KR20170088936A - 효과적인 토코트리에놀 전달을 위한 제형 - Google Patents

효과적인 토코트리에놀 전달을 위한 제형 Download PDF

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Abstract

본 발명은 지용성 화합물, 적어도 1종의 유화제 및 오일 캐리어를 포함하는 토코트리에놀의 개선된 전달을 위한 자가-유화 약물 전달 제형 형태의 제형을 개시한다. 이 제형은 토코트리에놀의 개선된 생체이용성을 나타낸다.

Description

효과적인 토코트리에놀 전달을 위한 제형{FORMULATION FOR EFFECTIVE TOCOTRIENOL DELIVERY}
본 발명은 일반적으로 지용성 물질용 제형에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 토코트리에놀 이성질체의 개선된 전달을 위한 자가-유화 약물 전달 제형(self-emulsifying drug delivery formulation)에 관한 것이다.
비타민 E는 식물 및 종자에서 흔히 발견되는, 독특한 항산화제 활성을 갖는 8가지 관련 지용성 화합물들, 즉 토코페롤의 4가지 이성질체 및 토코트리에놀의 4가지 이성질체로 이루어진 패밀리를 집합적으로 칭하는 명칭이다. 토코페롤 및 토코트리에놀 서브패밀리는 각각 생물학적 활성 수준을 달리하는 알파, 베타, 감마 및 델타로 이루어진다. 연구 결과 항산화제는 쌍을 이루지 않은 전자를 함유하고, 암 및 심혈관 질환의 발달에 기여하는 것으로 알려진 분자들인 자유 래디칼의 손상 영향으로부터 세포를 보호하는 것으로 나타났다.
따라서, 비타민 E는 질병을 예방하고 건강을 증진시키기 위해 인체내에서 항산화제로서 기능하는 필수 지용성 영양성분으로서 대두되었다. 이전에, 알파-토코페롤은 가장 활성적인 형태인 것으로 여겨져 왔다. 그러나, 최근 과학적 연구 조사는, 토코트리에놀은 흔히 사용되는 비타민 E 형태, 즉 알파-토코페롤와 다르고 토코페롤보다 더 강력하고 종종 독특한 특성을 부여한다는 것을 명백히 보여주고 있다. 토코트리에놀은 혈류를 통해 인체내 전반에 걸쳐 분포하며, 경구 섭식 후 뇌, 심장, 피부, 심장 근육, 간, 및 지방 조직을 비롯한 다양한 체조직 내에서 특히 많이 축적되는 것으로 나타났다. 따라서, 최근의 진전된 연구 결과 천연 비타민 E의 토코트리에놀 서브패밀리가 강력한 신경 보호작용, 종양억제 효과 및 콜레스테롤 저하 특성을 갖는다는 점에서 더 나은 항산화제인 것으로 시사되고 있다.
인체는 담즙산염 및 담즙산의 분비를 통해 유지류(지방과 오일)를 미셀로 용해시킨 다음 리파아제에 의해 소화시킴으로써 위장계 내로 흡수한다. 이 흡수 과정은 개인차가 매우 커서 다양하기 때문에 사람마다 그 투여량을 달리하게 된다, 더욱이, 담즙산염 및 담즙산의 분비는 섭취되는 식단에 따라 크기 달라질 수 있는 지방 식단에 의존 및 그에 의해 자극된다.
모든 지용성 영양성분 및 식이 지질과 마찬가지로, 토코트리에놀은 경구 흡수율이 낮고, 제형 파라미터에 의존하여 그에 따라 크게 다를 수 있다. 이러한 가변성을 완화시키고, 비타민 E 토코트리에놀을 비롯한 지방-기반 비타민 및 약물의 흡수량을 대량으로 일정하게 유지시키기 위해, 상이한 종류의 계면활성제와 오일 캐리어를 이용하는 자가-유화 약물 전달 시스템(SEDDS: self-emulsifying drug 전달 시스템)이 개발된 바 있다. 이 전달은 그의 항산화 활성이 토코페롤의 40 내지 60배에 육발할 수 있는 토코트리에놀을 잃어가며 이루어진다.
따라서, 알파-토코페롤보다 토코트리에놀 이성질체의 경구 생체이용성을 우선적으로 증가시키는 효과적인 제형을 갖는 자가-유화 전달 시스템을 제공할 필요가 있다.
본 발명의 자가-유화 제형은 식이 지방과 관계없이 경구 섭취시 생체내 흡수되는 토코트리에놀 이성질체의 수준이 일정하고도 증가된 유용한 투여 제형을 제공한다.
본 발명은 경구 섭취시 토코트리에놀 이성질체의 증강된 생체이용성을 나타내는 자가-유화 약물 전달 제형 형태의 제형을 개시한다. 본 발명의 제형은 지용성 화합물, 유효량의 유화제와 오일 캐리어의 조합물을 포함한다.
본 발명의 전술한 그리고 기타 특성, 장점 및 신규한 성질은 이하의 상세한 설명으로부터 더욱 명확히 이해될 것이다.
도 1은 유화제 성분이 상이한 자가-유화 제형 A 및 B의 경구 투여 후 얻어진 혈장 농도 대 시간 프로파일을 나타낸 도면이다;
도 2는 오일 캐리어 성분이 상이한 자가-유화 제형 A 및 C의 경구 투여 후 얻어진 혈장 농도 대 시간 프로파일을 나타낸 도면이다;
도 3는 오일 캐리어 성분이 상이한 자가-유화 제형 A 및 D의 경구 투여 후 얻어진 혈장 농도 대 시간 프로파일을 나타낸 도면이다; 및
도 4a 내지 도 4d는 제형 A 및 E의 다양한 비타민 E (VE) 이성질체의 경구 생체이용성을 나타낸 그래프이다.
본 발명은 토코트리에놀의 증강된 생체이용성 및 지속적인 대량 흡수를 가능케 하는 지용성 약물용 자가-유화 약물 전달 시스템(SEDDS)의 제형을 설명한다. 이 제형은 수성 환경에 접촉되거나 또는 생체내 투여시 에멀젼을 자발적으로 형성한다.
자가-유화 약물 전달 시스템(SEDDS)은 비타민 E 토코트리에놀을 비롯한 지방-기반 제형에 광범위하게 사용되어 온 계면활성제와 오일의 혼합물이다. SEDDS는 위장 또는 소장의 움직임과 같은 약한 진탕과 함께 위액에 노출될 경우 수중유형 에멀젼을 형성하게 된다. 따라서, SEDDS는 흡수도 및 경구 생체이용성 측면에서 효과적인 개선을 제공한다. 비타민 E 토코트리에놀의 지속적인 고수준을 달성하기 위해서는 오일 캐리어와 유화제의 올바른 조합을 선택하는 것이 중요하고, SEDDS로부터 지방-기반 비타민과 약물 화합물의 용해도 및 경구 흡수 효율로서 SEEDS의 제형의 중요한 요구사항이 다양한 오일 및 유화제 그리고 유화제 비율에 대해 구해진다.
유화제 및 오일 캐리어는 자가-유화 제형을 제공하는데 있어 유용한 부형제이다. 지질 시스템 내에서 잘 용해되지 않는 약물의 용해도는 비타민 E를 허용가능한 오일 캐리어와 혼합함으로써 크게 증가될 수 있고, 비타민 E와 오일 캐리어의 혼합물은 비이온성 계면활성제와 같은 유화제에 의해 쉽게 유화될 수 있다. 비이온성 계면활성제(들)은 수성 환경에서 수중유 방울(oil-in-water droplets)을 즉각적으로 형성하는데, 그리고 자가-유화 프로세스를 제공하는데 필요하다.
계면활성제에는 소수성 성분(오일에 용해됨)과 친수성 성분(물에 용해됨)이 포함되며 이들의 친수성-친유성 균형(HLB)에 의해 특징지어진다. 이들은 오일과 물이 혼합된 경우, 오일과 물 사이의 계면에서의 흡수에 의해 오일과 물 간의 계면 장력을 감소시킨다. 계면활성제는 수성 플루이드와 접촉되면 안정한 에멀젼을 형성할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 다양한 계면활성제가 본 발명에서 사용하기에 적합하다. 일반적으로, 본 발명에 적합한 계면활성제는 비이온성 계면활성제, 예컨대, 크레모포어(Cremophor)라는 상표명의 폴리옥실화 카스터 오일, 지방산의 폴리옥실화 글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 수크로스 지방산 에스테르, 레시틴, 사포닌 등, 또는 이들의 혼합물이다. 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르는 폴리소르베이트, 예컨대, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 및 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있다. 소르비탄 지방산 에스테르 또는 소르비탄 에스테르는 소르비탄 모노라우레이트 (Span 20), 소르비탄 모노팔미테이트 (Span 40), 소르비탄 모노스테아레이트 (Span 60), 및 소르비탄 모노올리에이트 (Span 80)를 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 레시틴은 인산, 콜린, 지방산, 글리세롤, 당지질, 트리글리세라이드, 및 인지질, 예컨대, 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 및 포스파티딜이노시톨로 구성된다. 본 발명에서 사용되는 수크로스 지방산 에스테르는 친수성기로서 수크로서 및 친유성 기로서 일반적으로 당 에스테르라 칭해지는 지방산으로 이루어진다. 수크로스는 총 8개의 히드록실기를 가지므로, 수크로스 모노 지방산 에스테르부터 수크로tm 옥타 지방산 에스테르에 이르는 화합물들을 만들 수 있다. 사포닌은 다양한 식물 종에서 특히 풍부하게 발견되는 화학적 화합물의 한 부류이다. 보다 구체적으로, 이들은 수용액 중에서 흔들었을 때 이들이 생산하는 비누와 같은 거품에 의해 현상학적으로, 그리고 친유성 트리테르펜 유도체와 조합되는 친수성 글리코사이드 모이어티를 하나 이상 갖는다는 측면에서 구조적으로 그룹지어지는 양친매성 글리코사이드이다.
지방산은 제형의 조성 간의 상 분리를 방지한다. 적절한 지방산의 예로는 올레산, 팔미트산, 스테아르산 또는 이들의 혼합물을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 지방산을 첨가하면 제형의 용해도가 향상된다.
바람직한 일 구체예에서 제형(formulation)은 개선된 제형을 얻기 위해 토코트리에놀이 풍부한 비타민 E의 지용성 화합물, 유화제 및 오일 캐리어를 조합시킴으로써 얻을 수 있다.
유화제 및 오일 캐리어를 달리하는 자가-유화 제형들을 경구 투여한 후 비타민 E의 생체이용성을 비교하는 테스트를 수행하였다. 표 1에 테스트된 하기 제형 A, B, C, D 및 E의 조성을 각각 요약하였다.
본 발명의 제형 A는 일반적으로 약 5 내지 60 중량%의 비타민 E, 약 10 내지 60 중량%의 유화제 및 약 0 내지 70 중량%의 오일 캐리어를 포함한다. 특히 바람직한 구체예에서, 제형 A는 비타민 E 약 10 내지 약 50 중량%, 소르비탄 모노라우레이트 (Span 20) 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 20 모노올리에이트 또는 폴리소르베이트 80 (Tween 80)의 유화제 조합물 약 15 내지 약 45 중량%의 유화제 및 글리세롤 트리올리에이트(GTO) 오일인 글리세라이드의 오일 캐리어 약 6 내지 약 56 중량%를 포함한다. GTO 오일 중 주요 트리글리세라이드 (TG)의 트리올레인 (OOO, C18:1) 수준은 GTO 오일의 대략 55% 내지 약 99 중량%의 함량으로 현저히 높다. 바람직한 일 구체예에서, GTO 오일은 트리올레인 (OOO, C18:1)을 GRO 오일의 약 65% 내지 85 중량%로 함유한다. 마찬가지로, Span-20 대 Tween 80의 비율은 가변적이지만 일반적으로 약 1:1 내지 약 1:20이다. 제형 A의 Span-20 대 Tween 80의 바람직한 최적 비율은 약 1:2 내지 약 1:8이다.
표 2는 여러가지 제형의 비타민 E (VE) 이성질체의 내역을 백분율 w/w로서 나타낸 것이다. 기본적으로, 비타민 E의 프로파일은 여러 제형들간에 서로 유사하다. 표 2에서 기호 A와 E는 표 1에서 상기 정의한 바와 같은 제형들 나타낸다.
Figure pct00002
한 그룹의 래트에게 제형 A를 경구 투여하고 다른 그룹의 래트에게는 제형 B를 래트 체중 kg 당 비타민 E 300 mg으로 투여하였다. 제형들 간의 차이는 유화제 블렌드가 제형 A는 존재하나 제형 B에는 존재하지 않는다는 것이다. 투여 후
A group of rats were administered orally with 제형 A 및 another group of rats were administered with 제형 B at 300mg 비타민 E per kg rat body weight. The difference between the 제형 is the 유화제's blend present in 제형 A but not in 제형 B. Blood samples were withdrawn from the rats at 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6.5시간 및 24시간 후에 래트로부터 혈액 샘플을 채취하였다. 혈액 샘플로부터 혈장을 추출하여 분석하였다. 제형 A 및 B의 혈장 중에 검출된 총 VE 대 시간 프로파일을 도 1에 나타내었다. 데이터는 Span-20 및 Tween 80의 유화제 조합이 함유된 제형 A가 투여된 래트 그룹의 혈액 샘플의 혈장에서 검출된 총 VE가 제형 B보다 훨씬 높다는 것과 그에 따라 더 오래 동안 비타민 E의 흡수가 대량으로 유지되었음을 보여준다. 제형 A의 곡선하 면적(Area Under the Curve: AUC)은 제형 B의 약 1.8배이다.
이어서 비타민 E의 흡수에 미치는 여러가지 오일의 영향에 관하여 여러가지 오일 캐리어들을 비교하였다. 이 연구에서는 한 그룹의 래트에게는 제형 A를 경구 투여하고 또 다른 그룹의 래트에게는 제형 C 또는 D를 래트 체중 kg 당 비타민 E 300 mg의 양으로 투여하였다. 제형들 간의 차이는 제형 A에 사용된 오일 캐리어의 제형과 제형 C에 사용된 오일 캐리어는 올리브유인데 반하여 제형 D에 사용된 오일 캐리어는 대두유라는 것이다. 투여 후 0.5시간, 1시간, 2시간, 4시간, 6.5hr 및 24시간에 혈액 샘플을 채취하였다. 혈액 샘플로부터 혈장을 채취하여 분석하였다. 제형 A 및 C의 혈장 대 시간 프로파일에서 검출된 총 VE는 도 2에, 제형 A 및 D의 그것은 도 3에 나타내었다. 데이터는 GTO의 오일 캐리어가 함유된 제형 A가 투여된 래트 그룹의 혈액 샘플로부터 얻은 혈장이 제형 C 및 D 양자 모두의 것보다 높았다는 것을 보여준다. 따라서, 오일 캐리어는 생체내 비타민 E 흡수를 향상시키는데 있어서 중요한 역할을 한다. 제형 Adml 곡선하 면적(AUC)은 제형 C 및 D의 약 1.6배이다.
제형 A와의 비교를 위해 또 다른 제형, 즉 제형 E로 설명된 바와 같은 시판되는 연질-젤라틴 캡슐(미국특허6,596,306)을 준비하였다. 제형 E는 생체내에서 탁월한 경구 흡수성을 제공하는 SEDDS에서 지용성 약물 (토코페롤, 토코트리에놀, 비타민 A, D 및 β-캐로틴을 포함)을 포함하는 것으로 추정되는 제형이다. 도 4a 내지 4d는 제형 A 및 E에서 알파-토코페롤, 알파-토코트리에놀, 감마-토코트리에놀 및 델타-토코트리에놀 각각의 여러가지 VE 이성질체의 상세를 나타낸 것이다. 이들 데이터는 제형 A가 제형 E에 비해 혈장 내에서 훨씬 높은 수준으로 토코트리에놀 이성질체 (알파, 감마 및 델타)를 전달하였음을 보여준다. 이러한 차이는 2 제형들을 비교했을 때 약 3배(감마-토코트리에놀) 내지 약 5배 (델타-토코트리에놀) 더 높은 흡수율 범위이아. 전체적으로, 제형 A는 토코트리에놀 이성질체을 훨씬 높은 수준으로 전달하는 반면 제형 E는 알파-토코페롤을 약간 더 높은 수준으로 전달한다는 것이 명백하다.
제형은 식음료, 에멀젼 시스템 등을 비롯하여 분말 형태, 정제 또는 소프트쉘 및 하드쉘 캡슐을 포함한 젤라틴 캡슐 또는 캡슐, 식음료, 에멀젼 시스템 등 내에 충전되도록 만들어질 수 있다. 제형은 경구 투여되는 것이 바람직하다. 그러나, 제형은 또한 국소, 비경구, 직장, 경막내, 복강내 또는 정맥내 주입을 위한 다른 형태로도 투여가능하다.
토코트리에놀의 바람직한 원료는 쌀, 보리, 귀리, 밀 및 호밀과 같은 곡물 그리고 팜유 및 미강유와 같은 식물성 오일이다.
바람직한 구체예 위주로 개시된 제형을 특별히 나타내고 설명하였으나, 통상의 기술자라면 본 발명의 범위를 벗어남이 없이 형태 및 상세에 다양한 변형을 가할 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구범위에 기재된 청구 대상의 모든 변형 및 등가물을 포괄한다. 뿐만 아니라, 가능한 모든 변형된 형태의 전술한 요소들의 조합 역시도 달리 언급하거나 또는 명백히 반대로 교시되지 않는 한 본 발명에 포괄된다.

Claims (25)

  1. 토코트리에놀 및 그의 유도체로부터 선택된 지용성 화합물;
    비이온성 계면활성제들로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 유화제; 및
    글리세라이드들로 이루어진 군으로부터 선택된 오일 캐리어
    를 포함하는, 토코트리에놀의 개선된 전달을 위한 자가-유화 약물 전달 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제형은 비이온성 계면활성제들로 이루어진 군으로부터 선택된 2종의 유화제를 함유하는 것인 제형.
  3. 제2항에 있어서, 상기 유화제는 폴리옥실화 카스터유, 지방산의 폴리옥실화 글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 크레모포어, 수크로스 지방산 에스테르, 레시틴, 사포닌 등 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제형.
  4. 제3항에 있어서, 상기 유화제는 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제형.
  5. 제4항에 있어서, 상기 유화제는 소르비탄 모노라우레이트 (Span 20) 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 20 모노올리에이트 (폴리소르베이트 80)인 것인 제형.
  6. 제3항에 있어서, 상기 유화제들 중 적어도 1종은 사포닌인 것인 제형.
  7. 제5항에 있어서, 유화제의 양은 제형의 약 10 내지 약 60 중량%인 것인 제형.
  8. 제7항에 있어서, 유화제의 양은 제형의 약 15 내지 약 45 중량%인 것인 제형.
  9. 제5항에 있어서, 상기 Span-20 대 폴리소르베이트 80의 중량비는 약 1:1 내지 약 1:20인 것인 제형.
  10. 제9항에 있어서, 상기 Span-20 대 폴리소르베이트 80의 중량비는 약 1:2 내지 약 1:8인 것인 제형.
  11. 제1항에 있어서, 지용성 화합물은 토코트리에놀인 것인 제형.
  12. 제11항에 있어서, 지용성 화합물의 양은 제형의 약 5 내지 약 60 중량%인 것인 제형.
  13. 제12항에 있어서, 지용성 화합물의 양은 제형의 약 10% 내지 약 50 중량%인 것인 제형.
  14. 제1항에 있어서, 오일 캐리어는 글리세롤 트리올리에이트(GTO) 오일인 것인 제형.
  15. 제14항에 있어서, 오일 캐리어의 양은 제형의 약 0 내지 약 70 중량%인 것인 제형.
  16. 제15항에 있어서, 오일 캐리어의 양은 제형의 약 6 내지 약 56 중량%인 것인 제형.
  17. 제14항에 있어서, 상기 글리세롤 트리올리에이트 (GTO) 오일은 트리올레인(OOO, C18:1)의 주요 트리글리세라이드(TG)를 포함하는 것인 제형.
  18. 제17항에 있어서, 상기 글리세롤 트리올리에이트 (GTO) 오일은 트리올레인 (OOO, C18:1)을 상기 GTO 오일의 약 55 내지 약 99 중량%의 양으로 포함하는 것인 제형.
  19. 제18항에 있어서, 상기 글리세롤 트리올리에이트 (GTO) 오일은 트리올레인 (OOO, C18:1)을 상기 GTO 오일의 약 65 내지 약 85 중량%의 양으로 포함하는 것인 제형.
  20. 제1항에 있어서, 상기 제형은 올레산, 팔미트산, 스테아르산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 지방산을 추가로 포함하는 것인 제형.
  21. 제1항에 있어서, 상기 제형은 분말 형태, 정제 또는 젤라틴 캡슐로 충전된 형태로 만들어지는 것인 제형.
  22. 제21항에 있어서, 상기 제형은 젤라틴 캡슐에 충전되고 상기 젤라틴 캡슐은 하드쉘 젤라틴 캡슐 또는 소프트쉘 젤라틴 캡슐인 것인 제형.
  23. 제1항에 있어서, 제형은 경구, 비경구, 직장 또는 국소 경로로 투여되는 것인 제형.
  24. 제23항에 있어서, 제형은 경구 전달을 위한 형태인 것인 제형.
  25. 토코트리에놀 및 그의 유도체로부터 선택된 지용성 화합물, 비이온성 계면활성제들로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 유화제 및 글리세라이드들로 이루어진 군으로부터 선택된 오일 캐리어를 포함하는 자가-유화 제형의, 대상자가 지용성 영양성분의 일일 허용량을 섭취하는 것을 보조하기 위한 식이 보조제의 제조를 위한 용도.
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