ES2943840T3

ES2943840T3 - Composición

Info

Publication number: ES2943840T3
Application number: ES19794142T
Authority: ES
Inventors: Ashok S Narasimhan; Raymond Mccague; Nicholas Hyde; William Jackson
Original assignee: Zanoprima Lifesciences Ltd
Current assignee: Zanoprima Lifesciences Ltd
Priority date: 2018-10-24
Filing date: 2019-10-23
Publication date: 2023-06-16
Anticipated expiration: 2039-10-23
Also published as: GB2583851A; JP2021534812A; RS64142B1; BR122022014023B1; DK3840596T3; US11684080B2; GB2583851B; CN112739223A; GB202010926D0; SI3840596T1; CA3111709A1; CA3111709C; KR102350585B1; EP3840596B1; CN112739223B; EP3840596A1; AU2019365396A1; US20210315261A1; JP2022160540A; GB2583657A

Abstract

En el presente documento se describe una composición inhalable, adecuada para su uso en un dispositivo de cigarrillo electrónico, que comprende al menos 1 g/L de nicotina y dióxido de carbono disueltos o dispersados en un disolvente. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composición

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones inhalables para su uso en un dispositivo de cigarrillo electrónico y sus procedimientos de fabricación.

Antecedentes de la invención

La nicotina (3-[1 -metilpirrolidin-2-il]piridina) se puede obtener de las hojas de Nicotiana, es decir, la planta del tabaco, o fabricar por síntesis química. En toda la industria tabacalera, sigue existiendo una demanda de productos de tabaco tradicionales (por ejemplo, cigarrillos, puros o rellenos para pipas tradicionales) que probablemente se debe a la naturaleza adictiva de la nicotina. Sin embargo, existe una demanda creciente de productos de tabaco de reemplazo debido a la creciente preocupación por el impacto perjudicial de los productos de tabaco tradicionales en la salud del consumidor. Los productos de tabaco de reemplazo se pueden proporcionar como sustituto de productos de tabaco tradicionales que de otro modo darían como resultado efectos cancerígenos nocivos; por ejemplo, debido a la presencia de alcaloides de piridina, aromáticos policíclicos, fenoles y N-nitrosaminas. Dichos productos de reemplazo se pueden usar recreativamente, pero también se pueden usar en el campo farmacéutico específicamente para tratar la dependencia de la nicotina; dentro del campo farmacéutico, también existe interés por las posibles aplicaciones terapéuticas de la nicotina. Aunque existen una serie de productos de tabaco de reemplazo, existe una demanda particular de dispositivos de cigarrillos electrónicos. Típicamente, los dispositivos de cigarrillos electrónicos contienen una solución o dispersión de nicotina que, tras calentarse por un elemento calefactor, se vaporiza y se inhala por el usuario.

Tanto para los dispositivos de cigarrillos electrónicos como para los productos de tabaco tradicionales, los consumidores valoran una experiencia de usuario agradable. Esto puede ser difícil de lograr, ya que la nicotina puede provocar sensaciones tanto agradables como desagradables en las vías respiratorias, por ejemplo, en la boca, garganta y pulmones. Por ejemplo, la nicotina puede dar como resultado una sensación agradable en la garganta, a veces denominada "golpe en garganta", que se cree que se debe a que la nicotina provoca contracciones musculares en la garganta. También existe la sensación agradable debido a los efectos fisiológicos debidos a la nicotina, que puede incluir mareos leves. Sin embargo, la nicotina también puede dar como resultado sensaciones desagradables en las vías respiratorias. En particular, algunos usuarios informan de una sensación áspera o astringente desagradable en la garganta. Para una experiencia de usuario agradable, la nicotina se debe formular de modo que se mantengan sus efectos agradables pero se minimicen sus efectos desagradables.

En el campo del cigarrillo electrónico está la patente coreana KR10-1208473, que proporciona composiciones que contienen un máximo de 20 mg/25 ml de nicotina (lo que equivale a un máximo de 0,8 gramos por litro o un 0,08 % en peso/vol). Dichas composiciones, con su contenido en nicotina notablemente bajo, buscan favorecer la deshabituación tabáquica. El documento KR 10-1208473 informa de la presencia de dióxido de carbono disuelto dentro de las composiciones bajas en nicotina para ayudar con la atomización de la solución. Sin embargo, en este documento se establece que la solubilidad de dióxido de carbono en la composición es baja, de modo que el documento KR 10-1208473 informa de la necesidad de un "alcohol de calidad alimentaria", en particular etanol, y determinadas cantidades de agua, como medio para incrementarla solubilidad de dióxido de carbono. La producción de las formulaciones que contienen nicotina en el documento KR 10-1208473 implica la producción de una solución de dióxido de carbono disuelto/dispersado en los disolventes asociados, y solo posteriormente la adición de la nicotina a la solución, es decir, después de que se haya cargado con dióxido de carbono.

También en la técnica se divulgan los productos de tabaco tradicionales en los documentos US 3.878.580 y US 4.830.028 que buscan evitar las sensaciones ásperas, irritantes o de "ahogo" provocadas por la nicotina. En el campo del cigarrillo electrónico está el documento WO 2014/182736, que se refiere a formulaciones de cigarrillos electrónicos que buscan proporcionar satisfacción al usuario a un individuo que usa una formulación de sal de nicotina.

Sin embargo, permanece el desafío de proporcionar una experiencia de usuario agradable para los cigarrillos electrónicos. Además del desafío de proporcionar una experiencia de usuario agradable, los cigarrillos electrónicos presentan sus propios desafíos para la formulación de nicotina además de los enfrentados por los productos de tabaco tradicionales. Por ejemplo, además de garantizar una experiencia de usuario agradable, existen otras cualidades deseables para la formulación de nicotina líquida tales como una apariencia agradable para los consumidores, un buen tiempo de vida útil, pocos efectos adversos para la salud y una buena compatibilidad con el propio dispositivo de cigarrillo electrónico.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a composiciones inhalables con suficiente nicotina para proporcionar una experiencia de usuario suficientemente satisfactoria, es decir, aquellas con al menos 1 g/l de nicotina. Las sensaciones ásperas o astringentes desagradables provocadas por la nicotina en las vías respiratorias cuando el vapor se inhala de un cigarrillo electrónico se pueden explicar por su alcalinidad. La presente invención se basa en parte en la comprensión de que, tras la inhalación, los ingredientes presentes en la composición inhalable se disuelven en el agua presente sobre y en los tejidos de las vías respiratorias, permitiendo que el dióxido de carbono forme reversiblemente ácido carbónico. Esto neutraliza la alcalinidad de la nicotina, reduciendo de este modo la sensación astringente.

En la técnica anterior (tal como la patente coreana KR 10-1208473) se divulga que lograr la solubilidad adecuada de dióxido de carbono en la composición inhalable requiere la presencia de determinados disolventes, a saber, agua y etanol. Incluso con estos disolventes presentes, se divulga que la solubilidad de dióxido de carbono es como máximo de 18,1 mg/25 ml; es decir, 0,724 g/l (aproximadamente un 0,07 % en peso), que es subóptimo para cigarrillos electrónicos con niveles mayores de nicotina.

La presente invención proporciona nuevas composiciones inhalables como un nuevo medio sorprendente para lograr una experiencia de usuario agradable, permitida por el hallazgo de una manera más eficaz de incorporar dióxido de carbono en la composición inhalable.

En un primer aspecto de la invención, existe una composición inhalable, adecuada para su uso en un dispositivo de cigarrillo electrónico, que comprende al menos 1 g/l de nicotina y al menos 2 g/l de dióxido de carbono disueltos o dispersados en un disolvente que comprende glicerol y agua, en la que la proporción molar de dióxido de carbono con respecto a nicotina es de al menos 0,1:1;

en la que el glicerol está presente en una cantidad de al menos un 40 % en peso, en base al peso total de la composición inhalable;

en la que el agua está presente en una cantidad de un 1-20 % en peso, en base al peso total de la composición inhalable; y

en la que el propilenglicol, cuando está presente, está presente en una cantidad de no más de un 10 % en peso, en base al peso total de la composición inhalable.

El primer aspecto de la presente invención proporciona una composición inhalable con un contenido en dióxido de carbono incrementado en comparación con la técnica anterior, lo que permite la neutralización mejorada de la nicotina. Se permite el contenido en dióxido de carbono sorprendentemente incrementado por el hallazgo de que la solubilidad de dióxido de carbono se mejora cuando el dióxido de carbono se añade a una composición que ya contiene tanto nicotina como disolvente. Esto da como resultado una solubilidad incrementada de dióxido de carbono en comparación con las composiciones permitidas por la técnica anterior, tales como el documento KR 10-1208473, en las que el dióxido de carbono se añade a los disolventes antes de la adición de nicotina. Se cree que es la presencia de nicotina en la composición en el momento de la disolución de dióxido de carbono lo que influye en la solubilidad. Esta solubilidad incrementada de dióxido de carbono en disolventes que ya contienen nicotina es en particular sorprendente dado que la solubilidad de dióxido de carbono en nicotina sola es baja. Esta solubilidad incrementada de dióxido de carbono se proporciona sin tener que recurrir a sistemas de disolventes que de otro modo podrían impartir cualidades indeseables a la composición, en particular los que contienen etanol, que es un disolvente inflamable y, por tanto, posee un riesgo potencial de explosión tras la vaporización.

Las composiciones divulgadas en el presente documento son compatibles con una variedad de diferentes sistemas de disolventes y pueden incluir, por ejemplo, agua en diversos niveles. No obstante, aunque las composiciones son compatibles con diversos contenidos en agua, no requieren un alto contenido en agua para permitir la disolución de dióxido de carbono. En consecuencia, en un segundo aspecto de la invención, existe una composición inhalable, adecuada para su uso en un dispositivo de cigarrillo electrónico, que comprende al menos 1 g/l de nicotina y al menos 0,027 g/l de dióxido de carbono disueltos o dispersados en un disolvente, en la que la proporción molar de dióxido de carbono con respecto a nicotina es de al menos 0,025:1, en la que el disolvente comprende como máximo un 5 % en volumen de agua en relación con el volumen total de disolvente.

El segundo aspecto de la invención proporciona una composición inhalable que contiene dióxido de carbono, y excluye específicamente los escenarios donde el disolvente comprende más de un 5 % en volumen de agua en relación con el volumen total de disolvente. Este es un contraste sorprendente con las composiciones permitidas por la técnica anterior, tales como las del documento KR 10-1208473, que enseñan que la disolución de dióxido de carbono requiere cantidades significativamente mayores de agua. La disolución sorprendentemente eficaz de dióxido de carbono en dicho contenido en agua bajo (o nulo) se permite por el hallazgo de que la solubilidad de dióxido de carbono en la composición se mejora cuando el dióxido de carbono se añade a una composición que ya contiene tanto nicotina como disolvente, como se establece en relación con el primer aspecto. El segundo aspecto proporciona la otra mejora de que, en virtud de su menor contenido en agua, la composición muestra una decoloración reducida en almacenamiento, lo que da como resultado una composición con una apariencia más agradable para los consumidores. Dicha coloración es indicativa de descomposición, lo que indica que las composiciones divulgadas en el presente documento poseen una estabilidad mejorada y un tiempo de vida útil más largo. Existe entonces la ventaja adicional de que para las composiciones inhalables divulgadas en el presente documento, no existe la necesidad de recurrir a procedimientos para oscurecer la coloración, por ejemplo, usando envases.

Las composiciones inhalables de acuerdo con el primer y el segundo aspecto tienen una buena suavidad debido a la inclusión de dióxido de carbono, lo que da lugar a una sensación astringente reducida, mientras que se mantiene la sensación de un "golpe en garganta" agradable. La experiencia de usuario mejorada del usuario se logra sin tener que recurrir a disolventes indeseables (tales como etanol) o saborizantes excesivos para enmascarar las sensaciones astringentes desagradables. La falta de dependencia de saborizantes excesivos es beneficiosa, ya que los saborizantes excesivos puede incrementar el riesgo de efectos adversos prolongados para la salud en los usuarios. Las composiciones inhalables también muestran una buena compatibilidad con los dispositivos de cigarrillos electrónicos, lo que se cree que se debe a las propiedades del dióxido de carbono. Se cree que las propiedades de dióxido de carbono son tales que la composición inhalable tiene una compatibilidad mejorada con los dispositivos de cigarrillos electrónicos en comparación con soluciones inhalables que contienen aditivos alternativos incluidos con vistas a superar la astringencia. Por ejemplo, el dióxido de carbono no deja ningún residuo desfavorable en el dispositivo de cigarrillo electrónico que de otro modo se podría acumular con el tiempo y dar lugar potencialmente a un fallo del dispositivo. Además, en comparación con medios alternativos para enmascarar la astringencia desagradable y de este modo proporcionar una experiencia de usuario más placentera, el uso de dióxido de carbono ofrece un riesgo considerablemente reducido de interacciones indeseables entre otros ingredientes presentes en la composición inhalable, por ejemplo, el disolvente, que de otro modo podría dar lugar a compuestos no caracterizados con propiedades desconocidas. En consecuencia, se cree que las composiciones inhalables de acuerdo con el primer y el segundo aspecto son más seguras en términos del impacto sobre la salud del usuario.

En un tercer aspecto, existe un cartucho adecuado para su uso con un dispositivo de cigarrillo electrónico, conteniendo dicho cartucho la composición inhalable de acuerdo con el primer o segundo aspecto.

En un cuarto aspecto, existe un dispositivo de cigarrillo electrónico que comprende el cartucho del tercer aspecto.

En un quinto aspecto, existe el uso de la composición inhalable de acuerdo con el primer aspecto o el segundo aspecto en un dispositivo de cigarrillo electrónico.

En un sexto aspecto, existe un procedimiento para preparar la composición inhalable de acuerdo con el primer aspecto o el segundo aspecto.

También se divulga un concentrado adecuado para formar una composición inhalable para su uso en un dispositivo de cigarrillo electrónico, que comprende al menos 60 g/l de nicotina y dióxido de carbono disueltos o dispersados en un disolvente, en la que la proporción molar de dióxido de carbono con respecto a nicotina es de al menos 0,1:1. Los concentrados son útiles para propósitos de almacenamiento y transporte, para proporcionar una materia prima para producir soluciones de cigarrillos electrónicos en un intervalo de concentraciones o con diferentes saborizantes para el mercado, o para proporcionar una solución fuerte para una experiencia de usuario intensa.

Descripción detallada

Como se usa en el presente documento, el término "composición inhalable" se refiere a una composición que es adecuada para su inhalación por un usuario. Las composiciones inhalables divulgadas en el presente documento son adecuadas para su uso en un dispositivo de cigarrillo electrónico, lo que quiere decir que se pueden vaporizar por el elemento calefactor de dichos dispositivos permitiendo de este modo la inhalación por un usuario. A menos que se especifique de otro modo, la frase "la composición inhalable" o "las composiciones inhalables" se refiere a la composición inhalable tanto del primer como del segundo aspectos de la invención.

Como se usa en el presente documento, el término "nicotina" se refiere a nicotina obtenida de la planta del tabaco o de síntesis química, y se puede referir a (R)-nicotina, (S)-nicotina o combinaciones de las mismas. Aunque la mejora en la experiencia de usuario se aplica a todas las formas de nicotina, preferentemente la nicotina es predominantemente (S)-nicotina, es decir, (S)-nicotina con un exceso enantiomérico superior a un 50 %. Más preferentemente, la nicotina es (S)-nicotina con un exceso enantiomérico de al menos un 60 %, al menos un 70 %, al menos un 80 %, al menos un 90 % o al menos un 95 %. Se reconoce que (S)-nicotina (es decir, [(S)-3-(1-metilpirrolidin-2-il)piridina]) es significativamente más activa que (R)-nicotina.

Se descubrió que la mejora en la experiencia de usuario fue más pronunciada cuando se usó nicotina extraída de tabaco en lugar de nicotina producida por síntesis química. Se cree que esto se debe a que el dióxido de carbono es en particular eficaz para neutralizar no solo la propia nicotina, sino también las impurezas de nicotina presentes en el tabaco, evitando de este modo las sensaciones de este modo desagradables que estas impurezas pueden provocar. La cantidad de dichas impurezas en el tabaco es inconsecuente ya que su cantidad puede variar de acuerdo con la fuente geográfica, el momento de la cosecha del tabaco, etc. Por lo tanto, la inclusión de dióxido de carbono para neutralizar el efecto de dichas impurezas proporciona un producto más consecuente en términos de experiencia de usuario. Sin embargo, también se proporciona una mejora en la consistencia de la experiencia de usuario para la nicotina producida por síntesis química. La nicotina sintética también se puede contaminar con pequeñas cantidades de impurezas relacionadas con el proceso que pueden variar en contenido y de este modo alterar la experiencia de usuario, por lo que la inclusión de dióxido de carbono proporciona el beneficio adicional de protección contra la posibilidad de una experiencia de usuario alterada que surge de la presencia de dichas impurezas.

Las composiciones inhalables divulgadas en el presente documento, por medio de su experiencia de usuario mejorada, pueden ayudar más eficazmente en la transición de un usuario para dejar de fumar cigarrillos tradicionales. En la transición de fumar tabaco a cigarrillos electrónicos, los usuarios encuentran agradable cualquier sensación con el vapeo que asocian con su experiencia habitual de fumar tabaco. El humo de tabaco contiene grandes cantidades de dióxido de carbono resultantes de la combustión del material de cigarrillo que desempeñará un papel significativo en las sensaciones que el usuario obtiene al fumar tabaco. Sin quedar vinculado a ninguna teoría, se cree que al introducir dióxido de carbono en la formulación del líquido para el dispositivo electrónico, ese dióxido de carbono dará en parte una sensación familiar que se percibe como contribuyente a la experiencia placentera. Por lo tanto, al imitar mejor la composición del humo de tabaco, la presente invención puede ayudar más eficazmente en su transición para dejar de fumar cigarrillos.

La composición inhalable comprende al menos 1 g/l de nicotina, preferentemente al menos 3 g/l de nicotina, más preferentemente al menos 5 g/l de nicotina. La composición inhalable puede comprender como máximo 60 g/l de nicotina, preferentemente como máximo 50 g/l o como máximo 40 g/l de nicotina. Dichas cantidades de nicotina se refieren a la cantidad de nicotina añadida a la composición inhalable.

De acuerdo con el primer aspecto de la invención, la composición inhalable comprende al menos 2 g/l de dióxido de carbono. De acuerdo con el segundo aspecto de la invención, la composición inhalable comprende al menos 0,027 g/l de dióxido de carbono, preferentemente al menos 1 g/l, más preferentemente al menos 2 g/l.

Más preferentemente, de acuerdo con cualquier aspecto de la invención, la composición inhalable comprende al menos 3 g/l, más preferentemente al menos 5 g/l de dióxido de carbono. La composición inhalable puede comprender como máximo 40 g/l de dióxido de carbono, preferentemente como máximo 34 g/l de dióxido de carbono, más preferentemente como máximo 20 g/l o como máximo 10 g/l de dióxido de carbono. Dichas cantidades de dióxido de carbono se refieren a la cantidad de dióxido de carbono incorporada inicialmente en la composición inhalable.

En dichas cantidades divulgadas en el presente documento, el dióxido de carbono no da lugar por sí mismo a ningún efecto tóxico o irritante en las vías respiratorias. Después de que el dióxido de carbono se incorpore inicialmente a la composición inhalable, una proporción del mismo puede formar derivados del ácido carbónico y sales del mismo en la composición antes de la inhalación, dependiendo de las condiciones de disolvente. En este escenario, el experto en la técnica podría calcular fácilmente la cantidad de dióxido de carbono que se incorporó inicialmente en la composición inhalable.

En la composición inhalable de acuerdo con el primer aspecto, la proporción molar de dióxido de carbono con respecto a nicotina es de al menos 0,1:1. En la composición inhalable de acuerdo con el segundo aspecto, la proporción molar de dióxido de carbono con respecto a nicotina es de al menos 0,025:1, preferentemente de al menos 0,1:1. Esta proporción se calcula sobre la base de la nicotina y dióxido de carbono añadidos a la composición. Teniendo en cuenta la masa en g de dióxido de carbono y nicotina que se han añadido a la composición, y las masas moleculares relativas de dióxido de carbono y nicotina, el experto en la técnica puede deducir la proporción molar entre estos dos componentes.

Más preferentemente, de acuerdo con cualquier aspecto de la invención, la proporción molar de dióxido de carbono con respecto a nicotina en la composición inhalable es de al menos 0,25:1, más preferentemente de al menos 0,4:1, más preferentemente de al menos 0,5:1. La proporción molar de dióxido de carbono con respecto a nicotina puede ser de al menos 0,75:1, al menos 1:1 o al menos 7,5:1. La proporción molar de dióxido de carbono con respecto a nicotina puede ser como máximo 10:1, como máximo 7,5:1, como máximo 5:1 o como máximo 2,5:1.

Dentro de los intervalos de nicotina divulgados en el presente documento, existen correspondientes cantidades en particular preferentes de dióxido de carbono, dependiendo de si la composición contiene cantidades comparativamente mayores o menores de nicotina. Por lo tanto, estas proporciones se pueden adaptar en consecuencia, dependiendo de si la composición está sujeta a un contenido mayor o menor de nicotina. Por ejemplo, cuando la composición inhalable comprende 1-30 g/l, o 1-25 g/l de nicotina, la proporción molar de dióxido de carbono con respecto a nicotina está preferentemente en el intervalo de 0,75:1 a 10:1, más preferentemente de 2:1 a 9:1. Entretanto, cuando la composición inhalable comprende 30-60 g/l, o 30-50 g/l de nicotina, la proporción molar de dióxido de carbono con respecto a nicotina está preferentemente en el intervalo de 0,1:1 a 2:1, más preferentemente 1,5:1 a 2:1.

La composición inhalable comprende un disolvente preferentemente un disolvente orgánico. En la composición inhalable de acuerdo con el primer aspecto, el disolvente comprende glicerol y agua. En la composición inhalable de acuerdo con el segundo aspecto, preferentemente el disolvente comprende, o se selecciona del grupo que consiste en, glicerol (propano-1,2,3-triol), propilenglicol (propano-1,2-diol), agua, o mezclas de los mismos. Como se puede observar de los ejemplos, se puede usar una variedad de diferentes sistemas de disolventes en la composición inhalable mientras se logra todavía la disolución deseada de dióxido de carbono. Por lo tanto, la naturaleza exacta del sistema de disolvente se puede adaptar en consecuencia dependiendo de las preferencias de formulación.

El disolvente puede comprender propilenglicol. Por ejemplo, en la composición inhalable de acuerdo con el primer aspecto, el propilenglicol puede estar presente opcionalmente, pero cuando está presente, está presente en una cantidad de no más de un 10 % en peso, en base al peso total de la composición inhalable. En la composición inhalable de acuerdo con el segundo aspecto, el propilenglicol puede estar presente en la composición inhalable en una cantidad de un 0-25 % en peso, en base al peso total de la composición inhalable. La presencia de propilenglicol proporciona algunos beneficios de formulación, principalmente al fomentar la formación de una columna de vapor del dispositivo cuando se usa por el usuario. Sin embargo, para las composiciones inhalables divulgadas en el presente documento, existe una preferencia de poco o nada de propilenglicol debido al impacto potencial en la salud del usuario. Por ejemplo, algunos usuarios informan de que la presencia de propilenglicol en composiciones inhalables da como resultado cefaleas. También se cree que la presencia de propilenglicol en composiciones inhalables puede dar como resultado diversos efectos irritantes. Además, se desconocen los riesgos de la inhalación prolongada de formulaciones que contienen propilenglicol. En consecuencia, en la composición inhalable de acuerdo con el primer aspecto, el propilenglicol puede estar presente opcionalmente, pero cuando está presente, está presente en una cantidad de no más de un 10 %, preferentemente no más de un 5 %, en peso en base al peso total de la composición inhalable. En la composición inhalable de acuerdo con el segundo aspecto, el propilenglicol preferentemente está presente en una cantidad de no más de un 15 %, preferentemente no más de un 10 %, más preferentemente no más de un 5 % en peso en base al peso total de la composición inhalable. En algunos modos de realización, las composiciones inhalables no contienen propilenglicol.

En la composición inhalable de acuerdo con el primer aspecto, el disolvente comprende glicerol, en el que el glicerol está presente en una cantidad de al menos un 40 % en peso, en base al peso total de la composición inhalable. En la composición inhalable de acuerdo con el segundo aspecto, preferentemente, el disolvente comprende glicerol. Se considera que el glicerol trae consigo menos riesgos prolongados para la salud en comparación con el propilenglicol, lo que da como resultado de este modo una composición que se cree que es más segura debido a un menor riesgo de impacto negativo en la salud del usuario. Previamente se creía que el dióxido de carbono tendría una menor solubilidad en glicerol en comparación con propilenglicol. Sin embargo, sorprendentemente, las composiciones inhalables divulgadas en el presente documento lograron una solubilidad sorprendentemente alta de dióxido de carbono independientemente del sistema de disolvente, permitido por el hallazgo de que la solubilidad de dióxido de carbono se mejora cuando el dióxido de carbono se añade a una composición que ya contiene tanto nicotina como disolvente. En general, el glicerol puede estar presente en la composición inhalable en una cantidad de un 40-95 % en peso, en base al peso total de la composición inhalable. El glicerol puede estar presente en una cantidad de al menos un 50 %, preferentemente al menos un 60 %, más preferentemente al menos un 70 % en peso en base al peso total de la composición inhalable.

Cuando el disolvente comprende glicerol y propilenglicol, la proporción de glicerol con respecto a propilenglicol presente en el disolvente puede estar en el intervalo de 95:5 a 5:95 en volumen, preferentemente de 80:20 a 20:80 en volumen o de 70:30 a 30:70 en volumen. Debido a la preferencia por una proporción incrementada de glicerol frente a propilenglicol, como se describe anteriormente, la proporción de glicerol con respecto a propilenglicol presente en el disolvente es preferentemente de al menos 70:30, más preferentemente de al menos 80:20, incluso más preferentemente de al menos 90:10 en volumen.

En la composición inhalable de acuerdo con el primer aspecto, el disolvente comprende agua, y el agua está presente en una cantidad de un 1-20 % en peso, en base al peso total de la composición inhalable. En la composición inhalable de acuerdo con el segundo aspecto, el disolvente puede comprender agua. Las composiciones inhalables son compatibles con una variedad de concentraciones de agua. Esto tiene el beneficio adicional de que el contenido en agua se puede adaptar para una composición dada para ajustar la viscosidad hasta un nivel deseable. Aunque las composiciones inhalables son compatibles con una variedad de concentraciones de agua, no requieren la presencia de agua para lograr suficiente disolución de dióxido de carbono. De hecho, el segundo aspecto de la invención excluye específicamente los escenarios donde el agua está presente por encima de una determinada cantidad, lo que contrasta sorprendentemente con la técnica anterior. Específicamente, de acuerdo con el segundo aspecto de la invención, el agua, cuando está presente, está presente en una cantidad de hasta un 5 % en volumen en relación con el volumen total de disolvente. Sin embargo, más en general de acuerdo con el primer aspecto de la invención, el agua está presente en una cantidad de no más de un 20 %, preferentemente no más de un 15 %, más preferentemente no más de un 10 % en peso en base al peso total de la composición inhalable. El primer aspecto de la invención también es compatible con no más de un 5 % en peso de agua en base al peso total de la composición inhalable; todavía se logra suficiente disolución de dióxido de carbono a dichos niveles de agua reducidos, lo que a continuación proporciona la ventaja adicional de minimizar las fugas cuando la composición inhalable se incluye en cápsulas para su suministro al usuario.

Aunque no se requiere la presencia de agua para la disolución de dióxido de carbono adecuada, una pequeña cantidad de agua puede ser beneficiosa, ya que se cree que, tras la inhalación, el agua vaporizada proporciona humectación adicional a la superficie de los tejidos en las vías respiratorias del usuario, lo que da como resultado en un medio mayor dentro del que se puede disolver el dióxido de carbono, incrementando de este modo la cantidad de ácido carbónico disponible para contrarrestar la alcalinidad de la nicotina y así contrarrestar la sensación astringente desagradable. Además, la presencia de una pequeña cantidad de agua en general acerca la volatilidad promedio del sistema de disolvente a la de la nicotina, lo que permite que se suministre un nivel más constante de nicotina en el transcurso de una sola inhalación. Por lo tanto, el agua está presente en el primer aspecto de la invención en una cantidad de al menos un 1 % en peso, y preferentemente está presente en el segundo aspecto de la invención en una cantidad de al menos un 1 % en peso, en base al peso total de la composición inhalable. Como se apreciará, cuando el disolvente comprende agua en las cantidades divulgadas en el presente documento, el disolvente puede comprender además uno o más de glicerol y propilenglicol, preferentemente en las proporciones divulgadas en el presente documento.

Preferentemente, la composición inhalable comprende menos de 10 g/l de disolvente inflamable tal como etanol. Más preferentemente, la composición inhalable no contiene disolventes inflamables tales como etanol. La presencia de un disolvente inflamable volátil, en particular etanol, es indeseable ya que tiene el potencial de alcanzar una alta concentración en el vapor inicial en el dispositivo y provocar un riesgo de explosión potencial.

La composición puede incluir uno o más ingredientes opcionales tales como uno o más compuestos saborizantes o uno o más aditivos.

La experiencia de usuario mejorada asociada con las composiciones divulgadas en el presente documento es tal que no es necesario incluir sabores excesivos para enmascarar los efectos astringentes desagradables. No obstante, las composiciones divulgadas en el presente documento son compatibles con la adición de uno o más compuestos saborizantes, que se pueden incluir hasta en un 15 % en volumen, o hasta en un 10 % en volumen, con respecto al volumen total de la composición.

La composición inhalable se puede incluir en un cartucho que sea adecuado para la inserción en un dispositivo de cigarrillo electrónico. En general, el cartucho se proporciona como un cartucho sellado que contiene la composición inhalable antes de la inserción en el dispositivo de cigarrillo electrónico.

Como apreciará el experto en la técnica, el volumen de la solución inhalable variará dependiendo del dispositivo de cigarrillo electrónico específico en cuestión y del tamaño del cartucho asociado. Típicamente, el volumen de solución inhalable puede variar entre 0,2 ml a 10 ml, o entre 0,25 ml a 7 ml.

El procedimiento para preparar la composición inhalable divulgada en el presente documento comprende las etapas de

formar una dispersión o solución de nicotina en un disolvente dentro de un recipiente sellable; e

introducir dióxido de carbono en el recipiente de modo que la presión dentro del recipiente esté en el intervalo de 1 a 15 atmósferas, preferentemente de 2 a 10 atmósferas, más preferentemente de 2-5 atmósferas, lo más preferentemente de 4-5 atmósferas como se mide a 20 °C, de modo que el dióxido de carbono se disuelve o se dispersa en la dispersión o solución de nicotina.

También se divulga en el presente documento un concentrado adecuado para formar una composición inhalable para su uso en un dispositivo de cigarrillo electrónico que comprende dióxido de carbono y al menos 60 g/l de nicotina disueltos o dispersados en un disolvente, en la que la proporción molar de dióxido de carbono con respecto a nicotina es de al menos 0,1:1. El concentrado puede comprender al menos 80 g/l o al menos 100 g/l. Preferentemente, el concentrado comprende como máximo 500 g/l de nicotina, más preferentemente como máximo 300 g/l de nicotina. La disolución de dióxido de carbono en dichos concentrados se puede lograr cargando un recipiente a una presión incrementada de dióxido de carbono para compensar la naturaleza en particular concentrada de las composiciones. Como se menciona previamente, la proporción molar más preferente de dióxido de carbono con respecto a nicotina se puede adaptar dependiendo del contenido de nicotina. Para los contenidos de nicotina en particular altos del concentrado, la proporción molar de dióxido de carbono con respecto a nicotina está preferentemente en el intervalo de 0,1:1 a 2:1, más preferentemente de 0,1:1 a 1:1.

Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la invención.

Ejemplo 1 (con nicotina sintética)

Se preparó una solución de nicotina sintética a una concentración de un 2,5 % p/p (es decir, 2,5 g por 100 g) en una mezcla 80:20 de glicerol y propilenglicol. Se dividió la solución a la mitad y a una mitad se le añadió 1.0 % de agua (p/p). Se introdujeron porciones de cada una de estas soluciones (20 ml) en frascos de plástico con tapón de rosca que tenían una capacidad de 520 ml y a cada uno se le añadieron 4-5 g de dióxido de carbono sólido (hielo seco), suficiente para alcanzar una presión de 4-5 bar. Se permitió que los frascos tapados se equilibraran de modo que se acumulara presión en ellos. Asimismo se crearon mezclas de control como anteriormente excepto que no se añadió dióxido de carbono. Esto dio como resultado en la formación de cuatro muestras:

Muestra 1: 2,5 % (p/p) de nicotina sintética

Muestra 2: 2,5 % (p/p) de nicotina sintética con dióxido de carbono

Muestra 3: 2,5 % (p/p) de nicotina sintética con un 1 % (p/p) de agua

Muestra 4: 2,5 % (p/p) de nicotina sintética con dióxido de carbono y un 1 % (p/p) de agua

Como se establece, la cantidad de nicotina en cada muestra fue de un 2,5 % (p/p), lo que, dada la densidad del sistema de disolvente de cada muestra, es de aproximadamente 3,0 g por 100 ml o un 3,0 % p/v.

Se midió el pH de cada muestra tomando una porción de cada muestra, diluyendo la porción con un volumen igual de agua y midiendo el pH. Una solución de control (sin CO2) mostró un pH de 9,3. Una solución de una mezcla con dióxido de carbono introducido mostró un pH de 6,9 - 7,0.

Las muestras 1-4 se sometido a prueba para la experiencia de inhalación en un dispositivo de vaporización. Los dispositivos de vaporización usados en las pruebas tenían atomizadores de goteo reconstruibles (RDA), específicamente un "Geekvape" modelo Tsumani 24 RDA, y consistían en dos atomizadores de goteo llenados con una bobina de 8 espiras de alambre Kanthal de 0,4 mm que tenía una resistencia de aproximadamente 1.1 ohm. Se logró la vaporización usando una potencia de 24 vatios. Se usó el mismo algodón Nakamichi (japonés) para proporcionar las mechas para cada RDA. Se cambió la mecha y se limpió el atomizador entre cada e-Líquido sometido a prueba. Los módulos (que proporcionan la potencia eléctrica al atomizador) fueron uno u otro de las unidades Vaporshark rDNA o las unidades Aspire NX75. Estos dos módulos son lo suficientemente similares en diseño y rendimiento para que la comparación sea valiosa. Estos módulos tienen ambos control de temperatura y de potencia. Los módulos se usaron en modo de potencia, cada módulo configurado para suministrar 24 vatios al atomizador. A este nivel de potencia y con esta bobina, es probable que la temperatura de la bobina en uso esté alrededor de los 200 °C, muy por debajo del punto de ebullición del glicerol, el componente principal del e-Líquido. Para las pruebas iniciales, solo estuvieron disponibles los dos módulos de Vaporshark, por lo que las pruebas iniciales se realizaron usando una comparación por pares. Para las pruebas posteriores, se pudieron comparar cinco líquidos en una prueba. Las pruebas más extendidas permitieron el uso de un "estándar" constante como se indica a continuación contra el que se podrían comparar otros resultados según fuera necesario. El uso del estándar permitió que se sometieran a prueba el estándar y dos pares de e-Líquidos en cada lote de 5 pruebas. Los resultados de las pruebas iniciales con 2 módulos se confirmaron usando la configuración extendida de 5 módulos.

El usuario experimentó que las mezclas sin CO2 presente daban una sensación áspera y astringente en la boca y la garganta cuando se inhalaban. Las mezclas con el CO2 dieron una sensación más suave en la boca y la garganta. El usuario tabuló los resultados en la tabla 1:

Tabla 1

Ejemplo 2 (con nicotina de tabaco)

Se prepararon las soluciones como en el ejemplo 1, excepto que se usó nicotina que se había extraído de tabaco y con soluciones tanto de un 1,0 % p/p (es decir, 1 g por 100 g) como de un 2,5 % p/p (es decir, 2,5 g por 100 g). Los detalles de las unidades de vaporización son como se describe en el ejemplo 1. Los resultados se muestran en la tabla 2.

Como se establece, la cantidad de nicotina en cada muestra fue de un 2,5 % (p/p), que dada la densidad del sistema de disolvente de cada muestra es de aproximadamente 3,0 g por 100 ml o de un 3,0 % p/v; o bien, fue de un 1 % (p/p), que dada la densidad del sistema de disolvente de cada muestra es aproximadamente de un 1,2 % p/v.

Tabla 2

Ejemplo 3: solubilidad de d ióxido de carbono en soluciones de nicotina

En frascos de plástico pesados de 500 ml que contenían aproximadamente 50 g de una solución de nicotina en glicerol/propilenglicol de acuerdo con la tabla 3, se añadieron 4-5 g de dióxido de carbono sólido (hielo seco), suficiente para elevar la presión a 4-5 bar. Las mezclas se mantuvieron bajo presión durante 3 días antes de que se liberara la presión, y a continuación las mezclas se mantuvieron a temperatura ambiente durante 48 horas y a continuación se midió el nuevo peso de la solución. El cambio en el peso antes y después de la adición de CO2 permite que se derive la cantidad de CO2 incorporada en la solución, así como la proporción molar de CO2 con respecto a nicotina. Los resultados se muestran en la tabla 3.

En un experimento comparativo, un frasco que contenía 20 g de nicotina pura se cargó de forma similar con dióxido de carbono; esto no dio como resultado ningún incremento de peso, lo que sugiere que no se incorporó CO2 a la solución.

Tabla 3

Ejemplo 4: ejemplos comparativos

Se realizó un experimento de acuerdo con el procedimiento de formación de composiciones inhalables permitido en el documento KR 10-1208473. El siguiente experimento se llevó a cabo en una escala doble en comparación con lo indicado en el documento KR 10-1208473 para facilitar un pesaje más exacto. La temperatura ambiente adoptada en el siguiente experimento fue de aproximadamente 16 °C, que se cree que es menor que la temperatura de laboratorio en el documento KR 10-1208473. Por lo tanto, se cree que los niveles de CO2 logrados en el siguiente experimento son mayores que los realmente logrados en el documento KR 10-1208473.

Se fabricó una composición líquida usando un 65 % en volumen de propilenglicol, un 23 % en volumen de glicerol vegetal, un 2 % en volumen de alcohol etílico, un 7 % en volumen de agua y mentol. Se añadió el mentol (un material sólido) se añadió en 3 g a 97 ml de la mezcla de propilenglicol/glicerol vegetal/alcohol etílico/agua hasta completar un volumen total de 100 ml, de modo que el mentol esté presente en 3 g por 100 ml. La composición líquida se saturó con dióxido de carbono a temperatura ambiente y presión atmosférica añadiendo en un frasco de 500 ml 100 ml de la composición líquida y 2 g de hielo seco. A continuación selló el frasco y a continuación se agitó durante varios minutos para disolver el dióxido de carbono en la composición líquida. Después de aproximadamente 1 hora, se despresurizó el frasco. A continuación se destapó el frasco y se agitó de nuevo durante aproximadamente 1 minuto. Se dejó a temperatura ambiente y presión atmosférica durante aproximadamente 30 minutos para saturar la composición líquida con dióxido de carbono.

Midiendo el peso de la composición antes y después de la saturación de CO2 se obtuvieron los siguientes resultados.

Muestra 1: 106,772 g de mezcla tuvieron 1,5 mg/g (40 mg/25 ml) de CO2.

Muestra 2: 106,465 g de mezcla tuvieron 1,62 mg/g (43 mg/25 ml) de CO2.

Después de esto, se añadieron 80 mg de nicotina. Después de 48 horas, las cantidades de CO2 fueron:

Muestra 1: 0,9 mg/g, es decir, 0,96 mg/ml de CO2

Muestra 2: 1,06 mg/g, es decir, 1,13 mg/ml de CO2

En consecuencia, la metodología del documento KR10-1208473 da como resultado cantidades significativamente menores de CO2 incorporadas en comparación con la metodología usada en el ejemplo 3.

Ejemplo 5: solubilidad de dióxido de carbono en soluciones de nicotina con bajo contenido en propilenglicol

Usando la misma metodología que la del ejemplo 3, se prepararon soluciones de nicotina en glicerol, nicotina, agua y propilenglicol (si está presente) como se detalla en la tabla 4. En la tabla 4, el propilenglicol se denomina "PG". El propilenglicol, cuando estaba presente, se originó de la adición de una composición saborizante de tabaco. La composición saborizante de tabaco, denominada en la tabla 4 como "TF", (constituida por saborizante de tabaco disuelto/dispersado en propilenglicol) incluía propilenglicol en un 65 % en peso. Por lo tanto, la adición de un 8 % de la composición saborizante dio como resultado la adición de un 5,2 % en peso de propilenglicol a la composición inhalable en general, como se detalla en la tabla a continuación. Para cada experimento, la solución usada estuvo dentro de 0,2 g de 50,0 g. Como en el ejemplo 3, las soluciones se pesaron antes y después de la adición del CO2, y el cambio en el peso antes y después de la adición del CO2 permitió que se derivara la cantidad de CO2 incorporado en la solución. La cantidad de dióxido de carbono que se informó que se incorporó a la solución es el resultado promedio logrado en dos experimentos.

Tabla 4

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición inhalable, adecuada para su uso en un dispositivo de cigarrillo electrónico, que comprende al menos 1 g/l de nicotina y al menos 2 g/l de dióxido de carbono disueltos o dispersados en un disolvente que comprende glicerol y agua, en la que la proporción molar de dióxido de carbono con respecto a nicotina es de al menos 0,1:1;

2. La composición de la reivindicación 1, que comprende 1-60 g/l de nicotina, preferentemente 5-60 g/l de nicotina.

3. La composición de cualquier reivindicación precedente, que comprende 2-40 g/l de dióxido de carbono.

4. La composición de cualquier reivindicación precedente, en la que la proporción molar de dióxido de carbono con respecto a nicotina está en el intervalo de 0,1:1 a 10:1, preferentemente de 0,25 a 7,5:1, más preferentemente de 0,4:1 a 5:1.

5. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el propilenglicol, cuando está presente, está presente en una cantidad de no más de un 5 % en peso, en base al peso total de la composición inhalable.

6. La composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el disolvente comprende glicerol en una cantidad de al menos un 50 %, preferentemente al menos un 60 %, más preferentemente al menos un 70 % en peso en base al peso total de la composición inhalable.

7. La composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que el agua está presente en una cantidad de un 1-15 % en peso, preferentemente un 1-10 % en peso, en base al peso total de la composición inhalable.

8. La composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que la composición comprende menos de 10 g/l de disolvente inflamable tal como etanol, preferentemente en la que la composición no contiene disolvente inflamable tal como etanol.

9. La composición de cualquier reivindicación precedente que comprende además uno o más compuestos saborizantes.

10. Un cartucho adecuado para su uso con un dispositivo de cigarrillo electrónico, conteniendo dicho cartucho la composición inhalable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9.

11. Un dispositivo de cigarrillo electrónico que comprende el cartucho de la reivindicación 10.

12. Un procedimiento para preparar la composición inhalable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que comprende las etapas de

añadir al menos 1 g/l de nicotina a un disolvente que comprende glicerol y agua dentro de un recipiente sellable para formar una solución o dispersión de nicotina; e introducir dióxido de carbono en el recipiente de modo que la presión dentro del recipiente esté en el intervalo de 1 a 15 atmósferas como se mide a 20 °C, de modo que al menos 2 g/l de dióxido de carbono se disuelven o se dispersan en el disolvente, y de modo que la proporción molar de dióxido de carbono con respecto a nicotina sea al menos 0,1:1; en la que el glicerol está presente en una cantidad de al menos un 40 % en peso, en base al peso total de la composición inhalable;

13. Una composición inhalable, adecuada para su uso en un dispositivo de cigarrillo electrónico, que comprende al menos 1 g/l de nicotina y al menos 0,027 g/l de dióxido de carbono disueltos o dispersados en un disolvente, en la que la proporción molar de dióxido de carbono con respecto a nicotina es de al menos 0,025:1, en la que el disolvente comprende como máximo un 5 % en volumen de agua en relación con el volumen total de disolvente.

14. La composición de la reivindicación 13, que comprende además 1-60 g/l de nicotina, preferentemente al menos 3 g/l de nicotina, más preferentemente en la que el disolvente comprende glicerol, o propilenglicol, o agua, o mezclas de los mismos.

15. La composición de la reivindicación 14, en la que la proporción de glicerol con respecto a propilenglicol presente en el disolvente está en el intervalo de 95:5 a 5:95 en volumen, preferentemente de 80:20 a 20:80 en volumen, más preferentemente de 70:30 a 30:70 en volumen.

16. Un procedimiento para preparar la composición inhalable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13-15, que comprende las etapas de

añadir al menos 1 g/l de nicotina a un disolvente dentro de un recipiente sellable para formar una solución o dispersión de nicotina; e

introducir dióxido de carbono en el recipiente de modo que la presión dentro del recipiente esté en el intervalo de 1 a 15 atmósferas como se mide a 20 °C, de modo que al menos 0,027 g/l de dióxido de carbono se disuelve o se dispersa en el disolvente, y de modo que la proporción molar de dióxido de carbono con respecto a nicotina es de al menos 0,025:1.