ES2940901T3 - Compuesto de imidazol dicetona y uso del mismo - Google Patents
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Abstract
Se proporciona un compuesto de imidazol dicetona y un método de preparación y uso del mismo. El compuesto tiene un buen rendimiento farmacocinético y/o farmacodinámico, por lo que puede usarse como un antagonista del receptor de andrógenos y además es adecuado para preparar fármacos para tratar enfermedades relacionadas con andrógenos (tales como cáncer, etc.). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Compuesto de imidazol dicetona y uso del mismo
Campo técnico
La invención se refiere a un compuesto de imidazolidindiona o una forma cristalina, una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato del mismo. Además, la invención se refiere a un procedimiento para preparar estos compuestos. Más específicamente, la invención se refiere a un compuesto de imidazolidindiona para su uso en el tratamiento y la prevención de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en alopecia, regeneración capilar, espinillas, acné y cáncer de próstata. La invención se refiere además a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de imidazolidindiona o una forma cristalina, una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Antecedentes
El cáncer de próstata (carcinoma prostático, abreviado como CaP) es la neoplasia maligna más frecuente en el aparato reproductor masculino. Su incidencia aumenta con la edad y difiere significativamente de una región a otra, siendo mayor en EE. UU. y Europa. Después del cáncer de pulmón, el cáncer de próstata es el segundo cáncer que causa más muertes entre los hombres. En el pasado, en China no se ha prestado atención al cáncer de próstata, ya que, en el espectro tumoral, no es una enfermedad importante. Sin embargo, con el desarrollo y el progreso social del país, el envejecimiento de la sociedad, la urbanización, la occidentalización de la estructura dietética y los avances en la tecnología de detección, la incidencia del cáncer de próstata aumentó significativamente. Una encuesta llevada a cabo por otro país sobre el cáncer de próstata que fue realizada por el Segundo Hospital de la Universidad Médica de Tianjin y Diagnóstico y Tratamiento del cáncer de próstata en Tianjin en 2011 demostró que la incidencia de cáncer de próstata en Tianjin estaba aumentando rápidamente, la incidencia de cáncer de próstata había aumentado en 4 veces en 20 años, y el número de pacientes con cáncer de próstata representó el 13,4% de los pacientes hospitalizados con tumores del tracto urinario. El cáncer de próstata, que antes era raro, se ha convertido en un tumor común. La incidencia del cáncer de próstata sigue la misma tendencia en China.
El receptor de andrógenos es una proteína reguladora transtranscripcional dependiente de ligando con un peso molecular de 110000 dalton. El receptor de andrógenos desempeña un papel muy importante en el proceso patogénico y de deterioro del cáncer de próstata y en las enfermedades relacionadas con las hormonas masculinas, tales como el acné, la alopecia masculina, etc.
Los procedimientos tradicionales para tratar el cáncer de próstata incluyen la cirugía o el uso de antagonistas de los receptores de andrógenos, tales como la bicalutamida (Casodex). Sin embargo, los pacientes desarrollarán resistencia al fármaco después de 2 a 4 años de tratamiento, mientras que la bicalutamida tiene efectos secundarios de estimulación de la proliferación del cáncer, por lo que los pacientes deben dejar de usar bicalutamida. Estudios recientes han descubierto que la bicalutamida activa los receptores de andrógenos, estimulando así la proliferación del cáncer.
El documento CN 102884057 describe compuestos específicos que pueden utilizarse como antagonistas de los receptores de andrógenos. El documento WO 2013/056547 A1 divulga derivados de hidantoína que tienen un efecto inhibidor sobre un receptor de andrógenos. El documento WO 2013/067142 A1 se refiere a compuestos útiles para tratar trastornos que implican a receptores de andrógenos, estrógenos y/o progesterona. El documento WO 2014/066799 A2 describe compuestos útiles como moduladores, agonistas o antagonistas de receptores de andrógenos.
Sin embargo, todavía existe la necesidad en la técnica de desarrollar compuestos que tengan propiedades farmacodinámicas superiores para el cáncer prostático.
Sumario de la invención
El objetivo de la invención es proporcionar un compuesto novedoso que sea útil en el tratamiento o la prevención de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en alopecia, regeneración capilar, espinillas, acné y cáncer de próstata.
La invención proporciona, en un primer aspecto, un compuesto de imidazolidindiona de fórmula (I), o se proporciona una forma cristalina, una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato del mismo,
en el que,
R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, deuterio, alquilo C1-C4 y uno o más alquilos C1-C4 sustituidos con deuterio o perdeuterados, R1 y R2 no son simultáneamente hidrógeno;
R3 es hidrógeno, deuterio o halógeno;
R4, R5, R6, R9, R11 son hidrógeno, deuterio o halógeno (tal como F, CI, Br o I);
R7 y R8 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C4 y uno o más alquilos C1-C4 sustituidos con deuterio o perdeuterado, o R7y R8 se unen para formar cicloalquilo C3-C6 o uno o más cicloalquilos C3-C6 sustituidos con deuterio o perdeuterados;
R10 no está deuterado, es uno o más alquilos C1-C4 sustituidos con deuterio o perdeuterados, o uno o más alquilos C1-C4 sustituidos con halógeno o perhalógeno;
X es S u O;
en el que el compuesto o su forma cristalina, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato se selecciona del grupo que consiste en:
En una realización, el compuesto es:
En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende (1) el compuesto del primer aspecto de la invención, o una forma cristalina, una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato del mismo, y (2) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención se refiere al compuesto del primer aspecto de la invención o una forma cristalina, una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato del mismo para su uso en el tratamiento y la prevención de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en alopecia, regeneración capilar, espinillas, acné y cáncer de próstata.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (I) del primer aspecto de la invención, que comprende las etapas de:
(1) en un disolvente ácido, en presencia de cianuro, hacer reaccionar el compuesto 5a con R7C(O)R8, para formar el compuesto 6a,
en el que el cianuro es TMSCN, cianuro de sodio o cianuro de potasio,
(2) en un disolvente aprótico, en condiciones ácidas, hacer reaccionar el compuesto 2a con el compuesto 6a, para formar el compuesto de fórmula (I),
en el que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R5, R9, R10, R11 o X se definen como los del primer aspecto de la invención. En una realización, en la etapa (2), la reacción se lleva a cabo en presencia de ácido clorhídrico o ácido sulfúrico. Además, el procedimiento comprende preferentemente las siguientes etapas antes de la etapa (1):
(1-1) en un disolvente inerte, hacer reaccionar el compuesto 3a con NHR1R2, para formar el compuesto 4a:
en el que R1, R2, R3, R4, R5, R6 se definen como aquellos en el primer aspecto de la invención.
En una realización, la reducción se lleva a cabo con un reactivo reductor seleccionado del grupo que consiste en polvo de hierro, polvo de zinc y la combinación de los mismos.
En una realización, el disolvente ácido en la etapa (1) es ácido metanoico, ácido acético, una solución acuosa de ácido clorhídrico con una concentración en masa del 1 % al 5 % o una solución acuosa de ácido sulfúrico con una concentración en masa del 1 % al 5 %.
En una realización, el disolvente aprótico en la etapa (2) es dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO) o CH3CN.
En una realización, el disolvente inerte es cloruro de metileno, acetato de etilo, tetrahidrofurano, cloroformo o acetonitrilo.
Debe entenderse que, en la presente invención, las características técnicas descritas específicamente en lo anterior y a continuación (tal como los ejemplos) pueden combinarse entre sí, constituyendo así una solución técnica preferida, que no es necesario especificar.
Descripción detallada de la invención
A través de una intensa investigación, los inventores descubrieron inesperadamente que los compuestos de imidazolidindiona de fórmula (I) de la presente invención, o una forma cristalina, una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de los mismos tienen excelentes propiedades farmacocinéticas y/o farmacodinámicas, por lo
que son más adecuados como antagonistas de los receptores de andrógenos, y son más adecuados para la preparación de fármacos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con los andrógenos (tales como el cáncer). Basándose en este descubrimiento, los inventores han completado la presente invención.
Definición
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "halógeno" se refiere a F, Cl, Br e I. Preferentemente, el halógeno se selecciona entre F, Cl y Br.
Tal como se utiliza en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a un alquilo de cadena lineal o ramificada. Preferentemente, el alquilo es C1-C4, tal como metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, terc-butilo y similares.
Tal como se usa en el presente documento, el término "deuterado" significa que el hidrógeno o hidrógenos en un compuesto o grupo están sustituidos por deuterio. "Deuterado" puede significar que está monosustituido, bisustituido, multisustituido o totalmente sustituido. Las expresiones "uno o más sustituido con deuterio" y "sustituido con deuterio una o más veces" pueden utilizarse indistintamente.
En una realización, el contenido de deuterio en una posición sustituida con deuterio es mayor que la abundancia natural de deuterio (un 0,015 %), preferentemente >50 %, más preferentemente >75 %, más preferentemente >95 %, más preferentemente >97 %, más preferentemente >99 %, más preferentemente >99,5 %.
Ingredientes activos
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "compuesto de la invención" se refiere al compuesto de fórmula (I). Esta expresión también incluye diversas formas cristalinas, sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos del compuesto de fórmula (I).
Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que son adecuadas para la medicina y que están formadas por el compuesto de la invención con un ácido o una base. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales inorgánicas y sales orgánicas. Una sal preferida es la formada por el compuesto de la invención con un ácido. El ácido adecuado para formar sales incluye, entre otros, un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fluorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; un ácido orgánico, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido pícrico, ácido metanosulfónico, ácido bencenometanosulfónico, ácido bencenosulfónico; y un aminoácido ácido, tal como ácido aspártico, ácido glutámico.
Composición farmacéutica y su administración
Los compuestos de la invención poseen un destacado antagonismo del receptor de andrógenos, por lo tanto, los compuestos de la invención y las formas cristalinas, las sales inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables, los hidratos o los solvatos de los mismos, y las composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención como ingrediente de actividad principal, pueden utilizarse para tratar, prevenir y aliviar enfermedades mediadas por andrógenos. Según la invención, los compuestos pueden utilizarse para tratar o prevenir las siguientes enfermedades: alopecia, regeneración capilar, espinillas, acné o cáncer de próstata.
La composición farmacéutica de la invención comprende una cantidad segura y eficaz de los compuestos de la invención o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. Por "cantidad segura y eficaz" se entiende una cantidad de los compuestos que sea suficiente para mejorar el estado del paciente y que no provoque efectos secundarios graves. En general, la composición farmacéutica contiene de 1 a 2000 mg de compuestos de la invención/dosis, preferentemente, de 10 a 200 mg de compuestos de la invención/dosis. Preferentemente, "una dosis" se refiere a una cápsula o un comprimido.
Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa uno o más rellenos sólidos o líquidos o material de gel compatibles, que son adecuados para el ser humano, y deben tener suficiente pureza y una toxicidad suficientemente baja. "Compatibilidad" en el presente documento significa que los componentes de las composiciones pueden mezclarse con los compuestos de la invención o entre sí, y que esto no reduciría significativamente la eficacia de los compuestos. Algunos ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen celulosa y sus derivados (tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa de sodio, acetato de celulosa, etc.), gelatina, talco, lubricantes sólidos (tales como ácido esteárico, estearato de magnesio), sulfato de calcio, aceites vegetales (tales como aceite de soja, aceite de sésamo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, etc.), polioles (tales como propilenglicol, glicerol, manitol, sorbitol, etc.), emulgentes (tales como Tween®), humectantes (tales como dodecilsulfato de sodio), colorantes, aromatizantes, estabilizantes, antioxidantes, conservantes, agua apirógena, etc.
La forma de aplicación de los compuestos o las composiciones farmacéuticas de la invención no está especialmente limitada, y la forma de aplicación representativa incluye (entre otras) la administración oral, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea) y tópica.
Las formas farmacéuticas sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En estas formas farmacéuticas sólidas, los compuestos activos se mezclan con al menos un excipiente inerte convencional (o vehículo), tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio, o se mezclan con los siguientes componentes: (a) cargas o compatibilizante, por ejemplo, almidón, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; (b) aglutinantes, por ejemplo, hidroximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga; (c) humectante, por ejemplo, glicerol; (d) agentes disgregantes, por ejemplo, agar, carbonato de calcio, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, determinados silicatos complejos y carbonato de sodio; (e) agentes retardantes de la disolución, tales como parafina; f) acelerantes de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes, tales como alcohol cetílico y estearato de glicerilo simple; h) adsorbentes, tales como caolín; e i) lubricantes, tales como talco, estearina de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicol sólido, laurilsulfato de sodio o sus mezclas. En cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas farmacéuticas también pueden contener un tampón.
Las formas farmacéuticas sólidas, tales como comprimidos, píldoras de azúcar, cápsulas, píldoras y gránulos, pueden prepararse utilizando un material de recubrimiento y de envoltura, tales como recubrimientos entéricos y otros materiales conocidos en la técnica. Pueden contener un agente opaco, y la liberación de los compuestos activos o los compuestos en tales composiciones se puede retrasar para liberarse en determinada porción del tracto digestivo. Algunos de los componentes de inmersión pueden ser polímeros y ceras. Si es necesario, los compuestos activos y uno o más excipientes anteriores pueden prepararse en microcápsulas.
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes o tinturas farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas farmacéuticas líquidas pueden contener un diluyente inerte convencional conocido en la técnica, tal como agua u otro disolvente, un solubilizante y un emulsionante, por ejemplo, etanol, isopropanol, carbonato de etilo, acetato de etilo, propilenglicol, 1,3-butanodiol, dimetilformamida, así como aceite, en concreto, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo, o las mezclas de los mismos, etc.
Además de los diluyentes inertes, la composición también puede contener aditivos, tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes, agentes aromatizantes y perfume.
Además de los compuestos activos, la suspensión puede contener un agente de suspensión, por ejemplo, isooctadecanol etoxilado, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, aluminio, metanol y agar, o mezclas de los mismos, etc.
Las composiciones para la inyección parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o anhidras estériles fisiológicamente aceptables, y polvos estériles que pueden redisolverse en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Entre los vehículos, diluyentes, disolventes o excipientes adecuados, acuosos y no acuosos, se incluyen el agua, el etanol, los polioles y las mezclas adecuadas de los mismos.
Las formas farmacéuticas de los compuestos de la invención para la administración tópica incluyen pomadas, polvos, parches, aerosoles e inhalantes. Los principios activos se mezclan con vehículos fisiológicamente aceptables y cualquier conservante, tampón o propelente si es necesario, en condiciones estériles.
Los compuestos de la invención pueden administrarse solos o combinados con otros compuestos farmacéuticamente aceptables.
Cuando se utilizan las composiciones farmacéuticas, se aplica una cantidad segura y eficaz de compuestos de la presente invención a los mamíferos que lo necesitan (tales como seres humanos), en donde la cantidad aplicada es la cantidad farmacéuticamente eficaz. Para una persona de 60 kg de peso, la dosis diaria suele ser de 1 a aproximadamente 2000 mg, preferentemente de 20 a aproximadamente 500 mg. Por supuesto, la dosis concreta dependerá también de otros factores, tales como la vía de administración, el estado de salud del paciente, etc., que son competencia de un médico experto.
Preparación
Los procedimientos de preparación del compuesto (I) de la presente invención se describen en detalle a continuación.
El compuesto de fórmula (I) de la presente invención puede prepararse según el siguiente esquema sintético. En general, durante la preparación, cada reacción se lleva a cabo en un disolvente, a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo (tal como de 0 °C a 120 °C, preferentemente de 0 °C a 80 °C). En general, el tiempo de reacción es de 0,1 horas a 60 horas, preferentemente, de 0,5 horas a 48 horas.
Preferentemente, el procedimiento de preparación del compuesto (I) es el siguiente:
en el que Ri ,R2, R3,R4, 
y X se definen como los de la fórmula (I). Los compuestos deuterados correspondientes pueden prepararse utilizando el compuesto deuterado de partida correspondiente o los reactivos deuterados correspondientes como material de partida, tales como metilamina deuterada, acetona deuterada y por la misma vía. El material de partida con deuteración en el anillo de benceno puede prepararse mediante los siguientes procedimientos o bibliografía (Org. Letter, 2008, 4351-4353).
La presente invención se ilustrará más a fondo con referencia a los ejemplos específicos. Debe entenderse que estos ejemplos son solo para ilustrar la invención, pero no para limitar el alcance de la invención. Salvo indicación contraria, las partes y los porcentajes se calculan en peso.
El "reflujo" se refiere a reflujo, "M.O." se refiere a microondas, "HCl conc." representa ácido clorhídrico concentrado.
En la presente patente, la utilización de la forma deuterada fue para modificar la estructura original del compuesto. En
1975 se publicó un resumen de los estudios sobre fármacos deuterados (Studies with deuterated drugs, Journal of Pharmaceutical Sciences, 1975, 64(3):367-391) en el que se señalaba que el cambio en la semivida o la actividad del fármaco después de la deuteración son impredecibles. Sin embargo, el experimento de la presente invención ha descubierto que las propiedades farmacocinéticas y las actividades farmacodinámicas del compuesto deuterado resultante son obviamente mejores que las del compuesto original, así como un efecto técnico inesperado. Son más adecuados para utilizar como antagonistas de los receptores de andrógenos y están preparados para tratar enfermedades relacionadas con los andrógenos, tales como la caída del cabello, la regeneración capilar, el cáncer de próstata, las espinillas.
Ejemplo 1:
Síntesis de 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometil-3-piridil)-8-oxo-6-tio-5,7-diazaspiro[3,4]-5-octil]-2-fluoro-N-metilbenzamida (compuesto 10)
Síntesis de 5-nitro-3-trifluorometM-2-hidroxipiridina (intermedio 2):
En un baño de hielo, se añadió 2-hidroxi-3-trifluorometilpiridina (25 g, 0,15 mol) a ácido sulfúrico concentrado frío (150 ml), seguido de la adición gota a gota de ácido nítrico concentrado (58 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente, se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y se vertió en 1 litro de agua helada para obtener sólidos blancos. Los sólidos se filtraron, se lavaron con agua dos veces y se secaron para obtener el primer lote del compuesto 2 (16,97 g). El filtrado se ajustó a una acidez débil mediante hidróxido de sodio 10 M, y la solución se extrajo con 200 ml de acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se eliminó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (fase móvil, DCM/MeOH) para obtener el segundo lote del compuesto 2 (6,81 g). El rendimiento total fue del 74,5 %.
Síntesis de 5-nitrotrifluorometil-2-bromo-3-piridina (intermedio 3)
A la mezcla del compuesto 2 (2,5 g, 12 mmol) y POBr3 (10 g, 34,8 mmol) se le añadió DMF (0,5 ml) y la reacción se calentó hasta 110 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió en 100 g de hielo, y el pH se ajustó a la neutralidad, seguido de una extracción con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se eliminó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna (fase móvil, EP) para obtener el compuesto 3 (3,2 g, rendimiento del 98 %). r Mn de 1H (CDCl3, 400 MHz ) : 59,09 (1H, d, J = 2,8 Hz ), 8,60 (1H, d, J = 2,8 Hz) ppm.
Síntesis de 5-nitro-3-trifluorometil-2-cianopiridina (intermedio 4)
El compuesto 3 (2,55 g, 9,4 mmol) se disolvió en DMF (10 ml) y se calentó hasta 100 °C, seguido de la adición de CuCN (1,01 g, 11,2 mmol). La mezcla se agitó a 110 °C durante 4 horas. Se añadieron 100 ml de agua fría para extinguir la reacción y, a continuación, se extrajo la mezcla con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se eliminó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna para obtener el compuesto 4 (1,15 g, rendimiento del 52,5 %).
Síntesis de 5-amino-3-trifluorometil-2-cianopiridina (intermedio 5)
A una mezcla del compuesto 4 (1,15 g, 4,9 mmol) en EtOAc (20 ml) y CH3CO2H (4 ml) se le añadió polvo de hierro (890 mg). La mezcla se sometió a reflujo durante 16 h antes de enfriarse hasta la temperatura ambiente. Después se filtraron los sólidos, se lavaron con acetato de etilo tres veces y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se eliminó el disolvente para obtener el residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto 5 como un sólido marrón claro (540 mg, rendimiento del 54,5 %). RMN de 1H (CDCl3, 400MHz): 58,23 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,20 (1H, d, J = 2,8 Hz), 4,51 (2H, a) ppm.
Síntesis de 2-fluoro-N-metil-4-cianobenzamida (intermedio 7)
Se disolvió ácido 2-fluoro-N-metil-4-cianobenzoico (6) (25 g, 135,06 m ml) en DCM (200 ml), seguido de la adición de CDI (32,8 g, 202,28 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió trietilamina (20,47 g, 202,29 mmol) a la solución de clorhidrato de metilamina (10,94 g, 162,12 mmol) en DCM (50 ml), y se agitó durante 0,5 h a temperatura ambiente para obtener la solución en suspensión, que se transfirió a la mezcla de reacción para agitar hasta 1 h. La reacción se extinguió mediante adición de H2O (100 ml), seguida de extracción con DCM dos veces, y las fases orgánicas reunidas se lavaron con HCl 1 M, NaOH 1 M dos veces y salmuera una vez, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se eliminó el disolvente para obtener el residuo, que se purificó mediante cromatografía en columna para obtener el compuesto 5 como un sólido blanco (14,61 g, rendimiento del 55 %). E.M.: 199,2 (M+H+).
Síntesis de 2-fluoro-N-metil-4-aminobenzamida (intermedio 8)
El compuesto 7 (14,6 g, 73,7 mmol) se disolvió en una solución de acetato de etilo y ácido acético (50 ml:50 ml). Se añadió polvo de hierro (39 g). La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 16 h y, a continuación, se enfrió hasta la temperatura ambiente. El sólido se filtró y se lavó tres veces con acetato de etilo (3 * 50 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (DCM:MeOH = 50:1) para obtener un sólido amarillo pálido del compuesto 8 (7,62 g, rendimiento del 61,5%). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz) : 57,92 (1H, m), 6,60 (1H, s), 6,49 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,32 (1H, d, J = 14 Hz), 4,10 (2H,s), 2,99 (3H, s) ppm.
Síntesis de 4-(1-cianociclobutanilamino)-2-fluoro-N-metilbenzamida (intermedio 9)
Se disolvieron TMSCN (1,77 g, 17,54 mmol), ciclobutanona (0,89 ml, 11,88 mmol) y el compuesto 8 (1,00 g, 5,95 mmol) en ácido acético (10 ml). La mezcla resultante se hizo reaccionar a 80 °C durante 16 h. Se añadió agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Las fases orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se lavó con éter de petróleo (10 ml) para obtener el compuesto 13 como un sólido marrón (1,32 g, rendimiento del 90 %). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 57,99 (1H, m), 6,70 (1H, s), 6,49 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,30 (1H, d, J = 14,4 Hz), 4,62 (1H, s), 3,01 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,84 (2H, m), 2,40 (2H, m), 2,27 (1H, m), 2,20 (1H, m) ppm.
Síntesis de 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometil-3-piridil)-8-oxo-6-tio-5,7-diazaspiro[3,4]-5-octil]-2-fluoro-N-metilbenzamida (compuesto 10)
A la mezcla de compuesto 9 (68 mg, 0,26 mmol) y compuesto 5 (50 mg, 0,26 mmol) en DMA (10 ml) se le añadió gota a gota tiofosgeno (32 mg, 0,26 mmol). La mezcla se calentó hasta 60 °C durante 16 h y, a continuación, se añadieron metanol (10 ml), agua (10 ml) y ácido clorhídrico concentrado (2 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (EP:AE/1:1) para obtener un sólido marrón como producto bruto, que se purificó mediante cromatografía preparativa para obtener el compuesto 10 como un sólido blanco (51,3 mg, rendimiento del 40,4 %). RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz): 59,17 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,95 (1H, m), 7,41 (2H, m), 2,98 (3H, s), 2,73 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,16 (1H, m), 1,67 (1H, m) ppm. EM: 481,2 (M+H+).
Ejemplo 2: Síntesis de 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometil-3-piridil)-8-oxo-6-tio-5,7-diazaspiro[3,4]-5-octil]-2-fluoro-N-trideuterado-metilbenzamida (compuesto 14)
Síntesis de 2-fluoro-N- trifluorometil-4-nitrobenzamida (intermedio 11)
A una solución de diclorometano (20 ml) del compuesto 6 (5,25 g, 28,37 mmol) se le añadió CDI (4,62 g, 28,37 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora, seguido de la adición de una solución de diclorometano (20 ml) de clorhidrato de metilamina trideuterada (2 g, 28,76 mmol) y trietilamina (3,27 g, 32,36 mmol). A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La reacción se extinguió con agua (10 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano (2 * 20 ml). Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con ácido clorhídrico 1 M dos veces (2 * 10 ml), una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M dos veces (2 * 10 ml) y salmuera saturada (10 ml), La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para dar un sólido blanco 11 (intermedio 11, 5,1 g , rendimiento del 88,2 %). EM: 202,1 (M+H+).
Síntesis de 2-fluoro-N-trideuterometil-4-aminobenzamida (intermedio 12)
El compuesto 11 (5,1 g, 25,37 mmol) se disolvió en una solución de acetato de etilo y ácido acético (15 ml 15 ml). Se añadieron 15 g de polvo de hierro. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante toda la noche (16 h) y, a continuación, se enfrió hasta la temperatura ambiente. El sólido se filtró y se lavó tres veces con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (DCM:MeOH = 50:1) para obtener un sólido amarillo pálido del compuesto 12 (2,22 g, rendimiento del 51,2 %). RMN de 1H (CDCls, 400 MHz): 57,92 (1H, m), 6,59 (1H, s), 6,49 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,32 (1H, d, J = 14,4 Hz) , 4,10 (2H, s) ppm.
Síntesis de 4-(1-cianociclobutilamino)-2-fluoro-N-trifluorometilbenzamida (intermedio 13)
Se disolvieron TMSCN (1,77 g, 17,54 mmol), ciclobutanona (0,89 ml, 11,88 mmol) y el compuesto 12 (1 g, 5,95 mmol) en ácido acético (10 ml). La mezcla resultante se hizo reaccionar a 80 °C durante 16 h. Se añadió agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se lavó con éter de petróleo (10 ml) para obtener el compuesto 13 como un sólido marrón (1,31 g, rendimiento del 90%). RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 57,79 (1H, s), 7,56 (1H, m), 7,36 (1H, s), 6,46 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,31(1H, d, J = 13,6 Hz), 2,76 (2H, m), 2,36 (2H, m), 2,07 (2H, m) ppm. EM: 251,1 (M+H+).
Síntesis de 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometil-3-piridil)-8-oxo-6-tio-5,7-diazaspiro[3,4]-5-octil]-2-fluoro-N-trideuterometilbenzamida (compuesto 14)
A la mezcla de compuesto 13 (68 mg, 0,26 mmol) y compuesto 5 (50 mg, 0,26 mmol) en DMA (10 ml) se le añadió gota a gota tiofosgeno (32 mg, 0,26 mmol). La mezcla se calentó hasta 60 °C durante 16 h y, a continuación, se añadieron metanol (10 ml), agua (10 ml) y ácido clorhídrico concentrado (2 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna (EP:AE/1:1) para obtener un sólido marrón como un producto bruto, que se purificó por cromatografía preparativa para obtener el compuesto 14 como un sólido blanco (52,3 mg, rendimiento del 43,6%). RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz): 5 (ppm) 9,17 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,65 (1H, d, J =2,0 Hz), 7,95 (1H, m), 7,41 (2H, m), 2,73 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,16 (1H, m), 1,67 (1H, m), EM: 481,2 (M+H+). Ejemplo comparativo 3:
4-[7-(6-ciano-5-trifluorometil-3-piridil)-8-oxo-6-tio-5,7-diazaspiro[3,4]-5-octil]-3,5-bideuterio-2-fluoro-N-metilbenzamida (compuesto 17)
Síntesis de 3,5-dideuterio-4-amino-2-fluoro-N-metilbenzamida (intermedio 15)
A una suspensión del compuesto 8 (1 g, 6,0 mmol) en óxido de deuterio (10 ml) se le añadió ácido clorhídrico concentrado (0,5 ml, 6,0 mmol). La mezcla obtenida se calentó por microondas a 125 °C durante 30 min, 75 W. La solución de reacción se ajustó a la basicidad mediante NaOH acuoso 1 M y precipitaron sólidos blancos. La mezcla resultante se filtró, se lavó con agua (20 ml x 3) y se secó para obtener un compuesto sólido blanco 15 (0,8 g, rendimiento del 79,0 %). RMN de 1H (CDCls, 400 MHz) : 57,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,62 (1H, s), 4,10 (2H, s), 2,99 (3H, s) ppm.
Síntesis de 4-(1-cianociclobutilamino)-3,5- bideuterio-2-fluoro-N-metilbenzamida (intermedio 16)
Se disolvieron TMSCN (1,77 g, 17,54 mmol), ciclobutanona (0,89 ml, 11,88 mmol) y el compuesto 15 (1 g, 5,95 mmol) en ácido acético (10 ml). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 16 h) y se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El sólido resultante se lavó con éter de petróleo (10 ml) y se filtró para obtener el compuesto 16 como un sólido marrón (1,31 g, rendimiento del 90 %). RMN de 1H (DMSO, 400 MHz): 57,79 (1H, s), 7,56 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,36 (1H, s), 2,76 (2H, m), 2,36 (2H, m), 2,07 (2H, m) ppm. EM: 250,1 (M+H+) Síntesis de 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometil-3-piridil)-8-oxo-6-tio-5,7-diazaspiro[3,4]-5-octil]-3,5-bideuterio-2-fluoro-N-metilbenzamida (compuesto 17)
A una mezcla de compuesto 16 (68 mg, 0,26 mmol) y compuesto 5 (50 mg, 0,26 mmol) en DMA (10 ml) se le añadió gota a gota tiofosgeno (32 mg, 0,26 mmol). La mezcla se calentó hasta 60 °C durante 16 h. Se añadió metanol (10 ml), agua (10 ml) y ácido clorhídrico concentrado (2 ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. Se obtuvo un sólido marrón por cromatografía en columna (EP:AE/1:1), que se purificó de nuevo mediante cromatografía preparativa para obtener el compuesto 17 como un sólido blanco (38,4 mg, rendimiento del 32 %). RMN de 1H (CD3OD,
400 MHz) : 59,17 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,65 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8,0 Hz), 2,98 (3H, s), 2,73 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,16 (1H, m), 1,67 (1H, m) ppm. EM: 480,1 (M+H+).
Ejemplo 4:
Síntesis de 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometil-3-piridil)-8-oxo-6-tio-5,7-diazaspiro[3,4]-5-octil]-3,5-bideuterio-2-fluoro-N-trideuterometilbenzamida (compuesto 20)
Síntesis de 3,5- bideuterio-4-amino-2-fluoro-N-trideuterometilbenzamida (intermedio 18)
A una suspensión del compuesto 12 (1 g, 6,0 mmol) en oxido de deuterio (10 ml) se le anadio acido clorhídrico concentrado (0,5 ml, 6,0 mmol). La mezcla se calentó por microondas a 125 °C durante 30 min, 75 W. La solución de reacción se ajustó a la basicidad mediante NaOH acuoso 1 M y precipitó un sólido blanco. La mezcla resultante se filtró, se lavó con agua (20 ml * 3) y se secó para obtener un compuesto sólido blanco 18 (0,8 g, rendimiento del 79,0 %). RMN de 1H (CDCls, 400 MHz): 57,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,62 (1H, s), 4,10 (2H, s) ppm.
Síntesis de 4-((1-cianociclobutil)amino)-3,5-bideuterio-2-fluoro-N-trideuterometilbenzamida (intermedio 19)
Se disolvieron TMSCN (1,77 g, 17,54 mmol), ciclobutanona (0,89 ml, 11,88 mmol) y el compuesto 18 (1 g, 5,95 mmol) en acido acético (10 ml) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h. A continuación, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se anadió agua (10 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo resultante se lavó con éter de petróleo, se filtró y se secó para obtener un sólido marrón 19 (1,31 g, rendimiento del 90 %). RMN de 1H (DMSO, 400 MHz ) : 57,79 (1H, s), 7,561 (H, d, J = 8,8 Hz), 7,36 (1H, s), 2,76 (2H, m), 2,36 (2H, m), 2,07 (2H, m) ppm. EM: 253,1 (M+H+).
Síntesis de 4-(7-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5, 7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)-3,5-bideuterio-2-fluoro-N-metilbenzamida (compuesto 20)
El compuesto 19 (68 mg, 0,26 mmol) y el compuesto 5 (50 mg, 0,26 mmol) se disolvieron en DMA (10 ml), seguido de la adición de tiofosgeno (32 mg, 0,26 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 16 h y se añadió metanol (10 ml), agua (10 ml) y HCl concentrado (2 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EP:AE/1:1) para obtener un sólido marrón que se purificó de nuevo mediante cromatografía preparativa para obtener el compuesto 20 como un sólido blanco (48 mg, rendimiento del 40 %). RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz) : 59,17 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,65 (1, d, J = 2,0 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,0 Hz), 2,73 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,16 (1H, m), 1,67 (1H, m) ppm. EM: 483,3 (M+H+).
Ejemplo comparativo 5: Síntesis de 4-[1,1,3,3-tetradeuterado-(7-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)]-2-fluoro-N-metilbenzamida (compuesto 23)
Síntesis de 2,2,4,4-tetradeuterado-ciclobutan-1-ona (intermedio 21)
La ciclobutanona se disolvió en la mezcla de 1,4-dioxano y D2O (30 ml:10 ml) y se añadió carbonato de potasio (10 g, 72,5 mol). La reacción se calentó hasta 75 °C durante 24 h. Después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se aisló la capa orgánica para utilizarla directamente en la siguiente etapa.
Síntesis de 4-[(1-ciano-2,2,4,4-tetradeuterado-ciclobutil)amino]-2-fluoro-N-metilbenzamida (intermedio 22)
Se disolvieron TMSCN (0,5 ml), el compuesto 21 y el compuesto 8 (70 g, 0,42 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml). La mezcla se agitó a 80 °C durante toda la noche y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna para obtener un sólido blanco 22 (54 mg, rendimiento del 52 %). RMN de 1H (CDCla, 400 MHz): 58,00 (1H, m), 6,62 (1H, a), 6,49 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,30 (1H, d, J = 14 Hz), 4,51 (1H, a), 3,01 (3H, s), 2,23 (1H, d, J = 12 Hz), 2,16 (1H, d, J =12 Hz) ppm.
Síntesis de 4-[1,1,3,3-tetradeuterado-(7-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]octan-5-il)]-2-fluoro-N-metilbenzamida (compuesto 23)
El compuesto 22 (54 mg, 0,21 mmol) y el compuesto 5 (37 mg, 0,21 mmol) se disolvieron en DMA (10 ml), seguido de la adición de tiofosgeno (25,6 mg, 0,21 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 16 h, y se añadieron metanol (10 ml), agua ( 10 ml) y HCl concentrado (2 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EP:AE/1:1) para dar un sólido marrón, que se purificó de nuevo mediante cromatografía preparativa para obtener el compuesto 20 como un sólido blanco (23 mg, rendimiento del 39,6 %). RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz): 59,17 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,65 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,95 (1H, m), 7,41 (2H, m), 2,98 (3H, s), 2,13 (1H, m), 1,64 (1H, m) ppm. EM: 482,2 (M+H+).
Ejemplo comparativo 6 :
Síntesis de 4-{7-[6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il}-2-fluoro-N-metilbenzamida (compuesto 25)
Síntesis de 4-((2-cianopropan-2-il)amino)-2-fluoro-N-metilbenzamida (intermedio 24)
Se disolvieron TMSCN (5 g, 50,4 mmol) y el compuesto 8 (2 g, 11,89 mmol) en una solución de ácido acético (10 ml) y acetona (10 ml). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante toda la noche (16 h) y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El sólido resultante se lavó con éter de petróleo (10 ml) y se secó para obtener el compuesto 24 como un sólido blanco (2,6 g, rendimiento del 91,5 %). RMN de 1H (CDCl3, 400 MHz): 57,97 (1H, m), 6,65 (1H, s), 6,62 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,59 (1H, d, J = 14,8 Hz), 4,40 (1H, s), 3,01 (3H, d, J = 4 Hz), 1,76 (6 H, s) ppm.
Síntesis de 4-(7-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-fluoro-N-metilbenzamida (compuesto 25)
El compuesto 24 (68 mg, 0,26 mmol) y el compuesto 5 (50 mg, 0,26 mmol) se disolvieron en DMA (10 ml), seguido de la adición de tiofosgeno (25,6 mg, 0,21 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 16 h y se añadieron metanol (10 ml), agua (10 ml) y HCl concentrado (2 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla resultante
se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EP:AE/1:1) para obtener un sólido marrón, que se purificó de nuevo mediante cromatografía preparativa para obtener el compuesto 25 como un sólido blanco (48 mg, rendimiento del 40 %). RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz): 59,19 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,70 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,91(1H, m), 7,40 (2H, m), 2,97 (3H, s), 1,63 (6H, s) ppm. EM: 465,1 (M+H+).
Ejemplo comparativo 7:
Síntesis de 4-(7-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-fluoro-N-trideuteradometilbenzamida (compuesto 27)
Síntesis de 4-((2-cianopropan-2-il) amino)-2-fluoro-N-trideuterado-metilbenzamida (intermedio 26)
Se disolvieron TMSCN (4 g, 40,3 mmol) y el compuesto 12 (1,5 g, 8,8 mmol) en una solución de ácido acético (10 ml) y acetona (10 ml). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante la noche (16 h) y, a continuación, se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El sólido resultante se lavó con éter de petróleo (10 ml) y se secó para obtener el compuesto 26 como un sólido blanco (2 g, rendimiento del 93,4 %).
Síntesis de 4-(7-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-fluoro-N-trideuteradometilbenzamida (compuesto 27)
El compuesto 26 (68 mg, 0,26 mmol) y el compuesto 5 (50 mg, 0,26 mmol) se disolvieron en DMA (10 ml), seguido de la adición de tiofosgeno (32 mg, 0,26 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 16 h y se añadieron metanol (10 ml), agua (10 ml) y HCl concentrado (2 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EP:AE/1:1) para obtener un sólido marrón, que se purificó de nuevo mediante cromatografía preparativa para obtener el compuesto 27 como un sólido blanco (48 mg, rendimiento del 40 %). RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz): 59,19 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,70 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,91 (1H, m), 7,39 (2H, m), 1,63 (6H, s) ppm. EM: 469,2 (M+H+).
Ejemplo comparativo 8 :
Síntesis de 4-(7-(6-ciano-5-(trifluorometil) piridin-3-il)-5,5-bitrideuterado-metil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-fluoro-N-metilbenzamida (compuesto 29)
Síntesis de 4-[(2-cianopropan-2,2-bitrideuterado-metil)amino]-2-fluoro-N-metilbenzamida (intermedio 28)
Se disolvieron TMSCN (2,1 g, 21,2 mmol) y el compuesto 8 (0,7 g, 4,2 mmol) en una solución de propan-2-ona deuterada (1,5 g, 23,4 mmol) en un tubo de reacción de microondas. La mezcla resultante se agitó en un tubo de reacción de microondas a 80 °C durante 3 h a la potencia de 50 W y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El sólido resultante se lavó con éter de petróleo (10 ml) y se secó para obtener el compuesto 28 como un sólido blanco (870 mg, rendimiento del 86,6 %).
Síntesis de 4-(7-(6-ciano-5-(trifluorometil) piridin-3-il)-5,5-bitrideuterado-metil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-fluoro-N-metilbenzamida (compuesto 29)
El compuesto 28 (68 mg, 0,26 mmol) y el compuesto 5 (50 mg, 0,26 mmol) se disolvieron en DMA (10 ml), seguido de la adición de tiofosgeno (32 mg, 0,26 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 16 h y se añadieron metanol (10 ml), agua (10 ml) y HCl concentrado (2 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EP:AE/1:1) para obtener un sólido marrón que se purificó de nuevo mediante cromatografía preparativa para obtener el compuesto 29 como un sólido blanco (48 mg, rendimiento del 40%). RMN de 1H (CD3OD, 400 MHz): 59,19 (1H, d, J = 1,2 Hz), 8,70 (1H, d = 1,2 Hz), 7,91(1H, m), 7,39 (2H, m), 2,97 (3H, s) ppm. EM: 472,2 (M+H+).
Ejemplo comparativo 9:
Síntesis de 4-(7-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-bitrideuterado-metil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-fluoro-N-trideuterado-metilbenzamida (compuesto 31)
Síntesis de 4-((2-cianopropan-2,2-bitrideuterado-metil)amino)-2-fluoro-N-trideuterado-metilbenzamida (intermedio 30)
Se disolvieron TMSCN (2,1 g, 21,2 mmol) y el compuesto 12 (0,7 g, 4,2 mmol) en una solución de propan-2-ona deuterada (1,5 g,23,4 mmol) en un tubo de reacción de microondas. La mezcla resultante se agitó en un tubo de reacción de microondas a 80 °C durante 3 h a la potencia de 50 W y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua en (20 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El sólido resultante se lavó con éter de petróleo (10 ml) y se secó para obtener el compuesto 30 como un sólido blanco (870 mg, rendimiento del 86,6 %).
Síntesis de 4-(7-(6-ciano-5-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-bitrideuterado-metil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-fluoro-N-trideuterado-metilbenzamida (compuesto 31)
El compuesto 30 (68 mg, 0,26 mmol) y el compuesto 5 (50 mg, 0,26 mmol) se disolvieron en DMA (10 ml), seguido de la adición de tiofosgeno (32 mg, 0,26 mmol). Se agitó a 60 °C durante 16 h y se añadieron metanol (10 ml), agua (10 ml) y HCl concentrado (2 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (EP:AE/1:1) para obtener un sólido marrón que se purificó de nuevo mediante cromatografía preparativa para obtener el compuesto 31 como un sólido blanco (48 mg, rendimiento del 40 %). RMN de 1H (CD3CD, 400 MHz): 59,19 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,70 (1H, d, J = 1,6 Hz), 7,91 (1H, m), 7,39 (2H, m) ppm. EM: 475,1 (M+H+).
Los compuestos 33, 35, 36, 37, 38, 40, 41,42, 43 se sintetizaron según la forma del compuesto 14.
Caso de prueba 1: Evaluación de la farmacocinética en ratones
Se administraron 10 mg/kg de los compuestos de la invención 14 y 20 y 10 mg/kg de los compuestos comparativos 10, 17 por vía intragástrica a ratones Kunming sanos (ratones KM) macho, con un peso de 18 a 20 g. Los compuestos se disolvieron en DMSO:PEG400:H2O 1:5:14. El volumen de administración fue de 10 ml/kg. Antes de las pruebas, los ratones ayunaron durante 12 h y bebieron agua a voluntad. A continuación, se alimentó a los ratones juntos 2 h después de la administración. Se extrajeron 0,3 ml de sangre de 3 ratones a través del plexo venoso retrobulbar a las 0,5, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0 y 24 h después de la administración, se colocaron en tubos heparinizados y se centrifugaron durante 5 min a 11000 rpm. El plasma se separó y se congeló en una nevera a -20 °C. Se transfirieron 100 ul de suero con un pipeteador a un tubo de centrífuga de plástico limpio marcado con el nombre del compuesto y el punto temporal, y se diluyeron con acetonitrilo (CH3CN) y se centrifugaron. La concentración del fármaco se analizó mediante lC-MS. El suero se conservó a -80 °C antes del análisis.
Los parámetros farmacocinéticos del compuesto deuterado (compuestos de la invención 14, 20 y compuesto comparativo 17) y del compuesto comparativo sin deuterar (compuesto comparativo 10) se muestran en la siguiente tabla. Los resultados experimentales demostraron que, en comparación con el correspondiente compuesto sin deuterar 10, la Cmáx y el AUC del compuesto deuterado 14 o 20 de la presente invención aumentaron significativamente, y el a Uc aumentó al menos un 20 %.
Tabla 1: Farmacocinética en ratones
Caso de prueba 2: Evaluación de la farmacocinética en ratas
Se administraron 10 mg/kg del compuesto comparativo 10 y 10 mg/kg del compuesto de la invención 14 por vía intragástrica a ratas SD macho, con un peso de 18 a 20 g. Los compuestos fueron disueltos en DMSO:PEG400:H2O 1:5:14. El volumen de administración fue de 10 ml/kg. Para evaluar los resultados se utilizaron procedimientos convencionales. Los resultados se muestran en la tabla siguiente:
Tabla 2: Parámetros farmacocinéticos de ratas tras la administración de 10 mg/kg de diferentes compuestos (n = 4)
Los datos de la tabla 2 demuestran que, en comparación con el compuesto comparativo sin deuterar 10, los compuestos de la invención deuterados 14 mostraron una semivida más larga, una Cmáx y un AUC mucho mayores, que es aproximadamente 2 veces el del compuesto 10.
Casos de prueba 3: Pruebas in vitro
Se ensayó la capacidad de los compuestos para inhibir el crecimiento de células de cáncer de próstata: En primer lugar, se transfirió el cáncer de próstata humano LNCaP (adquirido a ATCC, EE. UU.) a un medio de cultivo RPMI1640 que contenía suero fetal bovino ("fetal bovine serum", FBS) desprovisto de carbón al 10 %. Tras tres días de cultivo, las células se digirieron con tripsina al 0,25 % y se contaron mediante tinción con azul tripano. Las células se sembraron de modo que 100 pl de suspensión celular contenía 4000 células por pocillo. Se añadieron 200 pl de medio a los pocillos alrededor de la placa celular para evitar los efectos de borde.
Al día siguiente, se prepararon 6 concentraciones de fármaco (48,6 j M, 19,44 j M, 7,776 j M, 3,11 j M, 1,24 j M, 0,5 |j M) antes de la administración y se añadieron 100 jil del compuesto correspondiente a la concentración correspondiente en cada pocillo de una placa celular. La placa celular se situó en un incubador celular durante 30 min, se añadieron 10 jil de R1881 4 nM en cada pocillo y se mezclaron homogéneamente. Tras la adición de R1881, la placa celular se situó en un incubador celular y se incubó a 37 °C, en 5 % de CO2 durante 96 horas. A continuación, se añadieron 40 jil de MTT (preparado en PBS, con una concentración de 2,5 mg/ml) a cada pocillo y se incubaron a 37 °C durante 2 horas. Se aspiró el sobrenadante y se añadieron 100 j l de DMSO a cada pocillo. La placa se agitó con un vibrador durante 10 minutos para disolver el formazán. La placa se leyó a una longitud de onda de 570 nm utilizando un lector de microplacas en la unidad de DO. La tasa de inhibición de los compuestos de ensayo se calculó con la siguiente ecuación:
TI (%) _ (DOcontrol — DOmuestra)/(DOcontrol — DOblanco) x 100 %
La curva de la tasa de inhibición de los compuestos de ensayo se trazó utilizando el software XLFit (fórmula 205), que puede calcular la tasa de inhibición del 50 %, es decir, IC50.
Los resultados se muestran en la tabla 3. Los resultados demuestran que, en comparación con el compuesto comparativo 10, el compuesto 14 de la presente invención presenta una mejor inhibición del crecimiento de células de cáncer de próstata.
Tabla 3: Actividad de inhibición en la célula LNCap/AR
En resumen, los compuestos de la presente invención, que tienen propiedades farmacocinéticas y/o farmacodinámicas significativamente mejores, son adecuados como antagonistas de receptores de andrógenos, y podrían aplicarse en el tratamiento con fármacos de enfermedades relacionadas con hormonas masculinas (tale como el cáncer).
Claims (7)
1.- Un compuesto de imidazolidindiona de fórmula (I):
en la que,
Ri y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, deuterio, alquilo Ci-C4 y uno o más alquilos Ci-C4 sustituidos con deuterio o perdeuterados, Ri y R2 no son simultáneamente hidrógeno;
R3 es hidrógeno, deuterio o halógeno;
R4, R5, R6, R9, R11 son hidrógeno, deuterio ni halógeno;
R7 y R8 se seleccionan independientemente entre alquilo C1-C4 y uno o más alquilos C1-C4 sustituidos con deuterio o perdeuterados, o R7y R8 se unen para formar cicloalquilo C3-C6, o uno o más cicloalquilos C3-C6 sustituidos con deuterio o perdeuterados;
Rio se selecciona entre alquilo C1-C4 y uno o más alquilos C1-C4 sustituidos con deuterio o perdeuterados, o uno o más alquilos C1-C4 sustituido con halógeno o perhalogenados;
X es S u O;
o una forma cristalina, una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato del mismo, en el que el compuesto o su forma cristalina, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato se selecciona del grupo que consiste en:
2.- El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto o su forma cristalina, sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato es:
3.- Un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula (I) de la reivindicación 1, que comprende las etapas de:
(1) en condiciones ácidas, en presencia de cianuro, hacer reaccionar el compuesto 5a con R7C(O)R8, para formar el compuesto 6a,
en el que el cianuro es TMSCN, cianuro de sodio o cianuro de potasio,
(2) en un disolvente aprótico, en condiciones ácidas, hacer reaccionar el compuesto 2a con el compuesto 6a, para formar el compuesto de fórmula (I),
4.- El procedimiento de la reivindicación 3, en el que el procedimiento comprende además las siguientes etapas previas a la etapa (1):
(1-1) en un disolvente inerte, hacer reaccionar el compuesto 3a con NHRi R2, para formar el compuesto 4a,
(1-2) en un disolvente inerte, reducir el compuesto 4a al compuesto 5a:
5.- El procedimiento de la reivindicación 3, en el que el procedimiento comprende además las siguientes etapas previas a la etapa (2)
hacer reaccionar el compuesto 7 con el compuesto 8 para formar el compuesto 2a:
en el que el compuesto 8 es fosgeno o tiofosgeno.
6.- Un compuesto de la reivindicación 1 o 2 o una forma cristalina, una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato del mismo para su uso en el tratamiento y la prevención de una enfermedad, seleccionada del grupo que consiste en alopecia, regeneración capilar, espinillas, acné y cáncer de próstata.
7.- Una composición farmacéutica, que comprende (1) el compuesto de la reivindicación 1 o 2, o una forma cristalina, una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato del mismo, y (2) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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