ES2932980T3 - Comprimido recubierto con película para el tratamiento del dolor agudo - Google Patents

Comprimido recubierto con película para el tratamiento del dolor agudo

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Sandra Sauerland
Thomas Fuerst
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Thomas Weiser
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Abstract

La invención se refiere a un comprimido recubierto con película para el tratamiento del dolor agudo que contiene 400 mg de ibuprofeno, 100 mg de cafeína, de 50 a 100 mg de uno o más agentes disgregantes y a un proceso para la preparación del comprimido recubierto con película de acuerdo con la invención. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Comprimido recubierto con película para el tratamiento del dolor agudo
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la Solicitud de Patente Europea N° 14002975.2, presentada el 28 de agosto de 2014.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
1. ÁREA TÉCNICA
La invención se refiere a un comprimido recubierto con película como se define en las reivindicaciones para el tratamiento del dolor agudo, que contiene 400 mg de ibuprofeno, 100 mg de cafeína, 50 a 100 mg de uno o más agentes disgregantes.
2. TÉCNICA ANTERIOR
Ibuprofeno o ácido (+/-) 2-(p-isobutilfenil)-propiónico de fórmula
Figure imgf000002_0001
es conocido desde hace mucho tiempo como un medicamento NSAID con actividad analgésica y antipirética. La cafeína o 3,7-dihidro-1,3,7-trimetil-1 H-purina-2,6-diona de fórmula
Figure imgf000002_0002
se ha utilizado durante mucho tiempo sola o junto con otras sustancias activas para el tratamiento del dolor agudo. La patente de EE.UU. 4.420.483 sugiere el uso de cafeína para acelerar la actividad analgésica y antiinflamatoria del ibuprofeno.
En la solicitud de patente europea EP 1518 551 A1 se sugieren formas sólidas de administración farmacéutica que, además de cafeína en forma no recubierta con un tamaño medio de partícula de aproximadamente 70 a 600 gm, contienen un agente para aliviar el dolor de cabeza, incluyendo ibuprofeno.
La combinación terapéutica de 400 mg de ibuprofeno y 100 mg de cafeína se conoce por DOOLEY et al.: "Caffeine as an Adjuvant to Ibuprofen in Treating Childhood Headaches", PEDIATRIC NEUROLOGY, vol. 37, n° 1, páginas 42-46. Este documento describe la administración oral de cápsulas separadas que comprenden ibuprofeno y cafeína.
La presente invención se basó en el objetivo de proporcionar una composición farmacéutica para administración oral que permita tratar el dolor agudo de intensidad leve a severa de forma rápida y que alivie el dolor durante más de seis horas. Sorprendentemente, en el marco de extensos ensayos clínicos se demostró que un comprimido recubierto con película como se define en las reivindicaciones que contiene 400 mg de ibuprofeno, 100 mg de cafeína, 50 a 100 mg de uno o más agentes disgregantes es excelentemente adecuado para tratar el dolor agudo en poco tiempo y con una acción de larga duración.
BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un comprimido recubierto con película, en donde el núcleo del comprimido consiste en 400 mg de ibuprofeno, 100 mg de cafeína, 50 a 100 mg de uno o más agentes disgregantes y uno o más componentes adicionales seleccionados del grupo de soportes, agentes reguladores de flujo y lubricantes, caracterizado porque
- el núcleo del comprimido puede obtenerse por compresión directa en seco de todos los componentes y consiste en 90 a 98 % en peso de ibuprofeno, cafeína y uno o más agentes disgregantes y de 2 a 10 % en peso de uno o más componentes adicionales seleccionados del grupo de soportes, agentes reguladores de flujo y lubricantes;
- los agentes disgregantes se seleccionan de celulosa microcristalina y una combinación de celulosa microcristalina y croscarmelosa;
- el soporte se selecciona del grupo que consiste en lactosa, celulosa, sacarosa, polietilenglicol y poli(óxido de etileno) (PEO, por sus siglas en inglés).
Otro aspecto de la presente invención es un procedimiento para la fabricación de un comprimido recubierto con película de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que los componentes definidos en dichas reivindicaciones se comprimen en seco y se recubren con un revestimiento.
Un aspecto adicional de la invención es el comprimido de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-3 para uso en el tratamiento del dolor agudo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Las Figuras 1 y 2 muestran gráficos de barras de SPRID0-8h y SPRID0-2h, respectivamente. La combinación de dosis fija (FDC, por sus siglas en inglés) de ibuprofeno y cafeína ("Ibup/Caff") es 30-50 % más efectiva que 400 mg de ibuprofeno solo. Los valores se muestran como medias SEM (siglas inglesas de error estándar de la media) ajustados para la intensidad del dolor de referencia medida en el punto 4 escala de calificación verbal VRS (por sus siglas en inglés).
La Figura 3 muestra las medias ajustadas para la diferencia de intensidad del dolor a lo largo del tiempo.
La Figura 4 muestra las estimaciones de Kaplan-Meier a lo largo del tiempo para el alivio perceptible del dolor. La Figura 5 muestra las estimaciones de Kaplan-Meier a lo largo del tiempo para el alivio significativo del dolor.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
El término "ibuprofeno", tal como se utiliza en esta memoria arriba y en esta memoria en lo que sigue, comprende la sustancia activa ácido 2-(p-isobutilfenil)-propiónico en cualquier forma, es decir, como una sal, como un ácido libre, como un enantiómero o mezcla de enantiómeros; se prefiere el racemato del ácido libre.
El término "cafeína", tal como se utiliza en esta memoria arriba y en esta memoria en lo que sigue, comprende 3,7-dihidro-1,3,7-trimetil-1H-purina-2,6-diona natural y sintética en cualquier forma como un compuesto amorfo en polvo o en forma de cristales con una determinada distribución del tamaño de partículas.
El comprimido recubierto con película se puede recubrir con materiales de revestimiento convencionales. El núcleo del comprimido se define en las reivindicaciones y contiene aditivos y excipientes convencionales que son útiles con los comprimidos recubiertos con película. Los lubricantes se pueden seleccionar de estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, aceites vegetales y ceras.
El núcleo del comprimido se produce mediante métodos de prensado directo en seco.
El comprimido recubierto con película de acuerdo con la invención tiene las siguientes características:
(a) los agentes disgregantes se seleccionan del grupo que consiste en celulosa microcristalina y una combinación de celulosa microcristalina y croscarmelosa; preferiblemente, en donde se utiliza una combinación de celulosa microcristalina y croscarmelosa sódica como el agente disgregante, en particular en donde la relación ponderal de celulosa microcristalina a croscarmelosa sódica es 4-5 a 1;
(b) el soporte se selecciona del grupo que consiste en lactosa, celulosa, sacarosa, polietilenglicol y poli(óxido de etileno (PEO); en particular, en donde el soporte es una mezcla de diferentes tipos de celulosa;
(c) el núcleo del comprimido consiste en 90 a 98 % en peso de ibuprofeno, cafeína y los agentes disgregantes como se define arriba y 2 a 10 % en peso de uno o más componentes adicionales seleccionados del grupo de soportes como se define arriba, agentes reguladores de flujo y lubricantes; en particular en donde la relación ponderal entre cafeína y uno o más disgregantes es 1,0 a 0,1 -0,9, preferiblemente en donde la relación ponderal entre cafeína y croscarmelosa sódica es 5-10 a 1;
(d) se utiliza para el tratamiento de dolores agudos, preferiblemente para el tratamiento de dolores dentales o mandibulares agudos o para el tratamiento de dolores de cabeza agudos; en particular para el tratamiento de dolores dentales o mandibulares agudos provocados por extracciones dentales;
(e) su efecto analgésico comienza entre 15 y 180 minutos después de la administración en al menos el 15 % de los pacientes evaluados de acuerdo con un análisis de Kaplan-Meyer (p. ej., Kaplan, E.L.; Meier, P. (1958). "Nonparametric estimation from incomplete observations". J. Amer. Statist. Assn. 53 (282): 457-481. JSTOR 2281868);
(f) su efecto analgésico se mantiene durante al menos 6 a 8 horas después de la administración en al menos el 60 % de los pacientes evaluados de acuerdo con un análisis de Kaplan-Meyer;
(g) logra una reducción de > 5,9 en la escala numérica de calificación del dolor (NPRS, por sus siglas en inglés) que va de 0 a 10;
(h) contiene
10 a 50 mg del material de soporte como se define en las reivindicaciones,
50 a 90 mg de los agentes disgregantes como se definen en las reivindicaciones, en particular 62 a 88 mg de dos agentes disgregantes como se define en las reivindicaciones,
1 a 5 mg de uno o más agentes reguladores de flujo, especialmente una sílice coloidal, por ejemplo, un producto Aerosil® de la razón social Evonik Industries AG, Rodenbacher Chaussee 4, 63457 Hanau-Wolfgang, y
1 a 5 mg de uno o más lubricantes.
Los siguientes ejemplos no limitativos ilustrarán adicionalmente la invención.
Ejemplo 1
Se prepara un comprimido recubierto con película que contiene:
Figure imgf000004_0001
Los componentes 1 a 7 se mezclan juntos y se prensan para formar un comprimido. Posteriormente, el comprimido se recubre con los constituyentes 8 y 9.
Ejemplo 2
Se realizan ensayos clínicos en pacientes utilizando los comprimidos recubiertos con película producidos de acuerdo con el ejemplo 1 y utilizando el dolor dental posoperatorio como modelo para el dolor agudo con el siguiente diseño de estudio: en un solo centro, aleatorizado, de dos etapas, estudio doble ciego de grupos paralelos se investigó la eficacia y seguridad de la combinación fija de ibuprofeno 400 mg y cafeína 100 mg (en las figuras abreviadas como 'Ibup/Caff') en comparación con ibuprofeno 400 mg, cafeína 100 mg y placebo en pacientes con dolor dental postoperatorio.
Figure imgf000004_0002
Objetivo principal: Demostración de la eficacia superior de la combinación fija de ibuprofeno 400 mg y cafeína 100 mg en comparación con cada una de las sustancias activas individuales solas y en comparación con placebo para el tratamiento del dolor dental posoperatorio a lo largo de un período de 8 horas, seguido de una dosis única del medicamento (etapa de estudio 1).
Objetivo secundario: Evaluación de la eficacia y seguridad de dosis múltiples de la combinación fija en comparación con ibuprofeno solo a lo largo de un período de tiempo posoperatorio de 5 días (etapa de estudio 2).
Se reclutaron pacientes masculinos y femeninos entre las edades de 18 y 55 años, programados para la extracción de 3 a 4 muelas del juicio no sanas, con al menos 2 molares extraídos; la referencia de la intensidad del dolor dental debe ser al menos moderada en una escala de evaluación verbal y al menos 5 en una escala de evaluación numérica que varía de 0 a 10.
Después de la cirugía, se administró un comprimido recubierto con película cada 6-8 horas durante 5 días. Los pacientes que recibieron solo placebo y cafeína fueron cambiados aleatoriamente al grupo de ibuprofeno o ibuprofeno/cafeína después de la primera dosis.
Variable principal
La suma ponderada en el tiempo del alivio del dolor (PAR, por sus siglas en inglés) y la diferencia en la intensidad del dolor (PID, por sus siglas en inglés) de 0 a 8 horas (SPRID0-8H)
Variable secundaria
• La suma ponderada en el tiempo de PAR y PID de 0 a 2 horas (SPRID0-2H)
• Duración del alivio del dolor
• Tiempo para un alivio significativo del dolor
La intensidad del dolor (PI, por sus siglas en inglés) se evaluó en un diario antes de la administración y a las 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8 horas después de la primera dosis del medicamento de estudio, utilizando una escala de calificación numérica (NPRS, por sus siglas en inglés) de 11 puntos de 0 = "sin dolor" a 10 = "el peor dolor posible".
El alivio del dolor (PAR) a partir del inicio del dolor se evaluó en un diario del paciente utilizando una escala de calificación (VRS, por sus siglas en inglés) de 5 puntos (0 = ningún alivio del dolor; 1 = un poco de alivio del dolor; 2 = algo de alivio del dolor; 3 = mucho alivio del dolor; 4 = alivio completo del dolor) en los mismos momentos que para la evaluación de la PI.
Tan pronto como un paciente necesitó un medicamento de emergencia o una segunda dosis del medicamento en menos de 8 horas, se evaluaron PI y PAR antes de administrar el medicamento de emergencia o la segunda dosis.
La suma ponderada en el tiempo del alivio del dolor (PAR) y la diferencia de intensidad del dolor (PID, por sus siglas en inglés) en relación con la referencia entre 0 y 8 horas se determina como sigue: SPRID0-8h = (PID0,25+PAR0,25+PID0,5+PAR0,5+PID0,75+PAR0,75+PID1+PAR1)/4 (PID1.5+PAR1.5+PID2+PAR2)/2 PID3+PAR3+PID4+PAR4+PID5+PAR5+PID6+PAR6+PID7+PAR7+PID8+PAR8, en donde las abreviaturas P iDPID /PAR0,25/0,5/0,75/1/1,5/2/3/4/5/6/7/8 representan valores de PID/PAR en los momentos de 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8 horas, respectivamente.
PID = PI en la referencia - PI en el momento específico (aquí, los valores más altos de PID representan un mayor beneficio para el paciente).
Valores más altos de SPRID0-8h indican igualmente un mayor beneficio para el paciente.
Se trataron un total de 70 pacientes con placebo o cafeína, 279 pacientes con ibuprofeno (1 paciente no participó en la fase II del ensayo) y 282 pacientes con la combinación.
La Tabla I que figura a continuación proporciona el valor SPRID0-8h medio respectivo para los diversos tratamientos: Tabla I: Valor SPRID0-8h medio austado
Figure imgf000006_0001
Se demostró la superioridad de la combinación a lo largo de las dos terapias individuales y el placebo.
La combinación de ibuprofeno 400 mg y cafeína 100 mg demostró una superioridad estadísticamente significativa en términos de la variable principal SPRID0-8h en comparación con los tratamientos tanto individual como con placebo (véase la Fig. 1).
Los hallazgos de eficacia están en consonancia con los resultados de un meta-análisis sobre la cafeína como co-analgésico (Derry CJ, Derry S, Moore RA: Caffeine as an analgesic adyuvant for acute pain in adults (revisión), Base de datos Cochrane Syst Rev (12 ), CD009281 (2014)). Curiosamente, ibuprofeno como analgésico muestra un "efecto techo", es decir, dosis únicas superiores a 400 mg no proporcionan una analgesia adicional (Laska EM, Sunshine A, Marrero I, Olson N, Siegel C, McCormick N: The correlation between blood levels of ibuprofen and Clinical analgesic response; Clin Pharmacol Ther 40 (1), 1 - 7 (1986); Kellstein DE, Lipton RB, Geetha R, Koronkiewicz K, Evans FT, Stewart WF, Wilkes K, Furey SA, Subramanian T, Cooper SA: Evaluation of a novel solubilized formulation of ibuprofen in the treatment of migraine headache: a randomized, double-blind, placebo-controlled, dose-ranging study; Cephalalgia 20, 233 - 243 (2000)). Por lo tanto, añadir 100 mg de cafeína a una dosis de ibuprofeno de 400 mg proporciona más eficacia analgésica que la esperada para dosis más altas de ibuprofeno solo.
Los resultados de variable principal fueron respaldados por la variable secundaria SPRID0-2h.
La Tabla que figura II a continuación proporciona el valor SPRID0-2h medio alcanzado respectivamente para los diversos tratamientos (véase la Fig. 2):
Tabla II: Valor medio austado SPRID0-2h
Figure imgf000006_0002
La Tabla III que figura a continuación presenta la duración mediana de la acción alcanzada de acuerdo con el análisis de Kaplan-Meyer para los diversos tratamientos:
Tabla III: Duración mediana de la acción
Figure imgf000006_0003
La combinación de acuerdo con la invención proporcionó el alivio del dolor de mayor duración, seguida de ibuprofeno, cafeína y placebo.
Además, el análisis de la diferencia de intensidad del dolor (medida en la escala numérica de valoración del dolor de 0 a 10 - NPRS) en momentos individuales corroboró los hallazgos de los análisis de la variable principal y secundaria. El tratamiento con ibuprofeno/cafeína mostró una eficacia analgésica mantenida con un inicio rápido, como se demostró en las comparaciones por pares de intensidades de dolor medias ajustadas frente a placebo, cafeína e ibuprofeno en momentos individuales. La comparación de ibuprofeno/cafeína frente a ibuprofeno logró una significancia estadística ya después de 0,5 h y hasta 4 h de administración de la medicación del ensayo. Solo se observó una reducción de > 5,9 en la NPRS en el brazo de ibuprofeno/cafeína y no en alguno de los otros brazos de tratamiento en algún momento (véase la Fig. 3).
La Tabla IV que figura a continuación proporciona el tiempo promedio para el alivio significativo del dolor de acuerdo con el análisis de Kaplan-Meyer para los diferentes tratamientos (véanse las Figs.4 y 5):
T l IV: Ti m m i n r n r livi
Figure imgf000007_0001
La combinación de ibuprofeno 400 mg y cafeína 100 mg demostró tiempos significativamente más cortos para el alivio significativo del dolor en comparación con tratamientos individuales y placebo.
Seguridad:
Todos los tratamientos fueron seguros y bien tolerados.

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Un comprimido recubierto con película, en donde el núcleo del comprimido consiste en 400 mg de ibuprofeno, 100 mg de cafeína, 50 a 100 mg de uno o más agentes disgregantes y uno o más componentes adicionales seleccionados del grupo de soportes, agentes reguladores de flujo y lubricantes, caracterizado por que
- el núcleo del comprimido puede obtenerse por compresión directa en seco de todos los componentes y consiste en 90 a 98 % en peso de ibuprofeno, cafeína y uno o más agentes disgregantes y de 2 a 10 % en peso de uno o más componentes adicionales seleccionados del grupo de soportes, agentes reguladores de flujo y lubricantes; - los agentes disgregantes se seleccionan de celulosa microcristalina y una combinación de celulosa microcristalina y croscarmelosa;
- el soporte se selecciona del grupo que consiste en lactosa, celulosa, sacarosa, polietilenglicol y poli(óxido de etileno) (PEO).
2. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que el soporte es una mezcla de diferentes tipos de celulosa.
3. Un comprimido de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizado por que el núcleo del comprimido comprende
• 10 a 50 mg de uno o más materiales de soporte,
• 50 a 90 mg de uno o más agentes disgregantes,
• 1 a 5 mg de uno o más agentes reguladores de flujo, y
• 1 a 5 mg de uno o más lubricantes.
4. Un comprimido de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3 para uso en el tratamiento del dolor agudo.
5. Un procedimiento para la fabricación de un comprimido recubierto con película de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que una mezcla que consiste en 400 mg de ibuprofeno, 100 mg de cafeína, 50 a 100 mg de uno o más agentes disgregantes y uno o más componentes adicionales seleccionados del grupo de soportes, agentes reguladores de flujo y lubricantes se comprime en seco y se recubre con un revestimiento.
ES15739632T 2014-08-28 2015-07-23 Comprimido recubierto con película para el tratamiento del dolor agudo Active ES2932980T3 (es)

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