ES2908457T3 - Novedosas sales de nilotinib y polimorfos de las mismas - Google Patents
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Abstract
Una sal de adición de ácido de nilotinib en la que el ácido es ácido 1,4-butanodisulfónico.
Description
DESCRIPCIÓN
Novedosas sales de nilotinib y polimorfos de las mismas
Campo de la invención
La presente invención se refiere a novedosas sales de nilotinib y polimorfos de las mismas. Particularmente, la presente invención proporciona sales de adición de ácido de nilotinib con ácido 1,4-butanodisulfónico e hidratos, anhidratos del mismo.
Antecedentes de la invención
Nilotinib, 4-metil-N-[3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)fenil]-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-benzamida, que tiene la siguiente fórmula
se comercializa bajo el nombre Tasigna® en Estados Unidos y Europa. Tasigna contiene sal de monoclorhidrato de nilotinib monohidrato y está disponible en forma de cápsulas para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica (Ph+ LMC) con cromosoma Filadelfia positivo recién diagnosticada en fase crónica. Tasigna también está indicado para el tratamiento de la leucemia mielógena crónica con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+ LMC) en fase crónica y fase acelerada en pacientes adultos resistentes o intolerantes a la terapia previa que incluía imatinib.
El nilotinib se considera un compuesto de baja solubilidad/baja permeabilidad (clase IV) en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS). Por lo tanto, la disolución de nilotinib puede ser potencialmente un paso limitante para absorción in vivo. Es soluble en medios ácidos; siendo prácticamente insoluble en soluciones reguladoras de pH 4.5 y superiores.
La publicación de la WIPO 2014059518A1 divulga formas cristalinas de clorhidrato de nilotinib y métodos para la preparación de diversos solvatos cristalinos de clorhidrato de nilotinib que incluyen alcohol bencílico, ácido acético y propilenglicol.
La publicación de la WIPO 2011033307A1 divulga el diclorhidrato de nilotinib y sus hidratos y el método para su preparación.
La publicación de la WIPO 2011163222A1 divulga la preparación de sales de nilotinib y formas cristalinas de las mismas. Las sales de nilotinib divulgadas son clorhidrato, fumarato, 2-cloromandelato, succinato, adipato, L-tartrato, glutarato, p-toluenosulfonato, canforsulfonato, glutamato, palmitato, quinato, citrato, maleato, acetato, L-malato, L-aspartato, formiato, bromhidrato, oxalato y malonato.
El número de publicación de la WIPO 2011086541A1 divulga una sal monohidratada de monoclorhidrato de nilotinib y métodos para prepararla.
El número de publicación de la WIPO 2010054056A2 divulga varias formas cristalinas de clorhidrato de nilotinib. El número de publicación de la WIPO 2007/015871A1 divulga la preparación de sales de nilotinib y formas cristalinas de las mismas. Las sales son mezclas de nilotinib y un ácido en las que los ácidos se seleccionan del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido sulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido gentísico, ácido malónico, ácido maleico y ácido tartárico.
El número de publicación de la WIPO 2007015870A2 divulga varias sales de nilotinib que incluyen formas amorfas y cristalinas de base libre de nilotinib, HCl de nilotinib y sulfato de nilotinib junto con sus hidratos y solvatos.
Resumen de la invención
Los presentes inventores han encontrado novedosas sales de nilotinib y polimorfos de las mismas, con propiedades ventajosas.
Específicamente, la presente invención proporciona una sal de adición de ácido de nilotinib, en la que el ácido es ácido 1,4-butanodisulfónico, que se ha encontrado que posee propiedades ventajosas.
Las sales de la presente invención proporcionan un perfil de disolución y solubilidad mejorado. Además, las sales de la presente invención se pueden cristalizar en polimorfos que proporcionan ventajas en cuanto a propiedades de fluidez mejoradas, facilidad de manejo y procesamiento.
Por tanto, la presente invención proporciona además una Forma II cristalina de sal de nilotinib 2:1 con ácido 1,4-butanodisulfónico que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos a 5.9, 8.1, 26.3 y 26.9 ± 0.2 grados 20.
La presente invención proporciona además una Forma III cristalina de sal de nilotinib 2:1 con ácido 1,4-butanodisulfónico que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos a 10.0, 20.3, 20.9 y 25.2 ± 0.2 grados 20.
La presente invención proporciona además una Forma IV cristalina de sal de nilotinib 1:1 con ácido 1,4-butanodisulfónico que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos a 6.7, 20.2, 20.7, 24.3 y 25.7 ± 0.2 grados 20.
Breve descripción de las figuras
Figura 1: XRD del bencenosulfonato de nilotinib de Forma I del ejemplo 1.
Figura 2: XRD de butanodisulfonato de nilotinib de Forma II (2:1) del Ejemplo 2.
Fig. 3: XRD de butanodisulfonato de nilotinib de Forma III (2:1) del Ejemplo 4.
Figura 4: XRD de butanodisulfonato de nilotinib de Forma IV (1:1) del Ejemplo 6.
Figura 5: XRD de 1-5-naftalenodisulfonato de nilotinib de Forma V (2:1) del Ejemplo 7.
Figura 6: XRD de 1-5-naftalenodisulfonato de nilotinib de Forma VI (1:1) del Ejemplo 8.
Figura 7: XRD de naftaleno-1-sulfonato de nilotinib de Forma VII del Ejemplo 9.
Figura 8: XRD de 1-hidroxinaftoato de nilotinib de Forma VIII del Ejemplo 10.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona una sal de adición de ácido de nilotinib en la que el ácido es ácido 1,4-butanodisulfónico.
Las sales de adición de ácido de la presente invención se pueden preparar haciendo reaccionar una solución de base de nilotinib en un disolvente adecuado con el ácido respectivo. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura elevada para facilitar la reacción. Las sales pueden aislarse de la mezcla de reacción mediante cualquiera de las técnicas generales conocidas en la técnica.
En una realización, la sal de nilotinib con ácido butanodisulfónico tiene una relación molar de nilotinib a ácido butanodisulfónico de 2:1.
La presente invención puede proporcionar una Forma II cristalina de sal de nilotinib 2:1 con ácido butanodisulfónico que tiene un contenido de agua del 3 % al 10 %. En otra realización, la Forma II cristalina es un hidrato. En otra realización, la Forma II cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos en 5.9, 8.1, 26.3 y 26.9 ± 0.2 grados 20. En otra realización, la Forma II cristalina comprende picos característicos adicionales en 19.6, 21.1, 21.9 y 27.5 ± 0.2 grados 20 en su patrón de difracción de rayos X en polvo. En otra realización, la presente invención proporciona una Forma III cristalina de sal de nilotinib 2:1 con ácido butanodisulfónico que tiene un contenido de agua inferior al 1%. En otra realización, la Forma III cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos a 10.0, 20.3, 20.9 y 25.2 ± 0.2 grados 20. La Forma III cristalina comprende picos característicos adicionales a 5.8, 14.9, 17.3 y 25.9 ± 0.2 grados 20 en su patrón de difracción de rayos X en polvo.
En otra realización, la sal de nilotinib con ácido butanodisulfónico tiene una relación molar de nilotinib a ácido butanodisulfónico de 1:1. En otra realización, la presente invención proporciona una Forma IV cristalina de sal de nilotinib 1:1 con ácido butanodisulfónico que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos a 6.7, 20.2, 20.7, 24.3 y 25.7 ± 0.2 grados 20. En otra realización, la Forma IV cristalina comprende picos característicos adicionales a 14.8, 16.6, 17.9 y 28.2 grados 20 en su patrón de difracción de rayos X en polvo. Las sales de nilotinib y sus formas cristalinas de la presente invención pueden usarse para el tratamiento de enfermedades que responden a una inhibición de la actividad de la proteína quinasa. En una realización, la presente invención proporciona una sal de adición de ácido de nilotinib o una Forma cristalina del mismo en la que el ácido es ácido bencenosulfónico para uso en medicina.
En otra realización, la presente invención proporciona sal de nilotinib de adición de ácido, o en forma cristalina, según la presente invención para su uso en el tratamiento de la leucemia. En una realización preferida, la leucemia es leucemia mieloide crónica.
La presente invención se ilustra adicionalmente en detalle con referencia a los siguientes ejemplos. Se desea que los ejemplos se consideren en todos los aspectos como ilustrativos y no pretenden limitar el alcance de la invención reivindicada.
Ejemplos:
Ejemplo 1: Preparación de la Forma I cristalina de bencenosulfonato de nilotinib
La base de nilotinib (1 g) se suspendió en agua (20 ml). Se añadió una solución de ácido bencenosulfónico (0.4 g) en agua (3 ml) y el contenido se calentó a 60 °C durante 2-3 h. La mezcla se enfrió hasta 25-30 °C, se filtró, se lavó con agua (3 * 5 ml) y se secó bajo vacío durante 2 ha 50-55 °C.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 2.40 (s,3H), 2.42 (s,3H), 7.35-7.37 (m,3H), 7.51-7.66 (m,5H),7.83 (d,1H), 7.96 (s,1H),8.08 (s,1H),8.30 (s,1H) 8.39 (s,1H),8.54 (d,1H), 8.61 (d,1H), 8.64 (s,1H), 8.75 (d,1H), 9.25 (s,1H), 9.34 (d,1H), 9.61 (s,1H), 10.84 (s,1H).
La sal proporciona un patrón de XRPD sustancialmente igual al expuesto en la FIG. 1.
Ejemplo 2: Preparación de la Forma II cristalina de butanodisulfonato de nilotinib (2:1)
La base de nilotinib (100 g) se disolvió en agua al 20 % en una solución de THF (2000 ml) a 60-65 °C y la materia insoluble se filtró. El filtrado se concentró bajo vacío por debajo de 60 °C. Se añadió agua filtrada (1000 ml) a la mezcla de reacción y se calentó a 50-55 °C, seguido de la adición de una solución acuosa al 60 % de ácido 1,4-butanodisulfónico (28.6 ml) a la misma temperatura. El contenido se agitó a 50-55 °C durante 2-3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 25-30 °C y el producto se filtró, se lavó con agua (200 ml * 2) y se secó en un horno de aire a 50-55 °C (rendimiento: 115 g).
Pureza (por HPLC): 99.76%
1H RMN (400 MHz,DMSO-d6) 8 1.63-1.66(m,2H), 2.40(d,3H),2.42(s,3H),2.43-2.47(m,2H), 7.51-7.62(m,3H),7.85(dd,1H),7.96(s,1H),8.08(s,1H),8.34(s,1H),8.38(d,1H),8.52-8.55(m,1H), 8.60-8.62 (m,2H), 8.75(d,1H), 9.25(s, 1H),9.34(s, 1H),9.59(s, 1H), 10.86(s, 1H)
Contenido de agua: 7.95 %.
La sal tiene un patrón de XRPD sustancialmente igual al expuesto en la FIG. 2.
Ejemplo 3: Preparación de la Forma II cristalina de butanodisulfonato de nilotinib (2:1)
La base de nilotinib (300 g) se suspendió en metanol (3000 ml) y se añadió ácido clorhídrico acuoso para obtener un pH inferior a 2. El contenido de la reacción se calentó a reflujo y se filtró y lavó con metanol (100 ml). Se añadió solución de NaOH al 5 % (p/p) (1200 ml) a 40-45 °C en 15 min, la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. El producto se filtró, se lavó con agua (300 ml * 3) y se secó durante 1 hora. El material húmedo se suspendió en agua (3000 ml), se calentó a 50-55 °C seguido de la adición de una solución acuosa al 60% de ácido 1,4-butanodisulfónico. La mezcla de reacción se agitó a 50-55°C durante 2 horas. El producto se filtró a temperatura ambiente, se lavó con agua (500 ml * 2) y se secó en horno de aire a 50-55 °C (rendimiento: 293 gramos).
Pureza (por HPLC): 99.88 %
1H RMN (400 MHz,DMSO-d6+TFA-d1) 8 1.75-1.78(m,2H), 2.36(d,3H),2.38(s,3H),2.69-2.72(m,2H),7.45(d,1H),7.68(d,1H),7.83(s,1H),7.88(dd,1H),7.97(s,1H),8.16-8.19(m,1H), 8.35 (s,2H), 8.63(d,1H),8.68(d,1H),9.04(d,1H),9.21(d,1H),9.53(br s,1H),9.69(d,1H)10.80 (s,1H) Contenido de agua: 6.44 % Ejemplo 4: Preparación de la Forma III cristalina de butanodisulfonato de nilotinib (2:1)
Se disolvió butanodisulfonato de nilotinib (210 g) en una mezcla de agua con ácido acético (50:50) (2520 ml) a 75-80 °C y se filtró para eliminar la materia insoluble y se lavó con una mezcla de agua con ácido acético (50:50) (210 ml). Se añadió agua (3150 ml) al filtrado y se agitó primero a temperatura ambiente y luego a 0-5 °C. El producto se filtró y se lavó con agua. El material se secó en horno de aire a 70-75 °C. El material seco se lixivió con metanol (3438 ml) a temperatura de reflujo, se filtró y se secó en horno de aire a 70-75°C (rendimiento: 152.6g)
Pureza (por HPLC): 99.89 %
1H RMN (400 MHz,DMSO-d6+TFA-d1) 8 1.73-1.77(m,2H), 2.40(s,6H),2.67-2.70(m,2H), 7.50 (d,1H), 7.70(d,1H), 7.88-7.92(m,2H), 8.07(s,1H),8.23 (dd,1H), 8.34(s,2H), 8.67 (d,1H), 8.72 (d,1H), 9.09(d,1H), 9.23 (s,1H), 9.54(d,1H), 9.74(d,1H), 10.86(s,1H).
Contenido de agua: 0.61 %
La sal proporciona un patrón de XRPD sustancialmente igual al expuesto en la FIG. 3.
Ejemplo 5: Preparación de Forma cristalina de butanodisulfonato de nilotinib (2:1)
Se suspendió butanodisulfonato de nilotinib cristalino (1 g) del Ejemplo 2 en metanol (20 ml) y se agitó a reflujo durante 60 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. El sólido se filtró, se lavó con metanol (2 ml * 3) y se secó en horno de aire a 70-75 °C (rendimiento: 0.8 g)
Ejemplo 6: Preparación de la Forma IV cristalina de butanodisulfonato de nilotinib (1:1)
La base de nilotinib (20 g) se suspendió en metanol (800 ml) y se añadió una solución acuosa al 60 % de ácido 1,4-butanodisulfónico (6 ml) a 50-55 °C, y se filtró para eliminar la materia insoluble. El filtrado se agitó a temperatura ambiente durante 2-3 h. El producto formado se filtró, se lavó con metanol (20 ml * 2) y se secó el producto en horno de aire a 70-75 °C (rendimiento: 18.4 g).
Pureza (por HPLC): 99.86 %
1H RMN (400 MHz,DMSO-d6) 8 1.64-1.68(m,4H), 2.47-2.51 (m,4H), 2.41(s,3H), 2.42(d,3H), 7.52(d,1H), 7.83-7.89(m,2H), 7.99(s,1H), 8.15(s,1H), 8.36 (d,1H), 8.39(s,1H), 8.65-8.66(m,2H), 8.79(d,1H), 8.89(br s,1H), 9.36(s,1H), 9.41(br s,1H), 9.74(d,1H), 10.91(s,1H). La sal tiene un patrón de XRPD sustancialmente igual al expuesto en la FIG.
4.
Ejemplo 7: Preparación de la Forma V cristalina de la sal del ácido 1,5-naftalenodisulfónico de nilotinib (2:1) La base de nilotinib (1 g) se suspendió en agua (20 ml). Se añadió una solución de ácido 1,5-naftalenodisulfónico (0.4 g; 0.6 eq.) en agua (5 ml) y el contenido se calentó a 50-55 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta 25-30 °C, se filtró y se lavó con agua (10 ml). El producto se secó en horno de aire a 50-55°C (rendimiento: 1.2 g).
1H RMN (400 MHz,DMSO-d6) 82.39 (s,3H), 2.42 (s,3H), 7.45-7.61 (m,4H),7.84 (d,1H), 7.97(s,2H),8.08 (m,1H),8.31 (s,1H) 8.38 (s,1H),8.55 (d,1H), 8.63 (s,2H), 8.75 (s,1H), 8.92 (d,1H), 9.26 (s, 1H), 9.34 (s,1H),9.62 (s,1H), 10.85 (s,1H).
La sal tiene un patrón de XRPD sustancialmente igual al expuesto en la FIG. 5.
Ejemplo 8: Preparación de la Forma VI cristalina de la sal del ácido 1,5-naftalenodisulfónico de nilotinib (1:1) La base de nilotinib (1 g) se suspendió en agua (20 ml). Se añadió una solución de ácido 1,5-naftalenodisulfónico (0.8 g; 1.2 eq.) en agua (5 ml) y el contenido se calentó a 50-55 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta 25-30 °C, se filtró, se lavó con agua (10 ml) y se secó en horno de aire a 50-55 °C (rendimiento: 1.4g).
1HNMR (400 MHz,DMSO-d6) 8 2.40 (s,3H),2.41 (s,3H), 7.43-7.52 (m,3H),7.61 (d,1H), 7.85-7.99(m,5H),8.11 (s,1H),8.34 (s,2H), 8.64-8.67 (m,2H), 8.89-8.92 (m,4H),9.40(d,2H), 9.72 (s,1H), 10.87 (s,1H).
La sal tiene un patrón de XRPD sustancialmente igual al expuesto en la FIG. 6.
Ejemplo 9: Preparación de la Forma VII cristalina de la sal del ácido naftaleno-1-sulfónico de nilotinib
La base de nilotinib (1 g) se suspendió en agua (10 ml) y se calentó hasta 50-55 °C. Se le añadió una solución de ácido nafteleno-1-sulfónico y metanol (10 ml) y se calentó a 70-75 °C durante 30 min. La mezcla se enfrió hasta 25 30 °C y se agitó durante 10 min. El producto se filtró, se lavó con agua (2 x 2 ml) y se secó al vacío durante 1-2 h a 50-55 °C.
1H RMN (400 MHz,DMSO-d6) 8 2.41 (s,3H),2.42 (s,3H), 7.46-7.58 (m,5H), 7.70-8.00 (m,7H)8.11(s,1H)8.31(s,1H),8.37(s,1H),8.63-8.66 (m,3H), 8.81-8.89 (m,2H), 9.31 (s,1H), 9.37 (d,1H), 9.71 (d,1H), 10.86 (s,1H)
La sal tiene un patrón de XRPD sustancialmente igual al expuesto en la FIG. 7.
Ejemplo 10: Preparación de la Forma VIII cristalina de la sal del ácido 1-hidroxi-2-naftoico de nilotinib
La base de nilotinib (1 g) se suspendió en agua (20 ml) y se calentó hasta 50-55 °C. Se le añadió ácido 1 -hidroxi-2-naftoico y el contenido se calentó a 50-55 °C durante 1 h. Se añadió metanol (5 ml) a la mezcla y se agitó durante 30 min. El contenido se filtró, se lavó con agua (2 * 2 ml) y se secó al vacío durante 1 h a 50-55 °C.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 2.25 (s,3H), 2.41 (s,3H), 7.40-7.92 (m,11H), 8.23-8.73 (m,8H), 9.24 (s,1H), 9.34(s,1H), 10.70 (s,1H).
La sal tiene un patrón de XRPD sustancialmente igual al expuesto en la FIG. 8.
Claims (12)
1. Una sal de adición de ácido de nilotinib en la que el ácido es ácido 1,4-butanodisulfónico.
2. La sal de adición de ácido de nilotinib como en la reivindicación 1, en la que la relación molar de nilotinib a ácido 1.4- butanodisulfónico es 2:1.
3. Una Forma II cristalina de sal de nilotinib 2:1 con ácido 1,4-butanodisulfónico que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos a 5.9, 8.1, 26.3 y 26.9 ± 0.2 grados 20.
4. La Forma II cristalina como en la reivindicación 3 que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos adicionales en 19.6, 21.1,21.9 y 27.5 ± 0.2 grados 20.
5. Una Forma III cristalina de sal de nilotinib 2:1 con ácido 1,4-butanodisulfónico que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos a 10.0, 20.3, 20.9 y 25.2 ± 0.2 grados 20.
6. La Forma III cristalina como en la reivindicación 5 que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos adicionales a 5.8, 14.9, 17.3 y 25.9 ± 0.2 grados 20.
7. La sal de adición de ácido de nilotinib como en la reivindicación 1, en la que la relación molar de nilotinib a ácido 1.4- butanodisulfónico es 1:1.
8. Una Forma IV cristalina de sal de nilotinib 1:1 con ácido 1,4-butanodisulfónico que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos a 6.7, 20.2, 20.7, 24.3 y 25.7 ± 0.2 grados 20.
9. La Forma IV cristalina como en la reivindicación 8 que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos característicos adicionales a 14.8, 16.6, 17.9 y 28.2 ± 0.2 grados 20.
10. La sal de adición de ácido, o forma cristalina, de nilotinib como se reivindica en la reivindicación 1, 3, 5 u 8 para uso en medicina.
11. La sal de adición de ácido, o forma cristalina de, nilotinib como se reivindica en la reivindicación 1, 3, 5 u 8 para uso en el tratamiento de la leucemia.
12. La sal de adición de ácido, o forma cristalina de, nilotinib para uso como se reivindica en la reivindicación 11, en la que la leucemia es leucemia mieloide crónica.
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