarabes o cualquier otra forma farmacéutica sólida razonablemente adaptada para administración por vía oral. Según la invención, la composición está en forma de un comprimido, cápsula o comprimido oblongo. Los términos "administración oral" y "administración por vía oral" en el presente documento incluyen cualquier forma de administración en donde el agente o composición se pone en la boca del sujeto en tratamiento, tanto si se traga como si no. Esto incluye, por lo tanto, administración yugal y sublingual, así como administración esofágica.
Alternativamente, las composiciones también se pueden formular para administración rectal, tópica o parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica o infusión).
Al debatir la cantidad de 15-HEPE en una composición de la invención, esta se puede dividir en varias formas farmacéuticas. Existe un límite al tamaño para administración por vía oral. Si un sujeto se va a administrar con 1 a 4 g de 15-HEPE al día, esto puede ser por hasta 4 cápsulas, proporcionando cada una 1 g de 15-HEPE.
Las composiciones pueden estar en forma de formas farmacéuticas líquidas o unidades de dosis para ser ingeridas directamente o se pueden mezclar con comida o bebida antes de la ingestión. Los ejemplos no limitantes de formas farmacéuticas líquidas adecuadas incluyen disoluciones, suspensiones, elixires, jarabes, formulaciones líquidas en aerosol, y similares.
En otra realización, las composiciones de la invención comprenden uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "excipiente farmacéuticamente aceptable" en el presente documento significa cualquier sustancia, no en sí un agente terapéutico, usada como un soporte o vehículo para la administración de un agente terapéutico a un sujeto o añadida a una composición farmacéutica para mejorar su manipulación o propiedades de almacenamiento o para permitir o facilitar la formación de una dosis unitaria de la composición, y que no produce toxicidad o interacción inaceptable con otros componentes en la composición. A modo de ejemplo solo, una composición farmacéutica según la presente divulgación puede comprender uno o más de: antioxidantes, tensioactivos, conservantes, aromatizantes, codisolventes, adyuvantes de viscosidad, adyuvantes de suspensión y fases lipófilas.
En una realización, la composición farmacéutica comprende uno o más antioxidantes, tales como ácido ascórbico, ácido palmítico, palmitato de ascorbilo, a-tocoferol, ibedenona, ubiquinona, ácido ferúlico, coenzima Q10, licopeno, té verde, catequinas, 3-galato de epigalocatequina (EGCG), polifenoles de té verde (GTP), silimarina, baya del café, resveratrol, semilla de uva, extractos de granada, genisteno, picnogenol, niacinamida y similares. En una realización, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 0,01 % en peso a aproximadamente 2 % en peso de un antioxidante, por ejemplo aproximadamente 0,01 % en peso, aproximadamente 0,02 % en peso, aproximadamente 0,03 % en peso, aproximadamente 0,04 % en peso, aproximadamente 0,05 % en peso, aproximadamente 0,06 % en peso, aproximadamente 0,07 % en peso, aproximadamente 0,08 % en peso, aproximadamente 0,09 % en peso, aproximadamente 0,1 % en peso, aproximadamente 0,11 % en peso, aproximadamente 0,12 % en peso aproximadamente 0,13 % en peso, aproximadamente 0,14 % en peso, aproximadamente 0,15 % en peso aproximadamente 0,16 % en peso, aproximadamente 0,17 % en peso, aproximadamente 0,18 % en peso aproximadamente 0,19 % en peso, aproximadamente 0,2 % en peso, aproximadamente 0,21 % en peso aproximadamente 0,22 % en peso, aproximadamente 0,23 % en peso, aproximadamente 0,24 % en peso aproximadamente 0,25 % en peso, aproximadamente 0,26 % en peso, aproximadamente 0,27 % en peso aproximadamente 0,28 % en peso, aproximadamente 0,29 % en peso, aproximadamente 0,3 % en peso aproximadamente 0,31 % en peso, aproximadamente 0,32 % en peso, aproximadamente 0,33 % en peso aproximadamente 0,34 % en peso, aproximadamente 0,35 % en peso, aproximadamente 0,36 % en peso aproximadamente 0,37 % en peso, aproximadamente 0,38 % en peso, aproximadamente 0,39 % en peso aproximadamente 0,4 % en peso, aproximadamente 0,41 % en peso, aproximadamente 0,42 % en peso aproximadamente 0,43 % en peso, aproximadamente 0,44 % en peso, aproximadamente 0,45 % en peso aproximadamente 0,46 % en peso, aproximadamente 0,47 % en peso, aproximadamente 0,48 % en peso aproximadamente 0,49 % en peso, aproximadamente 0,5 % en peso, aproximadamente 0,51 % en peso aproximadamente 0,52 % en peso, aproximadamente 0,53 % en peso, aproximadamente 0,54 % en peso aproximadamente 0,55 % en peso, aproximadamente 0,56 % en peso, aproximadamente 0,57 % en peso aproximadamente 0,58 % en peso, aproximadamente 0,59 % en peso, aproximadamente 0,6 % en peso aproximadamente 0,61 % en peso, aproximadamente 0,62 % en peso, aproximadamente 0,63 % en peso aproximadamente 0,64 % en peso, aproximadamente 0,65 % en peso, aproximadamente 0,66 % en peso aproximadamente 0,67 % en peso, aproximadamente 0,68 % en peso, aproximadamente 0,69 % en peso aproximadamente 0,7 % en peso, aproximadamente 0,71 % en peso, aproximadamente 0,72 % en peso aproximadamente 0,73 % en peso, aproximadamente 0,74 % en peso, aproximadamente 0,75 % en peso aproximadamente 0,76 % en peso, aproximadamente 0,77 % en peso, aproximadamente 0,78 % en peso aproximadamente 0,79 % en peso, aproximadamente 0,8 % en peso, aproximadamente 0,81 % en peso aproximadamente 0,82 % en peso, aproximadamente 0,83 % en peso, aproximadamente 0,84 % en peso aproximadamente 0,85 % en peso, aproximadamente 0,86 % en peso, aproximadamente 0,87 % en peso aproximadamente 0,88 % en peso, aproximadamente 0,89 % en peso, aproximadamente 0,9 % en peso aproximadamente 0,91 % en peso, aproximadamente 0,92 % en peso, aproximadamente 0,93 % en peso aproximadamente 0,94 % en peso, aproximadamente 0,95 % en peso, aproximadamente 0,96 % en peso aproximadamente 0,97 % en peso, aproximadamente 0,98 % en peso, aproximadamente 0,99 % en peso aproximadamente 1 % en peso, aproximadamente 1,1 % en peso, aproximadamente 1,2% en peso aproximadamente 1,3 % en peso, aproximadamente 1,4 % en peso, aproximadamente 1,5% en peso aproximadamente 1,6 % en peso, aproximadamente 1,7 % en peso, aproximadamente 1,8% en peso aproximadamente 1,9 % en peso, o aproximadamente 2 % en peso del uno o más antioxidantes.
Métodos terapéuticos
Las composiciones y formulaciones desveladas en el presente documento se pueden usar en el tratamiento de una enfermedad hepática, artritis, fibrosis, fibrosis pulmonar idiopática, alteración de la sensibilidad a la insulina, psoriasis, cáncer (por ejemplo, melanoma), trastornos neurodegenerativos (por ejemplo, enfermedad de Huntington), enfermedades inflamatorias, diferenciación de adipocitos, problemas de fertilidad o de la reproducción, dolor, obesidad y sus secuelas.
En una realización, la composición es para su uso en un método de tratamiento y/o prevención de una alteración de la sensibilidad a la insulina en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de una composición que comprende 15-HEPE. En algunas realizaciones, el método comprende además determinar que el sujeto es sensible a la insulina y/o está en riesgo de desarrollar sensibilidad a la insulina antes de administrar la composición que comprende 15-HEPE.
En una realización, la composición es para su uso en un método de tratamiento y/o prevención de psoriasis en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de una composición que comprende 15-h Ep E. El método puede comprender además determinar que el sujeto tiene psoriasis y/o está en riesgo de desarrollar psoriasis antes de administrar la composición que comprende 15-HEPE.
En una realización, la composición es para su uso en un método de tratamiento y/o prevención de cáncer en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de una composición que comprende 15-h Ep E. En algunas realizaciones, el método comprende además determinar que el sujeto tiene cáncer y/o está en riesgo de desarrollar cáncer antes de administrar la composición que comprende 15-HEPE. En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer de piel. En algunas realizaciones, el cáncer de piel es melanoma.
En una realización, la composición es para su uso en un método de tratamiento y/o prevención de un trastorno neurodegenerativo en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de una composición que comprende 15-HEPE. En algunas realizaciones, el método comprende además determinar que el sujeto tiene un trastorno neurodegenerativo y/o está en riesgo de desarrollar un trastorno neurodegenerativo antes de administrar la composición que comprende 15-HEPE. En algunas realizaciones, el trastorno neurodegenerativo es enfermedad de Huntington.
En una realización, la composición es para su uso en un método de tratamiento y/o prevención de una enfermedad inflamatoria en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de una composición que comprende 15-HEPE. En algunas realizaciones, el método comprende además determinar que el sujeto tiene una enfermedad inflamatoria y/o está en riesgo de desarrollar una enfermedad inflamatoria antes de administrar la composición que comprende 15-HEPE.
En una realización, la composición es para su uso en un método de tratamiento y/o prevención de un trastorno de diferenciación de adipocitos en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de una composición que comprende 15-HEPE. En algunas realizaciones, el método comprende además determinar que el sujeto tiene un trastorno de diferenciación de adipocitos y/o está en riesgo de desarrollar un trastorno de diferenciación de adipocitos antes de administrar la composición que comprende 15-HEPE.
En una realización, la composición es para su uso en un método de tratamiento y/o prevención de problemas de fertilidad o de la reproducción en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de una composición que comprende 15-HEPE. En algunas realizaciones, el método comprende además determinar que el sujeto tiene problemas de fertilidad o de la reproducción y/o está en riesgo de desarrollar problemas de fertilidad o de la reproducción antes de administrar la composición que comprende 15-HEPE.
En una realización, la composición es para su uso en un método de tratamiento y/o prevención de dolor en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de una composición que comprende 15-h Ep E. En algunas realizaciones, el método comprende además determinar que el sujeto tiene dolor y/o está en riesgo de desarrollar dolor antes de administrar la composición que comprende 15-HEPE.
En una realización, la composición es para su uso en un método de tratamiento y/o prevención de obesidad en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de una composición que comprende 15-h Ep E. En algunas realizaciones, el método comprende además determinar que el sujeto es obeso y/o está en riesgo de llegar a ser obeso antes de administrar la composición que comprende 15-HEPE.
En una realización, la composición es para su uso en un método de tratamiento y/o prevención de fibrosis pulmonar idiopática en un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una cantidad eficaz de una composición que comprende 15-HEPE. En algunas realizaciones, el método comprende además determinar que el sujeto tiene fibrosis pulmonar idiopática y/o está en riesgo de desarrollar fibrosis pulmonar idiopática antes de administrar la composición que comprende 15-HEPE.
Como se usa en el presente documento, "tratar" o "tratamiento" de una enfermedad, trastorno o afección incluye al menos parcialmente: (1) prevenir la enfermedad, trastorno o afección, es decir, hacer que los síntomas clínicos de la enfermedad, trastorno o afección no se desarrollen en un mamífero que se expone a o tiene predisposición a la enfermedad, trastorno o afección, pero que todavía no sufre ni muestra síntomas de la enfermedad, trastorno o afección; (2) inhibir la enfermedad, trastorno o afección, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad, trastorno o afección o sus síntomas clínicos; o (3) aliviar la enfermedad, trastorno o afección, es decir, causar la regresión de la enfermedad, trastorno o afección o sus síntomas clínicos. El término "prevención" en relación con una enfermedad o trastorno dado significa: prevenir la aparición del desarrollo de la enfermedad si ninguno había ocurrido, prevenir que ocurra la enfermedad o trastorno en un sujeto que puede tener predisposición al trastorno o enfermedad, pero que todavía no ha sido diagnosticado con que tiene el trastorno o la enfermedad, y/o prevenir un mayor desarrollo de la enfermedad/trastorno si ya está presente.
Una "cantidad eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad de una composición activa que se requiere para conferir un efecto terapéutico al sujeto. Una "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad suficiente de un agente o un compuesto que se administra que aliviará de algún modo uno o más de los síntomas de la enfermedad, trastorno o afección que está tratándose. En algunas realizaciones, el resultado es una reducción y/o alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, en algunas realizaciones, una "cantidad eficaz" para los usos terapéuticos es la cantidad de la composición que incluye un compuesto como se desvela en el presente documento requerida para proporcionar una disminución clínicamente significativa en los síntomas de la enfermedad sin excesivos efectos secundarios adversos. En algunas realizaciones, una "cantidad eficaz" apropiada en cualquier caso individual se determina usando técnicas, tales como un estudio de aumento de la dosis. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" incluye, por ejemplo, una cantidad profilácticamente eficaz. En otras realizaciones, una "cantidad eficaz" de un compuesto desvelado en el presente documento es una cantidad eficaz para lograr un efecto farmacológico deseado o mejoría terapéutica sin excesivos efectos secundarios adversos. En otras realizaciones, se entiende que "una cantidad de efecto" o "una cantidad terapéuticamente eficaz" varía de sujeto a sujeto, debido a la variación en el metabolismo, la edad, el peso, la condición general del sujeto, la afección que está tratándose, la intensidad de la afección que está tratándose y el criterio del médico prescriptor. El término "farmacéuticamente aceptable" en el presente contexto significa que la sustancia en cuestión no produce toxicidad inaceptable al sujeto o interacción con otros componentes de la composición.
Sin mayor descripción, se cree que un experto habitual en la técnica puede, usando la descripción precedente y los siguientes ejemplos ilustrativos, fabricar y utilizar los agentes de la presente divulgación y poner en práctica los métodos y composiciones reivindicados. Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar diversas realizaciones de la presente tecnología. Por lo tanto, las realizaciones específicas tratadas no se deben interpretar como limitaciones al alcance de la presente tecnología. Será evidente para un experto en la técnica que los diversos equivalentes, cambios y modificaciones se pueden hacer sin apartarse del alcance de la presente tecnología, y se entiende que dichas realizaciones equivalentes se deben incluir en el presente documento. En el presente documento se describen ejemplos no limitantes de composiciones que comprenden 15-HEPE que se pueden usar con los métodos de la presente tecnología. Los siguientes ejemplos de trabajo se proporcionan para facilitar la práctica de la presente divulgación, y no se deben interpretar como limitantes en modo alguno del resto de la divulgación.
EJEMPLO
Se realizó un estudio de fase I, unicéntrico, aleatorizado, con doble ocultación y controlado por placebo en voluntarios sanos masculinos y femeninos de edades entre 18 y 45 años, ambas inclusive. Se incluyeron cincuenta y siete (57) sujetos con 8 sujetos por cohorte (idealmente 4 hombres y 4 mujeres, pero no menos de 3 por sexo). La cohorte 5 incluyó un total de 9 sujetos para tener en cuenta los sujetos retirados. La fecha efectiva de comienzo del estudio se definió como la inclusión del primer sujeto (la inclusión empieza con la firma del consentimiento informado). Los sujetos que se incluyeron en la Parte 1 del estudio (cohortes de dosis única) podrían haber regresado y haber vuelto a ser incluidos en la Parte 2 (dosis múltiple) siempre que no tuvieran AE relacionados con el fármaco del estudio y que hubiera al menos un periodo de reposo farmacológico de 14 días antes del comienzo de la dosis múltiple. Hubo 18 sujetos que participaron en ambas partes del estudio. Los sujetos se sometieron a una selección 21 días antes del día de estudio 1.
Parte 1 - Dosis única ascendente (SAD). La Parte 1 comprendió 4 cohortes de dosis (100 mg, 500 mg, 1000 mg y 2000 mg). Se aleatorizó a seis (6) sujetos para recibir DS102 y 2 sujetos recibieron placebo equivalente. Se administró una dosis única oral de DS102 o placebo equivalente.
Parte 1 - Efecto de la comida. La cohorte 2 también recibió 500 mg de DS102 en 2 estados posprandiales. Mientras que la primera dosis de 500 mg se administró en ayunas, la segunda y tercera dosis de 500 mg se administró en situación posprandial (dieta ATPIII/TLC normal y dieta hiperlipídica, respectivamente). La segunda dosis fue recibida al menos 14 días después de su primera dosis y la tercera dosis fue recibida al menos 14 días después de su segunda dosis.
Parte 2 - Dosis múltiples ascendentes (MAD). La Parte 2 del estudio implicó un régimen de dosis múltiples en 3 niveles de dosis usando 3 cohortes que consistían en 8 sujetos cada una. Se aleatorizó a seis (6) sujetos para recibir DS102 y 2 sujetos recibieron placebo equivalente. Las cohortes 5 y 6 (9 y 8 sujetos, respectivamente) recibieron DS102 oral o placebo QD durante 28 días.
Las cohortes (para la Parte 1) comenzaron en un modo secuencial empezando con las 3 primeras cohortes (100 mg, 500 mg y 1000 mg) en paralelo con el placebo equivalente. Se requirieron un mínimo de 5 sujetos con datos de seguridad evaluables de 8 días de la cohorte de 1000 mg antes de que se tomara la decisión de comenzar con la siguiente cohorte (dosis única de 2000 mg) y antes de comenzar con la primera cohorte en la Parte 2 (hasta 500 mg/día).
Un total de 49 sujetos (32 sujetos en la Parte 1(24 activos y 8 placebo) y 17 sujetos en la Parte 2 (13 activos y 4 placebo)) entraron en el estudio y se aleatorizaron al tratamiento del estudio. Un total de 47 sujetos completaron el estudio. Todos los sujetos se incluyeron para el análisis de seguridad. Los 37 sujetos que recibieron DS102 se incluyeron en el análisis FC. El investigador principal (IP) evaluó que los sujetos incluidos en este estudio fueran voluntarios sanos normales que cumplieron todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión. En la Parte 1, se administró cápsulas de DS102 (Lote N.° 2540M-1504) o placebo equivalente (Lote N.° KM73) en una dosis única oral según la Tabla 1.
T l 1. A mini r i n D 1 2 l l n l P r 1.
Figure imgf000008_0001
En la Parte 2, se administró QD cápsulas de DS102 (Lote N.° 2540M-1504) o placebo equivalente (Lote N.° KM73) durante 28 días según la Tabla 2.
T l 2. A mini r i n D 1 2 l l n l P r 2.
Figure imgf000008_0002
La duración planificada del estudio para la realización clínica fue 12 semanas. La duración total de la participación, que incluye el periodo de selección para cada sujeto, fue aproximadamente 4 semanas para las cohortes 1, 3 y 4 y 7 semanas para la cohorte 2 en la Parte 1 del estudio. La duración total de la participación, que incluye el periodo de selección para cada sujeto, fue aproximadamente 9 semanas para las cohortes 5 y 6 en la Parte 2 del estudio. Farmacocinética: Para la Parte 1 del estudio, cohortes 1, 2, 3 y 4, se extrajeron muestras de sangre antes de la dosis en el día 1 hasta 312 horas después de la dosis. Para la Parte 2 del estudio, cohortes 5, 6 y 7, se extrajeron muestras de sangre en los días 1, 14 y 28 antes de la dosis y hasta 168 horas después de la dosis. Se presentaron los parámetros FC apropiados, por ejemplo, Cmáx., Tmáx., ABC0-24, ABC0-último, ABC0-inf, % de ABC ext, Kel, t1^, RCmáx. y RAUC, cuando corresponda. Los datos de 15(S)-HEPE en plasma contuvieron muchos valores por debajo del límite de la cuantificación (BLQ) y solo escasas concentraciones medibles que conducen a perfiles FC incompletos. Dada la naturaleza de los datos observados, no se pudieron realizar análisis de proporcionalidad de dosis y en estado estacionario convencionales. No se realizaron análisis estadísticos inferenciales para parámetros FC.
Métodos estadísticos'. Se calcularon estadígrafos descriptivos, que incluyen tamaño de muestra (N), media aritmética (media), desviación estándar (DE), coeficiente de variación (% de CV), mediana, mínimo y máximo para todos los puntos nominales de concentración-tiempo. Se tabularon los parámetros FC de 15(S)-HEPE en plasma mediante tratamiento y se enumeraron por sujeto y parámetro. Se calcularon estadígrafos descriptivos (N, media, DE, % de CV, mediana, mínimo y máximo) para los parámetros FC de 15(S)-HEPE en plasma. Además, se presentaron la media geométrica (media geom.) y el % de CV geométrico (% de CV geom.) para ABC y Cmáx. Los sujetos excluidos se incluyeron en los listado de la tabla de parámetros FC, pero se excluyeron de los estadígrafos descriptivos y se indicaron como tales en las tablas. Se presentaron la media y los perfiles de concentración-tiempo individuales en escalas lineales y semilogarítmicas. Se presentaron gráficos de medias lineales con y sin DE. Los gráficos individuales se presentaron en escalas lineales y semilogarítmicas.
Seguridad. Todos los datos de seguridad clínica se presentaron listados de datos por sujeto. La seguridad se evaluó por pruebas de laboratorio clínico, exploración física, constantes vitales, electrocardiogramas (ECG) y acontecimientos adversos (AE).
Se resumieron las variables continuas usando el número de observaciones (N), la media, la DE, la mediana, el mínimo y el máximo. Las cifras de frecuencia se informaron para datos categóricos. Los AE se clasificaron según el Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA®), Versión 18.0. Las medicaciones concomitantes se clasificaron según el Drug Dictionary de la Organización Mundial de la Salud (OMS) 01 Mar 2015. Se presentaron los signos vitales, ECG y resumen de laboratorio y resultados de cambio desde el nivel basal. También se presentaron tablas de variación para parámetros de laboratorio y ECG.
Las concentraciones plasmáticas medias de éster etílico de ácido 15-hidroxi-eicosapentaenoico [15(S)-HEPE] después de una dosis única oral de 100 mg, 500 mg, 1000 mg y 2000 mg de DS102, en ayunas, se presentan en la Figura 1.
Los perfiles de concentración-tiempo de 15(S)-HEPE en plasma no se caracterizaron bien después de la administración única por vía oral de 100 mg, 500 mg, 1000 mg o 2000 mg de DS102 en ayunas. Las concentraciones plasmáticas después de 100 mg de DS102 fueron BLQ durante todo el intervalo de muestreo, para todos los sujetos. Solo 2 sujetos tuvieron concentraciones plasmáticas cuantificables después de 500 mg de DS102, 3 sujetos después de 1000 mg y 4 sujetos después de 2000 mg (de los que 1 solo tuvo 1 concentración medible). Las concentraciones plasmáticas medias fueron altamente variables.
Las concentraciones plasmáticas medias de 15(S)-HEPE después de una dosis única oral de 500 mg de DS102 en ayudas y en estado posprandial se presentan en la Figura 2.
Cuando se administró 500 mg de DS102 con una dieta normal o hiperlipídica, se caracterizaron los perfiles de concentración-tiempo de 15(S)-HEPE en plasma para todos los sujetos. Las concentraciones plasmáticas medias de 15(S)-HEPE fueron más altas en la situación posprandial en comparación con en ayunas. Se alcanzaron concentraciones medias pico aproximadamente 4 horas después de 500 mg de DS102, con una dieta normal o hiperlipídica, seguido de una disminución aparentemente rápida con concentraciones plasmáticas que siguieron siendo cuantificables en al menos un sujeto durante 12 horas después de la dosis. No hubo diferencia significativa entre los perfiles de 15(S)-HEPE de sujetos que tomaron una dieta normal o hiperlipídica, pero los resultados también fueron considerablemente variables. Las concentraciones plasmáticas medias de 15(S)-HEPE después de dosis múltiples QD orales de 500 mg y 1000 mg durante 28 días, en ayunas, en los días 1, 14 y 28 se presentan en las Figuras 3, 4 y 5, respectivamente.
Los perfiles de concentración-tiempo de 15(S)-HEPE en plasma no se caracterizaron bien después de dosis múltiples QD orales de 500 mg y 1000 mg de DS102 durante 28 días; las concentraciones plasmáticas medias siguieron siendo altamente variables. Después de 500 mg de DS102 QD, las concentraciones plasmáticas medias de 15(S)-HEPE fueron altamente variables, pero, en general, similares para todos los días. Los valores previos a la dosis (mínimos) no fueron cuantificables en los días 14 y 28. Las concentraciones medias pico de 15(S)-HEPE tendieron a aumentar con el día de estudio desde 4 horas en el día 1 a 6 horas en los días 14 y 28, seguido de una disminución aparentemente rápida, con concentraciones plasmáticas que siguieron siendo medibles en al menos un sujeto durante 12 horas después de la dosis en los días 1 y 28 y durante 24 horas después de la dosis en el día 14. Después de 1000 mg de DS102 QD, las concentraciones plasmáticas medias de 15(S)-HEPE fueron más altas en el día 14 que en los días 1 y 28. No hubo valores previos a la dosis cuantificables (mínimos) en los días 14 y 28. El tiempo hasta las concentraciones medias pico osciló desde 4 hasta 6 horas, con concentraciones plasmáticas de 15(S)-HEPE que siguieron siendo cuantificables en al menos un sujeto durante 8 horas después de la dosis en los días 1 y 28 y durante 12 horas después de la dosis en el día 14. Estos resultados se presentan en la Tabla 3.
Tabla 3. Parámetros farmacocinéticos des ués de más de una dosis de DS102.
Figure imgf000010_0001
Como se muestra en la Tabla 3, la mediana de los valores de Tmáx. fue 6,00 horas para ambos niveles de dosis de 500 mg y 1000 mg y 8,00 horas para el nivel de dosis de 2000 mg. Para las 3 cohortes en ayunas, los parámetros FC solo se calcularon para los 2 o 3 sujetos con datos suficientes. Los parámetros de exposición (Cmáx. y ABC0-último) fueron altamente variables y se deben interpretar con cautela, con coeficiente de variación medio geométrico (% de CV) superior a 50 %.
Como se muestra en la Tabla 4, la mediana de los valores de Tmáx. después de la administración de dosis única de 500 mg de DS102 después de una dieta normal e hiperlipídica fue 4,00 horas y 6,00 horas, respectivamente. Para ambas pautas de tratamiento, los parámetros FC se calcularon para los 6 sujetos que recibieron DS102, excepto para ABC0-inf y t / que fueron calculables para solo 4 sujetos después de una dieta normal.
Tabla 4. Parámetros farmacocinéticos des ués de una dosis única de DS102.
Figure imgf000010_0002
Como se muestra en la Tabla 5, después de una dieta normal, el t / medio de 15(S)-HEPE fue 2,00 horas. No fue evidente una fase de eliminación después de una dieta hiperlipídica. Aunque los datos fueron altamente variables, fue evidente que una dieta normal o hiperlipídica aumentó la exposición máxima y global media de 15(S)-HEPE (basado en Cmáx. y ABC0-último, respectivamente) con respecto a en ayunas. Además, la exposición de 15(S)-HEPE después de una dosis única oral de 500 mg de DS102 pareció más alta en la situación posprandial con respecto a dosis más altas (1000 mg y 2000 mg) en ayunas. En comparación con cuando DS102 se administró con una dieta normal, la aparición de 15(S)-HEPE en plasma administrado con una dieta hiperlipídica se retrasó 2 horas. Debido a la alta variabilidad, no fue posible determinar si el grado de exposición fue diferente después de una dieta hiperlipídica frente a normal usando métodos no compartimentales.
T l . P r m r f rm in i n l í 114 2 .
Figure imgf000011_0001
Resultados de seguridad. No hubo muertes, acontecimientos adversos graves (SAEs) ni retiradas de sujetos debido a AE notificados en este estudio. No se observó tendencia en las dosis únicas o múltiples ascendentes de DS102 con respecto a la incidencia de sujetos que notificaron AE y fue comparable a la notificación de AE después del placebo. El IP consideró que la mayoría de los acontecimientos eran de intensidad leve y no estaban relacionados con el tratamiento del estudio. La mayoría de los acontecimientos notificados no se consideraron relacionados con el tratamiento del estudio, considerándose relacionados acontecimientos de disgeusia y eructo (después del tratamiento con DS102). Hubo varios acontecimientos de laboratorio informados como AE durante el estudio en las Partes 1 y 2. Todos los acontecimientos de laboratorio relacionados fueron de intensidad leve y se no consideraron relacionados con el tratamiento del estudio.
Dosis únicas ascendentes de 100 mg, 500 mg, 1000 mg y 2000 mg de DS102 y dosis múltiples ascendentes de 500 mg, 500 y 1000 mg fueron seguras y bien toleradas en los sujetos sanos en este estudio.
Los perfiles FC de 15(S)-HEPE en sujetos sanos después de la administración única por vía oral de 100 mg, 500 mg, 1000 mg o 2000 mg de DS102 y después de la administración QD oral múltiple de 500 mg o 2000 mg de DS102 en ayunas no pudieron ser bien caracterizados debido a la ausencia de concentraciones cuantificables y variabilidad.
La administración de DS102 en una situación posprandial (dieta normal o hiperlipídica) pareció aumentar considerablemente la absorción de 15(S)-HEPE.
La fase de eliminación terminal no fue, en general, evidente después de dosis individuales y múltiples en ayunas. Se estimó que el t / medio fue 2,0 horas en sujetos que recibieron una dieta normal.
Los resultados de los niveles de dosis estudiados en las cohortes de dosis única y múltiple no son indicativos de una exposición predecible, una que aumente proporcionalmente al aumentar la dosis.
La presente divulgación no pretende ser exhaustiva ni limitar la presente tecnología a las formas precisas desveladas en el presente documento. Aunque las realizaciones específicas se desvelan en el presente documento para fines ilustrativos, son posibles diversas modificaciones equivalentes sin desviarse de la presente tecnología, como reconocerán los expertos habituales en la técnica relevante. En algunos casos, estructuras y funciones bien conocidas no se han mostrado y/o descrito con detalle para evitar oscurecer innecesariamente la descripción de las realizaciones de la presente tecnología. Aunque las etapas de métodos se pueden presentar en el presente documento en un orden particular, en realizaciones alternativas las etapas pueden tener otro orden adecuado. Similarmente, ciertas realizaciones de la presente tecnología desvelada en el contexto de realizaciones particulares se pueden combinar o eliminar en otras realizaciones. Además, mientras que las ventajas asociadas a ciertas realizaciones se pueden haber desvelado en el contexto de las realizaciones, otras realizaciones también pueden presentar dichas ventajas, y no todas las realizaciones necesitan presentar necesariamente dichas ventajas u otras ventajas desveladas en el presente documento para entrar dentro del alcance de la presente tecnología. Por consiguiente, la presente divulgación y tecnología asociada puede englobar otras realizaciones no explícitamente mostradas y/o descritas en el presente documento.
En toda la presente divulgación, los términos en singular "un", "una", "el" y "la" incluyen referentes en plural, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Similarmente, a menos que la palabra "o" se limite explícitamente a significar solo un único punto exclusivo de los otros puntos en referencia a una lista de dos o más puntos, entonces el uso de "o" en dicha lista se debe interpretar como que incluye (a) cualquier punto individual en la lista, (b) todos los puntos en la lista, o (c) cualquier combinación de los puntos en la lista. Además, los términos "que comprende" y similares se usan en toda la presente divulgación para significar que incluye al menos la(s) característica(s) citada(s) de forma que no se excluya cualquier número mayor de la(s) misma(s) característica(s) y/o uno o más tipos adicionales de características. Referencia en el presente documento a "una realización" o formulaciones similares significa que un rasgo particular de una composición, una composición, un método, o una característica descrita a propósito de la realización, se puede incluir en al menos una realización de la presente tecnología. Por lo tanto, las apariciones de dichas frases o formulaciones en el presente documento no son todas necesariamente con referencia a la misma realización. Además, diversos rasgos particulares, composiciones, métodos o características se pueden combinar en cualquier modo adecuado en una o más realizaciones.
De lo anterior se apreciará que las realizaciones específicas de la invención se han descrito en el presente documento para los fines de ilustración, pero que las diversas modificaciones se pueden hacer sin desviarse del alcance de la invención. La invención está limitada por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende ácido 15-hidroxieicosapentaenoico (15-HEPE) o un éster y/o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad en un sujeto en necesidad de la misma, en donde el sujeto está en una situación posprandial, que ha comido en las 4 horas anteriores, en donde la enfermedad se selecciona de enfermedad hepática, artritis, fibrosis, fibrosis pulmonar idiopática, alteración de la sensibilidad a la insulina, psoriasis, cáncer, trastornos neurodegenerativos, trastornos inflamatorios, diferenciación de adipocitos, dolor y obesidad, y en donde la composición está en forma de un comprimido, comprimido oblongo o cápsula.
2. La composición para su uso según cualquier reivindicación precedente, en donde la composición comprende 1 mg a 1000 mg de 15-HEPE o un éster y/o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. La composición para su uso según cualquier reivindicación precedente, en donde la composición comprende al menos 50 % en peso de 15-HEPE o un éster y/o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. La composición para su uso según cualquier reivindicación precedente, en donde la composición se formula como una o más unidades de toma, administradas al menos una vez al día.
5. La composición para su uso según cualquier reivindicación precedente, que comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
6. La composición para su uso según la reivindicación 5, en donde el uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden antioxidantes, tensioactivos, conservantes, aromatizantes, codisolventes, adyuvantes de viscosidad, adyuvantes de suspensión y fases lipófilas.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201301626D0 (en) 2013-01-30 2013-03-13 Dignity Sciences Ltd Composition comprising 15-OHEPA and methods of using the same
WO2015071766A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Dignity Sciences Limited Pharmaceutically acceptable salts of polyunsaturated hydroxy fatty acids
MA41120A (fr) 2014-12-02 2017-10-10 Afimmune Ltd Compositions comprenant le 15-hepe et méthodes de traitement ou de prévention de la fibrose à l'aide de celles-ci
CN107847477A (zh) 2015-05-13 2018-03-27 Ds生物制药有限公司 包含15‑氧代‑epa或15‑氧代‑dgla的组合物及其制备和使用方法
WO2017013492A1 (en) 2015-07-21 2017-01-26 Dignity Sciences Limited Compositions comprising 15-hepe for use in treating or preventing cancer and neurologic disease
RU2737089C2 (ru) * 2015-12-18 2020-11-24 Эфиммьюн Лимитед Композиции, содержащие 15-hepe, и способы их применения
CN113116878A (zh) * 2020-01-10 2021-07-16 南京大学 15s-hepe用于增强t细胞介导的肿瘤免疫治疗的新用途
US11622495B2 (en) 2021-06-01 2023-04-11 Gint Co., Ltd. Method of automatically combining farm vehicle and work machine and farm vehicle
CN113855659B (zh) * 2021-11-24 2022-12-23 中国人民解放军东部战区总医院 12-hepe或其药学上可接受的脂肪酸改善精子发生障碍的应用

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05186342A (ja) * 1992-01-10 1993-07-27 Fujirebio Inc 免疫調節作用を併せもつ抗炎症剤
JP2000191525A (ja) 1998-12-25 2000-07-11 Nof Corp 皮膚外用剤組成物
JP2005179211A (ja) 2003-12-17 2005-07-07 Idemitsu Kosan Co Ltd 皮膚外用剤組成物
GB2409644B (en) 2003-12-31 2005-12-21 Igennus Ltd Formulation comprising eicosapentaenoic acid or an ester thereof and a triterpene or an ester thereof
US20050239889A1 (en) 2004-04-26 2005-10-27 Jean Gosselin In vivo release of endogenous anti-microbial mediators by leukotriene B4 (LTB4) administration
JP5504405B2 (ja) * 2005-06-10 2014-05-28 国立大学法人山口大学 血管病予防に効果を有する食品組成物
BRPI0715402A2 (pt) 2006-08-08 2013-11-26 Lipomics Technologies Inc Marcadores de doença hepática gordurosa não alcoólica (nafld) e esteatohepatite não alcoólica (nash) e métodos de uso dos mesmos
GB0802116D0 (en) 2008-02-05 2008-03-12 Natural Enviromental Res Counc Treatment
JP2010229099A (ja) * 2009-03-27 2010-10-14 Mochida Pharmaceut Co Ltd 脂質異常症の改善または治療薬
GB0907413D0 (en) 2009-04-29 2009-06-10 Equateq Ltd Novel methods
CA2762939C (en) * 2009-05-22 2017-07-18 Mochida Phamaceutical Co., Ltd. Self-emulsifying composition of .omega.3 fatty acid
US10154977B2 (en) 2011-03-25 2018-12-18 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Anti-inflammatory particles
US8936803B2 (en) 2011-10-19 2015-01-20 Dignity Sciences Limited Pharmaceutical compositions comprising DGLA and/or 15-HETrE and methods of use thereof
US8293790B2 (en) 2011-10-19 2012-10-23 Dignity Sciences Limited Pharmaceutical compositions comprising DGLA and benzoyl peroxide and methods of use thereof
RU2014126356A (ru) 2011-11-29 2016-01-27 Дигнити Сайенсиз Лимитед Композиции, содержащие жирные кислоты с цепью из 20 атомов углерода, и способы их получения и применения
US20120264705A1 (en) 2012-01-26 2012-10-18 Dignity Sciences Limited Antimicrobial compositions comprising 15-hetre and methods of use thereof
US20130267598A1 (en) 2012-02-23 2013-10-10 Dignity Sciences Limited Pharmaceutical compositions comprising dgla, 15-ohepa, and/or 15-hetre and methods of reducing sebum production using same
CN104321053A (zh) * 2012-03-30 2015-01-28 桑茨利奥&孔帕尼股份有限公司 ω-3脂肪酸酯组合物
US10568858B2 (en) * 2012-05-10 2020-02-25 Solutex Na Llc Oils with anti-inflammatory activity containing natural specialized proresolving mediators and their precursors
GB201213484D0 (en) * 2012-07-30 2012-09-12 Dignity Sciences Ltd Pharmaceutical compositions comprising 15-OHEPA and methods of using the same
GB201301626D0 (en) * 2013-01-30 2013-03-13 Dignity Sciences Ltd Composition comprising 15-OHEPA and methods of using the same
WO2015071766A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Dignity Sciences Limited Pharmaceutically acceptable salts of polyunsaturated hydroxy fatty acids
RU2685706C2 (ru) * 2014-01-10 2019-04-23 Эфиммьюн Лимитед Фармацевтические композиции, содержащие 15-гэпк, и способы лечения астмы и заболеваний легких с их применением
MA41120A (fr) 2014-12-02 2017-10-10 Afimmune Ltd Compositions comprenant le 15-hepe et méthodes de traitement ou de prévention de la fibrose à l'aide de celles-ci
CN107405324A (zh) 2015-01-16 2017-11-28 艾菲穆恩有限公司 包含15‑hepe的组合物和其使用方法
CN107847477A (zh) 2015-05-13 2018-03-27 Ds生物制药有限公司 包含15‑氧代‑epa或15‑氧代‑dgla的组合物及其制备和使用方法
WO2017013492A1 (en) 2015-07-21 2017-01-26 Dignity Sciences Limited Compositions comprising 15-hepe for use in treating or preventing cancer and neurologic disease
RU2737089C2 (ru) * 2015-12-18 2020-11-24 Эфиммьюн Лимитед Композиции, содержащие 15-hepe, и способы их применения

Also Published As

Publication number Publication date
CN113230244A (zh) 2021-08-10
KR20180094516A (ko) 2018-08-23
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CA3129008A1 (en) 2017-06-22
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