ES2944572T3 - Procedimiento de tratamiento de la obesidad - Google Patents

Procedimiento de tratamiento de la obesidad Download PDF

Info

Publication number
ES2944572T3
ES2944572T3 ES17714000T ES17714000T ES2944572T3 ES 2944572 T3 ES2944572 T3 ES 2944572T3 ES 17714000 T ES17714000 T ES 17714000T ES 17714000 T ES17714000 T ES 17714000T ES 2944572 T3 ES2944572 T3 ES 2944572T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
acid
sustained release
agonist
release formulation
gpr84
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17714000T
Other languages
English (en)
Inventor
Madusha Peiris
Ashley Blackshaw
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Queen Mary University of London
Original Assignee
Queen Mary University of London
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB1604377.0A external-priority patent/GB201604377D0/en
Priority claimed from GBGB1612485.1A external-priority patent/GB201612485D0/en
Application filed by Queen Mary University of London filed Critical Queen Mary University of London
Application granted granted Critical
Publication of ES2944572T3 publication Critical patent/ES2944572T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/01—Hydrocarbons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/55—Linaceae (Flax family), e.g. Linum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/05—Immunological preparations stimulating the reticulo-endothelial system, e.g. against cancer

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

La presente invención proporciona composiciones y composiciones farmacéuticas de agonistas de GPR84 y agonistas de GPR120 para el tratamiento de la obesidad y el sobrepeso. La invención proporciona métodos de tratamiento correspondientes, así como un kit para usar en el tratamiento de la obesidad y el sobrepeso. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimiento de tratamiento de la obesidad
La presente invención se refiere a una formulación de liberación retardada para uso en un procedimiento de tratamiento de la obesidad. También se describen composiciones útiles en el tratamiento de la obesidad y afecciones relacionadas.
La obesidad y el sobrepeso son algunos de los principales problemas de salud a los que se enfrentan la medicina y la sociedad modernas. La Organización Mundial de la Salud definió en 2016 las consecuencias comunes para la salud del sobrepeso y la obesidad como enfermedades cardiovasculares (principalmente cardiopatías y accidentes cerebrovasculares), que fueron la principal causa de muerte en 2012; diabetes; trastornos musculoesqueléticos (especialmente osteoartritis); y algunos tipos de cáncer (de endometrio, mama y colon).
La cirugía de bypass es un tratamiento eficaz para la obesidad y la diabetes de tipo II. Esta funciona desviando los alimentos ingeridos directamente a la parte inferior del intestino, en la que los nutrientes no absorbidos estimulan la liberación de hormonas intestinales a partir de las células que revisten el intestino. Estas hormonas reducen la sensación de hambre en el cerebro y, al mismo tiempo, estimulan al páncreas para que produzca insulina (Bueter & le Roux Int J Obes (Lond) 35 Suppl 3:S35-9 (2011)). No se comprende exactamente qué nutrientes causan este efecto, ni qué hormonas liberan, ni cómo lo hacen.
Los enfoques actuales basados en proteínas para la pérdida de peso utilizan grandes cargas orales que contienen un valor calórico significativo. Estas sólo estimulan una parte del sistema y se absorben en su mayor parte o en su totalidad antes de llegar al intestino inferior. Por lo tanto, la reducción de la ingesta de alimentos es mínima y el individuo debe preparar la formulación, lo que resulta inconveniente. También es desagradable y su cumplimiento es escaso.
Otras terapias de pérdida de peso incluyen el uso de inhibidores de la lipasa tal como orlistat® y batidos de proteínas tal como myprotein®. También el polipéptido pancreático sintético, que se está desarrollando como tratamiento subcutáneo ((Tan et al. Br J Clin Pharmacol 2012;73:232-9)).
Se encuentran disponibles formulaciones de liberación dirigida de fármacos para administración en el lumen del intestino. Los avances recientes permiten ahora su liberación específica dentro del intestino grueso (Varum et al Eur J Pharm Biopharm. 84 (3): 573-7 (2013)). Hasta ahora, estas formulaciones se han diseñado para administrar fármacos antiinflamatorios para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (Vieira et al Carbohydr Polym. 93 : 512 -7 (2013)). Sin embargo, está creciendo el interés por el uso de esta tecnología para la administración de nutrientes conocidos por activan las células enteroendocrinas, con el fin de tratar la obesidad (Chambers et al Gut 64(11):1744-54 (2015) y doi: 10.1136/gutjnl-2014-307913. Epub 2014 Dec 10) 3 and type II diabetes (Ma et al Diabetologia 56:1236-42 (2013)). Hasta ahora, los intentos de tratar la obesidad de esta manera han sido infructuosos.
El ácido láurico (un componente del aceite de coco), cuando se infunde en el intestino delgado a través de una sonda nasogástrica, reduce la ingesta de alimentos de forma más potente que otros ácidos grasos (Feltrin et al Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 287:R524-33 (2004); Feltrin et al Am J Clin Nutr 87:1181-7 (2008)).
Lo hace aumentando los niveles plasmáticos de hormonas intestinales como el péptido YY (PYY) y el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1). Existen pruebas de que el receptor para el ácido láurico, conocido como GPR84 (Oh & Lagakos Curr Opin Clin Nutr Metab Care 14:322-7 (2011); Wang et al J Biol Chem 281:34457-64 (2006)), se localiza en células enteroendocrinas que contienen serotonina y PYY/GLP-1 en el intestino humano (Symonds et al. Gut 64:618-26 (2015)).
También se ha demostrado que el ácido láurico activa una vía de señalización corriente abajo en estas células que involucra a la cinasa relacionada con la señal extracelular fosforilada (pERK), mientras que otros nutrientes pueden activar las mismas células, pero no a través de la pERK. En cambio, activan la pCalmodulina quinasa II (pCAMKII), que es una vía paralela a la pERK. Uno de estos nutrientes es el ácido a-linolénico, componente del aceite de linaza, que actúa a través de un receptor específico - GPR120. Los ratones carentes de GPR120 son obesos, y existe un gran interés en este receptor para el tratamiento de la obesidad (Ichimura et al Nature 483:350-4 (2012); Ulven & Christiansen Annu. Rev. Nutr., 35, 239-263 (2015)) or diabetes (Hirasawa et al Nature Medicine, 11(1), 90-94 (2005)).
Por lo tanto, existe la necesidad de un tratamiento para la obesidad y el sobrepeso que sea seguro y eficaz.
De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona una composición que comprende un agonista GPR84 y un agonista GPR120 para uso en el tratamiento de la obesidad y el sobrepeso. Las referencias a un agonista GPR84 y a un agonista GPR120 incluyen variantes y derivados de los mismos. Cuando el agonista GPR84 o el agonista GPR120 es una molécula de ácido graso, las variantes y derivados adecuados incluyen ésteres de los mismos. Los ésteres de ácidos grasos pueden formarse con cualquier compuesto orgánico que contenga un grupo funcional hidroxilo, tal como un alcohol. Los ésteres formados con glicerol incluyen mono-, di- y tri-glicéridos. Por lo tanto, las referencias en la presente memoria a ésteres incluyen los correspondientes mono-, di-, y/o tri-glicéridos del ácido graso o molécula en cuestión. Los agonistas pueden ser agonistas totales o parciales.
Los agonistas GPR84 incluyen ácidos grasos libres (FFA) de cadena media con longitudes de cadena de carbono de C9 a C14, por ejemplo ácido láurico (C12:0), ácido pelargónico (C9:0), ácido cáprico (C10:0), ácido undecanoico (C11:0); ácido tridecanoico (C13:0) y ácido mirístico (C14:0), o un éster de los mismos, y otros compuestos tal como el 3,3'-diindolilmetano (también conocido como 3,3'-metanodiilbis (1H-indol)).
En una realización, el agonista GPR84 se selecciona del grupo que consiste en ácido láurico (C12:0), ácido undecanoico (C11:0) y ácido cáprico (C10:0), o un éster de los mismos. Convenientemente, el agonista GPR84 es ácido láurico.
Otros agonistas de GPR84 incluyen 2-pentiltiopirimidina-4,6-diol, 6-nonilpiridina-2,4-diol, embelina (undecil-1,4-benzoquinona), o un éster de los mismos. Una serie de derivados de 2-alquilpirimidina-4,6-diol se describe en Liu et al ACS Med. Chem. Lett. 30 March 2016 (DOI: 10.1021/acsmedchemlett.6b00025).
Los agonistas de GPR120 incluyen ácidos grasos omega-3, o un éster de los mismos y otros compuestos análogos tal como el ácido [3-(4-((4-fluoro-4'-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)metoxi) fenil)propanoico (TUG891), o un éster de los mismos. Los ácidos grasos omega-3 son ácidos grasos poliinsaturados (PUFA), por ejemplo el ácido a-linolénico (ALA), el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA), o un éster de los mismos. El ácido a-linolénico (ALA) contiene 3 dobles enlaces carbono-carbono insaturados (n-3) y también es conocido como ácido (9Z,12Z,15Z)-9,12,15-Octadecatrienoico o ácido cis,cis,cis-9,12,15-Octadecatrienoico. A menudo también se denomina 18:3.
El ácido eicosapentaenoico (EPA) (o ácido icosapentaenoico) a menudo se denomina 20:5 (n-3). El nombre formal de la molécula es ácido (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-5,8,11,14,17-icosapentaenoico.
El ácido docosahexaenoico (DHA) también se conoce como ácido (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoico y comprende 6 dobles enlaces carbono-carbono insaturados 22:6 (n-3).
Otros agonistas de GPR120 incluyen la 4-metoxi-N-(2,4,6-trimetilfenil)bencenosulfonamida, el ácido 4-(4-{2-[fenil(piridin-2-il)amino]etoxi}fenil)butanoico, el ácido 3-(4-((4-Fluoro-4'-metil-(1,1'-bifenil)-2-il)metoxi)-fenil)propanoicoico (Oh Nature Medicine, 20(8) 942-949 (2014)) y ácido grifólico, o un éster de los mismos. Otros agonistas de GP120 se desvelan en el documento WO 2015/134039 en el que se describe una clase de derivados de isotiazol (véase también Abdel-Magid ACS Med. Chem. Lett., 6, 1097-1098 (2015)) o un éster de los mismos.
El agonista GPR120 puede derivarse de una fuente natural (no sintética), por ejemplo semillas vegetales, convenientemente en forma de un aceite preparado a partir de las semillas, es decir, un aceite de semillas vegetales. Alternativamente, el agonista GPR120 puede sintetizarse por medios químicos o biológicos.
De forma adecuada, la fuente natural del aceite contiene al menos 50% de ALA, o al menos 60%, 65% o 70% de ALA. Los ejemplos de aceites de semillas vegetales adecuados son el aceite de linaza y el aceite de semillas de chía. Un ejemplo de aceite de linaza contiene 68,2% de ALA (Segura-Campos et al., Int J Food Sci, 2014).
El aceite de linaza, también conocido como aceite de semillas de lino, se obtiene de las semillas secas maduras de la planta del lino. El aceite de linaza comprende principalmente los ácidos grasos insaturados ácido a-linolénico, ácido linoleico y ácido oleico. Por ejemplo, el ácido a-linolénico puede estar presente en la cantidad 50%-75%, el ácido linoleico puede estar presente en la cantidad 10%-25% y el ácido oleico puede estar presente en la cantidad 10%-35%.
Por ejemplo, el aceite de linaza puede contener 53,21% de ácido a-linolénico, 17,25% de ácido linoleico y 18,51% de ácido oleico.
GPR120 también puede denominarse receptor 4 de ácidos grasos libres (FFA4) o (FFA4/GPR120).
En otra realización de la invención, la composición puede comprender una pluralidad de agonistas GPR84 y un agonista GPR120. De manera adecuada, la composición puede comprender un par de agonistas GPR84 y un agonista GPR120. Por ejemplo, la composición puede comprender 3,3'-diindolilmetano/ácido láurico (DIM/LA) y ácido alinolénico (ALA).
Las composiciones de la invención regulan por acumulación tanto la quinasa regulada por señal extracelular en su forma fosforilada (pERK) como la quinasa calmodulina en su forma fosforilada (pCaMKII), lo que por tanto aumenta el número de células activadas en comparación con un tratamiento único con un único agonista individual. Por lo tanto, una fórmula combinada es capaz de activar al máximo tanto las células L como las células EC en el tejido intestinal humano.
Las células L son una forma especializada de células enteroendocrinas que secretan péptido-1 similar al glucagón (GLP-1), péptido YY (PYY), oxintomodulina y péptido-2 similar al glucagón (GLP-2). Las células EC son células enterocromafines o "células de Kulchitsky" que liberan serotonina.
Las composiciones de la invención que comprenden un agonista GPR84 y un agonista GPR120 pueden formularse según sea conveniente para su administración a un paciente necesitado de dicho tratamiento.
La composición de la invención puede proporcionarse en la forma de una composición farmacéutica. La composición puede prepararse en forma de un líquido, un sólido, o un polvo, según sea conveniente.
La composición farmacéutica puede administrarse de cualquier manera eficaz y conveniente para tratar la obesidad, incluyendo, por ejemplo, la administración por vía oral, por sonda nasogástrica, rectal, intraperitoneal o intravenosa, entre otras. Se prevé que las composiciones de la invención encuentren su mayor aplicación como formulaciones que pueden administrarse por vía oral o como un supositorio. La composición también puede administrarse a un individuo como una composición líquida, por ejemplo como una dispersión estéril para su administración a través de una sonda nasogástrica o un estoma.
La composición puede formularse con sales, conservantes y estabilizantes y/o excipientes o adyuvantes adicionales, según sea necesario. Por ejemplo, la formulación puede contener aminoácidos. El aminoácido puede ser uno o más seleccionados del grupo que consiste en: Glicina, Alanina, Valina, Leucina, Isoleucina, Serina, Cisteína, Selenocisteína, Treonina, Metionina, Prolina, Fenilalanina, Tirosina, Triptófano, Histidina, Lisina, Arginina, Aspartato, Glutamato, Asparagina y Glutamina. Un ejemplo de un conservante es la vitamina E, incluidos sus isómeros y derivados, por ejemplo, a-tocoferol, Y-tocoferol, succinato de d-alfa-tocoferol.
La formulación puede proporcionarse en una cápsula, por ejemplo en una cápsula de liberación retardada y en la que dicha cápsula se desintegrará sólo al llegar al intestino grueso o a la parte terminal del intestino delgado. De forma adecuada, la cápsula de liberación retardada es una cápsula de liberación colónica en la que el contenido se libera preferentemente en el colon.
Dichas cápsulas pueden administrarse antes de una comida, por ejemplo aproximadamente 30 minutos antes de una comida. Pueden prepararse cápsulas de liberación retardada adecuadas utilizando polímeros aniónicos de monómeros adecuados que se degradan preferentemente en un pH de 7,0, o superior. Los ejemplos de tales monómeros adecuados son el ácido metacrílico y el metacrilato de metilo (por ej., comercializados bajo el nombre comercial Eudragit® por Evonik Industries). Por lo tanto, la cápsula puede estar compuesta por un polímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo.
Dichas cápsulas pueden diseñarse para liberar suficiente ácido graso para alcanzar concentraciones intraluminales locales de >25mmol/L, que se ha demostrado que son óptimas para la estimulación de las células enteroendocrinas y la consiguiente liberación de hormonas de saciedad intestinal.
Alternativamente, la composición puede formularse como una emulsión, convenientemente en presencia de un agente emulsionante, o con almidón.
En una realización, se proporciona una formulación líquida de ácido láurico y ácido a-linolénico.
Las formas en polvo de la composición pueden prepararse en forma de comprimidos, minicomprimidos, gránulos o microgránulos (normalmente llenados en cápsulas) para administración oral. Los comprimidos pueden estar revestidos con un revestimiento entérico adecuado para atravesar el estómago del paciente y liberar la composición en el intestino delgado. Los revestimientos entéricos adecuados incluyen, pero sin limitación, copolímeros de acrilato de metilo-ácido metacrílico, ftalato de acetato de celulosa (CAP), succinato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (succinato de acetato de hipromelosa), ftalato de acetato de polivinilo (PVAP), copolímeros de metacrilato de metilo y ácido metacrílico, goma laca, trimelitado de acetato de celulosa, alginato, por ej., alginato de sodio, alginato de sodio, alginato de sodio y alginato de sodio, por ej., alginato sódico, zeína (proteína de maíz).
La administración del agonista GPR84 y del agonista GPR120 puede ser separada, secuencial o simultánea. De acuerdo con un segundo aspecto de la invención, se proporciona una composición que comprende un agonista GPR84 y un agonista GPR120 como preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de la obesidad y el sobrepeso.
Debe comprenderse que cualquier referencia a un procedimiento de tratamiento de un cuerpo de un ser humano o animal en esta solicitud debe considerarse como una referencia a una formulación para tal uso.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "tratamiento" incluye cualquier régimen que pueda beneficiar a un ser humano o a un animal no humano. El tratamiento de los "animales no humanos" se extiende al tratamiento de los animales domésticos, incluidos los caballos y los animales de compañía (por ejemplo, perros y gatos) y los animales de granja/agrícolas, incluyendo miembros de las familias ovina, caprina, porcina, bovina y equina.
De acuerdo con la presente invención, el tratamiento de la obesidad incluye el tratamiento profiláctico (preventivo) para pacientes con riesgo de padecer la enfermedad, así como el tratamiento terapéutico para pacientes después de que la obesidad y el sobrepeso se hayan desarrollado.
Para la administración a mamíferos, y en particular a seres humanos, se espera que la dosis diaria del agonista GPR84 esté en el intervalo de aproximadamente 1000 mg a aproximadamente 5000 mg, opcionalmente de aproximadamente 1500 mg a aproximadamente 3000 mg por día, por ejemplo aproximadamente 1000 mg por día o aproximadamente 2000 mg por día y el agonista GPR120 estará en el intervalo de aproximadamente 100 mg a 5000 mg, opcionalmente de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 2000 mg por día, por ejemplo aproximadamente 1000 mg por día.
Cuando un par de agonistas GPR84 están presentes en la composición, el segundo agonista GPR84 puede estar presente en una cantidad de 50 mg a 300 mg.
Por lo tanto, las formas de dosificación adecuadas pueden prepararse en dosis de 100 mg, 150 mg, 1000 mg, 1500 mg, 2000 mg, 3000 mg o 5000 mg.
En una realización, la invención proporciona una formulación de Eudragit®de liberación retardada específica para el intestino delgado distal y el intestino grueso (por ejemplo, Eudragit® S 100), que contiene una mezcla de ácidos grasos y aminoácidos, por ejemplo, 1000 mg de ácido láurico y 1000 mg de ácido a-linolénico o aproximadamente 2000 mg de ácido láurico y 1000 mg de ácido a-linolénico.
En cualquier caso, el profesional a cargo determinará la dosis real más adecuada para un individuo, que dependerá de factores como la edad, el peso, el sexo y la respuesta del individuo. Las dosificaciones a continuación son ejemplares del caso promedio. Evidentemente pueden existir casos individuales que justifiquen intervalos de dosis más elevados o más bajos, y estos intervalos se encontrarán comprendidos dentro del alcance de la presente invención.
La frecuencia de dosificación puede variar de acuerdo con las necesidades, pero puede ser conveniente administrar la composición antes de ingerir una comida. La composición puede administrarse hasta 90 minutos antes de una comida, hasta 60 minutos antes de una comida o hasta 30 minutos antes de una comida. La composición puede administrarse antes de dos comidas estándar con un intervalo de hasta 4 horas.
En un régimen de dosificación, pueden ingerirse 2 cápsulas como las definidas anteriormente (por ejemplo, 1000 mg de ácido láurico y 1000 mg de ácido a-linolénico o 2000 mg de ácido láurico y 1000 mg de ácido a-linolénico) 30 minutos antes de que el paciente coma una comida.
En el caso del aceite de linaza como fuente del agonista GPR120, las dosis pueden ser de 500 mg a 5000 mg por día.
De acuerdo con un tercer aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento de tratamiento de la obesidad y el sobrepeso, que comprende la etapa de administrar a un paciente necesitado de dicho tratamiento una composición como la definida anteriormente. Por lo tanto, la presente invención se extiende a tales composiciones para uso en el tratamiento de la obesidad y el sobrepeso.
De acuerdo con un cuarto aspecto de la invención, se proporciona el uso de un agonista GPR84 y un agonista GPR120 en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de la obesidad y el sobrepeso.
La Organización Mundial de la Salud (OMS) define la obesidad como una acumulación anormal o excesiva de grasa que puede perjudicar la salud, en la que un Índice de Masa Corporal (IMC) mayor o igual que 30 se define como obesidad.
El sobrepeso es definido por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como una acumulación anormal o excesiva de grasa que puede perjudicar la salud, en la que un Índice de Masa Corporal (IMC) mayor o igual que 25 es sobrepeso.
El índice de masa corporal (IMC) es un índice de peso por altura que puede utilizarse para clasificar el sobrepeso y la obesidad en adultos. Se define como el peso de una persona en kilogramos dividido por el cuadrado de su estatura en metros (kg/m2).
De acuerdo con un quinto aspecto de la invención, se proporciona un kit que comprende un agonista GPR84 y un agonista GPR120 y opcionalmente un vehículo de administración, y/o instrucciones para uso.
Sin suscribir a ninguna teoría, se presume que la presente invención supera los problemas encontrados con enfoques anteriores porque activa dos vías de saciedad paralelas simultáneamente.
Al parecer, la colocalización de GPR84 y GPR120 en las células enteroendocrinas humanas, y la coactivación de ambos, causa una activación superaditiva de pERK y pCAMKII. Esto significa que es posible aumentar las respuestas hormonales intestinales a las observadas tras un bypass gástrico, lo que no se consigue con un solo estímulo (Ma et al. Diabetologia 56:1236-42 (2013)).
La presente invención ofrece una combinación de nutrientes para lograr una activación superaditiva de las respuestas enteroendocrinas. Las formulaciones pueden prepararse para su administración sólo al intestino distal. Las composiciones de la invención proporcionan una dosis reducida del agente terapéutico. La invención puede lograr estas ventajas gracias a que las composiciones se administran en forma de cápsula y contienen una carga calórica mínima, pero que maximiza la saciedad al actuar en el intestino inferior.
La invención puede encontrar un uso significativo en individuos sin enfermedad intestinal que deseen perder peso.
Las formulaciones ejemplares pueden comprender:
Formulación LNALA
Ácido láurico - de 1500 mg a aproximadamente 3000 mg
ácido a-linolénico - de 150 mg a aproximadamente 2000 mg
Vitamina E -1 a 5%
Formulación DIM/ALA
3,3'-diindolilmetano - de 100 mg a aproximadamente 250 mg
ácido a-linolénico - de 150 mg a aproximadamente 2000 mg
Vitamina E - 1 a 5%
Formulación DIM/ALA
3,3'-diindolilmetano - de 50 mg a aproximadamente 300 mg
ácido a-linolénico - de 150 mg a aproximadamente 2000 mg
Vitamina E - 1 a 5%
Formulación LNDIM/ALA
Ácido láurico - 1500 mg a aproximadamente 3000 mg
3,3'-diindolilmetano - de 50 mg a aproximadamente 300 mg
ácido a-linolénico - de 150 mg a aproximadamente 2000 mg
Vitamina E - 1 a 5%
Formulación de aceite de linaza/ALA
Aceite de linaza - de 500 mg a aproximadamente 5000 mg
ácido a-linolénico - de 150 mg a aproximadamente 2000 mg
Vitamina E - 1 a 5%
En forma adecuada, las formulaciones se encapsulan en una cápsula compuesta por un polímero de monómeros de ácido metacrílico y metacrilato de metilo.
Las características preferentes del segundo aspecto y de aspectos subsecuentes de la invención son como para cada el primer aspecto mutatis mutandis.
A continuación, la invención se describirá con más detalle mediante ilustraciones con referencia a los dibujos, en los que:
La FIGURA 1 muestra células L que coexpresan GPR120 y GPR84.
La FIGURA 2 muestra células Enterochromaffin que coexpresan GPR120 y GPR84.
La FIGURA 3 muestra que GPR84 y GPR120 se expresan predominantemente en las células EC que contienen 5-HT junto con las células L, aunque en menor medida.
La FIGURA 4 muestra en el Panel superior - que TUG891 aumenta significativamente la activación celular medida por la expresión de pCAMKII a 10|jM en comparación con el control (N=3, p<0,05). En el Panel inferior - que las células 5-HT positivas se activan tras la estimulación con TUG891 como muestra la imagen de fusión.
La FIGURA 5 muestra que la estimulación del colon proximal humano con una combinación de LA y TUG891 aumentó significativamente la activación tanto de pERK como de pCamKII, lo que sugiere un aumento de la activación general de las células epiteliales colónicas. (N=3, n=15, p<0,05).
La FIGURA 6 muestra el efecto sinérgico de las composiciones de la invención (a) activación celular por Ácido Láurico (LA) solo cuando se administra a 12,5 mmol'1 y 25 mmol'1 en comparación con un control; (b) TUG891 solo cuando se administra a 1|jM y 10|j M en comparación con un control; y (c) LA más TUG891 en combinación (25 mmol-1 LA y 10j M Tu g 891) en comparación con un control y La a 25mmol-1 o TUG891 a 10j M cuando se administran solos.
La FIGURA 7 muestra el perfil de liberación hormonal a partir de células de PYY y GLP-1 para composiciones de la invención utilizando Ácido Láurico (LA) y TUG891 (TUG).
La FIGURA 8 muestra que el agonista de GPR843,3'-diindolilmetano (DIM) activa potentemente la pERK en combinación con el agonista de GPR120 TUG891 y el agonista de GPR84 ácido láurico.
La FIGURA 9 muestra que los agonistas naturales de GPR120, el ácido a-linolénico (ALA) y el aceite de linaza, inducen potentemente la expresión de los marcadores de activación celular pCamKii y pERK en la mucosa colónica humana. (a) Tanto el ALA como el aceite de linaza activan los colonocitos a través de la activación de pCamKii, con la mayor parte de la tinción positiva en la región apical de la célula. Las flechas señalan la célula positiva resaltada en la imagen ampliada del recuadro. (b) Un gran número de colonocitos son positivos para pERK como muestran las estrellas blancas cuando se estimulan con ALA y aceite de linaza.
Ejemplo 1: Coexpresión de los receptores de nutrientes GPR120 y GPR84 en células L (que contienen GLP-1) y células enterocromafines (que contienen 5-HT)
La coexpresión de los receptores de nutrientes GPR120 y GPR84 en las células L (que contienen GLP-1) y las células enterocromafines (que contienen 5-HT) se examinó mediante inmunohistoquímica de triple tinción en colon proximal humano. La Figura 1 demuestra que ambos receptores se expresan en la cara basal de las células L (rojo). La Figura 2 muestra que las células enterocromafines (verde) expresan ambos receptores alrededor de la célula, incluido el largo proceso que se extiende hasta el lumen y tiene contacto directo con los nutrientes disponibles el lumen. Se ha observado que tanto el GPR84 como el GPR120 estaban altamente expresados en las células enterocromafines (CE) que contienen 5-HT, además de expresados en las células L (con GLP-1 y PYY) (Figura 3).
Ejemplo 2: El agonista GPR120 activa preferentemente una vía intracelular diferente dirigida por CaMKII fosforilada
Anteriormente se ha demostrado (Symonds, Peiris, et al, Gut 2014) que la estimulación de la mucosa colónica humana con ácido láurico (agonista de GPR84) activa una vía intracelular medida por ERK fosforilada. Los resultados de la presente muestran que TUG891 (agonista de GPR120) activa preferentemente una vía intracelular diferente impulsada por CaMKII fosforilada, identificándose algunas células activadas como células EC (Figura 4).
Ejemplo 3: Formulación combinada para la activación de células L y células EC en láminas colónicas proximales humanas
Los resultados de la presente también muestran que tanto pERK como pCaMKII están reguladas por acumulación, lo que demuestra que una combinación de nutrientes es capaz de aumentar el número de células activadas en comparación con un tratamiento de un solo nutriente (Figura 6). Es importante destacar que un mayor número de células L activadas son capaces de liberar al máximo su contenido, las hormonas GLP-1 y PYY, cuando son estimuladas por una fórmula combinada, es decir, ácido láurico y TUG891, en las láminas colónicas proximales humanas (Figura 7).
Ejemplo 4: Ensayos de fórmulas en pacientes
Las composiciones de la invención han de probarse en pacientes de acuerdo con el siguiente esquema.
1' fase aguda
Objetivo: probar la eficacia de una cápsula de liberación modificada de una combinación de nutrientes en los parámetros metabólicos de diabéticos obesos de tipo 2
Diseño: Estudio cruzado aleatorizado doble ciego controlado con placebo de 20 voluntarios con sobrepeso. (dosis de 1g, 2g y 5g, 60 min antes de 2 comidas estándar separadas por 4 horas, 2 semanas entre ensayos)
Resultados:
cuestionario de saciedad postprandial, hormona intestinal plasmática, 5-HT, glucosa y perfil de insulina
2' fase crónica
Tipo: Fase IIb.
Objetivo: probar la eficacia de una cápsula de liberación modificada de una combinación de nutrientes en la pérdida de peso y el control glucémico
Diseño: Ensayo piloto paralelo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con 20 voluntarios con sobrepeso. (La dosis se basará en los datos obtenidos en el ensayo de fase 1, 60 min b.i.d. preprandial). Sin preinclusión ni reposo
Resultados:
1° - Pérdida de peso durante la administración de 24 semanas
2° - Masa grasa corporal, hemoglobina glucosilada (HbA1c), concentración de glucosa en sangre en ayunas (BGC).
Ejemplo 5: El agonista de GPR843.3'-diindolilmetano (DIM) activa potentemente la pERK en combinación con el agonista de GPR120 TUG891 y el agonista de GPR84 ácido láurico.
Los resultados muestran que el agonista de GPR843,3'-diindolilmetano (DIM) activa potentemente una vía intracelular impulsada por ERK fosforilada en colonocitos, cuando se administra en combinación con el agonista de GPR120 TUG891 y el agonista de GPR84 ácido láurico (Figura 8).
Ejemplo 6: ALA 100mM y aceite de linaza activan vías intracelulares impulsadas por ERK fosforilada y CaMKII fosforilada.
Los agonistas naturales de GPR120 ALA y aceite de linaza activan vías intracelulares medidas por ERK fosforilada y CaMKII fosforilada en mucosa colónica humana. El ALA y el aceite de linaza tienen una gran afinidad por el GPR120, pero también son reconocidos por el GPR84. El ALA y el aceite de linaza activan tanto la ERK fosforilada como la CaMKII fosforilada en comparación con el agonista selectivo de GPR120 TUG891 que sólo activa la CaMKII fosforilada (véase el Ejemplo 2) (Figura 8).

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación de liberación retardada de una composición farmacéutica que comprende un agonista GPR84 y un agonista GPR120 para uso en el tratamiento de la obesidad;
en la que el agonista GPR84 es (a) un ácido graso libre (FFA) seleccionado del grupo que consiste en ácido láurico (C12:0), ácido cáprico (C10:0) y ácido undecanoico (C11:0), o un éster de los mismos, o (b) pentiltiopirimidina-4,6-diol, 6-nonilpiridina-2,4-diol, embelina (undecil-1,4-benzoquinona) o un éster de los mismos, o 3,3-diindolilmetano; y
en la que el agonista GPR120 es un ácido graso omega-3 seleccionado del grupo que consiste en el ácido a-linolénico (ALA), el ácido eicosapentaenoico (EPA) y el ácido docosahexaenoico (DHA), o un éster de los mismos; o
el agonista GPR120 es un análogo de ácido graso omega-3 seleccionado del grupo que consiste en ácido 3-(4-((4-fluoro-4'-metil-[1,1'-bifenil]-2-il)metoxi)fenil)propanoico (TUG891), 4-metoxi-N-(24,6-trimetilfenil)bencenosulfonamida, ácido 4-(4-{2-[fenil(piridin-2-il)amino]etoxi}fenil)butanoico, y ácido grifólico, o un éster de los mismos;
en la que la formulación de liberación retardada es para liberación en el intestino delgado distal y en el intestino grueso.
2. La formulación de liberación retardada para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el tratamiento de la obesidad es un tratamiento profiláctico para pacientes con riesgo de obesidad.
3. La formulación de liberación retardada para uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el agonista GPR84 se selecciona del grupo que consiste en ácido láurico (C12:0), ácido undecanoico (C11:0) y ácido cáprico (C10:0), o un éster de los mismos.
4. La formulación de liberación retardada para uso como se reivindica en cualquier reivindicación anterior, en la que el agonista GPR84 es ácido láurico, o un éster del mismo.
5. La formulación de liberación retardada para uso como se reivindica en cualquier reivindicación anterior, en la que el agonista GPR120 se selecciona del grupo que consiste en ácido a-linolénico (ALA), ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), o un éster de los mismos.
6. La formulación de liberación retardada para uso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el agonista GPR120 se selecciona del grupo que consiste en ácido 3-(4-((4-fluoro-4-metil-[1,1,-bifenil]-2-il)metoxi)fenil)propanoico (TUG891), 4-metoxi-N-(2,4,6-trimetilfenil)bencenosulfonamida, ácido 4-(4-{2-[fenil(piridin-2-il)amino]etoxi}fenil)butanoico, y ácido grifólico, o un éster de los mismos.
7. La formulación de liberación retardada para uso como se reivindica en cualquier reivindicación anterior, en la que la composición comprende un par de agonistas GPR84 y un agonista GPR120.
8. La formulación de liberación retardada para uso de acuerdo con la reivindicación 7, en la que el par de agonistas GPR84 es ácido láurico y 3,3'-diindolilmetano y el agonista GPR120 es ácido a-linolénico.
9. La formulación de liberación retardada para uso como se reivindica en cualquier reivindicación anterior, en la que el agonista GPR120 es de una fuente natural.
10. La formulación de liberación retardada para uso de acuerdo con la reivindicación 9, en la que la fuente natural del agonista GPR120 es un aceite de semilla vegetal.
11. La formulación de liberación retardada para uso de acuerdo con la reivindicación 10, en la que el aceite de semilla vegetal es aceite de linaza.
12. La formulación de liberación retardada para uso como se reivindica en cualquier reivindicación anterior, en la que la composición comprende además un aminoácido.
13. La formulación de liberación retardada para uso como se reivindica en cualquier reivindicación anterior, en la que la formulación es una cápsula de liberación retardada.
14. La formulación de liberación retardada para uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, que comprende el agonista GPR84 y el agonista GPR120 como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de la obesidad.
ES17714000T 2016-03-15 2017-03-15 Procedimiento de tratamiento de la obesidad Active ES2944572T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1604377.0A GB201604377D0 (en) 2016-03-15 2016-03-15 Method of treatment of obesity
GBGB1612485.1A GB201612485D0 (en) 2016-07-19 2016-07-19 Method of treatment of obesity
PCT/GB2017/050709 WO2017158355A1 (en) 2016-03-15 2017-03-15 Method of treatment of obesity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2944572T3 true ES2944572T3 (es) 2023-06-22

Family

ID=58428307

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17714000T Active ES2944572T3 (es) 2016-03-15 2017-03-15 Procedimiento de tratamiento de la obesidad

Country Status (6)

Country Link
US (2) US10925849B2 (es)
EP (1) EP3429625B1 (es)
CN (1) CN109475635A (es)
DK (1) DK3429625T3 (es)
ES (1) ES2944572T3 (es)
WO (1) WO2017158355A1 (es)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022201832A1 (ja) * 2021-03-22 2022-09-29 日清オイリオグループ株式会社 Ｇｌｐ－１分泌制御剤のスクリーニング方法、ｇｌｐ－１分泌制御剤、糖尿病、肥満、食後高血糖、神経変性疾患、低血糖、脂肪過多、若しくは膵島細胞症の予防又は改善用組成物、ｇｐｒ８４発現細胞におけるｇｌｐ－１分泌の促進方法、ｇｌｐ－１分泌促進用組成物の製造方法、ｇｐｒ８４アゴニストの、疾患の治療薬を製造するための使用、ｇｌｐ－１分泌促進剤、経口摂取用組成物

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6558708B1 (en) * 1995-05-17 2003-05-06 Cedars-Sinai Medical Center Methods for manipulating upper gastrointestinal transit, blood flow, and satiety, and for treating visceral hyperalgesia
CN1665566A (zh) * 2000-09-21 2005-09-07 营养21公司 用铬络合物、共轭脂肪酸和 /或共轭脂肪醇治疗糖尿病、减少身体脂肪、改善胰岛素敏感性、缓解高血糖症和高胆固醇血症的方法和组合物
AU2005200306A1 (en) * 2005-01-27 2006-08-10 Adelaide Research And Innovation Pty Ltd Satiety agent
WO2007134613A1 (en) * 2006-05-24 2007-11-29 Rheoscience A/S Modulation of gpr120 activity in adipocytes/fat tissue
US8748419B2 (en) * 2006-06-16 2014-06-10 Theracos, Inc. Treating obesity with muscarinic receptor M1 antagonists
CA2679300C (en) * 2007-02-28 2015-10-06 Meiji Dairies Corporation Amino acid composition
TWI356705B (en) * 2007-10-25 2012-01-21 Internat Chlorella Co Ltd Extracts from chlorella sorokiniana
FR2927771B1 (fr) 2008-02-27 2012-05-25 Henry Dabadie Composition dietetique a base de lait et son application pour le traitement de la surcharge ponderale, de l'obesite ou du syndrome metabolique
US8114461B2 (en) * 2008-08-25 2012-02-14 Brandeis University Balanced sn-2 myristate-containing edible oil
US9006288B2 (en) 2009-01-12 2015-04-14 Biokier, Inc. Composition and method for treatment of diabetes
CN102438599B (zh) * 2009-03-04 2015-01-21 迈雅营养品有限公司 通过降低血糖水平来控制糖尿病的营养组合物和方法
WO2011072132A1 (en) 2009-12-09 2011-06-16 The Regents Of The University Of California Methods of treating inflammatory conditions
CN105073111A (zh) * 2012-10-11 2015-11-18 默沙东公司 用作gpr120激动剂的取代的螺哌啶基化合物
KR101942752B1 (ko) 2012-11-05 2019-01-28 주식회사 엘지화학 Ｇｐｒ120 효능제로서의 티오아릴 유도체
KR20150056348A (ko) * 2013-11-15 2015-05-26 서울대학교산학협력단 3,3’―디인돌릴메탄에 의한 지방분해 및 열생성의 동시증가를 통한 부작용 없는 비만 예방용 식품 조성물 또는 비만 치료용 약학 조성물
WO2015134039A1 (en) 2014-03-07 2015-09-11 Janssen Pharmaceutica Nv Isothiazole derivatives as gpr120 agonists for the treatment of type ii diabetes
DK3137070T3 (da) * 2014-04-30 2020-05-18 Aker Biomarine Antarctic As Krilloliepræparater og anvendelser deraf

Also Published As

Publication number Publication date
EP3429625A1 (en) 2019-01-23
US20210251932A1 (en) 2021-08-19
US10925849B2 (en) 2021-02-23
DK3429625T3 (da) 2023-07-03
US20190105295A1 (en) 2019-04-11
WO2017158355A1 (en) 2017-09-21
CN109475635A (zh) 2019-03-15
EP3429625B1 (en) 2023-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2496915T3 (es) Composiciones orales de liberación controlada que comprenden un compuesto de vitamina D y un soporte céreo
US20120277316A1 (en) Methods and compositions for treating and preventing parenteral nutrition associated liver disease
ES2882192T3 (es) Combinaciones antiinflamatorias sinérgicas de astaxantina con licopeno y ácido carnósico
BRPI0619598A2 (pt) composição de emulsão intravenosa de ácido graxo essencial e métodos de administração da mesma
RU2019133551A (ru) Прероральное поступление физиологически активных веществ
ES2696626T3 (es) Compuestos para el tratamiento de obesidad y procedimientos de uso de los mismos
Arroyo-Lira et al. Synergistic antinociceptive effect and gastric safety of the combination of docosahexaenoic acid and indomethacin in rats
CA2963952A1 (en) Self-micellizing fatty acids and fatty acid ester compositions and their use in the treatment of disease states
ES2944572T3 (es) Procedimiento de tratamiento de la obesidad
US10045957B2 (en) GIP elevation inhibitor
ES2954594T3 (es) Composiciones que comprenden aminoácidos para su uso en la prevención y el tratamiento de los efectos secundarios de la quimioterapia
KR20140030171A (ko) 당뇨병 치료를 위한 조성물 및 치료법
US8728546B1 (en) Medicament for treatment of cancer, cardiovascular diseases and inflammation
US10894027B2 (en) Sickle cell disease treatment utilizing omega-3 fatty acids
ES2905407T3 (es) Composiciones que contienen curcumina con biodisponibilidad mejorada
JP5576699B2 (ja) Ｇｉｐ上昇抑制剤
JP4707839B2 (ja) 糖尿病予防治療剤
ES2959633T3 (es) Composiciones que comprenden extracto de lípidos de mejillón y aceite de krill, y sus aplicaciones médicas
EP2224911A1 (en) Method and composition for treating pulmonary hemorrhage
BR112019012741A2 (pt) composição, formulação, método para prevenir e/ou tratar caquexia em um indivíduo, uso da composição, e, produto de uso médico especial, produto de alimentos para uso específico de saúde, produto para alimentos para fins médicos especiais, produto de alimento para uso dietético especial, produto de nutrição médica e produto de alimento médico.
JP6603450B2 (ja) 高脂血症および／または脂肪肝の改善剤
KR20140074268A (ko) 고순도 epa를 함유하는 항비만제
US11666593B2 (en) Compositions containing adenosine triphosphate (ATP) and methods of use
Vonderohe et al. Trophic Factors in the Neonatal Gastrointestinal Tract
KR20150141943A (ko) 장 손상 및 밀착연접 기능장애 관련 질병의 치료 및 예방을 위한 방법 및 조성물