ES2917617T3 - Método para análisis automatizado - Google Patents

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Daniel P Casazza
Daniel J Harris
Frank Pawlowski
Mark Talmer
Brett W Johnson
Sonal Sadaria Nana
Timothy J Patno
David M Peters
Joseph P Skinner
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Abstract

Los aspectos de la presente divulgación incluyen métodos y sistemas de análisis de muestras. Según ciertas realizaciones, se proporcionan métodos para analizar muestras en un sistema de análisis de muestra automatizado. Los métodos incluyen la introducción de muestras y cartuchos de preparación de muestras en el sistema, aislar y purificar un analito (por ejemplo, ácidos nucleicos y/o proteínas) presentes en las muestras en una estación de preparación de muestras y realizar ensayos de detección de analitos en mezclas de ensayo que incluyen los purificados analito. También se proporcionan sistemas de análisis de muestra automatizados que encuentran uso, por ejemplo, para realizar los métodos de la presente divulgación. En ciertos aspectos, los métodos y sistemas proporcionan acceso continuo del operador durante la reposición o eliminación de una o cualquier combinación de muestras, fluidos a granel, reactivos, productos básicos, desechos y/o similares. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Método para análisis automatizado
Referencia cruzada con las solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de patente de Estados Unidos núm. 62/308,617 presentada el 15 de marzo de 2016, y de la solicitud provisional de patente de Estados Unidos núm. 62/357,772 presentada el 1 de julio de 2016.
Introducción
El análisis molecular está transformando la forma en que los profesionales de la salud detectan y diagnostican las enfermedades y afecciones. Las tecnologías clave seleccionadas, que incluyen la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y la secuenciación de última generación, ayudan a transformar la capacidad de analizar las muestras de los pacientes. A medida que estos avances tecnológicos se incorporen a las pruebas de diagnóstico de rutina, es probable que los sistemas de clasificación se vean afectados y se transformen los enfoques de tratamiento.
El análisis de PCR en tiempo real ha mejorado la forma en que los laboratorios clínicos cuantifican y diagnostican las afecciones y enfermedades médicas, que incluyen el cáncer, las infecciones microbianas y similares. Este método de prueba a menudo combina la química de la PCR con la detección de la sonda fluorescente del producto amplificado en el mismo recipiente de reacción. En general, tanto la PCR como la detección del producto amplificado se terminan en una hora o menos, lo que es considerablemente más rápido que los métodos de detección de PCR convencionales. Los ensayos de PCR en tiempo real proporcionan una sensibilidad y especificidad equivalentes a las de la PCR convencional combinada con el análisis de transferencia Southern, y dado que las etapas de amplificación y detección se realizan en el mismo recipiente cerrado, se reduce el riesgo de liberar ácidos nucleicos amplificados en el medio ambiente. La combinación de una excelente sensibilidad, especificidad y velocidad ha convertido a la tecnología de PCR en tiempo real en una alternativa atractiva a los métodos de prueba basados en cultivos o inmunoensayos para diagnosticar cáncer, enfermedades infecciosas y cualquier otra enfermedad o condición médica detectable mediante análisis basados en ácidos nucleicos.
El documento US8658417 describe un analizador clínico automatizado mediante el uso de placas de muestra para aislar y purificar un analito presente en una muestra donde las placas se transportan a través de diferentes estaciones de procesamiento mediante el uso de un brazo robótico. La reposición de fluidos a granel, reactivos o muestras se puede realizar sin interrumpir el funcionamiento automático del analizador.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona un método de análisis continuo de muestras mediante un sistema de análisis de muestras automatizado de acuerdo con la reivindicación independiente 1.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra una vista externa de un sistema de análisis automatizado de acuerdo con una modalidad de la presente descripción.
La Figura 2 muestra una vista externa de un sistema de análisis automatizado, con estantes y cajones de determinadas zonas de carga y almacenamiento abiertos, de acuerdo con una modalidad.
La Figura 3 muestra un área de carga de muestras de un sistema de análisis automatizado de acuerdo con una modalidad.
Las Figuras 4A y 4B muestran un área de carga de muestras y un estante separado de acuerdo con una modalidad. El estante se usa para cargar múltiples gradillas de tubos de muestra en el sistema, por ejemplo, en un solo movimiento.
La Figura 5 muestra un área de carga de muestras que incluye un lector de códigos de identificación de tubos de muestra de acuerdo con una modalidad.
La Figura 6 muestra un área de carga de puntas de pipeta de acuerdo con una modalidad.
La Figura 7 muestra un cajón de carga de gradillas de puntas de pipeta de acuerdo con una modalidad. El cajón se puede retirar del sistema y se puede cargar con gradillas para puntas de pipeta desde arriba o desde un lado. La Figura 8 muestra un área de carga de reactivo auxiliar de acuerdo con una modalidad.
La Figura 9 muestra un soporte de paquete de reactivo auxiliar de acuerdo con una modalidad.
La Figura 10 muestra un área de carga de reactivos de ensayo de acuerdo con una modalidad.
La Figura 11 muestra un área de carga de reactivos de ensayo de acuerdo con una modalidad.
La Figura 12 muestra un área de carga de reactivos de ensayo de acuerdo con una modalidad.
La Figura 13 muestra un área de carga de cartuchos (SP) de procesamiento de muestras de acuerdo con una modalidad.
La Figura 14 muestra el área de carga del cartucho SP de la Figura 13 con las puertas abiertas y las unidades de almacenamiento de cartuchos SP hacia el frontal del sistema para facilitar la carga de las pilas de cartuchos SP por parte de un operador del sistema.
La Figura 15 muestra una única pila de cartuchos SP presentes en un manguito.
La Figura 16 muestra un área de carga del cartucho SP de acuerdo con una modalidad.
La Figura 17 muestra un cartucho SP de acuerdo con una modalidad.
La Figura 18 muestra un cartucho SP de acuerdo con una modalidad.
La Figura 19 muestra ciertos componentes de un elevador de cartuchos SP de acuerdo con una modalidad. La Figura 20 muestra un elevador de cartuchos SP que tiene un embudo de alineación de acuerdo con una modalidad.
La Figura 21 muestra una vista lateral del embudo de alineación mostrado en la Figura 20.
La Figura 22 muestra un área de almacenamiento de reactivos a granel de acuerdo con una modalidad.
La Figura 23 muestra un área de almacenamiento de reactivos a granel de acuerdo con una modalidad.
La Figura 24 muestra un flujo de trabajo del cartucho SP de acuerdo con una modalidad.
La Figura 25 muestra un manipulador de cartuchos SP robótico de acuerdo con una modalidad.
La Figura 26 muestra una pinza de cartuchos SP de un manipulador de cartuchos SP robótico de acuerdo con una modalidad.
La Figura 27 muestra una estación de llenado de reactivos a granel de acuerdo con una modalidad.
La Figura 28 muestra una unidad de preparación de muestras de una estación de preparación de muestras de acuerdo con una modalidad.
La Figura 29 muestra imanes, barras de émbolo, émbolos y pocillos de cartucho SP de acuerdo con una modalidad.
La Figura 30 muestra una unidad de preparación de muestras de una estación de preparación de muestras de acuerdo con una modalidad.
La Figura 31 muestra una pipeta robótica en el contexto de un sistema de análisis de muestras automatizado de acuerdo con una modalidad.
La Figura 32 muestra una pipeta robótica de acuerdo con una modalidad.
La Figura 33 muestra una pipeta robótica de acuerdo con una modalidad.
La Figura 34 muestra el acoplamiento de una pipeta robótica con puntas de pipeta de acuerdo con una modalidad.
La Figura 35 muestra la aspiración de una muestra de un tubo de muestra por una pipeta robótica de acuerdo con una modalidad.
La Figura 36 muestra la dispensación de muestras en los pocillos respectivos de un cartucho SP de acuerdo con una modalidad.
La Figura 37 muestra la aspiración de un reactivo auxiliar por una pipeta robótica de acuerdo con una modalidad. La Figura 38 muestra la recolección de las tapas de los recipientes de reacción (RV) por una pipeta robótica de acuerdo con una modalidad.
La Figura 39 muestra el taponado de RV por una pipeta robótica de acuerdo con una modalidad.
La Figura 40 muestra la transferencia de RV tapados desde un cartucho SP a los pocillos de una unidad de análisis de muestras de acuerdo con una modalidad.
La Figura 41 muestra la colocación de RV tapados en los pocillos de una unidad de análisis de muestras de acuerdo con una modalidad.
La Figura 42 muestra RV tapados en los pocillos de una unidad de análisis de muestras después de la liberación por una pipeta robótica de acuerdo con una modalidad.
La Figura 43 muestra una unidad de análisis de muestras de acuerdo con una modalidad.
La Figura 44 muestra una unidad de análisis de muestras en la que se coloca una tapa sobre los RV en una unidad de análisis de muestras, y un módulo de detección realiza un escaneo para interrogar a los RV durante la amplificación de ácidos nucleicos de acuerdo con una modalidad.
La Figura 45 muestra una rampa de desechos sólidos de acuerdo con una modalidad.
La Figura 46 muestra un contenedor de desechos sólidos de acuerdo con una modalidad.
La Figura 47 muestra una cubierta conectada a una unidad de análisis de muestras para contener la posible contaminación que emana de la unidad de análisis de muestras de acuerdo con una modalidad.
La Figura 48 muestra un portador de placas de reactivos de ensayo y placas de reactivos de ensayo de acuerdo con una modalidad.
La Figura 49 muestra un portador de placas de reactivos de ensayo que tiene una muesca para un paquete desecante para mejorar la estabilidad de los reactivos de ensayo de acuerdo con una modalidad.
La Figura 50 muestra una vista en sección transversal de un portador de placas de reactivos de ensayo, indentación de paquete de desecante, paquete de desecante y placas de reactivos de ensayo de acuerdo con una modalidad.
La Figura 51 muestra las características de procesamiento y pipeteo de muestras de un sistema de acuerdo con ciertas modalidades de la presente descripción.
Descripción detallada
Los aspectos de la presente descripción incluyen los métodos y sistemas de análisis de muestras. De acuerdo con ciertas modalidades, se proporcionan los métodos para analizar las muestras en un sistema de análisis de muestras automatizado. Los métodos incluyen la introducción de muestras y cartuchos de preparación de muestras en el sistema, el aislamiento y la purificación de un analito (por ejemplo, ácidos nucleicos y/o proteínas) presente en las muestras en una estación de preparación de muestras y la realización de ensayos de detección de analitos en mezclas de ensayo que incluyen el analito purificado. De acuerdo con la presente invención, el método de análisis continuo de muestras mediante un sistema de análisis de muestras automatizado proporciona acceso continuo al operador durante la reposición o retirada de una o cualquier combinación de muestras, reactivos a granel, productos básicos, desechos y/o similares.
Antes que los presentes sistemas y métodos se describan con mayor detalle, debe entenderse que la presente descripción no se limita a las modalidades particulares descritas y, como tal pueden, por supuesto, variar. Se debe también entender que la terminología usada en la presente descripción es para propósitos de describir las modalidades particulares solamente, y no pretende ser limitativa.
Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que cada valor del intervalo, hasta la décima parte de la unidad del límite inferior, a menos que el contexto lo indique de cualquier otra manera, entre el límite superior e inferior de ese intervalo y cualquier otro valor del intervalo o que se declare en ese intervalo establecido, se incluye dentro de los presentes sistemas y métodos. Los límites superior e inferior de estos intervalos más pequeños pueden incluirse independientemente en los intervalos más pequeños y también se incluyen dentro de la los sistemas y métodos, sujeto a cualquier límite específicamente excluido en el intervalo establecido. Cuando el intervalo establecido incluye uno o ambos límites, también se incluyen los intervalos que excluyen uno o ambos límites incluidos se incluyen también en los sistemas y métodos.
Ciertos intervalos se presentan en la presente descripción con valores numéricos precedidos por el término "aproximadamente". El término "aproximadamente" se usa en la presente descripción para proporcionar soporte literal para el número exacto que precede, así como también un número que está cerca de o aproximadamente al número que el término precede. Para determinar si un número está cerca de o aproximadamente a un número específicamente recitado, el número que está cerca o aproximadamente no recitado puede ser un número que, en el contexto en el que se presenta, proporciona el equivalente sustancial del número específicamente recitado.
A menos que se defina de cualquier otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente descripción tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta descripción. Si bien los métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente descripción pueden usarse también, en la práctica o prueba de la presente invención, los sistemas y métodos ilustrativos representativos se describen ahora.
Se hace notar que, como se usa en la presente descripción y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", y "el" incluyen los referentes plurales a menos que el contexto lo dicte claramente de cualquier otra manera. Se hace notar además que las reivindicaciones pueden redactarse para excluir cualquier elemento opcional. Como tal, esta declaración se pretende para servir como base de antecedente para el uso de tal terminología exclusiva como "únicamente", "solamente" y similares en relación con la recitación de los elementos de acuerdo con la reivindicación, o el uso de una limitación "negativa".
Sistemas y métodos
Los aspectos de la presente descripción incluyen los sistemas y métodos de análisis de muestras. Los sistemas de análisis pueden adaptarse para realizar una variedad de análisis de interés, que incluyen, entre otros, los análisis de ácidos nucleicos. En ciertos aspectos, los sistemas de análisis están automatizados, lo que significa que el sistema es capaz de realizar el análisis de muestras y cualquier etapa de preparación de muestras necesario sin la intervención del usuario. Los métodos de la presente descripción pueden incluir cualquiera de las funciones realizadas por los sistemas de la presente descripción, en cualquier combinación adecuada.
De acuerdo con ciertas modalidades, el sistema de análisis es un sistema automatizado de preparación y análisis de ácidos nucleicos. A continuación, se describirán los aspectos de los sistemas automatizados de preparación y análisis de ácidos nucleicos de acuerdo con ciertas modalidades de la presente descripción.
Un sistema automatizado de preparación y análisis de ácidos nucleicos de la presente descripción está diseñado para realizar una preparación y un análisis automatizados continuos de ácidos nucleicos (por ejemplo, mientras un operador del sistema tiene acceso para reponer consumibles y reactivos, retirar desechos y/o similares) y encuentra uso, por ejemplo, para realizar pruebas de ácidos nucleicos en un laboratorio clínico. El sistema puede ser un analizador de diagnóstico molecular completamente integrado y automatizado que utiliza tecnología de PCR en tiempo real en los laboratorios clínicos. El sistema está integrado porque realiza tanto la preparación de muestras (por ejemplo, aislamiento y purificación de ácidos nucleicos) como el análisis (por ejemplo, análisis de PCR en tiempo real). Los sistemas pueden aislar, lavar, purificar y amplificar un objetivo de interés de ADN o ARN de una muestra de interés (por ejemplo, plasma, suero, sangre completa, fluido corporal, muestra de hisopo, etc.) de una variedad de tipos de contenedores de muestras (por ejemplo, tubos de muestra que pueden variar en uno o más de tamaño, forma, presencia o tipo de tapa del tubo de muestra, y similares).
En ciertos aspectos, los sistemas de la presente descripción incluyen los componentes redundantes para procesamiento de muestras y análisis de ácidos nucleicos, áreas de carga/almacenamiento redundantes para, por ejemplo, muestras, reactivos, cartuchos de procesamiento de muestras, puntas de pipeta y/o similares. Los componentes redundantes permiten que el sistema funcione (que incluyen la presentación de datos/resultados de muestras) de forma continua y proporcionan acceso continuo al operador durante la reposición o retirada de muestras, fluidos a granel, reactivos, productos básicos (por ejemplo, recipientes de reacción y tapas de recipientes de reacción, cartuchos (SP) de procesamiento de muestras, puntas de pipeta y bandejas, placas de ensayo, paquetes de reactivos auxiliares y/o similares) y desechos, sin interrumpir el funcionamiento del sistema. Por "acceso continuo del operador" se entiende que un operador del sistema puede reponer y/o retirar muestras, fluidos a granel, reactivos, productos básicos y desechos sin interrumpir el funcionamiento del sistema, por ejemplo, sin interrumpir ningún aspecto de las funciones de análisis y preparación de muestras del sistema.
En consecuencia, en ciertos aspectos, se proporcionan métodos de análisis continuo de muestras en un sistema de análisis de muestras automatizado. El método incluye la carga de muestras y cartuchos (SP) de preparación de muestras en el sistema, el llenado de cartuchos SP con reactivos a granel en una estación de llenado de reactivos a granel para cartuchos SP que incluyen dos o más posiciones de llenado de reactivos a granel para cartuchos SP y el pipeteo de muestras en los cartuchos SP en una estación SP de llenado de muestras de cartuchos que incluyen dos o más posiciones de llenado de muestras de cartuchos SP. El método incluye además preparar las muestras en los cartuchos SP para su análisis mediante el aislamiento y purificación de un analito presente en las muestras en una estación de preparación de muestras que incluyen dos o más posiciones de preparación de muestras de cartuchos SP. El método incluye además combinar el analito purificado con reactivos de ensayo para formar mezclas de ensayo y realizar ensayos de detección de analitos en las mezclas de ensayo para analizar las muestras. Sin cesar la operación del sistema, un operador del sistema tiene acceso continuo al sistema para la reposición o retirada de uno o cualquier combinación de: muestras, fluidos a granel, reactivos, productos básicos y desechos.
En ciertos aspectos, un sistema de la presente descripción emplea un protocolo de "etapa cerrada" en el que las etapas del protocolo se suceden entre sí lo más cerca posible. En algunos casos, el protocolo de etapa cerrada se determina en base a las etapas correspondientes de diferentes protocolos donde dichos protocolos se realizarán en paralelo o concomitantemente. Por lo tanto, un protocolo de etapa cerrada no necesita consistir únicamente en las etapas más cortas sucesivas de un protocolo particular, sino que puede incluir uno o más etapas más largas de varios protocolos que se van a realizar en paralelo. En algunas modalidades, los sistemas y métodos implican ejecutar múltiples ensayos de acuerdo con la etapa de procesamiento y/o análisis más larga requerida para cada ensayo en particular. Por ejemplo, en algunos casos, un método de procesamiento de múltiples ensayos puede incluir la preparación de una muestra durante un período de tiempo correspondiente a una etapa de preparación de cartucho SPU más larga requerida para todos los ensayos de la pluralidad. Una etapa de preparación del cartucho SP puede incluir la distribución en alícuotas de los reactivos necesarios en los pocillos de procesamiento de muestras de un recipiente de múltiples pocillos en preparación para el procesamiento de muestras, por ejemplo, lisis y extracción de ácidos nucleicos. Las etapas de preparación del cartucho SP para diferentes ensayos variarán, por ejemplo, porque ciertos ensayos pueden requerir más o menos reactivos que otro ensayo. Los métodos de procesamiento y análisis de múltiples ensayos como se describió en la presente descripción proporcionan una programación simplificada (por ejemplo, programación de software) de un dispositivo automatizado de procesamiento/análisis de múltiples ensayos al limitar la complejidad de programación para las etapas de los procesos automatizados, que incluyen el procesamiento y análisis de muestras. En ciertos aspectos, un sistema de la presente descripción implementa un protocolo de ensayo de bloqueo como se describió en el Expediente del Abogado No. ADDV-057PRV.
De acuerdo con ciertas modalidades, los sistemas de la presente descripción proporcionan acceso aleatorio a todos los ensayos, lo que significa que el sistema permite ordenar y procesar cualquier prueba (ensayo) en cualquier orden siempre y cuando el sistema tenga los reactivos/consumibles necesarios para la prueba solicitada. El número total de ensayos a bordo puede variar, y en ciertos aspectos es 2 o más, 5 o más, 10 o más, 15 o más, 20 o más, 30 o más, 40 o más (por ejemplo, 48 o más), o 50 o más ensayos en paralelo. Los ensayos pueden ser iguales o diferentes. En ciertas modalidades, se pueden procesar en paralelo hasta 12 ensayos diferentes de interés. Puede realizarse cualquier ensayo de interés. En ciertos aspectos, el sistema realiza ensayos para detectar la presencia o ausencia de ácidos nucleicos microbianos en una muestra. Por ejemplo, el sistema puede incluir reactivos de ensayo para realizar análisis de PCR en tiempo real para determinar la presencia o ausencia en la muestra de un ácido nucleico bacteriano, ácido nucleico viral, ácido nucleico de levadura y/o similares. En ciertos aspectos, el sistema incluye reactivos para probar la presencia o ausencia de un ácido nucleico de uno o más virus de inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis C (VHC), virus de la hepatitis B (VHB), Chlamydia trachomatis (CT), Neisseria gonorrhoeae (NG), virus del papiloma humano (HPV), citomegalovirus (CMV), virus de Epstein-Barr (EBV), poliomavirus BK (BKV), Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), Clostridium difficile (C. Diff.), enterococos resistentes a la vancomicina (VRE), adenovirus, Mycobacterium tuberculosis (TB), virus de varicela zóster (VZV), virus del herpes simple (HSV), virus John Cunningham (JCV), enterovirus, Linfogranuloma venéreo (LGV), virus de un Panel Viral Respiratorio (RVP), Herpesvirus Humano 6 (HHV6), Trichomonas vaginalis, Mycoplasma genitalium, norovirus y virus del zika.
De acuerdo con ciertos aspectos, un sistema de la presente descripción incluye un área de carga de muestras que incluyen dos o más posiciones de carga de muestras, y un área de carga de cartucho (SP) de preparación de muestras que incluyen dos o más posiciones de carga del cartucho SP. Por "área de carga" se entiende un área en la que los objetos se cargan y opcionalmente se retiran (en su totalidad o en parte). Por ejemplo, un área de carga de muestras abarca un área en la que las muestras pueden cargarse y retirarse. Los sistemas de la presente descripción pueden incluir además una estación de llenado de reactivos a granel de cartuchos SP que incluye dos o más posiciones de llenado de cartuchos SP, una pipeta robótica, una estación de llenado de muestras de cartuchos SP que incluye dos o más posiciones de llenado de muestras de cartuchos SP, una estación de preparación de muestras que incluye dos o más posiciones de preparación de muestras del cartucho SP, una estación de análisis de muestras que incluye dos o más unidades de análisis de muestras y un centro de control del sistema de análisis de muestras (SCC) que interactúa con el instrumento y los sistemas externos.
Una vista externa de un sistema de análisis automatizado de acuerdo con una modalidad de la presente descripción se muestra en la Figura 1. En este ejemplo, el sistema 100 es un sistema automatizado de análisis y preparación de ácidos nucleicos que incluye el área de carga de muestras 102, el área de carga de puntas de pipeta 104, el área de carga de reactivos auxiliares 106, el área de carga de placas de reactivos de ensayo 108, el área de carga de cartucho (SP) de procesamiento de muestras 110, área de almacenamiento de fluidos a granel 112 y área de almacenamiento de residuos sólidos 114. Los reactivos auxiliares pueden incluir partículas magnéticas, tampón de elución y/o similares que encuentran uso, por ejemplo, para aislar, purificar y eluir los ácidos nucleicos en una estación de preparación de muestras del sistema. El sistema incluye la interfaz del usuario local (LUI) 116. LUI 116 incluye una pantalla táctil para mostrar una interfaz del usuario gráfica al operador. La pantalla puede permitir al operador ver localmente los resultados del paciente, evaluar el estado del instrumento, etc. No se muestran en la Figura 1 los componentes internos del sistema que incluyen una estación de llenado de muestras, una estación de preparación de muestras, una estación de análisis de muestras y otros componentes internos del sistema.
Una vista externa de un sistema de análisis automatizado de acuerdo con una modalidad de la presente descripción se muestra en la Figura 2. En este ejemplo, el sistema 200 es un sistema automatizado de preparación y análisis de ácidos nucleicos que incluye el área de carga de muestras 202, el área de carga de puntas de pipeta 204, el área de carga de reactivos auxiliares 206, el área de carga de placas de reactivos de ensayo 208, el área de carga del cartucho SP 210, el área de almacenamiento de desechos del recipiente de reacción 212, el área de almacenamiento de fluidos a granel 214 y el área de almacenamiento de desechos sólidos 216. Como se muestra en la Figura 2, cada área de carga o almacenamiento incluye un estante o cajón para facilitar la carga y/o retirada de los artículos relevantes por parte de un operador del sistema, donde los estantes o cajones del sistema 200 se muestran en la posición abierta en la figura 2. En este ejemplo, las muestras están presentes en tubos y se cargan en el sistema en gradillas para tubos de muestra, que incluyen la gradilla para tubos de muestra 203. Las puntas de pipeta 205 para uso de una pipeta robótica del sistema se muestran en el área de carga de puntas de pipeta 204. Los paquetes de reactivos auxiliares, que incluyen el paquete de reactivos auxiliares 207, se muestran en el área de carga de reactivos auxiliares 206. Las placas de reactivos de ensayo, que incluyen la placa de reactivos de ensayo 209, se muestran en el área de carga de placas de reactivos de ensayo 208. Los cartuchos SP, que incluyen el cartucho SP 211, se muestran en el área de carga del cartucho SP 210. Los contenedores de fluidos a granel (reactivo a granel), que incluyen el contenedor de fluidos a granel 215, se muestran en el área de almacenamiento de fluidos a granel 214. No se muestran en la Figura 2 los componentes internos del sistema que incluyen una estación de llenado de muestras, una estación de preparación de muestras, una estación de análisis de muestras y otros componentes internos del sistema.
A continuación, se describirán con mayor detalle varias áreas y estaciones que pueden estar presentes en los sistemas de la presente descripción, y que pueden utilizarse para realizar los métodos de la presente descripción.
Área de carga de muestra
Como se resumió anteriormente, un sistema de análisis automatizado de la presente descripción incluye un área de carga de muestras. El área de carga de muestras puede incluir dos o más posiciones de carga de muestras. De acuerdo con ciertas modalidades, las muestras cargadas en el sistema están presentes en tubos de muestra. Los tubos de muestra se pueden cargar en el sistema individualmente o se pueden cargar junto con otros tubos de muestra dentro de una gradilla de tubos de muestra. Cuando se emplean gradillas de tubos de muestras, las dos o más posiciones de carga de muestras pueden ser dos o más carriles en los que se cargan las gradillas. Por ejemplo, el área de carga de tubos de muestras puede incluir una plataforma que tenga dos o más carriles en los que un usuario coloca gradillas de tubos de muestras. Los carriles pueden estar separados por divisores de carril. El número de carriles puede variar. En ciertos aspectos, el área de carga incluye de 2 a 20 carriles, como de 5 a 15 carriles (por ejemplo, 12 carriles).
De acuerdo con ciertas modalidades, el área de carga de muestras incluye un estante de carga que pivota entre una posición de carga cerrada/arriba (no disponible) y abierta/abajo (disponible). En la Figura 3 se muestra el área de carga de muestras 302 en la que el estante de carga 304 está en la posición de carga abierta/abajo (disponible). La rejilla para tubos de muestra 306 está presente en un carril del estante de carga 304.
En la Figura 4A se muestra el área de carga de muestras 402 en la que el estante de carga 404 está en la posición de carga abierta/hacia abajo (disponible). Tres gradillas de tubos de muestra están presentes en los respectivos carriles del estante de carga 404. En este ejemplo, el sistema incluye un estante 406 de gradilla de muestras separado que puede ser cargado por un operador fuera del sistema a medida que las muestras ingresan al laboratorio. Una vez que se carga el número deseado de estantes en el estante 406, los estantes pueden cargarse desde el estante 406 al área de carga de muestras 402 del sistema en un solo movimiento. La Figura 4B muestra un estante de este tipo y un área de introducción de muestras posterior a la transferencia de múltiples gradillas en un solo movimiento desde el estante al área de introducción de muestras. Esta funcionalidad encuentra uso, por ejemplo, para consolidar las muestras de alto y bajo volumen en una plataforma.
De acuerdo con ciertas modalidades, el área de carga de muestras incluye luces indicadoras de carril alineadas con cada carril para indicar al operador información que incluyen el estado del carril/procesamiento, la disponibilidad del carril y/o similares. En la Figura 4A se muestran las luces indicadoras de carril, por ejemplo, la luz indicadora de carril 408, situada encima de sus respectivos carriles para indicar el estado de procesamiento/disponibilidad de los carriles.
En ciertos aspectos, el área de carga de muestras incluye un lector de códigos de identificación de tubos de muestras. El lector de códigos de identificación de tubos de muestras puede ser un lector de códigos de barras de tubos de muestras. El código de identificación puede variar y, en ciertos aspectos, es un código unidimensional, un código bidimensional (por ejemplo, un código Qr ) o similares. Un área de carga de muestras que incluye un lector de códigos de identificación de tubos de muestras se muestra en la Figura 5. Se muestra el estante de gradillas de muestras 502 en la posición hacia abajo/abierta (disponible), el área interna de las gradillas de muestras 504 y el panel 506 dispuesto entre el estante de gradillas de muestras 502 y el área interna de las gradillas de muestras 504. En este ejemplo, las gradillas de tubos de muestras colocadas por un operador en el estante de gradillas de muestras 502 son transportadas por el sistema desde el estante de gradillas de muestras 502 al área interna de gradillas de muestras 504. Al determinar que una gradilla de tubos de muestras en particular será transportada desde el estante de gradillas de muestras al área interna de gradillas de muestras, el sistema mueve el lector de códigos de identificación del tubo de muestras (aquí, la cámara del lector de códigos de barras 508) a una posición adyacente a la del desplazamiento de la gradilla de tubos de muestras, y mientras la gradilla de tubos de muestras se desplaza desde el estante de gradillas de muestras hasta el área interna de gradillas de muestras, la cámara lectora de códigos de barras 508 lee sucesivamente los códigos de barras presentes en los tubos de muestras presentes en la gradilla de tubos de muestras. La cámara también identifica las características únicas de las gradillas y tubos que puede usarse por el sistema para evitar posibles errores del usuario.
Como tal, de acuerdo con ciertas modalidades, los métodos de la presente descripción pueden incluir la lectura de información de identificación de muestra (por ejemplo, un código de barras de muestra) presente en las gradillas de muestra y los tubos de muestra a medida que las gradillas de tubos de muestra se cargan en el sistema.
En ciertos aspectos, el área de carga de muestras incluye un lector de códigos de identificación de gradillas de tubos de muestras. Por ejemplo, el área de carga de muestras puede incluir una o más cámaras dispuestas próximas al área de gradillas de tubos de muestras del área de carga para leer un código de barras presente en las gradillas.
De acuerdo con ciertas modalidades, el área de carga de muestras incluye un sistema de detección para detectar la presencia y/o posición de una gradilla dentro de los carriles (por ejemplo, los carriles externos y/o internos) del área de carga de muestras. El sistema de detección puede incluir sensores de posición provistos en la parte frontal y/o trasera del área de carga de muestras para detectar si una gradilla está parcialmente insertada, totalmente insertada o ha sido expulsada por el sistema al terminar el análisis de muestras. De acuerdo con ciertas modalidades, cuando una gradilla se inserta completamente en un carril, la gradilla se fija en su lugar mediante un mecanismo de fijación. Por ejemplo, la gradilla puede fijarse en su lugar mediante una nervadura de bloqueo presente en la superficie de un carril que se acopla con una muesca presente en la parte inferior de la gradilla. La fijación reversible de la gradilla tras la inserción completa disuade al usuario de retirar un bastidor en proceso, al mismo tiempo que permite la retirada en caso de, por ejemplo, pérdida de energía del sistema.
En ciertos aspectos, el área de carga de muestras del sistema está adaptada para recibir muestras automáticamente desde un sistema automatizado diferente. Por ejemplo, el sistema puede funcionar como un sistema de análisis y preparación de muestras automatizado separado, o estar integrado (por ejemplo, configurado en una celda de trabajo) con uno o más sistemas, por ejemplo, uno o más sistemas de análisis y preparación de muestras automatizados. Una celda de trabajo puede adaptarse para el transporte automatizado de tubos de muestras (por ejemplo, presentes en gradillas de tubos de muestras) entre los sistemas individuales de la celda de trabajo. Por ejemplo, una gradilla que incluye uno o más tubos de muestras presentes en un primer sistema puede transportarse a un sistema diferente de la celda de trabajo, por ejemplo, para equilibrar la carga de trabajo entre los sistemas. Para el transporte de tubos de muestra entre los sistemas de la celda de trabajo, cada sistema puede incluir un sistema transportador interno de tubos de muestra (o gradilla de tubos de muestra) que incluye una cinta transportadora. Los sistemas pueden colocarse de manera que las cintas transportadoras de los sistemas transportadores internos de los sistemas adyacentes estén alineadas, lo que permite el transporte de gradillas de tubos entre los sistemas. Los detalles con respecto al sistema transportador de los tubos de muestras internos (o gradilla de tubos de muestra) que encuentran uso en transportar los contenedores entre los sistemas/módulos descritos en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos número de Serie 62/269,535.
Área de carga de puntas de pipeta
Un sistema de análisis de muestras automatizado de la presente descripción puede incluir un área de carga de puntas de pipeta. En ciertos aspectos, el área de carga de puntas de pipeta incluye uno o más (por ejemplo, 2) cajones de puntas de pipeta, cada uno de los cuales tiene posiciones para dos o más gradillas de puntas de pipeta, para facilitar la carga de las gradillas de puntas en el sistema. De acuerdo con ciertas modalidades, uno o más cajones pueden retirarse completamente del sistema para permitir la carga de gradillas de puntas en una ubicación remota del sistema, por ejemplo, en un área diferente dentro de un laboratorio o instalación de diagnóstico clínico. Un área de carga de puntas de pipeta de acuerdo con una modalidad se ilustra en la Figura 6. Se muestra el área de carga de puntas de pipeta 600 que incluye dos cajones de gradillas de puntas de pipeta 602 y 604 y un receptáculo de cajón de gradillas de puntas de pipeta interno 606. El panel 608 separa las porciones externa e interna del área de carga de puntas de pipeta 600. En este ejemplo, cada cajón de gradillas de puntas de pipeta incluye posiciones para 5 gradillas de puntas de pipeta. A la derecha de la Figura 6 se muestra el cajón 602 de gradillas de puntas de pipeta que incluye las gradillas 610-618 de puntas de pipeta, donde el cajón 602 se ha retirado completamente del sistema automatizado de análisis de muestras.
La Figura 7 muestra un cajón de gradillas de puntas de pipeta de acuerdo con una modalidad. El cajón de gradillas de puntas 702 tiene posiciones para 5 gradillas de puntas de pipeta. El cajón incluye una abertura lateral en cada una de las 5 posiciones para permitir la carga lateral de gradillas de puntas en las posiciones. La carga lateral de las gradillas de puntas puede reducir la posibilidad de que las puntas se desplacen de las gradillas de puntas al cargar las gradillas de puntas en los cajones, cuyo desplazamiento se produce a un nivel apreciable cuando se cargan las gradillas de puntas desde la parte superior, por ejemplo, debido a una colocación incorrecta de las gradillas de puntas en posiciones abiertas en el cajón cuando se carga desde arriba. En la Figura 7, 4 de las 5 posiciones de gradillas de puntas del cajón de gradillas de puntas 702 están ocupadas, y la posición abierta en el extremo derecho puede cargarse desde arriba o desde un lado, según lo permita la falta de una pared en un lado de la posición. Área de carga de reactivos auxiliares
En ciertos aspectos, un sistema de análisis de muestras automatizado de la presente descripción incluye un área de carga de reactivo auxiliar (o auxiliar). Los reactivos auxiliares pueden incluir, por ejemplo, partículas magnéticas para capturar ácidos nucleicos en la estación de preparación de muestras, tampón de elución para eluir ácidos nucleicos purificados en la estación de preparación de muestras y/o similares.
De acuerdo con ciertas modalidades, el área de carga de reactivos auxiliares incluye uno o más cajones en los que se cargan tubos de reactivos auxiliares individuales, o un paquete de tubos de reactivos auxiliares agrupados. La Figura 8 es una ilustración de un área de carga de reactivo auxiliar de ejemplo de acuerdo con una modalidad. El área de carga de reactivos auxiliares incluye los cajones 802 y 804. En este ejemplo, cada cajón tiene las posiciones para 6 tubos de reactivos auxiliares. Con respecto al cajón 802, están presentes 6 tubos de reactivos auxiliares, que incluyen el tubo de reactivos auxiliar 806. Al cargar y cerrar uno o más cajones de carga de reactivos auxiliares, el sistema se ha cargado con los reactivos auxiliares.
En ciertos aspectos, cuando uno o más tubos de reactivos auxiliares incluyen partículas magnéticas, el área de carga de reactivos auxiliares incluye un motor mezclador para mezclar las partículas magnéticas, que mantiene de esta manera las partículas en suspensión para una aspiración constante por parte de un robot pipeteador del sistema. En la Figura 8 es un motor mezclador 808 para mantener las partículas magnéticas en un estado suspendido dentro del tubo de reactivo auxiliar insertado en la posición que tiene el motor. El motor de mezcla puede funcionar mediante la rotación alternativamente del tubo de reactivo auxiliar en sentido contrario a las manecillas del reloj y en la dirección en el sentido de las manecillas del reloj.
De acuerdo con ciertas modalidades, el operador carga los tubos de reactivos auxiliares en el sistema en forma de paquetes de reactivos auxiliares. En la Figura 9 se muestra un soporte de paquete de reactivo auxiliar de acuerdo con una modalidad. En este ejemplo, el soporte del paquete de reactivos 902 está diseñado para encajar con las partes superiores (por ejemplo, tapas) de 3 tubos de reactivos auxiliares, de manera que el operador pueda introducir 3 tubos de reactivos auxiliares en el área de carga de los reactivos auxiliares con un solo movimiento. El soporte de paquetes 902 incluye las aberturas que permiten el acceso a la parte superior de los tubos de reactivos auxiliares, lo que permite la aspiración del contenido de los tubos por un robot pipeteador del sistema. Los tipos de reactivos dentro de los tubos de los paquetes de reactivos auxiliares pueden variar y pueden ser seleccionados por un operador del sistema.
Área de carga de reactivos de ensayo
En ciertos aspectos, un sistema de análisis de muestras automatizado de la presente descripción incluye un área de carga de reactivos de ensayo. Los reactivos de ensayo incluyen aquellos reactivos que se combinan con muestras posteriores a la preparación de muestras y que son necesarios para que el sistema realice el ensayo deseado.
De acuerdo con ciertas modalidades, la estación de análisis de muestras realiza ensayos basados en amplificación de ácidos nucleicos (por ejemplo, la estación de análisis de muestras puede incluir unidades que realizan la detección y PCR en tiempo real), y los reactivos de ensayo incluyen uno o más reactivos de amplificación de ácidos nucleicos seleccionados de cebadores de amplificación (por ejemplo, cebadores de amplificación marcados) específicos de un objetivo de interés, una polimerasa termoestable, un cofactor (por ejemplo, Mg2+) para la polimerasa, un tampón adecuado para el ensayo y/o similares. Los reactivos pueden cargarse en el sistema en forma líquida o no líquida. En ciertos aspectos, los reactivos cargados en el sistema están liofilizados. Los reactivos liofilizados tienen la ventaja de ser estables durante el almacenamiento, de manera que los reactivos liofilizados cargados en el sistema son estables durante periodos de tiempo prolongados, por ejemplo, 30 días o más.
Los reactivos de ensayo pueden cargarse en el sistema en tubos individuales. En otros aspectos, se cargan en el sistema una o más placas que incluyen los reactivos de ensayo. Las placas pueden tener cualquier formato deseado (48 pocillos, 96 pocillos, 384 pocillos, etc.). Una placa puede incluir los mismos reactivos de ensayo en cada pocillo de la placa, o los reactivos de ensayo en una placa pueden variar de un pocillo a otro.
En ciertos aspectos, el sistema realiza ensayos para detectar la presencia o ausencia de ácidos nucleicos microbianos en una muestra, de modo que el sistema puede incluir reactivos de ensayo para realizar análisis de PCR en tiempo real para determinar la presencia o ausencia en la muestra de un ácido nucleico bacteriano, ácido nucleico, ácido nucleico viral, ácido nucleico de levadura y/o similares. Las placas de reactivos de ensayo cargadas en el sistema pueden incluir reactivos líquidos o liofilizados que incluyen cebadores de amplificación para la amplificación y detección de uno o más objetivos microbianos seleccionados entre: virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis C (HCV), virus de la hepatitis B (HBV), Chlamydia trachomatis (CT), Neisseria gonorrhoeae (NG), virus del papiloma humano (HPV), citomegalovirus (CMV), virus de Epstein-Barr (EBV), poliomavirus BK (BKV), Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), Clostridium difficile (C. Diff.), enterococos resistentes a la vancomicina (VRE), adenovirus, Mycobacterium tuberculosis (TB), Virus de varicela zóster (VZV), virus del herpes simple (HSV), virus John Cunningham (JCV), enterovirus, Linfogranuloma venéreo (LGV), virus de un Panel Viral Respiratorio (RVP), Herpesvirus Humano 6 (HHV6), Trichomonas vaginalis, Mycoplasma genitalium, norovirus y virus del zika.
Las placas de ensayo pueden cargarse en el sistema mediante el uso de uno o más portadores de placas de ensayo. Un portador de placa de ensayo puede incluir una sola posición de placa de ensayo o dos o más posiciones de placa de ensayo. Cuando dos o más placas de ensayo están presentes en un portador de placas de ensayo, los reactivos en cada una de las placas de ensayo pueden ser los mismos, o los reactivos entre diferentes placas de ensayo pueden ser diferentes. Por ejemplo, cada placa en un portador puede incluir los mismos reactivos de ensayo (es decir, para ejecutar la misma prueba, por ejemplo, VIH), o una placa en un transportador puede incluir diferentes reactivos de ensayo de los de una placa diferente en el portador. De acuerdo con ciertas modalidades, el sistema incluye portadores de placas de ensayo que tienen placas de ensayo de manera que 5 o más, 10 o más, 20 o más (por ejemplo, 24 o más), 30 o más, 40 o más (por ejemplo, 48 o más), o 50 o más ensayos diferentes pueden ejecutarse en el sistema en paralelo.
Las vistas externas de un área de carga de reactivos de ensayo de acuerdo con una modalidad se ilustran en la Figura 10 y la Figura 11. En este ejemplo, el área de carga de reactivos de ensayo 1000 incluye 11 portadores de placas de ensayo, que incluyen el portador de placas de reactivos de ensayo 1002. La Figura 11 muestra el portador de placas de reactivos de ensayo 1002 retirado del sistema y cargado con placas de reactivos de ensayo. En este ejemplo, el portador contiene dos placas de reactivos de ensayo que incluyen reactivos liofilizados para la amplificación y detección de ácidos nucleicos en tiempo real. Las dos placas pueden incluir los mismos reactivos de ensayo, o las dos placas pueden diferir entre sí con respecto a los reactivos de ensayo específicos que contienen. En este ejemplo, la carga de reactivos de ensayo en el sistema incluye cargar el portador de las placas de reactivos de ensayo con placas de ensayo e insertar el portador en una posición disponible entre las 11 posiciones.
Un área de carga de reactivos de ensayo de acuerdo con una modalidad de la presente descripción se ilustra en la Figura 12. Como se muestra, el área de carga de reactivos de ensayo 1202 incluye un panel 1204 que tiene ranuras para cargar portadores de placas de reactivos de ensayo (que incluyen el soporte de placas de reactivos de ensayo 1206) en el sistema. Como se muestra a la derecha, en este ejemplo, un portador de placas tiene 5 posiciones para las placas de reactivos de ensayo, cada placa tiene 96 pocillos en formato 6x16.
En algunas modalidades, se proporciona una placa de reactivo de ensayo en un empaque sellado (por ejemplo, un empaque sellado herméticamente o sustancialmente sellado herméticamente) que incluye un material desecante. El material desecante puede proporcionarse en un paquete dentro del empaque de las placas de reactivos de ensayo. En algunas modalidades, un paquete de material desecante tiene un tamaño de manera que la base de uno o más pocillos de las placas de reactivos de ensayo pueda descansar sobre el paquete de material desecante. Dentro del empaque de placas de reactivos de ensayo, el paquete de material desecante puede proporcionarse debajo de, encima de, etc., de las placas de reactivos de ensayo. En ciertos aspectos, la introducción de las placas de reactivos de ensayo en un portador de placas de reactivos de ensayo incluye retirar las placas de reactivos de ensayo y un paquete desecante de un empaque de placas de reactivos de ensayo, colocar el paquete desecante en el portador de placas de reactivos de ensayo y luego colocar las placas de reactivos de ensayo puede descansar sobre el paquete desecante. Dicho paquete desecante y su configuración aumentan el período de tiempo para el que se puede usar los reactivos de ensayo por el sistema para realizar ensayos. En ciertos aspectos, el paquete desecante aumenta el tiempo de vida que se puede usar los reactivos en 5 o más días, como 6 o más, 7 o más, 8 o más, 9 o más, 10 o más, 11 o más, 12 o más, 13 o más, 14 o más, o 15 o más días, en comparación con el tiempo de vida que se puede usar los reactivos en ausencia del paquete desecante. Por lo tanto, la estabilidad "a bordo" de los reactivos de ensayo mejora cuando se proporciona dicho desecante.
La Figura 48 muestra dos placas de reactivos de ensayo 4804 y 4806 presentes en las posiciones respectivas de las placas de reactivos de ensayo del portador de placas de reactivos de ensayo 4802. Debajo de cada placa de reactivos de ensayo hay un paquete desecante (no mostrado) para aumentar el tiempo para el que se puede usar los reactivos de ensayo por el sistema para realizar ensayos. El portador puede incluir una muesca dimensionada para recibir el paquete desecante encima (por ejemplo, sobre) sobre el cual descansa su respectiva placa de reactivos de ensayo. Por ejemplo, como se muestra en la Figura 49 es la muesca 4807 dimensionada para recibir el paquete desecante 4808, encima (por ejemplo, sobre) la placa de reactivo de ensayo 4806 descansa cuando se coloca en su respectiva posición de placa de reactivo de ensayo del portador de placa de reactivo de ensayo 4802. La Figura 50 muestra una vista en sección transversal del portador placas de reactivos de ensayo 4802 que tiene un tamaño de indentación para recibir el paquete desecante 4808 encima (por ejemplo, sobre) en el cual la placa de reactivos de ensayo 4806 descansa cuando se coloca en su posición respectiva de placa de reactivos de ensayo del portador.
Área de carga del cartucho (SP) de procesamiento de muestras
Un sistema de análisis de muestras automatizado de la presente descripción puede emplear cartuchos (SP) de procesamiento de muestras para facilitar el procesamiento de muestras y, en consecuencia, puede incluir un área de carga del cartucho SP.
Un área de carga del cartucho SP de acuerdo con una modalidad se ilustra en la Figura 13. Se muestra el área de carga del cartucho SP 1300 que incluye las puertas 1302 y 1304 que proporcionan acceso al operador a la porción interna del área de carga. En este ejemplo, la porción interna incluye las unidades de almacenamiento de cartuchos SP 1306 y 1308 detrás de las puertas 1302 y 1304, respectivamente. En ciertos aspectos, cada unidad de almacenamiento incluye uno o más elevadores de cartuchos S p . Por ejemplo, como se muestra en la Figura 13, las unidades de almacenamiento de cartuchos SP 1306 y 1308 incluyen cada una dos elevadores de cartuchos SP (ver los elevadores 1310 y 1312 de la unidad de almacenamiento 1306). Los elevadores están adaptados para liberar cartuchos SP en la parte superior de la pila, un cartucho SP a la vez, mediante el uso de una fuerza hacia arriba en la parte inferior de la pila. La Figura 14 muestra el área de carga del cartucho SP de la Figura 13 con las puertas abiertas y las unidades de almacenamiento de cartuchos SP hacia el frontal del sistema para facilitar la carga de las pilas de cartuchos SP por parte de un operador del sistema. La Figura 15 muestra una única pila de cartuchos SP presentes en un manguito. En ciertos aspectos, el operador retira una lengüeta de tiro del manguito para exponer la pila de cartuchos SP al elevador. La cantidad de cartuchos SP en una pila/manguito puede variar. En ciertos aspectos, cada pila/manguito tiene de 10 a 30 cartuchos SP, por ejemplo, 20 cartuchos SP.
Como se ilustra en la Figura 16 es un área de carga del cartucho SP de acuerdo con una modalidad en la que el manguito 1604 del cartucho SP se está cargando en una posición disponible de la unidad de almacenamiento del cartucho SP 1606 (panel izquierdo) y en el que el manguito 1604 del cartucho SP se ha cargado en la posición del cartucho SP unidad de almacenamiento 1606 (panel derecho).
La Figura 17 muestra un cartucho SP de acuerdo con una modalidad de la presente descripción. En este ejemplo, el cartucho SP 1700 tiene 4 carriles (carriles 1702-1708) de pocillos, donde se puede procesar una muestra por carril.
Un cartucho SP de 4 carriles similar se muestra en la Figura 18. En este ejemplo, el cartucho SP 1800 incluye un recipiente de reacción extraíble (RV) 1802, una tapa extraíble de RV 1804 y un émbolo extraíble (1806) (panel superior). Como se describirá con mayor detalle más abajo, el émbolo encuentra uso en las modalidades en las que la preparación de muestras implica la captura de los ácidos nucleicos basada en partículas magnéticas. El panel de la parte inferior muestra una vista lateral del cartucho SP 1800. Se muestran los pocillos 1808-1822. En esta modalidades particular: el pocillo 1808 es un pocillo de elución; el pocillo 1810 es un pocillo auxiliar y puede usarse para contener agua para la rehidratación de los reactivos de ensayo liofilizados; los pocillos 1812-1816 son pocillos de lavado que tienen una solución de lavado en la que se lavan los ácidos nucleicos presentes en las partículas magnéticas; el pocillo 1818 es un pocillo de lisis que tiene una solución de lisis para lisar las células dentro de la muestra para liberar los ácidos nucleicos en el mismo; el pocillo 1820 es un pocillo de pretratamiento que puede incluir una solución que incluye una proteasa para el pretratamiento de una muestra antes de la lisis; y el pocillo 1822 está dimensionado para contener un émbolo que ya se ha usado durante el proceso de preparación de muestras.
De acuerdo con ciertas modalidades, los sistemas y métodos de la presente descripción incluyen y emplean cualquiera de los cartuchos SP descritos en el Expediente del Abogado número ADDV-055PRV.
La Figura 19 muestra ciertos componentes de un elevador de cartuchos SP de acuerdo con una modalidad. El elevador de cartuchos SP 1900 incluye el elevador de cartuchos SP 1902 que se mueve a lo largo del riel 1904 impulsado por el motor 1906. A medida que el elevador 1902 se mueve hacia arriba a lo largo del riel 1904, el elevador ejerce una fuerza hacia arriba en la parte inferior de una pila de cartuchos SP (no se muestra) para presentar un cartucho SP en la parte superior de la pila (aquí, el cartucho SP 1908) a un cartucho SP robótico manipulador del sistema para su posterior transferencia a una o más estaciones de servicio dentro del sistema.
La Figura 20 ilustra un área de carga del cartucho SP de acuerdo con una modalidad. El área de carga del cartucho SP 2000 incluye dos elevadores de cartucho SP. En la parte superior de cada elevador hay un embudo de alineación, por ejemplo, el embudo de alineación 2002. Como se muestra en la Figura 21, el embudo de alineación puede incluir un resorte antielevación 2004 y un embudo de cartucho SP 2006. El embudo 2006 canaliza los cartuchos SP hacia el resorte antielevación 2004 a medida que el elevador ejerce una fuerza hacia arriba en la parte inferior de la pila de cartuchos SP, fuerza que es resistida por el resorte antielevación hasta un umbral. Cuando un cartucho SP se empuja hacia arriba y más allá del resorte antielevación, el cartucho SP superior de la pila se presenta (se pone a disposición) en una posición de alineación adecuada para ser enganchado y transportado por un manipulador de cartucho SP robótico del sistema.
Un elevador de cartucho SP de la presente descripción puede incluir un sensor para detectar la presencia de un cartucho SP en la parte superior del elevador. Por ejemplo, el sensor de presencia de cartucho SP superior 2008 en la Figura 20 es un sensor óptico capaz de determinar la presencia o ausencia de un cartucho SP en la posición superior del elevador. Cuando no se detecta un cartucho SP en la posición superior, el sistema puede indicarle al manipulador robótico de SP que comience a recuperar cartuchos SP de un elevador de cartuchos SP diferente. El sistema también es capaz de notificar al operador que se debe recargar el elevador SP.
Área de almacenamiento de fluidos a granel
De acuerdo con ciertas modalidades, un sistema de análisis de muestras automatizado de la presente descripción incluye un área de almacenamiento de fluido a granel (o "reactivo a granel"). Los reactivos a granel son reactivos de uso común que pueden dispensarse en un recipiente de destino (por ejemplo, un cartucho SP) con una bomba y una tobera y no requieren manipulación especial, por ejemplo, resuspensión del contenido del recipiente. En ciertos aspectos, los fluidos/reactivos a granel incluyen el tampón de lisis, alcohol (por ejemplo, etanol), soluciones de lavado de ácidos nucleicos, agua de grado molecular, reactivo(s) de barrera de vapor y/o similares.
En ciertos aspectos, los reactivos a granel se almacenan en botellas en el área de almacenamiento de fluidos a granel. Las botellas de reactivos a granel pueden dimensionarse para contener un volumen deseado de reactivos a granel. Por ejemplo, las botellas pueden dimensionarse para contener de 500 ml a 1,5 l (por ejemplo, 1 l) de fluido a granel.
De acuerdo con ciertas modalidades, uno o más reactivos a granel se proporcionan en botellas que incluyen una tapa con llave. La tapa enchavetada puede incluir un elemento de enchavetado con al menos una protrusión de anillo anular. El uno o más anillos anulares proporcionan una configuración específica de anillos y espacios definidos por los anillos. La configuración específica creada por uno o más anillos anulares funciona como una "llave" que requiere una configuración correspondiente en un dispositivo receptor en el área de almacenamiento de reactivos a granel, para permitir que se reciba el elemento de llave en la tapa. Por ejemplo, el elemento de enchavetado correspondiente en el dispositivo receptor tendrá la forma y el tamaño adecuados para alinear y recibir uno o más anillos anulares de la tapa enchavetada. Por ejemplo, el elemento de enchavetado en el dispositivo receptor puede incluir uno o más surcos o pocillos anulares que se colocan apropiadamente para alinearse con uno o más anillos anulares en la tapa enchavetada. Además, el elemento enchavetado en el dispositivo receptor puede incluir uno o más anillos anulares que se colocan apropiadamente para alinearse con uno o más espacios en el elemento enchavetado en la tapa enchavetada que están definidos por uno o más anillos anulares en la tapa enchavetada. Los detalles con respecto el enchavetado de las tapas útil para las botellas de reactivo a granel y las áreas de almacenamiento de reactivos a granel de los sistemas de la presente descripción pueden encontrarse en la Publicación de solicitud de patente de Estados Unidos número 2014/0263316.
Un área de almacenamiento de reactivos a granel de acuerdo con una modalidad se ilustra en la Figura 22. En este ejemplo, el área de almacenamiento de reactivos a granel 2200 es un cajón que tiene un recubrimiento frontal 2202 y un área de almacenamiento interno para almacenar reactivos a granel contenidos dentro de botellas (por ejemplo, botellas 2204 y 2206). También se incluye en este ejemplo la rampa de desechos sólidos 2208 y el contenedor de desechos sólidos 2210. El sistema puede adaptarse para desechar puntas de pipeta usadas, recipientes de reacción usados y/o similares, en el contenedor de desechos sólidos a través de la rampa de desechos sólidos. En este ejemplo, el área de almacenamiento de reactivos a granel incluye una interfaz fluídica 2212 que interactúa (por ejemplo, a través de mangueras) con una estación de dispensación de fluidos a granel que dispensa fluidos a granel en los pocillos apropiados de los cartuchos SP.
La Figura 23 muestra un área de almacenamiento de reactivos a granel de acuerdo con una modalidad. Aquí se muestra el área de almacenamiento de reactivos a granel 2300, que es un cajón que tiene un compartimento interno para cargar/almacenar botellas de reactivos a granel en una orientación invertida. En este ejemplo, el cajón tiene cuatro posiciones, cada una diseñada para acoplarse específicamente con una botella de reactivo a granel que tiene una tapa con llave (no se muestra) como se describió anteriormente. Las tapas con llave reducen la posibilidad de error humano. Por ejemplo, el tampón de lisis no puede cargarse en la ranura del tampón de lavado debido a la falta de complementariedad entre la tapa enchavetada de la botella del tampón de lisis y la porción receptora del tapón de la ranura del tampón de lavado.
El área de almacenamiento de reactivos a granel puede incluir uno o más depósitos en comunicación de fluidos con una o más botellas de reactivos a granel. Por ejemplo, cuando se carga una botella de reactivo a granel en el área de almacenamiento de reactivos a granel, el contenido líquido de la botella puede vaciarse en un yacimiento, lo que permite que un operador del sistema retire la botella (y la reemplace con una nueva botella de reactivo (llena), si lo desea) en cualquier momento conveniente durante la operación continua del sistema.
Transporte de cartucho SP y estaciones de llenado de cartucho SP
En ciertos aspectos, los sistemas de la presente descripción llevan a cabo la preparación de muestras en cartuchos SP presentes en una o más posiciones de una estación de preparación de muestras. Los cartuchos SP pueden ser transportados y colocados en las posiciones de la estación de preparación de muestras ya rellenado con los reactivos y muestras necesarios para el proceso de preparación de muestras.
Puede emplearse cualquier método adecuado para llenar los cartuchos SP antes de la preparación de muestras. De acuerdo con ciertas modalidades, los cartuchos SP se someten a un flujo de trabajo de cartuchos SP como se muestra en la Figura 24. En este ejemplo, un cartucho SP se recoge por un manipulador robótico de cartucho SP (no se muestra) de la parte superior de un elevador de cartucho SP en el área de carga del cartucho SP (etiquetada como "1" en la Figura 24) y transportado por el manipulador a una de dos o más posiciones de una estación de llenado de reactivos a granel de cartucho SP (etiquetada como "2" en la Figura 24). Después de dispensar los reactivos a granel en los pocillos apropiados de los cartuchos SP en la estación de llenado de reactivos a granel de cartucho SP, el manipulador robótico de cartuchos SP transporta los cartuchos SP a una de dos o más posiciones de una estación de llenado de muestras de cartuchos SP (etiquetada como "3" en la Figura 24). Después de dispensar las muestras (y, opcionalmente, los reactivos adicionales) en los pocillos apropiados de los cartuchos SP en la estación de llenado de muestras de cartuchos SP, el manipulador robótico de cartuchos SP transporta los cartuchos SP a una de las dos o más posiciones de una estación de preparación de muestras (etiquetada como "4 " en la Figura 24) donde se produce la preparación de muestras (por ejemplo, aislamiento y purificación de ácidos nucleicos). El sistema puede incluir un robot de desecho de cartuchos de SP que recoge los cartuchos de SP al terminar el procesamiento de la muestra y desecha los cartuchos de SP usados en un contenedor de desecho de cartuchos de SP.
Un manipulador robótico de cartuchos SP de la presente descripción puede tener una variedad de funciones, que incluyen la recuperación de cartuchos SP desde: un elevador en el área de carga del cartucho SP, una estación de llenado a granel, una estación de llenado de muestras y una estación de procesamiento de muestras. El manipulador robótico de cartuchos SP también puede funcionar para distribuir cartuchos SP a: una estación de llenado a granel, una estación de llenado de muestras, una estación de procesamiento de muestras y un robot de desecho 5. El manipulador robótico de cartuchos SP puede diseñarse para permitir que el dispositivo de pipeteo robótico funcione en una unidad de preparación de muestras adyacente sin interferencias, proporcione información al sistema que indique si tiene un cartucho SPU, determine la presencia o ausencia de un cartucho SPU en cualquier ubicación, y/o similares.
Un manipulador de cartuchos SP robótico de acuerdo con una modalidad de la presente descripción se ilustra en la Figura 25. El manipulador robótico de cartuchos SP 2500 es capaz de moverse en las direcciones X, Y y Z. El brazo de doble enlace 2502 permite el movimiento en el eje Y. El movimiento a lo largo de los raíles 2504 y 2506 permite el movimiento en los ejes Z y X, respectivamente. El manipulador de cartuchos SP 2500 incluye la pinza de cartuchos SP 2508 para sujetar el cartucho SP 2510.
Una vista más detallada de la pinza de un cartucho SP a un manipulador robótico de cartucho SP se muestra en la Figura 26. La pinza de cartucho SP 2600 incluye dos dedos pasivos (que incluyen el dedo pasivo 2602) que se insertan en las ranuras correspondientes (que incluyen la ranura 2604) del cartucho SP 2606 que se mueve hacia abajo y luego hacia adelante para enganchar los dedos pasivos con el cartucho. Luego, dos dedos activos (que incluyen el dedo activo 2608) se flexionan/agarran para la inserción de los dedos activos en las ranuras correspondientes (que incluyen la ranura 2610) del cartucho SP 2606. Para completar el agarre, los dedos activos son conducidos hacia los dedos pasivos. En el panel de la parte inferior de la Figura 26 se muestra una vista lateral de la pinza de cartucho SP 2600 y el cartucho SP 2606, en la que el dedo pasivo 2602 y el dedo activo 2608 se insertan en las ranuras correspondientes del cartucho SP 2606 para agarrar el cartucho y permitir la recolección y transporte del cartucho SP a una posición deseada dentro del sistema. La liberación del cartucho SP en una posición deseada dentro del sistema puede llevarse a cabo al soltar el dedo activo y retirar los dedos activo y pasivo de las ranuras correspondientes del cartucho SP. El manipulador robótico de cartuchos SP puede incluir uno o más sensores ópticos para, por ejemplo, la posición inicial, presencia de cartuchos y/o similares.
Cuando el sistema incluye una estación de llenado de reactivos a granel, dicha estación de llenado incluye una o más (por ejemplo, 2 o más) posiciones de llenado de reactivos a granel de cartuchos SP. La estación de llenado de reactivos a granel está en comunicación de fluidos con el área de almacenamiento de reactivos a granel y dispensa en los pocillos apropiados de los cartuchos SP los reactivos a granel que se utilizan durante el proceso de preparación de muestras, por ejemplo, uno o más de agua de grado molecular, etanol, reactivo de lisis, reactivo de lavado, líquido de barrera de vapor (por ejemplo, un aceite) y/o similares.
Una estación de llenado de reactivos a granel de acuerdo con una modalidad se muestra en la Figura 27. En este ejemplo, la estación de llenado de reactivos a granel 2700 incluye dos posiciones de llenado de reactivos a granel de cartuchos SP. En la Figura 27 se muestran los cartuchos SP 2702 y 2704. La estación incluye un cabezal dispensador de reactivos a granel 2706 que puede desplazarse a lo largo del riel 2708 para posicionarse para dispensar reactivos a granel en los pocillos apropiados de los cartuchos SP. La estación incluye sensores ópticos 2710 y 2712 para detectar la presencia y/o posición de los cartuchos SP en la estación.
El sistema puede incluir una estación de llenado de muestras de cartuchos SP. Tal estación puede incluir una o más (por ejemplo, 2 o más) posiciones de llenado de muestras de cartuchos SP. Para el llenado de muestras, la pipeta robótica aspira muestras de los tubos de muestras presentes en la porción interna del área de carga de muestras, se transporta a la estación de llenado de muestras y dispensa las muestras en los pocillos apropiados de los cartuchos SP presentes en uno o más cartuchos SP de llenado de muestras de las posiciones de la estación de llenado de muestras.
De acuerdo con ciertos aspectos, los métodos de la presente descripción incluyen transportar un cartucho SP desde el área de carga del cartucho SP a una de dos o más posiciones de la estación de llenado de reactivos a granel del cartucho SP. En ciertos aspectos, los métodos incluyen el transporte de un cartucho SP desde la estación de llenado de reactivos a granel del cartucho SP a una de dos o más posiciones de la estación de llenado de muestras del cartucho SP. Los métodos pueden incluir el transporte de un cartucho SP desde la estación de llenado de muestras del cartucho SP a una de dos o más posiciones de preparación de muestras de la estación de preparación de muestras. Cualquiera (por ejemplo, cada una) de las etapas de transporte anteriores puede ser realizada por el manipulador robótico de cartuchos SP.
Estación de preparación de muestras
Los sistemas de análisis automatizados de la presente descripción incluyen una estación de preparación de muestras. La preparación de la muestra puede incluir una o más (por ejemplo, 2 o más) posiciones de preparación de muestras del cartucho SP. Los cartuchos SP son transportados a una o más posiciones de preparación de muestras de cartuchos SP por el manipulador robótico de cartuchos SP. Los cartuchos SP transportados a las posiciones de preparación de muestras incluyen muestras y también pueden incluir la mayoría, si no todos, los reactivos necesarios para el proceso de preparación de muestras.
De acuerdo con ciertas modalidades, los cartuchos SP utilizados por la estación de preparación de muestras son similares o iguales a los cartuchos SP que se muestran en la Figura 18. Es decir, el cartucho SP puede ser un cartucho de cuatro canales que contenga los reactivos necesarios para procesar muestras de pacientes para purificar los ácidos nucleicos. Además, el cartucho almacena un émbolo de mezcla, un recipiente de reacción (RV) y una tapa de RV para cada muestra purificada. En ciertos aspectos, el RV y la tapa de RV son como se describió en el Expediente del Abogado número ADDV-056PRV. El cartucho está diseñado para acoplarse con una posición de procesamiento de muestras de la estación, cuya estación tiene el hardware necesario para hacer uso del émbolo de mezcla y purificar el ácido nucleico de la muestra mediante el uso de la manipulación de partículas magnéticas. El almacenamiento a bordo del émbolo, el RV y la tapa RV permite la entrega simultánea de todos los materiales necesarios para extraer los ácidos nucleicos y realizar la amplificación y detección a la estación de preparación de muestras, por ejemplo, mediante el uso de un solo movimiento robótico.
El émbolo puede tener una forma que llene casi por completo el volumen de la porción inferior de todos los pocillos. Esto obliga al fluido en los pocillos a subir y bajar con un intervalo lo suficientemente grande como para mezclar los reactivos adecuadamente. La punta del émbolo puede estar acanalada para proporcionar suficiente espacio para garantizar que el fluido pueda fluir fácilmente hacia arriba cuando el émbolo se sumerge en el líquido durante la mezcla. De acuerdo con ciertas modalidades, el émbolo es un émbolo como se describió en el Expediente del Abogado No. ADDV-059PRV.
La estación de preparación de muestras puede incluir uno o más módulos de preparación de muestras (SP). Un módulo SP de acuerdo con una modalidad se ilustra en la Figura 28. Como se muestra, el módulo SP 2800 incluye tres posiciones de preparación de muestras del cartucho SP, dos de las cuales están ocupadas en la Figura 28 por los cartuchos SP 2802 y 2804. El módulo SP 2800 realiza los movimientos mecánicos necesarios para extraer los ácidos nucleicos. El módulo SP 2800 tiene características para sacar el émbolo de mezcla del cartucho y moverlo a diferentes pocilios a lo largo del cartucho SP para mezclar los reactivos. La mezcla se lleva a cabo mediante el uso del émbolo unido a una barra de émbolo que se traslada verticalmente. El módulo SP 2800 también tiene dos calentadores móviles y controlables de forma independiente. El primer calentador se usa para calentar reactivos en los pocillos de pretratamiento y lisis. El segundo calentador se usa para calentar fluido en el pocillo de eluato. Ambos calentadores pueden activarse durante la mezcla en sus respectivos pocillos.
El módulo SP 2800 mueve las micropartículas magnéticas de un pozo a otro mediante la inserción de un imán en el émbolo que atrae las partículas a la pared externa del émbolo. Una vez que las partículas se unen magnéticamente al émbolo, se mueve al siguiente pocillo. Las partículas se liberan al retirar el imán del interior del émbolo. El movimiento vertical del émbolo del módulo SP 2800 provoca la mezcla en los pocillos.
Una vista lateral del módulo SP que se muestra en la Figura 28 se ilustra en la Figura 29. Como se muestra en la parte superior de la Figura 29 hay 3 grupos de 4 imanes 2902, 3 grupos de 4 émbolos 2904 y 3 grupos de 4 pozos de cartucho SP 2906 de cartuchos SP para sujetar los émbolos. En la parte inferior de la Figura 29 se muestran los elementos en su posición más baja, en la que los imanes y los émbolos están colapsados en los pocillos de los cartuchos SP.
Otra vista del módulo SP mostrado en la Figura 28 se ilustra en la Figura 30. En este ejemplo, se fija un émbolo a cada barra de émbolo (no mostrada) y cada imán se inserta en un émbolo. Al bajar a un pozo que incluye partículas magnéticas que tienen los ácidos nucleicos adheridos, las partículas magnéticas se unirán a la pared exterior del émbolo, lo que permitirá el movimiento de las partículas de un pocillo a otro para el lavado y, en última instancia, la elución de los ácidos nucleicos de las partículas.
En ciertos aspectos, el movimiento del material objetivo (por ejemplo, los ácidos nucleicos) mediante el uso de partículas magnéticas opuesto a pipetear tiene la ventaja de reducir o eliminar las oportunidades de contaminación cruzada/salpicaduras durante el procesamiento/extracción de la muestra (Figura 51).
Pipeta robótica
Los sistemas de análisis automatizados de la presente descripción incluyen una pipeta robótica. La pipeta robótica puede acceder a las posiciones del sistema requeridas para el pipeteo para lograr la preparación y el procesamiento de muestras, y el tapado y transporte de RV.
La pipeta robótica interactúa, por ejemplo, con las puntas de pipeta en una ubicación interna del área de carga de puntas de pipeta; los tubos de muestras en una ubicación interna del área de carga de muestras, los reactivos auxiliares presentes en una ubicación interna del área de carga de reactivos auxiliares, la estación de preparación de muestras, los reactivos de ensayo (por ejemplo, los reactivos de ensayo liofilizados presentes en una ubicación interna del área de carga de reactivos de ensayo), una punta de pipeta y/o ubicación de desecho de RV, y la estación de análisis de muestras. La pipeta puede realizar, por ejemplo, la transferencia de muestras y reactivos a pocillos de pretratamiento o lisis de los cartuchos SP; transferir las muestras pretratadas de los pocillos de pretratamiento a los pocillos de lisis; acceder a pocillos de eluato, pocillos auxiliares y ubicaciones de eliminación de émbolos; acceder a las tapas de RV en los cartuchos SP; llenar los RV con eluato y reactivos; acceder a los RV llenos en los cartuchos SP; y acceder a los pocillos RV de la estación de análisis.
En ciertos aspectos, la pipeta robótica tiene el mismo número de barriles de pipeteo que carriles de un cartucho SP. Por ejemplo, cuando un cartucho SP tiene 4 carriles (es decir, un cartucho SP de 4 canales), la pipeta robótica puede tener 4 barriles de pipeteo, de manera que la pipeta robótica pueda aspirar y/o dispensar reactivos, muestras, ácidos nucleicos purificados, y/o similares de los pocillos correspondientes de cada carril/canal de un cartucho SP simultáneamente.
Una pipeta robótica en el contexto de un sistema de análisis de acuerdo con una modalidad se muestra en la Figura 31. El sistema de análisis de muestras automatizado 3100 incluye el área de carga de muestras 3102, el área de carga de puntas de pipeta 3104, el área de carga de los reactivos auxiliares 3106, el área de carga de la bandeja de reactivos de ensayo 3108, cuatro unidades de preparación de muestras (por ejemplo, la unidad de preparación de muestras 3110) y cuatro unidades de análisis de muestras, por ejemplo, unidad de análisis de muestras 3112. La pipeta robótica 3114 es móvil en los ejes X, Y y Z (por ejemplo, a través de conjuntos de servomotor/accionamiento) para interactuar con cada una de las áreas/estaciones del sistema antes mencionadas. Los componentes que permiten el movimiento de la pipeta robótica en los distintos ejes se muestran con más detalle en la Figura 32. Una vista ampliada de una pipeta robótica de acuerdo con una modalidad se muestra en la Figura 33. En este ejemplo, la pipeta robótica 3300 tiene 4 barriles/canales. El barril/canal 3302 está unido a la punta de la pipeta 3304.
Una ilustración de la pipeta robótica 3400 que tiene los barriles 3402 y 3404 en una punta de pipeta de un área de carga se proporciona en la Figura 34. Se muestran los barriles 3402 y 3404 que colocan dos puntas de pipeta respectivas (puntas 3406 y 3408).
La Figura 35 ilustra la aspiración de muestra de un tubo de muestra presente en una gradilla de tubos de muestra por una pipeta robótica de acuerdo con una modalidad. Se muestra la punta de pipeta 3502 que aspira la muestra del tubo de muestra 3504 presente en la gradilla de tubos de muestra 3506.
Una ilustración que muestra la dispensación de muestras en los pocillos de un cartucho SP en una posición de preparación de muestras de una unidad de preparación de muestras de una estación de preparación de muestras mediante una pipeta robótica de acuerdo con una modalidad se proporciona en las Figura 36. Presente en la posición 3602 está el cartucho SP de 4 canales 3604. La pipeta robótica 3606 tiene cuatro barriles y puntas de pipeta asociadas, y dispensa las muestras en los pocillos respectivos del cartucho SP 3604 de 4 canales.
Una ilustración que muestra la aspiración de un reactivo auxiliar en un área de carga de reactivo auxiliar mediante una pipeta robótica de acuerdo con una modalidad se proporciona en la Figura 37. Se muestra la punta de pipeta 3702 unida a una pipeta robótica (no mostrada) que aspira el tampón de elución del tubo de tampón de elución 3704 presente en un área de carga de reactivo auxiliar del sistema automatizado de análisis de muestras.
La Figura 38 muestra una ilustración de una pipeta robótica que recolecta las tapas de los recipientes de reacción (RV) presentes en un cartucho SP en una unidad de preparación de muestras. Se muestran los barriles de pipeta 3802 y 3804 de una pipeta robótica unida a las tapas RV 3806 y 3808 en preparación para tapar las RV presentes en las posiciones adyacentes del cartucho SP.
Una ilustración que muestra el tapado de los RV con las tapas por una pipeta robótica de acuerdo con una modalidad se proporciona en la Figura 39. En este ejemplo, la pipeta tiene cuatro barriles, cada uno de los cuales empuja una tapa RV en un RV respectivo en un cartucho SP en una unidad de preparación de muestras.
La Figura 40 muestra el transporte de RV tapados desde un cartucho SP a los pocillos RV de una unidad de análisis de muestras mediante una pipeta robótica. Los extremos distales de los 4 barriles de la pipeta se acoplan con las tapas RV de los RV tapados, lo que permite el transporte de los RV tapados por la pipeta robótica. La Figura 40 muestra la colocación de los RV tapados en los pocillos de RV de una unidad de análisis de muestra por la pipeta robótica. La Figura 41 muestra los RV tapados en sus respectivos pocillos de RV de una unidad de análisis de muestras posterior a la liberación de los tapones de RV de los RV tapados por los barriles de la pipeta robótica. De acuerdo con ciertas modalidades, la pipeta robótica puede incluir una cámara para capturar imágenes del sistema para análisis local, así como también el análisis remoto con fines de mantenimiento, rendimiento, corrección automatizada y similares. En algunas modalidades, la cámara también puede usarse para leer los códigos de barras presentes en las placas de ensayo y botellas auxiliares. También puede usarse para identificar las características de los consumibles, como el tipo de punta.
De acuerdo con ciertas modalidades, la pipeta robótica toma una punta de pipeta desechable del área de almacenamiento de puntas de pipeta, aspira una muestra de un tubo de muestra presente en el área de introducción de muestras y dispensa la muestra en un primer pocillo del cartucho SP. En ciertos aspectos, la pipeta robótica aspira una muestra purificada de un segundo pocillo del cartucho SP y dispensa la muestra purificada en un pocillo de reactivo de ensayo (por ejemplo, un pocillo de una placa de reactivo de ensayo). El pocillo de reactivo de ensayo puede incluir los reactivos de ensayo liofilizados. De acuerdo con ciertas modalidades, la pipeta robótica transfiere una mezcla que incluye la muestra purificada y los reactivos de ensayo desde la placa de reactivos de ensayo a un recipiente de reacción. En ciertos aspectos, el recipiente de reacción está presente en el cartucho SP. De acuerdo con ciertas modalidades, la pipeta robótica toma la tapa de un recipiente de reacción y tapa el recipiente de reacción. En ciertos aspectos, la pipeta robótica recoge el recipiente de reacción tapado y transporta el recipiente de reacción tapado a un pocillo de una de las unidades de análisis de muestras de la estación de análisis de muestras. En ciertos aspectos, un método de la presente descripción puede incluir la recolección, mediante el uso de una pipeta robótica, una punta de pipeta desechable del área de almacenamiento de puntas de pipeta, aspirar una muestra de un tubo de muestra presente en el área de introducción de muestras y dispensar la muestra en un primer pocillo del cartucho SP. De acuerdo con ciertas modalidades, un método de la presente descripción puede incluir aspirar, mediante el uso de la pipeta robótica, una muestra purificada de un segundo pocillo del cartucho SP y dispensar la muestra purificada en un pocillo de reactivo de ensayo, por ejemplo, un pocillo de una placa de reactivo de ensayo. El pocillo de reactivo de ensayo puede incluir los reactivos de ensayo liofilizados. En ciertos aspectos, un método de la presente descripción puede incluir la transferencia, mediante el uso de la pipeta robótica, de una mezcla que incluye la muestra purificada y los reactivos de ensayo desde el pocillo de reactivo de ensayo a un recipiente de reacción, por ejemplo, un recipiente de reacción presente en el cartucho SP. De acuerdo con ciertas modalidades, un método de la presente descripción puede incluir la recolección, mediante el uso de la pipeta robótica, una tapa de recipiente de reacción y tapar el recipiente de reacción. En ciertos aspectos, un método de la presente descripción puede incluir la recolección, mediante el uso de la pipeta robótica, el recipiente de reacción tapado y transportar el recipiente de reacción tapado a un pozo de una unidad de análisis de muestras de la estación de análisis de muestras.
En algunas modalidades, la pipeta robótica incluye las características que encuentran uso, por ejemplo, para reducir o eliminar la contaminación cruzada. Por ejemplo, en ciertos aspectos, la pipeta robótica tiene una o más (por ejemplo, cualquier combinación) de las siguientes características: un mecanismo de pipeteo basado en aire; la capacidad de detectar el nivel de un líquido en un contenedor (por ejemplo, el nivel de líquido en un tubo de muestra, tubo de reactivo, pocillos de un cartucho SP, etc.); la capacidad de aspirar desde un nivel superior (por ejemplo, la parte superior) de un líquido para evitar la contaminación por gotas de líquido en el exterior de las puntas de pipeta; material de punta de pipeta que desaliente o evite la adhesión del líquido al exterior de las puntas de pipeta; la formación (o "aspiración") de un espacio de aire para mover el líquido aspirado más arriba en la punta de la pipeta antes del movimiento, por ejemplo, para evitar goteos durante el movimiento (por ejemplo, de un tubo de muestra a un contenedor en el que se dispensará la muestra aspirada ); uno o más sensores de presión dentro de la pipeta (por ejemplo, uno o más barriles de la pipeta) para detectar, por ejemplo, el movimiento del fluido en la punta de la pipeta (por ejemplo, el movimiento imprevisto del fluido en la punta); una trayectoria de movimiento de manera que la pipeta (por ejemplo, con la muestra) nunca se desplaza por encima de un cartucho SP.
Estación de análisis de muestras
Los sistemas de análisis automatizados de la presente descripción incluyen una estación de análisis de muestras. La estación de análisis está adaptada para realizar uno o más ensayos de interés. En ciertos aspectos, la estación de análisis incluye una o más unidades de análisis que realizan la amplificación y detección de ácidos nucleicos en tiempo real (por ejemplo, PCR en tiempo real).
En la PCR en tiempo real, la cantidad de ácido nucleico se mide en una pluralidad de puntos de tiempo durante la reacción de amplificación para determinar la cantidad real o relativa del analito de ácido nucleico diana inicialmente presente en la muestra. La PCR en tiempo real puede ser cuantitativa, semicuantitativa o cualitativa. La PCR en tiempo real generalmente se lleva a cabo en un termociclador con la capacidad de iluminar cada muestra de amplificación con un haz de luz de al menos una longitud de onda específica y detectar la fluorescencia emitida por un fluoróforo excitado que se incorpora al amplicón o no se apaga durante amplificación. Pueden usarse fluorocromos no específicos (por ejemplo, colorantes de unión a ADN como, por ejemplo, SYBR Green) o sondas de hibridación fluorescentes específicas. Mediante el uso de etiquetas de diferentes colores, las sondas fluorescentes pueden usarse en ensayos multiplex para monitorear varias secuencias objetivo en el mismo tubo.
Un método mediante el uso de sondas marcadas con fluorescencia se basa en una sonda basada en ADN con un indicador fluorescente en un extremo y un extintor de fluorescencia en el extremo opuesto de la sonda. La proximidad del reportero al extintor impide la detección de su fluorescencia. Cuando se une a una secuencia objetivo, la ruptura de la sonda por la actividad de la exonucleasa 5' a 3' de la Taq polimerasa rompe la proximidad informador-extintor y, por lo tanto, permite la emisión de fluorescencia sin apagar, que puede detectarse después de la excitación con una longitud de onda de luz particular. Por lo tanto, un aumento en el producto objetivo de la sonda indicadora en cada ciclo de PCR provoca un aumento proporcional en la fluorescencia debido a la ruptura de la sonda y la liberación del indicador.
De acuerdo con ciertas modalidades, una estación de análisis de muestras de un sistema de análisis automatizado de la presente descripción incluye una o más unidades de análisis idénticas o sustancialmente idénticas adaptadas para realizar la amplificación y detección de ácidos nucleicos en tiempo real. Por ejemplo, la estación de análisis puede incluir de 1 a 10 unidades de análisis, en las que cada unidad de análisis tiene uno o más pocillos de recipiente de reacción (RV) para termociclado y detección. En ciertos aspectos, una estación de análisis de muestras de un sistema de análisis de la presente descripción incluye 4 unidades de análisis de muestras. De acuerdo con ciertas modalidades, cada una de las cuatro unidades tiene 12 pocillos de RV. En consecuencia, en ciertas modalidades, un sistema de análisis automatizado de la presente descripción es capaz de realizar simultáneamente RT-PCR en 48 muestras. Los 48 ensayos que pueden realizarse en paralelo pueden ser el mismo ensayo o ensayos diferentes.
De acuerdo con ciertas modalidades, el sistema incluye una unidad de detección y amplificación de ácidos nucleicos en tiempo real como se describió en el Expediente del Abogado Número ADDV-058PRV.
Una ilustración de la unidad de análisis de muestras de una estación de análisis de muestras de acuerdo con una modalidad se muestra en la Figura 43. La unidad de análisis de muestras 4300 incluye un termociclador 4302 que tiene 12 pocillos RV. Como se ilustra, hay un RV tapado en cada pocillo del termociclador. En la Figura 43 se muestra la tapa 4306 (que puede ser o no una tapa calentada) en una posición que permite que los RV tapados entren en los pocillos de RV. Cada pozo tiene una ventana óptica que permite la interrogación óptica por parte del módulo de detección 4304 para detectar señales fluorescentes con relación a la presencia y/o cantidad de productos de amplificación de ácidos nucleicos generados. En esta modalidad, el módulo de detección 4304 escanea más allá de las ventanas ópticas de los pocillos de RV para interrogar ópticamente el contenido de cada RV para detectar la presencia y/o cantidad de productos de amplificación de ácidos nucleicos generados en el mismo. En la Figura 44 se muestra la unidad de análisis de muestras de la Figura 43, en la que la tapa 4306 está en contacto con la parte superior de los RV tapados durante el termociclado.
En ciertos aspectos, las unidades de análisis de muestras o sus módulos incluyen uno o más componentes para contener cualquier contaminación, por ejemplo, una porción en aerosol de una mezcla de reacción que emana de un recipiente de reacción durante el termociclado, o similares. En algunas modalidades, se proporcionan uno o más ventiladores que extraen el aire de la unidad de análisis de muestras. En algunas modalidades, cada unidad termocicladora de la unidad de análisis de muestras tiene un ventilador dedicado para la extracción del aire de la unidad termocicladora. En ciertos aspectos, uno o más ventiladores están encerrados (por ejemplo, herméticamente o sustancialmente herméticamente) por una cubierta. La cubierta se puede conectar (por ejemplo, herméticamente o sustancialmente herméticamente) a uno o más conductos que dirigen el aire extraído de la unidad de análisis de muestras fuera del sistema, por ejemplo, fuera de un respiradero ubicado en una porción exterior del sistema, por ejemplo, ubicado en una superficie lateral del sistema. En una modalidad ilustrativa ilustrada en la Figura 47. En este ejemplo, la cubierta 4702 encierra los ventiladores (no mostrados) que alejan el aire de la unidad de análisis de muestras 4700 o los módulos de la misma. La cubierta está conectada a un conducto (no mostrado) que dirige el aire extraído de la unidad de análisis de muestras fuera del sistema.
Áreas de almacenamiento de desechos líquidos y sólidos
De acuerdo con ciertas modalidades, los sistemas de análisis automatizados de la presente descripción incluyen una o más áreas de almacenamiento de los desechos líquidos y/o una o más áreas de almacenamiento de los desechos sólidos.
En ciertos aspectos, un sistema de la presente descripción está adaptado para desechar desechos líquidos en uno o más contenedores de desechos líquidos en una o más áreas de almacenamiento de desechos líquidos, donde los desechos líquidos pueden provenir, por ejemplo, de cartuchos SP usados, estaciones de llenado (por ejemplo, líquidos de desbordamiento, lavado, cebado y purga), desbordamiento de la cuna de reactivos a granel y/o similares. De acuerdo con ciertas modalidades, un sistema incluye dos contenedores de desechos líquidos, por ejemplo, dos contenedores de desechos líquidos de 2 litros. De acuerdo con ciertas modalidades, un área de almacenamiento de desechos líquidos está presente en un cajón del sistema como se muestra en la Figura 22. Es decir, un área de almacenamiento de desechos líquidos puede estar presente en un cajón que también incluye un área de almacenamiento de reactivos a granel.
El sistema puede incluir una o más áreas de almacenamiento de los desechos sólidos. De acuerdo con una modalidad, un sistema de análisis de la presente descripción incluye un área de almacenamiento de desechos sólidos presente en un cajón del sistema como se muestra en la Figura 22. Allí, el contenedor 2210 para desechar los recipientes de reacción tapados (por ejemplo, que ya se han sometido a análisis de muestras), puntas de pipeta y/o similares, está presente en un cajón que también incluye un área de almacenamiento de reactivos a granel y un área de almacenamiento de desechos líquidos. Los elementos de desecho sólidos pueden ser liberados por el sistema (por ejemplo, por la pipeta robótica del sistema) por encima de la abertura superior de la rampa 2208 que está dispuesto por encima del contenedor 2210. El cajón y la rampa pueden estar configurados de manera que la rampa solo esté en comunicación con el contenedor cuando el cajón esté cerrado. Uno de tales enfoques se muestra en la Figura 45, que muestra tres paneles correspondientes a tres posiciones de cajones diferentes. El panel derecho muestra la rampa 4500, la aleta de la rampa 4502, el mango de la aleta de la rampa 4504 y la porción 4506 del cajón, cuando el cajón está en la posición abierta. Cuando el cajón está en la posición abierta, la porción 4506 del cajón y el mango de la aleta de la rampa 4504 se colocan de manera que la aleta de la rampa 4502 bloquea el extremo inferior de la rampa 4500, que evita de esta manera que los desechos líquidos salgan por la parte inferior de la rampa mientras la puerta está abierta. El panel central muestra la porción 4506 del cajón moviéndose hacia la izquierda, que empuja de esta manera el mango de la aleta de la rampa 4504 en dirección en el sentido de las manecillas del reloj a medida que se cierra el cajón, de manera que la aleta de la rampa 4502 comienza a moverse del extremo inferior de la rampa 4500 a medida que el cajón se cierra. El panel izquierdo muestra la porción 4506 del cajón que sostiene el mango de la aleta de la rampa 4504 en una posición de manera que la aleta de la rampa 4502 se coloca alejada del extremo inferior de la rampa 4500 cuando el cajón está en la posición cerrada.
Pueden implementarse otros mecanismos/configuraciones para garantizar que la rampa solo esté en comunicación con el contenedor cuando el cajón esté cerrado. Por ejemplo, en ciertos aspectos, un motor está conectado operativamente a una aleta de la rampa. El motor está controlado por un sistema electrónico para posicionar la aleta de la rampa de manera que la rampa esté en comunicación con el contenedor cuando el cajón esté cerrado y no en comunicación con el contenedor cuando el cajón esté abierto. De acuerdo con algunas modalidades, cuando es conveniente acceder al contenido del cajón, un usuario del sistema puede solicitar dicho acceso, por ejemplo, a través de una interfaz del usuario (por ejemplo, botón, pantalla táctil y/o similar). Ante tal solicitud, la electrónica del sistema instruye al motor para que posicione la aleta de la rampa de manera que la rampa ya no esté en comunicación con el contenedor. Opcionalmente, cuando se realiza dicha solicitud, la electrónica del sistema instruye a un mecanismo de bloqueo en el cajón para que cambie el cajón de una configuración bloqueada a desbloqueada, por ejemplo, después de que el mango de la aleta de la rampa se coloque de manera que la rampa ya no esté en comunicación con el contenedor. Puede proporcionarse un indicador (por ejemplo, una luz o un color particular de la misma) al usuario del sistema para indicar que el cajón puede abrirse con seguridad.
El mecanismo/configuración descrito anteriormente sirve como un tampón de almacenamiento temporal para permitir una ventana de reemplazo para, por ejemplo, reemplazar o vaciar un contenedor de desechos de puntas de pipeta/RV, vaciar o reemplazar un contenedor de desechos líquidos, reemplazar contenedores de reactivos a granel y/o sus similares, sin interrumpir el funcionamiento del sistema.
En ciertos aspectos, un sistema de análisis de la presente descripción incluye un área de almacenamiento de desechos sólidos que incluye uno o más contenedores de desechos sólidos en los que se desechan los cartuchos SP usados. Un ejemplo de tal área de almacenamiento se ilustra en la Figura 46, que puede corresponder al área 216 de la Figura 2. En esta modalidad, el área de almacenamiento de residuos sólidos 4600 incluye dos contenedores de residuos de cartuchos SP 4602 y 4604 en los que se desechan los cartuchos SP usados. Los cartuchos SP pueden desecharse mediante la retirada de las unidades de procesamiento de muestras de la estación de procesamiento de muestras mediante un módulo de manejo de desechos sólidos (o líquidos/sólidos) (por ejemplo, módulo de manejo de desechos líquidos/sólidos 4606) que transporta los cartuchos SP a una posición superior de uno de los dos contenedores y deja caer los cartuchos SP en el contenedor.
Interfaz del usuario local
Los sistemas de análisis automatizados de la presente descripción pueden incluir una interfaz del usuario local (LUI). En ciertos aspectos, la LUI incluye una pantalla táctil (por ejemplo, una pantalla LCD táctil) y hardware informático asociado para mostrar una interfaz del usuario gráfica al cliente. La pantalla LUI puede montarse en una ubicación accesible para el usuario y, en ciertos aspectos, se monta en la parte frontal del sistema, por ejemplo, encima de la estación de introducción de muestras del sistema.
La pantalla puede permitir al usuario ver localmente los resultados del paciente y evaluar el estado del instrumento. La LUI puede ser capaz de mostrar información de código de barras, proporcionar seguimiento e ingreso de ID de espécimen, mostrar el estado del instrumento, el estado del carril, el estado del reactivo, el estado del control de calidad, las condiciones de falla y similares.
La LUI puede conectarse a otros sistemas, como sistemas de información de laboratorio o software intermedio. Cuando se conectan a los sistemas de información de laboratorio o software intermedio, los operadores pueden descargar órdenes al centro del sistema de control para el procesamiento en el instrumento. Los operadores también pueden transmitir los resultados de las pruebas completas a los sistemas de información del laboratorio. En ciertos aspectos, el centro de control del sistema también puede conectarse a otros sistemas para facilitar la resolución de problemas y la distribución remota de actualizaciones del sistema.
Por ejemplo, de acuerdo con una modalidad de la presente descripción se muestra en la Figura 1, donde la LUI está montada sobre la estación de introducción de muestras del sistema.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un método de análisis continuo de muestras mediante un sistema automatizado de análisis de muestras (100), que comprende:
cargar las muestras en un área de carga de muestras (102) que comprende dos o más posiciones de carga de muestras;
cargar los cartuchos (SP) de preparación de muestras en un área de carga del cartucho SP (110) que comprende dos o más posiciones de carga del cartucho SP;
transportar, con un manipulador robótico de cartuchos SP, los cartuchos SP desde el área de carga del cartucho SP a una de dos o más posiciones de una estación de llenado de reactivos a granel de cartuchos SP;
llenar los cartuchos SP con reactivos a granel desde la estación de llenado de reactivos a granel de cartuchos SP;
transportar los cartuchos SP desde la estación de llenado de reactivos a granel a una de dos o más posiciones de una estación de llenado de muestras de cartuchos SP;
pipetear, con una pipeta robótica, las muestras del área de carga de muestras en los cartuchos SP en la estación de llenado de muestras de cartuchos SP;
transportar los cartuchos SP desde la estación de llenado de muestras de cartuchos SP a una de dos o más posiciones de una estación de preparación de muestras;
preparar las muestras en los cartuchos SP para el análisis de un analito en las muestras;
combinar el analito con los reactivos de ensayo para formar mezclas de ensayo; y
realizar, en una estación de análisis de muestras que comprende dos o más unidades de análisis de muestras, ensayos de detección de analitos en las mezclas de ensayo para analizar las muestras, en donde, sin cesar la operación del sistema, un operador del sistema tiene acceso continuo al sistema para la reposición o retirada de las muestras, reactivos a granel, productos básicos y desechos.
2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende realizar dos o más ensayos de detección de analitos diferentes, en donde el sistema proporciona acceso aleatorio a cualquiera de los dos o más ensayos de detección de analitos diferentes.
3. El método de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde las muestras cargadas en el sistema están presentes en los tubos de muestras.
4. El método de acuerdo con la reivindicación 3, en donde los tubos de muestra están presentes en gradillas de tubos de muestra (203), y en donde cargar muestras en el sistema comprende cargar las gradillas de tubos de muestra en uno de dos o más carriles de una estación de carga de muestras del sistema.
5. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el sistema comprende de 2 a 20 carriles de la estación de carga de muestras para gradillas de tubos de muestras.
6. El método de acuerdo con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, que comprende leer la información de identificación de la muestra presente en los tubos de muestra a medida que se cargan las gradillas de tubos de muestra en el sistema.
7. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, que comprende leer la información de identificación de las gradillas de tubos de muestras presente en las gradillas de tubos de muestras al cargar las gradillas de tubos de muestras en el sistema.
8. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el sistema comprende un área de almacenamiento de puntas de pipeta donde se almacenan las puntas de pipeta.
9. El método de acuerdo con la reivindicación 8, que comprende recolectar, mediante el uso de la pipeta robótica, una punta de pipeta desechable del área de almacenamiento de puntas de pipeta, aspirar una muestra de un tubo de muestra presente en el área de introducción de muestras y dispensar la muestra en un primer pocillo del cartucho SP.
10. El método de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende aspirar, mediante el uso de la pipeta robótica, una muestra purificada de un segundo pocillo del cartucho SP y dispensar la muestra purificada en un pocillo de reactivo de ensayo.
11. El método de acuerdo con la reivindicación 10, que comprende transferir, mediante el uso de la pipeta robótica, una mezcla que comprende la muestra purificada y los reactivos de ensayo desde la placa de reactivos de ensayo a un recipiente de reacción.
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