ES2898724T3 - Formulación para el suministro eficaz de tocotrienol - Google Patents

Formulación para el suministro eficaz de tocotrienol Download PDF

Info

Publication number
ES2898724T3
ES2898724T3 ES15863611T ES15863611T ES2898724T3 ES 2898724 T3 ES2898724 T3 ES 2898724T3 ES 15863611 T ES15863611 T ES 15863611T ES 15863611 T ES15863611 T ES 15863611T ES 2898724 T3 ES2898724 T3 ES 2898724T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formulation
weight
emulsifiers
glycerol trioleate
amount
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15863611T
Other languages
English (en)
Inventor
Chee Wai Fong
Yee Wei Ung
Jordan Todorov Petkov
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KL Kepong Oleomas Sdn Bhd
Original Assignee
KL Kepong Oleomas Sdn Bhd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by KL Kepong Oleomas Sdn Bhd filed Critical KL Kepong Oleomas Sdn Bhd
Application granted granted Critical
Publication of ES2898724T3 publication Critical patent/ES2898724T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/15—Vitamins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4875—Compounds of unknown constitution, e.g. material from plants or animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Una formulación de suministro autoemulsionante de fármacos para suministro oral mejorado de tocotrienoles, dicha formulación comprende: un compuesto liposoluble seleccionado de tocotrienoles; dos emulsionantes cada uno seleccionado del grupo que consiste en tensoactivos no iónicos, en donde los emulsionantes son monolaurato de sorbitán (Span 20) y monooleato de polioxietilen-20-sorbitán (Polisorbato 80); y un vehículo oleoso seleccionado del grupo que consiste en glicéridos, caracterizado porque la cantidad de emulsionantes es del 10% al 60%, en peso de la formulación, en donde la cantidad de vehículo oleoso es del 6% al 56%, en peso de la formulación, y en donde el vehículo oleoso es aceite de trioleato de glicerol, en donde dicho aceite de trioleato de glicerol incluye los triglicéridos principales de trioleína, en donde dicho aceite de trioleato de glicerol comprende la cantidad de trioleína del 55% al 99% en peso de dicho aceite de trioleato de glicerol.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulación para el suministro eficaz de tocotrienol
Campo de la invención
La presente invención generalmente se relaciona con una formulación para sustancias liposolubles. Más particularmente, la invención se relaciona con una formulación de suministro autoemulsionante de fármacos para suministro mejorado de isómeros de tocotrienol.
Antecedentes de la invención
La vitamina E es un nombre colectivo para una familia de ocho compuestos liposolubles relacionados que se encuentran comúnmente en la vegetación y las semillas con actividades antioxidantes distintivas, específicamente, los cuatro isómeros de tocoferoles y los cuatro isómeros de tocotrienoles. Las subfamilias del tocoferol y tocotrienol están compuestas cada una de alfa, beta, gamma y delta que tienen niveles variables de actividad biológica. Los estudios de investigación indican que los antioxidantes protegen a las células de los efectos dañinos de los radicales libres, los cuales son moléculas que contienen un electrón desapareado y son conocidos por contribuir al desarrollo de cáncer y enfermedades cardiovasculares.
Por lo tanto, la vitamina E surgió como un nutriente liposoluble esencial que funciona como un antioxidante en el cuerpo humano para prevenir enfermedades y promover la salud. Anteriormente, se consideraba que el alfa-tocoferol era la forma más activa. Sin embargo, los últimos años de investigación científica muestran claramente que los tocotrienoles son diferentes de la forma de la vitamina E comúnmente utilizada, es decir, el alfa-tocoferol y confieren propiedades que son más potentes y, a menudo, únicas de los tocoferoles. Los tocotrienoles se distribuyen por todo el cuerpo humano mediante el torrente sanguíneo, con acumulaciones particulares que se encuentran en distintos tejidos corporales, que incluyen el cerebro, el corazón, la piel, el músculo cardíaco, el hígado y el tejido adiposo después de la dosificación oral.
Por lo tanto, avances recientes sugieren que la subfamilia del tocotrienol de la vitamina E natural es mejor antioxidante que la subfamilia del tocoferol, ya que tiene un potente efecto neuroprotector, supresor de tumores y propiedades que reducen el colesterol. La patente estadounidense 6,596,306, por ejemplo, divulga una formulación autoemulsionante para suministrar fármacos liposolubles (que incluyen tocoferoles, tocotrienoles, vitamina A, vitamina D y p-caroteno), preferiblemente tocotrienoles.
El cuerpo humano absorbe grasa y aceite en el sistema gastrointestinal al solubilizarlos en micelas a través de la secreción de sales y ácidos biliares, seguido de la digestión mediante lipasas. Existe una gran variabilidad interindividual en este proceso de absorción, lo que resulta en dosis variables entre diferentes personas. Además, la secreción de sales y ácidos biliares es dependiente y estimulada por una dieta a base de grasa, la cual puede variar mucho entre las diferentes comidas consumidas.
Como todos los nutrientes liposolubles y lípidos dietéticos, la absorción oral de los tocotrienoles es baja, altamente variable y depende de los parámetros de formulación. Para evitar tales variables y lograr una elevada cantidad de absorción constante de vitaminas y fármacos a base de grasas, que incluyen los tocotrienoles de la vitamina E, se ha desarrollado un sistema de suministro autoemulsionante de fármacos (SEDDs , por sus siglas en inglés) utilizando diferentes tipos de tensoactivos y vehículos oleosos. La invención de SEDDS existente para la vitamina E derivada de la palma rica en tocotrienoles es capaz de suministrar predominantemente el isómero alfa-tocoferol de la Vitamina E. Además, este suministro se realiza a expensas de los isómeros del tocotrienol, cuya actividad antioxidante puede alcanzar de 40 a 60 veces la de los tocoferoles.
Por tanto, existe la necesidad de proporcionar un sistema de suministro autoemulsionante con una formulación eficaz que aumente preferentemente la biodisponibilidad oral de los isómeros del tocotrienol sobre el alfa-tocoferol.
La formulación autoemulsionante de la presente invención proporciona una forma de dosificación útil con niveles constantes y aumentados de isómeros del tocotrienol que se absorben in vivo tras la ingestión oral la cual es independiente de las grasas dietéticas.
Breve descripción de la invención
La presente invención divulga una formulación en la forma de la formulación de suministro autoemulsionante de fármacos de la reivindicación 1, la cual muestra una biodisponibilidad aumentada de los isómeros de tocotrienol tras la ingestión oral. La formulación de la presente invención comprende un compuesto liposoluble, una cantidad eficaz de combinación de emulsionantes y un vehículo oleoso, de acuerdo con lo que se reivindica.
La presente invención también se relaciona con el uso de la formulación de la reivindicación 1 en la preparación de un suplemento dietético para suministro oral para complementar la ingesta del sujeto de una cantidad permitida diaria del nutriente liposoluble.
Los aspectos, ventajas y características novedosas anteriores y otros de la invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de la invención.
La invención se define mediante las reivindicaciones. Cualquier materia que este fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines informativos.
Breve descripción de las figuras
Únicamente, la formulación A es acorde con la invención.
La figura 1 muestra las curvas de concentración en plasma sanguíneo frente al tiempo obtenidos después de la administración oral de las formulaciones autoemulsionantes A y B con diferentes emulsionantes;
La figura 2 ilustra las curvas de concentración en plasma sanguíneo frente al tiempo obtenidos después de la administración oral de las formulaciones autoemulsionantes de A y C con diferentes vehículos oleosos;
La figura 3 muestra las curvas de concentración en plasma sanguíneo frente al tiempo obtenidos después de la administración oral de las formulaciones autoemulsionantes de A y D con diferentes vehículos oleosos; y
Las figuras 4a a 4d son las gráficas que muestran la biodisponibilidad oral de distintos isómeros de la vitamina E (VE) de las Formulaciones A y E.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
La presente invención describe una formulación de sistema de suministro autoemulsionante de fármacos (SEDDS) para fármacos liposolubles con una biodisponibilidad oral aumentada y una elevada cantidad de absorción constante de tocotrienoles. La formulación forma espontáneamente una emulsión cuando se pone en contacto con un entorno acuoso o cuando se administra in vivo.
Los sistemas de suministro autoemulsionante de fármacos (SEDDS) son mezclas de aceite y tensoactivos y se han utilizado ampliamente para formulaciones a base de grasas, que incluyen los tocotrienoles de la vitamina E. Los SEDDS formarán emulsiones de aceite en agua al exponerse a fluidos gastrointestinales con una agitación leve, tal como el movimiento del estómago o el intestino delgado. Por lo tanto, los SEDDS podrían proporcionar de manera eficaz una mejora en la absorción y la biodisponibilidad oral.
La selección de la combinación correcta de vehículos oleosos y emulsionantes para lograr niveles elevados y constantes de tocotrienoles de la vitamina E es un requisito importante y críti
y eficacia de la absorción oral de las vitaminas y compuestos farmacológicos a base de grasas de los SEDDS se determinan en distintos aceites y emulsionantes, así como en la proporción de emulsionantes.
Los emulsionantes y vehículos oleosos son excipientes útiles para proporcionar una formulación autoemulsionante. La solubilidad de los fármacos poco solubles en un sistema lipídico se puede aumentar en gran medida al mezclar la vitamina E con un vehículo oleoso aceptable, y la mezcla de vitamina E y vehículo oleoso se puede emulsionar fácilmente con emulsionantes tales como tensoactivos no iónicos. El(los) tensoactivo(s) no iónico(s) es(son) necesario(s) para la formación inmediata de pequeñas gotas de aceite en agua en el entorno acuoso y proporcionar un proceso autoemulsionante.
Los tensoactivos incluyen un componente hidrofóbico (soluble en aceite) y un componente hidrofílico (soluble en agua) y se caracterizan por su balance hidrofílico-lipofílico (HLB, por sus siglas en inglés). Reducen la tensión interfacial entre el aceite y el agua al adsorberse en la interfase entre el aceite y el agua, en el caso donde el agua se mezcla con el aceite. El tensoactivo es capaz de formar una emulsión estable cuando se pone en contacto con un fluido acuoso.
Los ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán pueden incluir polisorbatos, por ejemplo, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60 y polisorbato 80. Los ésteres de ácidos grasos de sorbitán o ésteres de sorbitán pueden incluir monolaurato de sorbitán (Span 20), monopalmitato de sorbitán (Span 40), monoestearato de sorbitán (Span 60) y monooleato de sorbitán (Span 80). La formulación de suministro autoemulsionante de fármacos de la invención comprende Polisorbato 80 y Span 20.
Los ácidos grasos evitan la separación de fases entre las composiciones de la formulación. Los ejemplos de ácidos grasos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido oleico, ácido palmítico, ácido esteárico y similares, o mezclas de los mismos. La adición de un ácido graso mejora la solubilidad de la formulación.
En una realización preferida, la formulación se puede lograr al combinar el compuesto liposoluble rico en vitamina E con tocotrienoles, emulsionantes y vehículo oleoso para obtener una formulación mejorada.
Se llevaron a cabo pruebas para comparar la biodisponibilidad de la vitamina E después de la administración oral de las formulaciones autoemulsionantes con diferentes emulsionantes y vehículos oleosos.
Las formulaciones A, B, C, D y E, que se muestran a continuación, se describen en la Tabla 1, la cual resume la composición de cada formulación probada. Únicamente, la formulación A es acorde con la invención. Las formulaciones B, C, D y E son formulaciones de referencia.
Tabla 1
Figure imgf000004_0001
La Formulación A de la presente invención normalmente comprende aproximadamente del 5% al 60% en peso de vitamina E, del 10% al 60% en peso de una combinación emulsionante de monolaurato de sorbitán (Span 20) y monooleato de polioxietilen-20-sorbitán o Polisorbato 80 (Tween 80) y del 6% al 56% en peso de un vehículo oleoso de glicéridos el cual es aceite de trioleato de glicerol (GTO, por sus siglas en inglés). En una realización preferida, la Formulación A comprende aproximadamente de 10% a aproximadamente 50% en peso de vitamina E, de aproximadamente 15% a aproximadamente 45% en peso de una combinación emulsionante de monolaurato de sorbitán (Span 20) y monooleato de polioxietilen-20-sorbitán o Polisorbato 80 (Tween 80) y del 6% a 56% en peso de un vehículo oleoso de glicéridos el cual es aceite de trioleato de glicerol (GTO). El nivel de trioleína (OOO, C18:1) de los triglicéridos (TG) principales en el aceite de GTO es notablemente elevado con un contenido del 55% al 99% en peso del aceite de GTO. En una realización preferida, el aceite de GTO contiene trioleína (OOO, C18:1) en aproximadamente 65% a 85% en peso del aceite de GTO. De manera similar, la proporción de Span-20 con respecto al Tween 80 es variable y generalmente comprende aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:20. La proporción óptima preferida de Span-20 con respecto al Tween 80 de la Formulación A es de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:8.
La Tabla 2 muestra el desglose de los isómeros de la vitamina E (VE) de distintas formulaciones en porcentaje p/p. Esencialmente, el conjunto características de la vitamina E es similar entre las distintas formulaciones. Las designaciones A y E en la Tabla 2 indican las formulaciones descritas anteriormente en la Tabla 1.
Tabla 2
Figure imgf000004_0002
A un grupo de ratas se les administró por vía oral la Formulación A y a otro grupo de ratas se les administró la Formulación B en 300 mg de vitamina E por kg de peso corporal de la rata. La diferencia entre las formulaciones es la mezcla de emulsionantes presente en la Formulación A pero no en la Formulación B. Se extrajeron muestras sanguíneas de las ratas a las 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6,5 h y 24 h después de la administración. Se extrajo el plasma de las muestras sanguíneas y se analizó. La VE total detectada en las curvas de concentración en plasma sanguíneo frente al tiempo de las Formulaciones A y B se muestra en la Figura 1. Los datos muestran que la VE total detectada en el plasma de muestras sanguíneas del grupo de ratas administradas con la formulación A con la combinación emulsionante de Span-20 y Tween 80 fue significativamente mayor que la Formulación B y se mantiene durante más tiempo proporcionando así una elevada cantidad de absorción constante de vitamina E. El área bajo la curva (AUC, por sus siglas en inglés) de la Formulación A es aproximadamente 1,8 veces mayor que el de la Formulación B.
Luego se compararon tres vehículos oleosos diferentes respecto a la influencia de los diferentes aceites en la absorción de la vitamina E. En este estudio, a un grupo de ratas se les administró por vía oral la Formulación A y a otro grupo de ratas se les administró la Formulación C o D en 300 mg de vitamina E por kg de peso corporal de la rata. La diferencia entre las formulaciones es que el vehículo oleoso utilizado en la Formulación A es GTO y el vehículo oleoso utilizado en la Formulación C es aceite de oliva mientras que en la Formulación D es aceite de soya. Se extrajeron muestras sanguíneas de las ratas a las 0,5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6,5 h y 24 h después de la administración. Se extrajo el plasma de las muestras sanguíneas y se analizó. La VE total detectada en las curvas de concentración en plasma sanguíneo frente al tiempo de las Formulaciones A y C se muestra en la Figura 2, mientras que la de las Formulaciones A y D se muestra en la Figura 3. Los datos muestran que la VE total detectada en el plasma de muestras sanguíneas del grupo de ratas administradas con la Formulación A con el vehículo oleoso de GTO fue mayor que la de las Formulaciones C y D. Por lo tanto, el vehículo oleoso desempeña un papel importante en el aumento de la absorción in vivo de la vitamina E. El área bajo la curva (AUC) de la Formulación A es aproximadamente 1,6 veces mayor que el de las Formulaciones C y D.
Se preparó una formulación adicional para comparar con la Formulación A, específicamente, las cápsulas de gelatina blanda comercialmente disponibles descritas como Formulación E (patente estadounidense 6,596,306). La Formulación E es una formulación que supuestamente suministra fármacos liposolubles (incluidos tocoferoles, tocotrienoles, vitamina A, D y p-caroteno) en un SEDd S que ofrece una absorción oral superior in vivo. Las figuras 4a a 4d muestran el desglose de los diferentes isómeros de la VE, alfa-tocoferol, alfa-tocotrienol, gamma-tocotrienol y delta-tocotrienol respectivamente para las Formulaciones A y E. Los datos muestran que la Formulación A suministró niveles mucho más elevados de isómeros del tocotrienol (alfa, gamma y delta) en el plasma sanguíneo en comparación con la Formulación E. La diferencia varía de aproximadamente 3 veces (gamma-tocotrienol) a aproximadamente 5 veces (delta-tocotrienol) de mayor absorción cuando se comparan las dos formulaciones. En general, está claro que la Formulación A suministra niveles mucho más elevados de isómeros del tocotrienol mientras que la Formulación E suministra niveles ligeramente más elevados de alfa-tocoferol.
La formulación se puede preparar en forma de polvo, comprimido o introducirse en una cápsula o una cápsula de gelatina, que incluye las cápsulas con cubierta blanda y con cubierta dura, alimentos y bebidas, sistemas de emulsión, etc. La formulación de la invención es para ser administrada por vía oral. Las formulaciones para administración tópica, parenteral, rectal, intratecal, intraperitoneal o intravenosa no son acordes con la invención.
La fuente preferida de tocotrienoles son los cereales tales como arroz, cebada, avena, trigo y centeno, y aceites vegetales tales como aceite de palma y aceite de salvado de arroz.
Si bien la formulación divulgada se ha mostrado y descrito particularmente con respecto a las realizaciones preferidas, los expertos en la materia entenderán que se pueden realizar distintas modificaciones en la forma y los detalles sin apartarse del alcance de la invención.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Una formulación de suministro autoemulsionante de fármacos para suministro oral mejorado de tocotrienoles, dicha formulación comprende:
un compuesto liposoluble seleccionado de tocotrienoles;
dos emulsionantes cada uno seleccionado del grupo que consiste en tensoactivos no iónicos, en donde los emulsionantes son monolaurato de sorbitán (Span 20) y monooleato de polioxietilen-20-sorbitán (Polisorbato 80); y un vehículo oleoso seleccionado del grupo que consiste en glicéridos, caracterizado porque la cantidad de emulsionantes es del 10% al 60%, en peso de la formulación, en donde la cantidad de vehículo oleoso es del 6% al 56%, en peso de la formulación, y en donde el vehículo oleoso es aceite de trioleato de glicerol, en donde dicho aceite de trioleato de glicerol incluye los triglicéridos principales de trioleína, en donde dicho aceite de trioleato de glicerol comprende la cantidad de trioleína del 55% al 99% en peso de dicho aceite de trioleato de glicerol.
2. La formulación como se reivindica en la reivindicación 1, en donde la cantidad de emulsionantes es del 15% al 45% en peso de la formulación.
3. La formulación como se reivindica en la reivindicación 1, en donde la proporción en peso de dicho Span 20 con respecto al Polisorbato 80 es de 1:1 a 1:20.
4. La formulación como se reivindica en la reivindicación 1, en donde la proporción en peso de dicho Span 20 con respecto al Polisorbato 80 es de 1:2 a 1:8.
5. La formulación como se reivindica en la reivindicación 1, en donde la cantidad del compuesto liposoluble es del 5% al 60% en peso de la formulación.
6. La formulación como se reivindica en la reivindicación 5, en donde la cantidad del compuesto liposoluble es del 10% al 50% en peso de la formulación.
7. La formulación como se reivindica en la reivindicación 1, en donde dicho aceite de trioleato de glicerol comprende la cantidad de trioleína del 65% al 85% en peso de dicho aceite de trioleato de glicerol.
8. La formulación como se reivindica en la reivindicación 1, que además comprende un ácido graso seleccionado del grupo que consiste en ácido oleico, ácido palmítico, ácido esteárico y mezclas de los mismos.
9. La formulación como se reivindica en la reivindicación 1, en donde la formulación se prepara en forma de polvo, comprimido o se introduce en una cápsula de gelatina.
10. La formulación como se reivindica en la reivindicación 9, en donde dicha formulación se introduce en una cápsula de gelatina, en la cual dicha cápsula de gelatina es una cápsula con cubierta de gelatina dura o una cápsula con cubierta de gelatina blanda.
11. Uso de una formulación autoemulsionante que comprende un compuesto liposoluble seleccionado de tocotrienoles, dos emulsionantes seleccionados cada uno del grupo que consiste en tensoactivos no iónicos, en donde los emulsionantes son monolaurato de sorbitán (Span 20) y monooleato de polioxietilen-20-sorbitán (Polisorbato 80), y un vehículo oleoso seleccionado del grupo que consiste en glicéridos, en donde la cantidad de emulsionantes es del 10% al 60%, en peso de la formulación, en donde el vehículo oleoso es aceite de trioleato de glicerol, en donde la cantidad de vehículo oleoso es del 6% al 56%, en peso de la formulación, y en donde dicho aceite de trioleato de glicerol incluye los triglicéridos principales de trioleína, en donde dicho aceite de trioleato de glicerol comprende la cantidad de trioleína del 55% al 99% en peso de dicho aceite de trioleato de glicerol, en la preparación de un suplemento dietético para suministro oral para complementar la ingesta del sujeto de una cantidad permitida diaria del nutriente liposoluble.
ES15863611T 2014-11-25 2015-11-19 Formulación para el suministro eficaz de tocotrienol Active ES2898724T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MYPI2014703502A MY182652A (en) 2014-11-25 2014-11-25 Formulation for effective tocotrienol delivery
PCT/MY2015/050143 WO2016085325A1 (en) 2014-11-25 2015-11-19 Formulation for effective tocotrienol delivery

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2898724T3 true ES2898724T3 (es) 2022-03-08

Family

ID=56074748

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15863611T Active ES2898724T3 (es) 2014-11-25 2015-11-19 Formulación para el suministro eficaz de tocotrienol

Country Status (17)

Country Link
US (2) US10493055B2 (es)
EP (1) EP3223795B1 (es)
JP (1) JP6675413B2 (es)
KR (1) KR102414627B1 (es)
CN (1) CN106999428B (es)
AU (1) AU2015354848C1 (es)
CA (1) CA2968523C (es)
DK (1) DK3223795T3 (es)
ES (1) ES2898724T3 (es)
HU (1) HUE056584T2 (es)
MY (1) MY182652A (es)
NZ (1) NZ731986A (es)
PH (1) PH12017500943B1 (es)
PL (1) PL3223795T3 (es)
PT (1) PT3223795T (es)
SG (1) SG11201704137RA (es)
WO (1) WO2016085325A1 (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI799599B (zh) * 2019-06-06 2023-04-21 華納國際生物科技股份有限公司 醫藥或保健品自乳化固體分散組成物
MY203355A (en) * 2021-12-27 2024-06-25 Sd Guthrie Intellectual Property Sdn Bhd Self-emulsifying composition

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7012460A (es) * 1970-08-22 1972-02-24
CN1045049C (zh) * 1994-10-15 1999-09-15 吴桂荣 一种红花油乳液及其制备方法
US6458373B1 (en) * 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
SG97918A1 (en) * 2000-06-08 2003-08-20 Hovid Sdn Bhd A novel drug delivery system: formulation for fat-soluble drugs
US6596306B1 (en) * 2000-07-07 2003-07-22 David Ho Sue San Ho Drug delivery system:formulation for fat-soluble drugs
DE10036871A1 (de) * 2000-07-28 2002-02-14 Pharmasol Gmbh Dispersionen zur Formulierung wenig oder schwer löslicher Wirkstoffe
JP4316185B2 (ja) * 2002-04-04 2009-08-19 三菱化学株式会社 トコフェロール類及びトコトリエノール類の分離方法
US20040005339A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Shojaei Amir H. Formulations of fenofibrate and/or fenofibrate derivatives with improved oral bioavailability
US8489388B2 (en) * 2008-11-10 2013-07-16 Apple Inc. Data detection
WO2012033478A1 (en) * 2010-09-07 2012-03-15 Murty Pharmaceuticals, Inc. An improved oral dosage form of tetrahydrocannabinol and a method of avoiding and/or suppressing hepatic first pass metabolism via targeted chylomicron/lipoprotein delivery
JP2013060551A (ja) 2011-09-14 2013-04-04 Klueber Lubrication Muenchen Kg 潤滑グリース組成物
EP2758969B1 (en) * 2011-09-23 2015-11-04 E. I. du Pont de Nemours and Company Dielectric fluids comprising polyol esters, methods for preparing mixtures of polyol esters, and electrical apparatuses comprising polyol ester dielectric fluids
US10874635B2 (en) * 2011-10-21 2020-12-29 First Tech International Limited Tocotrienol compositions

Also Published As

Publication number Publication date
PH12017500943A1 (en) 2017-11-20
PH12017500943B1 (en) 2023-03-08
US10478417B2 (en) 2019-11-19
EP3223795B1 (en) 2021-09-01
DK3223795T3 (da) 2021-11-22
HUE056584T2 (hu) 2022-02-28
AU2015354848C1 (en) 2019-07-11
SG11201704137RA (en) 2017-06-29
PL3223795T3 (pl) 2022-02-14
CN106999428B (zh) 2020-10-20
JP6675413B2 (ja) 2020-04-01
CA2968523C (en) 2023-10-03
AU2015354848A1 (en) 2017-06-08
NZ731986A (en) 2018-08-31
US20190111021A1 (en) 2019-04-18
KR20170088936A (ko) 2017-08-02
EP3223795A1 (en) 2017-10-04
JP2017535611A (ja) 2017-11-30
MY182652A (en) 2021-01-27
US10493055B2 (en) 2019-12-03
KR102414627B1 (ko) 2022-06-30
EP3223795A4 (en) 2018-07-25
CN106999428A (zh) 2017-08-01
PT3223795T (pt) 2021-11-22
AU2015354848B2 (en) 2018-09-13
BR112017010912A2 (pt) 2017-12-26
WO2016085325A1 (en) 2016-06-02
CA2968523A1 (en) 2016-06-02
US20170326101A1 (en) 2017-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105188670B (zh) 乳液制剂
US20170189446A1 (en) Emulsion of Carotenoids and Ocular Antioxidants
AU2018100110A4 (en) Ubiquinone And Ubiquinol Compositions, And Methods Relating Thereto
US20180000732A1 (en) Emulsions for parenteral administration
WO2016164770A1 (en) Self-emulsifying formulations of dim-related indoles
JP2012180337A (ja) 自己乳化製剤
CN105246460A (zh) 消旋卡多曲类脂组合物
JP2015522031A (ja) ラセカドトリル脂質組成物
Mangrulkar et al. A comprehensive review on pleiotropic effects and therapeutic potential of soy lecithin
ES2898724T3 (es) Formulación para el suministro eficaz de tocotrienol
US20190008814A1 (en) Composition for preventing or improving peripheral neuropathy
CN101404995A (zh) 含木脂素类化合物水包油滴型乳剂及含有其的组合物
EP3099287A1 (en) Composition comprising epa and dha ethylester for parenteral administration
JP7752233B2 (ja) 親油性化合物の改善された経口バイオアベイラビリティを有する自己乳化薬物送達配合物
BR112017010912B1 (pt) Formulação para a liberação efetiva de tocotrienol
WO2023128750A1 (en) Self-emulsifying composition
CN118947911A (zh) 一种含有维生素ad的油莎豆油磷酯酰丝氨酸脂肪乳制剂的制备和应用
JP2021102562A (ja) 経口投与用医薬組成物