ES2904405T3 - Sales de lisina de sulfato del colecalciferol y su uso en el tratamiento de la deficiencia de vitamina D3 - Google Patents

Sales de lisina de sulfato del colecalciferol y su uso en el tratamiento de la deficiencia de vitamina D3 Download PDF

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Abstract

Sales de sulfato de colecalciferol farmacéuticamente aceptables seleccionadas de sulfato de colecalciferol de L- lisina y sulfato de colecalciferol de D,L-lisina.

Description

DESCRIPCIÓN
Sales de lisina de sulfato del colecalciferol y su uso en el tratamiento de la deficiencia de vitamina D3
La invención se refiere al uso de las sales de sulfato de colecalciferol farmacéuticamente aceptables sulfato de colecalciferol de L-lisina y sulfato de colecalciferol de D,L-lisina para combatir la deficiencia de vitamina D3 en animales vertebrados y en particular en humanos mediante un modo de administración que hace que al menos el 5 % de las sales de sulfato de colecalciferol como tales pasen del sitio de administración a un sistema de transporte de fluidos sistémico del cuerpo humano sin metabolizarse, a las nuevas sales de sulfato de colecalciferol farmacéuticamente aceptables sulfato de colecalciferol de L-lisina y sulfato de colecalciferol de D,L-lisina, y a composiciones farmacéuticas para la administración de las formas de dosificación mencionadas anteriormente que comprenden estas sales de sulfato de colecalciferol farmacéuticamente aceptables.
La invención se define mediante las reivindicaciones. Cualquier objeto que vaya más allá del alcance de las reivindicaciones se describe únicamente con fines informativos.
Es conocido que una gran parte de la población mundial sufre de deficiencia de vitamina D3.
Es conocido que la vitamina D3 se forma naturalmente en los seres humanos a partir de 7-deshidrocolesterol bajo la acción de la luz UV en la piel en forma de sulfato de vitamina D3 soluble en agua (sulfato de colecalciferol). En particular en los meses de invierno, no es posible para muchas personas exponerse a suficiente luz UV para que se puedan formar cantidades suficientes de sulfato de vitamina D3 en la piel.
La leche humana contiene sulfato de colecalciferol y en pequeñas cantidades también otras leches; véase, por ejemplo, C. G. PERRINE ET AL: "Adherence to Vitamin D Recommendations Among US Infants", PEDIATRICS, Vol.
125, N.° 4, 1 de abril 2010 (01/04/2010), páginas 627-632. Algunos otros alimentos, p.ej. el aceite de hígado de bacalao, contienen vitamina D3 no sulfatada soluble en grasas (colecalciferol). En los suplementos alimenticios, la vitamina D3 también está presente como colecalciferol liposoluble. Esta última forma de vitamina D3 no se sulfata en el cuerpo.
El objetivo de la invención era garantizar que se suministra al cuerpo sulfato de colecalciferol natural con un modo de acción rápida o incluso prolongada sin la necesidad de irradiar la piel con luz UV.
Resumen de la invención
Por consiguiente, la invención se refiere al uso de las sales de sulfato de colecalciferol farmacéuticamente aceptables sulfato de colecalciferol de L-lisina y sulfato de colecalciferol de D,L-lisina para combatir la deficiencia de vitamina D3 en animales vertebrados y en particular humanos mediante un modo de administración que hace que al menos el 5 % de las sales de sulfato de colecalciferol como tales pasen del sitio de administración a un sistema de transporte de fluidos sistémico del cuerpo humano sin metabolizarse.
La invención se refiere además a las nuevas sales de sulfato de colecalciferol farmacéuticamente aceptables sulfato de colecalciferol de L-lisina y sulfato de colecalciferol de D,L-lisina. Finalmente, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos una de las sales de sulfato de colecalciferol farmacéuticamente aceptables sulfato de colecalciferol de L-lisina y sulfato de colecalciferol de D,L-lisina y un vehículo adecuado para administración transdérmica o transmucosa o inyección intradérmica, subcutánea o intramuscular.
Breve descripción del dibujo
La Fig. 1 muestra el espectro de RMN (200 MHz; patrón interno: TMS) de sulfato de colecalciferol de L-lisina en D4-metanol.
Descripción detallada
Sorprendentemente, se ha descubierto que las sales de sulfato de colecalciferol y, por tanto la vitamina D3 en su forma nativa, se pueden suministrar al cuerpo de una manera sin metabolizarse inmediatamente a colecalciferol no soluble en agua o (25OH)-colecalciferol. El sistema linfático es capaz de distribuir las sales de sulfato de colecalciferol solubles en agua como tales por el cuerpo. Las sales de sulfato de colecalciferol solubles en agua son, por supuesto, también solubles en la sangre, pero en determinadas circunstancias pueden estar sujetas allí a una degradación rápida, por ejemplo enzimática.
En este contexto, combatir la deficiencia de vitamina D3 significa prevenir y tratar la deficiencia de vitamina D3.
En este contexto, las sales de sulfato de colecalciferol farmacéuticamente aceptables significan que el catión de estas sales no es de ninguna manera tóxico para el cuerpo humano. Los cationes farmacéuticamente aceptables son, por ejemplo, Na, Mg, Ca, Zn, amonio y aminoácidos protonados, tales como lisina protonada. Según la invención, sin embargo, las sales de sulfato de colecalciferol son solo sulfato de colecalciferol de L-lisina y sulfato de colecalciferol de D,L-lisina.
Las sales de sulfato de colecalciferol son generalmente solubles en agua o en una mezcla acuosa-alcohólica. Los ejemplos de sales de sulfato de colecalciferol con catión inorgánico farmacéuticamente aceptables adecuadas son sulfato de colecalciferol de sodio, sulfato de colecalciferol de magnesio, sulfato de colecalciferol de calcio y sulfato de colecalciferol de amonio.
Son ejemplos de sales de sulfato de colecalciferol farmacéuticamente aceptables adecuadas con catión orgánico sulfato de colecalciferol de trimetilamonio y sulfato de colecalciferol de L-lisina.
El modo de administración según la invención se elige de manera que haga que al menos el 5 % de la sal de sulfato de colecalciferol administrada como tal pase del sitio de administración a un sistema de transporte de fluidos sistémico del cuerpo humano sin metabolizarse. Más preferentemente, dependiendo del modo de administración, al menos el 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 % o 50 % de la sal de sulfato de colecalciferol administrada como tal pasa del sitio de administración a un sistema de transporte de fluidos sistémico del cuerpo humano sin metabolizarse.
Preferentemente, la sal de sulfato de colecalciferol administrada se modifica (metaboliza) químicamente en al menos un sistema de transporte de fluidos sistémico seleccionado de sangre y linfa durante un período de al menos 5 minutos, más preferentemente al menos 10, 15, 20 o incluso 30 minutos a menos del 70 %, preferentemente menos del 60 %, por ejemplo, 50 %, 40 %, 30 %, 20 % o incluso 10 % o menos.
Los sistemas de transporte de fluidos sistémicos del cuerpo humano son, por ejemplo, sangre y preferentemente linfa.
Los modos de administración preferidos para las sales de sulfato de colecalciferol farmacéuticamente aceptables son la administración transdérmica y transmucosa y la inyección intradérmica, subcutánea e intramuscular, que incluye inyecciones de liberación sostenida con liberación prolongada del principio activo. La administración oral (es decir, la absorción en el estómago, por ejemplo, por ingestión), la inyección intravenosa e intraarterial están expresamente excluidas como vías de administración.
La cantidad molar de las sales de sulfato de colecalciferol administradas generalmente corresponde a la cantidad molar recomendada para colecalciferol.
La preparación de sales de sulfato de colecalciferol se puede realizar mediante reacción del colecalciferol disponible en el mercado con el complejo de piridina y trióxido de azufre en piridina y reacción posterior con trietilamina hasta sulfato de colecalciferol de trietilamonio, que luego se puede reprecipitar en solución acuosa mediante la adición de soluciones saturadas de cationes adecuados para la preparación de sales con estos cationes.
Como alternativa, el colecalciferol se puede hacer reaccionar con el complejo de piridina y trióxido de azufre en piridina y luego hacer reaccionar directamente con el catión deseado, eventualmente en presencia de un tampón adecuado, hasta la sal deseada.
Las composiciones farmacéuticas según la invención comprenden un portador adecuado o un vehículo adecuado. Además, también pueden contener principios activos adicionales, como otras vitaminas, minerales y oligoelementos, así como medicamentos de cualquier tipo.
Los vehículos o portadores adecuados para la administración transdérmica son todos los vehículos conocidos por el experto en el campo de la farmacia para este fin. Estos incluyen vehículos líquidos o sólidos de base grasa u oleosa y vehículos de base acuosa o acuosa-alcohólica. Las formulaciones pueden presentarse en forma de ungüentos y aceites, lociones, soluciones que se pueden pulverizar, suspensiones y emulsiones de cualquier tipo y apósitos que contienen el principio activo en un vehículo. Las formulaciones pueden contener potenciadores de la penetración, como dimetilsulfóxido, emulsionantes y cualquier otro adyuvante habitual en farmacia, como diluyentes, saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes y conservantes.
Las formulaciones adecuadas para la administración transmucosa son, por ejemplo, soluciones acuosas o alcohólicasacuosas, que pueden contener adyuvantes adicionales, supositorios de base grasa, cremas, geles, pastas, espumas o aerosoles y pesarios y tampones adecuados para la administración vaginal, y formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración tópica en la boca o administración sublingual, que incluyen comprimidos para chupar que contienen el componente activo en una base aromatizada, habitualmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas con el componente activo en una base inerte como gelatina o glicerol; y gomas de mascar. Las formulaciones para la administración transmucosa también pueden contener potenciadores de la penetración, como dimetilsulfóxido, emulsionantes y cualquier otro adyuvante habitual en farmacia.
Las preparaciones en forma líquida para administración parenteral mediante inyección intradérmica, subcutánea e intramuscular incluyen suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos. Las preparaciones pueden comprender agentes de formulación como agentes de suspensión, agentes de estabilización y/o agentes de dispersión. Como alternativa, el principio activo puede estar presente en forma de polvo, que se mezcla para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso.
Se encuentra una descripción detallada de las formas de dosificación que son adecuadas para su uso en la presente invención, por ejemplo, en Remington, The Science and Practice of Pharmacy, Ed. Allen, Loyd V. Jr., 22a edición, Pharmaceutical Press.
Ejemplos
Ejemplo 1 - Preparación de sulfato de colecalciferol de trietilamonio (referencia)
Se mezclaron 1,21 g de complejo de piridina/trióxido de azufre (aproximadamente 6,76 mmol de piridina en complejo con SO3 ; Sigma-Aldrich; > 45 % en peso de SO3 según el fabricante) y 1,21 g (3,14 mmol) de colecalciferol (Sigma-Aldrich) con 6,5 ml de piridina bajo atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se agitó vigorosamente a 58 °C durante 1 h. Luego se añadieron 0,63 ml (0,456 g; 4,55 mmol) de trietilamina y la mezcla se agitó a 58 °C durante otros 20 minutos.
A continuación, la mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo a 0 °C, se añadieron 16,5 ml de una solución de metanol/triclorometano fría (10:1 vol./vol.) y se agitó durante 20 minutos.
La solución se filtró a través de una frita de vidrio y se liberó del disolvente en un evaporador rotatorio. El residuo se mezcló para purificación adicional dos veces más con metanol-triclorometano (10:1 vol./vol.) y se liberó del disolvente en un evaporador rotatorio, obteniéndose 1,52 g (3,13 mmol; 99,7 %) de sulfato de colecalciferol de trietilamonio.
DSC (gel de sílice): Rf= 0,42 en metanol/triclorometano (1:9 vol./vol.).
Ejemplo 2 - Preparación de sulfato de colecalciferol de amonio (referencia)
Se mezclaron 1,52 g (3,13 mmol) de sulfato de colecalciferol de trietilamonio con aproximadamente 14 ml de solución de acetato de amonio saturada, hasta que se formó un precipitado blanco de sulfato de colecalciferol de amonio que, después de reposo durante la noche, se filtró con una frita de vidrio y se secó a alto vacío con enfriamiento con agua del grifo a una temperatura de aproximadamente 15 °C Rendimiento: 1,74 g (3,10 mmol, 99 %).
Punto de fusión: 104-108 °C
Ejemplo 3 - Preparación de sulfato de colecalciferol de sodio (Referencia)
Figure imgf000004_0001
Se mezclaron 1,52 g (3,13 mmol) de sulfato de colecalciferol de trietilamonio con una solución de cloruro de sodio saturada (aprox. 14 ml), hasta que se formó un precipitado blanco de sulfato de colecalciferol de sodio que, después de reposo durante la noche, se filtró con una frita de vidrio y se secó a alto vacío con enfriamiento con agua del grifo a una temperatura de aproximadamente 15 °C. Rendimiento: 1,75 g (3,10 mmol, 99 %).
El espectro de RMN era idéntico al publicado en L. E. Reeve et al., The Journal of Biological Chemistry (1981) Vol.
256, N.° 2, pág. 824.
Ejemplo 4 - Preparación de sulfato de colecalciferol de magnesio (referencia)
Se mezclaron 1,52 g (3,13 mmol) de sulfato de colecalciferol de trietilamonio con una solución de cloruro de magnesio saturada (aprox. 13 ml), hasta que se formó un precipitado blanco de sulfato de colecalciferol de magnesio que, después de reposo durante la noche, se filtró con una frita de vidrio y se secó a alto vacío con enfriamiento con agua del grifo a una temperatura de aproximadamente 15 °C. Rendimiento: 1,76 g (3,10 mmol; 99 %).
Punto de fusión: 107-110 °C (descomposición).
Ejemplo 5 - Preparación de sulfato de colecalciferol de calcio (referencia)
Se mezclaron 1,52 g (3,13 mmol) de sulfato de colecalciferol de trietilamonio con una solución de CaCb-2H2O saturada (aprox. 13 ml), hasta que se formó un precipitado blanco de sulfato de colecalciferol de calcio que, después de reposo durante la noche, se filtró con una frita de vidrio y se secó a alto vacío con enfriamiento con agua del grifo a una temperatura de aproximadamente 15 °C. Rendimiento: 1,81 g, (3,10 mmol, 99 %).
DSC (gel de sílice): Rf= 0,48 en metanol/triclorometano (1:9 vol./Vol.) Punto de fusión: 97-101 °C (descomposición). Ejemplo 6 - Preparación de sulfato de colecalciferol de L-lisina
Figure imgf000005_0001
Se disolvieron 517,4 mg de complejo de piridina/trióxido de azufre (Sigma-Aldrich; > 45 % en peso de SO3 según el fabricante) (aproximadamente 2,90 mmol de piridina en complejo con SO3) y 506,3 mg (1,32 mmol) de colecalciferol (Sigma-Aldrich) en 4,4 ml de piridina bajo atmósfera de nitrógeno y se calentaron a 55 °C durante 1 h con agitación vigorosa. Después de la adición de 10 ml de mezcla de metanol/triclorometano enfriada con hielo (1:9 vol./vol), se retiraron los disolventes en un evaporador rotatorio. Luego se añadieron 0,29 g de L-lisina (1,98 mmol) en 0,5 ml de solución tampón de fosfato de sodio, pH 7,3, y se agitó durante 5 minutos. A continuación, se añadieron 20 ml de mezcla de metanol/triclorometano enfriada con hielo (1:9 vol./vol) con agitación y después la mezcla se evaporó en un evaporador rotatorio. Se añadieron 10 ml de etanol absoluto al residuo y la solución se almacenó durante la noche en una nevera. Luego, el etanol se decantó del precipitado blanco y cremoso resultante y el residuo se secó con enfriamiento con agua del grifo a una temperatura de aproximadamente 15 °C, obteniéndose el compuesto del título como un polvo blanco (815 mg, (1,30 mmol); 98,5 %).
DCS (gel de sílice): Rf= 0,33 en metanol-triclorometano (1:9 vol./vol.).
Punto de fusión: 168 °C (descomposición)
Espectro de RMN: véase la Fig. 1
Ejemplo 7 - Preparación de sulfato de colecalciferol de D,L-lisina
La preparación de sulfato de colecalciferol de D,L-lisina se realizó de manera análoga a la preparación de sulfato de colecalciferol de L-lisina usando DL-lisina (Sigma-Aldrich) en lugar de L-lisina.
El espectro de RMN en D4-metanol confirmó la estructura.
Ejemplo 8 - Formulación transdérmica de sulfato de colecalciferol de L-lisina en una base oleosa
Se mezclaron 100 mg de sulfato de colecalciferol de L-lisina con 11,04 ml de ácido oleico y después se añadieron 0,83 ml de dimetilsulfóxido. Se agitó con un agitador magnético durante 2 días a temperatura ambiente (21-25 °C). A continuación, se añadieron 10 ml de trioleato de glicerol y 7 ml de monooleato de glicerol (Pecerol®, Gattefosse) y se agitó vigorosamente. Después de esperar hasta que la mezcla se había desespumado, se obtuvo una solución casi completamente transparente y estable de sulfato de colecalciferol de L-lisina en la fase oleosa.
Ejemplo 9 - Aplicación de la formulación transdérmica del Ejemplo 8 sobre la piel
Se aplicaron aproximadamente 2 ml de la formulación preparada en el Ejemplo 8 en una capa fina sobre la piel
de un sujeto de prueba y se dejó absorber durante 4 horas. A continuación, se frotó bien la piel con una almohadilla de algodón estéril impregnada con etanol al 96 %. La almohadilla de algodón se hirvió con etanol al 96 % adicional y se exprimió, el etanol se evaporó en un evaporador rotatorio y se añadió al matraz un poco de mezcla de cloroformometanol (9:1 vol./vol.). La d Sc de esta mezcla en gel de sílice mostró que prácticamente no permanecía sulfato de colecalciferol de L-lisina (Rf: 0,33) sobre la piel.
Ejemplo 10 - Preparación de soluciones de inyección acuosas
Para la preparación de una solución inyectable de 2 ml que contiene sal de sulfato de colecalciferol en una cantidad equivalente a 10000 UI de vitamina D3 se disolvieron
a) 1,5695 mg de sulfato de colecalciferol de sodio para la preparación de la solución de inyección A
b) 1,6243 mg de sulfato de colecalciferol de calcio para la preparación de la solución de inyección B, y
c) 1,970 mg de sulfato de colecalciferol de L-lisina para la preparación de la solución de inyección C en 10 ml de agua destilada respectivamente. Se añadieron 89,9028 mg de cloruro de sodio a cada solución para hacerlas isotónicas.
El pH de las soluciones de inyección B se llevó a pH 7 con NaOH 0,5 n. A continuación, las soluciones se esterilizaron por filtración a través de una membrana de 0,22 pm bajo atmósfera de argón y se llenaron en ampollas de 2 ml.

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Sales de sulfato de colecalciferol farmacéuticamente aceptables seleccionadas de sulfato de colecalciferol de L-lisina y sulfato de colecalciferol de D,L-lisina.
2. Una composición farmacéutica que comprende al menos una sal de sulfato de colecalciferol farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1 y un vehículo adecuado para administración transdérmica o transmucosa o inyección intradérmica, subcutánea o intramuscular, que incluye inyecciones de liberación sostenida con liberación prolongada del principio activo.
3. La composición farmacéutica según la reivindicación 2, en la que el vehículo es un vehículo de base oleosa o grasa adecuado para la administración transdérmica.
4. La composición farmacéutica según la reivindicación 2, en la que el vehículo es un vehículo de base acuosa o acuosa-alcohólica adecuado para la administración transdérmica.
5. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, que se presenta en forma de un apósito.
6. La composición farmacéutica según la reivindicación 2, en la que el vehículo es un vehículo de base acuosa o acuosa-alcohólica adecuado para la administración transmucosa.
7. La composición farmacéutica según la reivindicación 2, en la que el vehículo es un vehículo de base acuosa o acuosa-alcohólica adecuado para inyección intradérmica, subcutánea o intramuscular.
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