ES2907183T3

ES2907183T3 - Disoluciones acuosas estables que comprenden AGPI

Info

Publication number: ES2907183T3
Application number: ES18804132T
Authority: ES
Inventors: Danilo Aleo; Sergio Mangiafico; Maria Grazia Saita; Barbara MELILLI; Melina Cro; Sebastiano Mangiafico
Original assignee: Medivis SRL
Current assignee: Medivis SRL
Priority date: 2017-10-24
Filing date: 2018-10-24
Publication date: 2022-04-22
Anticipated expiration: 2038-10-24
Also published as: EA202090849A1; MA50461A; EP3700507B1; IT201700120375A1; WO2019082102A1; EP3700507A1

Abstract

Composición para uso oftálmico que comprende uno o más ácidos grasos poliinsaturados con función de ácido carboxílico libre (AGPI AGL) seleccionados del grupo que comprende ácidos grasos poliinsaturados omega-3 y omega-6, teniendo dichos ácidos grasos poliinsaturados una cadena alifática de desde 16 hasta 24 átomos de carbono, en disolución acuosa con metil-b-ciclodextrinas (Met-b-CD).

Description

DESCRIPCIÓN

Disoluciones acuosas estables que comprenden AGPI

La presente invención se refiere a una composición para uso oftálmico que comprende uno o más ácidos grasos poliinsaturados con función de ácido carboxílico libre (AGPI AGL) en disolución acuosa con metil-p-ciclodextrinas (Met-p-CD), en la que dichos AGPI se seleccionan del grupo que comprende ácidos grasos poliinsaturados omega-3 y omega-6, teniendo dichos ácidos grasos poliinsaturados una cadena alifática de desde 16 hasta 24 átomos de carbono.

La composición anterior para su uso en el tratamiento de patologías oculares seleccionadas del grupo de enfermedades inflamatorias que afectan a la superficie ocular es un objeto adicional de la invención.

La invención se define por las reivindicaciones. Cualquier contenido que se encuentre fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona sólo con propósitos de información.

Técnica anterior

El uso de ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) en composiciones farmacéuticas está fuertemente limitado por la escasa solubilidad en agua y por la escasa estabilidad química de estos ácidos grasos particulares. El documento EP 2 921 171 A1, por ejemplo, da a conocer composiciones solubles en agua estables para uso oftálmico que comprenden una o más N-aciletanolaminas en forma de un complejo de inclusión en metil-pciclodextrina. La N-aciletanolamina se selecciona de N-palmitoiletanolamina, N-oleiletanolamina, N-estearoiletanolamina, N-a-linolenoiletanolamina, N-y-linolenoiletanolamina, N-linoleiletanolamina, N-eicosapentaenoiletanolamina y N-docoesaenoiletanolamina.

La técnica anterior ha abordado las dificultades relacionadas con la escasa solubilidad en agua de los AGPI usando sistemas heterogéneos tales como emulsiones, o sistemas de aceites dispersos en medios acuosos semisólidos, obtenidos con polímeros poliacrílicos hidrófilos y estructuras del tipo Noveon, un polímero de ácido acrílico de alto peso molecular reticulado con divinilglicol, y Carbopol, un polímero de vinilo.

Las emulsiones lipídicas, que se han usado durante algún tiempo para aplicaciones parenterales, se han estudiado más recientemente para formular preparaciones oftálmicas de diferentes principios activos lipófilos y mejorar la biodisponibilidad ocular de las mismas.

El documento EP0391369 describe el uso de emulsiones lipídicas, en particular emulsiones de aceite en agua, como portador para principios activos lipófilos. Sin embargo, cuando se aplica este método a formulaciones que contienen AGPI como principios activos, no ha dado resultados satisfactorios, puesto que la emulsión resultante es inestable desde el punto de vista físico, tendiendo a evolucionar hacia la separación de fases y química, ya que se reduce significativamente el título de ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido gamma-linolénico (GLA) justo después del primer mes de almacenamiento a 25°C (EPA en un 96% y GLA en un 95%), y después de cuatro meses a 4°C, el contenido de EPA disminuye hasta el 85% y el de GLA hasta el 90%, lo más probablemente debido a la oxidación.

El documento WO2006/007510 describe composiciones oftálmicas para uso tópico que incluyen ácidos grasos omega-3 y omega-6. Los ácidos grasos omega-3 y omega-6 se emulsionan con tensioactivos, tales como ácidos grasos polihexilados y ésteres de sorbitano, o polisorbatos tales como “Tween”, y metilglucósidos polietoxilados tales como “Glucam”. Las formulaciones basadas en EPA, ácido docosahexaenoico (DHA) y GLA obtenidas en emulsión según dicho método, sin embargo, experimentan inestabilidad física y química. El documento WO2010/106571 da a conocer formulaciones para uso oftálmico que incluyen AGPI y acetato de vitamina E. Dichas formulaciones son estables durante 12 meses. Después de 12 meses a 4°C y a 25°C, los AGPI se degradan débilmente, siguiendo una tendencia lineal.

El documento WO2016/162894 da a conocer formulaciones para uso oftálmico que incluyen AGPI. Estudios de estabilidad prolongada a los 24 meses a 25°C muestran una rápida degradación, con una tendencia polinómica. El documento WO2014/035450 da a conocer preparaciones oftálmicas tópicas basadas en ácidos grasos omega-3 suspendidos en un gel acuoso, en las que el gel consiste en un polímero carboxílico débilmente reticulado con una concentración adecuada de componentes en forma de sales iónicas, para tener un comportamiento elástico típico de los geles, es decir, con un módulo elástico (G') mayor que el módulo viscoso (G”) (en particular, G' > 5 G”). La preparación oftálmica, mezclada en la razón de entre 2:1 y 5:1 con el líquido lagrimal, rico en sales, formaría una mezcla que tendría un módulo G” > G', cambiando de ese modo del comportamiento elástico típico de los geles a un comportamiento de líquido de viscosidad adecuada que el ojo puede tolerar. Esta solución no puede aplicarse a situaciones patológicas que conducen a disfunciones lagrimales tales como síndrome de Sjogren, síndrome de sequedad ocular y en caso de estados inflamatorios de la superficie ocular, cuando el líquido lagrimal es mucho menor de 6 |il (Scherz W. et al., Tear Volume in Normal Eyes and Keratoconjunctivitis sicca, Arbrecht v. Graefes Arch. Klin. Exp. Ophthal. 192, 141-150, 1974). Por otro lado, la administración de colirio casi siempre supera los 30 |il, por consiguiente los volúmenes implicados nunca producen la razón de volúmenes de líquido lagrimal/colirio suficiente como para tener la transición gel-sol. Esta ausencia de transición de gel elástico a líquido viscoso da al paciente la sensación de párpados pegajosos y visión distorsionada. La preparación, desde el punto de vista físico, es estable durante algunas semanas y no se notifican datos de estabilidad química de los omega-3 contenidos en la misma.

Por tanto, existe una fuerte necesidad de disponer de composiciones basadas en AGPI que sean estables desde un punto de vista físico y químico y con buena tolerancia ocular.

Descripción detallada de la invención

El objeto de la presente invención es una disolución acuosa que comprende AGPI y metil-p-ciclodextrinas como agentes solubilizantes. Dicha composición es química y físicamente estable sin tener que recurrir al uso de emulsiones o suspensiones heterogéneas en hidrogeles. Dicha composición es particularmente ventajosa, puesto que es particularmente estable, mientras que dichos AGPI son ácidos grasos poliinsaturados que tienen función de ácido carboxílico libre (AGPI AGL) y no están esterificados.

Dichos AGPI son omega-3 y omega-6 que tienen una cadena alifática de desde 16 hasta 24 átomos de carbono. Alternativamente, dicha cadena alifática tiene 18-24 átomos de carbono.

Dicha composición es una disolución acuosa que comprende AGPI en una concentración de entre el 0,01% p/p y el 0,10% p/p y metil-p-ciclodextrina entre el 1,0 y el 10% p/p. Preferiblemente, dichos AGPI están en una concentración de entre el 0,02 y el 0,07% p/p, o entre el 0,03 y el 0,06% p/p, y dichas Met-p-CD están entre el 2,0 y el 8% p/p.

En la presente invención, dichos AGPI son AGPI AGL. Incluso más preferiblemente, dichos AGPI se seleccionan del grupo que consiste en: EPA, DHA, GLA.

El pH de dichas disoluciones es aproximadamente el pH fisiológico, y dichas composiciones están tamponadas, por ejemplo, con tampón fosfato, borato o citrato.

Dichas composiciones son particularmente estables a lo largo del tiempo desde el punto de vista fisicoquímico. En una realización, un aspecto de la presente invención es una formulación que comprende, además de AGPI y Met-p-CD, polímeros viscosos, por ejemplo, Carbopol, hialuronato de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o hidroxipropilguar (HPG).

En una realización adicional, dicha formulación comprende agentes de osmotización tales como manitol, glicerol y/o trehalosa.

Dicha formulación comprende opcionalmente agentes secuestrantes, tales como EDTA.

En una realización adicional, dicha formulación comprende emolientes que tienen actividad antiinflamatoria para la superficie ocular, tales como, por ejemplo, adelmidrol.

En una realización, dicha formulación comprende conservantes, por ejemplo, glucósido de ascorbilo, o agentes antimicrobianos.

En realizaciones alternativas, con la composición según la presente invención se formulan conjuntamente principios activos adicionales conocidos por el experto en la técnica.

La composición según la presente invención se usa ventajosamente en colirios y pomadas para uso oftálmico. Un aspecto adicional de la presente invención es dicha composición para su uso en el tratamiento de patologías oculares seleccionadas del grupo de enfermedades inflamatorias que afectan a la superficie ocular, tales como, por ejemplo, blefaritis, conjuntivitis, queratoconjuntivitis o uveítis anterior.

Los siguientes ejemplos tienen el propósito de ilustrar mejor la invención, sin querer ser limitativos en modo alguno de la misma.

-AGL y DHA AGL y metil-B-ciclodextrina (Met-B-CD)

La tabla 1 muestra composiciones a modo de ejemplo según la presente invención.

Tabla 1

Las composiciones descritas son particularmente estables a lo largo del tiempo. A modo de ejemplo, las tablas 2 y 3 muestran los datos de estabilidad a 25°C y a 40°C de DHA AGL en la formulación del ejemplo 1 y EPA AGL en la formulación del ejemplo 3. Dichos AGL AGPI mantienen un título de al menos el 95% después de 24 meses de almacenamiento a temperatura ambiente. Se obtienen datos comparables para las composiciones a las que se hace referencia en los ejemplos 2, 4 y 5.

Tabla 2

Tabla 3

Ejemplos 6-10: ácidos grasos esterificados EE de EPA y EE de DHA y Met-B-CD (comparativos)

La tabla 4 muestra las composiciones con propósitos comparativos.

Tabla 4

La tabla 5 muestra los datos de estabilidad de la composición según el ejemplo 6. El EE de DHA se degrada casi por completo después de 3 meses.

Tabla 5

Ejemplos 11-15: ácidos grasos con función de ácido carboxílico libre EPA AGL y DHA AGL y ciclodextrina HP-B-CD, HP-y-CD, y-CD, SBE-B-CD (comparativos)

Para destacar la sorprendente ventaja observada con Met-B-CD, la tabla 6 muestra ejemplos de formulaciones de ácidos grasos con función de ácido carboxílico libre en presencia de hidroxipropil-B-ciclodextrina (HP-B-CD), hidroxipropil-y-ciclodextrina (HP-y-CD), y-ciclodextrina (y-CD) o sulfobutil éter-B-ciclodextrina (SBE-B-CD). Las concentraciones notificadas de B-ciclodextrinas de los ejemplos 11, 14 y 15 son las mínimas para la solubilización en aceite.

Tabla 6

Las formulaciones en presencia de ciclodextrinas distintas de Met-p-CD no conducen a formulaciones estables. La tabla 7 muestra la estabilidad de la formulación del ejemplo 11, en la que dicha composición difiere de la composición según la presente invención y descrita en el ejemplo 1, sólo en la ciclodextrina diferente.

Tabla 7

Se obtuvieron resultados similares a los obtenidos con HP-p-CD con sulfobutil éter-p-ciclodextrinas (no mostrados). En cambio, las formulaciones con y-CD dieron lugar a agregados insolubles no útiles para el propósito de obtener disoluciones acuosas homogéneas de AGPI, tanto en forma de ácido libre como de éster etílico.

Ejemplos 16-26: formulaciones que comprenden ácidos grasos con una función de ácido carboxílico libre EPA AGL y DHA AGL y Met-B-CD

La tabla 8 muestra formulaciones estables según la presente invención que contienen ácidos grasos poliinsaturados con función de ácido carboxílico libre y Met-p-CD en presencia de polímeros viscosificantes tales como Carbopol, hialuronato de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) e hidroxipropilguar (HPG) y agentes de osmotización tales como manitol, glicerol y trehalosa.

Tabla 8

Las formulaciones de los ejemplos 16-21, en una realización adicional, contienen otros excipientes con actividad emoliente sobre la superficie ocular, incluyendo adelmidrol, que también tiene actividad antiinflamatoria, también conocido por su acción de control en la liberación de mediadores de mastocitos con un efecto proinflamatorio, y conservantes, entre los cuales se emplea el glucósido de ascorbilo en un porcentaje de entre el 0,005% y el 0,02%. En realizaciones adicionales, dichas formulaciones también comprenden principios activos que tienen actividad antiinflamatoria esteroidea y AINE, incluyendo bromfenaco, indometacina, piroxicam, diclofenaco, ketorolaco, nepafenaco y ácido acetilsalicílico. La tabla 9 muestra algunos ejemplos de dichas realizaciones.

Los excipientes sometidos a prueba en los ejemplos 16-26 no modifican la estabilidad de los AGPI, que permanece comparable a la observada en las composiciones de AGPI AGL en presencia de Met-p-CD.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Composición para uso oftálmico que comprende uno o más ácidos grasos poliinsaturados con función de ácido carboxílico libre (AGPI AGL) seleccionados del grupo que comprende ácidos grasos poliinsaturados omega-3 y omega-6, teniendo dichos ácidos grasos poliinsaturados una cadena alifática de desde 16 hasta 24 átomos de carbono, en disolución acuosa con metil-p-ciclodextrinas (Met-p-CD).

2. Composición según la reivindicación 1, en la que dichos AGPI AGL tienen una concentración de entre el 0,01% p/p y el 0,10% p/p y dichas Met-p-CD tienen una concentración de entre el 1,0 y el 10% p/p.

3. Composición según una de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que dichos AGPI AGL tienen una concentración de entre el 0,02 y el 0,07% p/p, o entre el 0,03 y el 0,06% p/p, y dichas Met-p-CD de entre el 2,0 y el 8% p/p.

4. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dichos AGPI se seleccionan del grupo que consiste en: ácido eicosapentaenoico (EPA), ácido docosahexaenoico (DHA), ácido gamma-linolénico (GLA).

5. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende además uno o más agentes seleccionados de: agentes de osmotización, reguladores de pH, conservantes, agentes antiinflamatorios.

6. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende uno o más compuestos activos adicionales.

7. Composición según una de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en el tratamiento de patologías oculares seleccionadas del grupo de enfermedades inflamatorias que afectan a la superficie ocular.