ES2878063T3 - Derivados de la alfa-aminoamida para el tratamiento de trastornos psiquiátricos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de la Fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde: n es 1 o 2; R que está en posición meta o para, es alquilo C3-C6 o benciloxi, donde el radical fenilo del grupo benciloxi está opcionalmente sustituido con flúor o cloro; R1 es hidrógeno, metilo, cloro o flúor; R2 es hidrógeno o alquilo C1-C3; R3 es hidrógeno o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con hidroxi o metoxi; R4, R5 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C4; si es el caso, como un solo isómero ópticamente activo o una mezcla de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en la prevención y el tratamiento de un trastorno psiquiátrico que es la esquizofrenia, un trastorno relacionado con la esquizofrenia y/o un trastorno de ansiedad, en donde el trastorno relacionado con la esquizofrenia se selecciona de trastornos psicóticos breves, trastornos delirantes, trastorno esquizoafectivo y trastornos esquizofreniformes, y el trastorno de ansiedad se selecciona de trastornos de pánico, trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos por estrés postraumático, fobia social o trastornos de ansiedad social, fobias específicas y trastornos de ansiedad generalizada; siempre y cuando un compuesto de Fórmula (I) seleccionado de: 2-(4-Benciloxibencilamino)-propanamida; 2-[4-(2-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida; (S)-(+)-2-[4-(2-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida (R)-(-)-2-[4-(2-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida 2-[4-(2-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-N-metil-propanamida; 2-[4-(3-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida; (S)-(+)-2-[4-(3-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida; (R)-(-)-2-[4-(3-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida; 2-[4-(3-Fluorobenciloxi)-bencilamino-N-metil-propanamida; 2-[4-(4-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida; 2-[4-(2-Clorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida; (S)-(+)-2-[4-(2-Clorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida; (R)-(-)-2-[4-(2-Clorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida; 2-[4-(3-Clorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida; (S)-(+)-2-[4-(3-Clorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida; (R)-(-)-2-[4-(3-Clorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida; 2-(4-Benciloxibencilamino)-3-hidroxi-propanamida; 2-[4-(2-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-propanamida; 2-[4-(3-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-propanamida; 2-(4-Benciloxibencilamino)-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2-[4-(2-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2-[4-(3-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2-[4-(2-Clorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida; 2-[4-(2-Fluorobenciloxi)-feniletilamino]-propanamida; 2-[4-(3-Fluorobenciloxi)-feniletilamino]-propanamida; 2-[4-(2-Clorobenciloxi)-feniletilamino]-propanamida; 2-[4-(3-Clorobenciloxi)-feniletilamino]-propanamida 2-[N-(4-Benciloxibencil)-N-metilamino]-propanamida; 2-(4-benciloxibencilamino)-3-metil-N-metil-butanamida; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, no se usa para el tratamiento de la esquizofrenia y la ansiedad asociada al deterioro cognitivo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de la a-aminoamida para el tratamiento de trastornos psiquiátricos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a los derivados de la a-aminoamida como se define por la Fórmula general (I) en las reivindicaciones para usar en el tratamiento de un trastorno psiquiátrico, que es la esquizofrenia, un trastorno relacionado con la esquizofrenia como se define en las reivindicaciones, y/o un trastorno de ansiedad como se define en las reivindicaciones.
Antecedentes de la invención
Los trastornos psiquiátricos incluyen, pero no están limitados a, la esquizofrenia, los trastornos esquizofreniformes, los trastornos esquizoafectivos, los trastornos bipolares (como los trastornos bipolares tipo I, trastornos bipolares tipo II, manía, hipomanía), la manía no bipolar, el síndrome de Tourette, los trastornos ciclotímicos, los ciclos rápidos, el ciclismo ultradiano, los trastornos de la personalidad, los trastornos de la atención con o sin comportamiento hiperactivo, los trastornos delirantes, los trastornos psicóticos breves, los trastornos psicóticos compartidos, los trastornos psicóticos debidos a una afección médica general, los trastornos psicóticos asociados a la enfermedad de Parkinson, los trastornos psicóticos inducidos por sustancias o los trastornos psicóticos no especificado de cualquier otra manera, los trastornos de ansiedad tales como los trastornos de ansiedad generalizada, los trastornos de pánico, los trastornos de estrés postraumático, los trastornos del controlar de impulsos, los trastornos fóbicos y los estados disociativos.
La esquizofrenia y los trastornos relacionados (trastornos psicóticos breves, trastornos delirantes, trastornos esquizoafectivos y trastornos esquizofreniformes) se encuentran entre las formas más graves y debilitantes de los trastornos psiquiátricos.
Como es usado de aquí en adelante en esta descripción y reivindicaciones, el término "trastornos relacionados con la esquizofrenia" se refiere a los trastornos psicóticos breves, trastornos delirantes, trastornos esquizoafectivos y trastornos esquizofreniformes.
La esquizofrenia se caracteriza por una profunda alteración de los atributos humanos más fundamentales: el lenguaje, el pensamiento, la percepción, el afecto y el sentido del yo. La serie de síntomas incluye frecuentemente manifestaciones psicóticas como escuchar voces internas o experimentar otras sensaciones no conectadas a una fuente obvia (alucinaciones), asignar un significado o significado inusual a eventos normales (paranoia) o mantener falsas creencias personales fijas (delirios) y pérdida de contacto con la realidad. Ningún síntoma es definitivo para el diagnóstico; más bien, el diagnóstico abarca un patrón de signos y síntomas, junto con un funcionamiento social u ocupacional deficiente.
Generalmente, los síntomas de la esquizofrenia se clasifican en positivos, desorganizados, negativos y cognitivos. Los síntomas positivos se caracterizan por un exceso o distorsión de las funciones normales; síntomas negativos, por disminución o pérdida de las funciones normales. Los síntomas desorganizados incluyen trastornos del pensamiento y comportamiento extraño.
Los síntomas cognitivos son deficiencias en el procesamiento de la información y la resolución de problemas. Una persona puede tener síntomas de una o todas las categorías.
Sin embargo, los tratamientos tradicionales para la esquizofrenia no son muy efectivos para tratar los déficits cognitivos en la esquizofrenia. Si bien se ha informado que los tratamientos desarrollados más recientemente para la esquizofrenia, conocidos como "antipsicóticos atípicos", pueden tener algún efecto sobre los déficits cognitivos, el efecto puede no ser duradero o no conducir a una mejora en el funcionamiento diario.
De hecho, ha habido pocos datos que demuestren la eficacia de los antipsicóticos atípicos, el tratamiento más común prescrito para la esquizofrenia, en el tratamiento del deterioro cognitivo, mientras que la terapia psicosocial y cognitivoconductual sigue formando la base del tratamiento.
Por otro lado, la alteración en la cognición puede asociarse con una variedad de enfermedades (por ejemplo, esquizofrenia, trastornos obsesivo compulsivos, psicosis, trastornos bipolares, ansiedad, depresión, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, autismo, dislexia, síndrome de Tourette, deterioro cognitivo leve (DCL) y trastornos del aprendizaje en niños, adolescentes y adultos, deterioro de la memoria asociado a la edad, deterioro cognitivo asociado a la edad, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, lesión cerebral traumática, enfermedad de Huntington, parálisis supra nuclear progresiva (PSP), VIH, accidente cerebrovascular, enfermedades vasculares, enfermedad de Pick o Creutzfeldt (enfermedades de Jacob, esclerosis múltiple (EM) y otros trastornos de la sustancia blanca, enfermedad de Parkinson), pero no se puede identificar con la enfermedad en sí. Sin embargo, es evidente para el experto en la técnica que es esencial distinguir entre curar o aliviar un síntoma específico, que puede ser común a una variedad de enfermedades diferentes, y tratar la enfermedad en sí.
Un objeto de esta invención está simplemente relacionado con el tratamiento terapéutico de la esquizofrenia (incluidos los trastornos relacionados con la esquizofrenia seleccionados de trastornos psicóticos breves, trastornos delirantes, trastornos esquizoafectivos y trastornos esquizofreniformes) como una enfermedad que constituye una de las formas más graves y debilitantes de trastornos psiquiátricos. Se han propuesto diferentes hipótesis para intentar explicar la etiología de la esquizofrenia. Varios sistemas de neurotransmisores parecen estar implicados en la patología: hiperactividad de los circuitos dopaminérgicos ( Baumeister AA, Francis JL, J. Hist. Neurosci.; 2002 Sep; 11(3): 265-77), desequilibrio del sistema gabaérgico (Squires RF, Saederup E, Neurochem. Res., Oct1991; 16(10): 1099-111), estado de hipofunción del receptor de NMDA, así como también deterioro de la función colinérgica (Woodruff-Pak DS, Gould TJ. Behav. Cogn. Neurosci. Rev. 2002 Mar; 1(1): 5-20).
A pesar de los importantes logros de la investigación, la fisiopatología subyacente de la esquizofrenia, incluidas las causas y mecanismos moleculares, es actualmente bastante incompleta y, a pesar de los avances en la medicación de la esquizofrenia, todavía hay una población de pacientes que es resistente a los tratamientos con neurolépticos y estabilizadores del estado de ánimo y la necesidad médica insatisfecha es alta.
A fines de la década de 1970 ya estaba claro que la acción farmacológica clave de los fármacos antipsicóticos era su capacidad para bloquear los receptores D2 dopaminérgicos, específicamente en la trayectoria de la dopamina meso límbica, en el sentido de que reducía la hiperactividad en esta área que se postula que causa los síntomas positivos de la psicosis. Desafortunadamente, no es posible bloquear la hiperactividad dopaminérgica solo en esa área específica, por lo que los antipsicóticos convencionales tienen efectos secundarios graves debido al bloqueo de los receptores D2 en otras áreas, como la trayectoria nigroestriatal, responsable del control de los movimientos. Los compuestos más recientes, como los antipsicóticos atípicos, tienen un antagonismo del receptor de serotonina además del antagonismo del receptor D2: estas características conducen a un mejor control de la enfermedad con menos efectos secundarios. Por otro lado, incluso si una disminución del tono dopaminérgico se considera esencial para la actividad antipsicótica, la modulación de la transmisión glutamatérgica puede ser igualmente importante. Como soporte de esta hipótesis está el hecho de que los antagonistas de NMDA pueden inducir síntomas similares a la esquizofrenia en voluntarios sanos. Durante décadas se ha reconocido que el potente antagonista de NMDA, la fenciclidina (PCP) produce síntomas psicóticos en los abusadores que son notablemente similares a la esquizofrenia ( Morgan CJ y otros, Neuropsychopharmacology. Enero 2004; 29(1): 208-18; Large CH, J. Psychopharmacol.; 2007 mayo; 21(3): 283-301).
Todos estos datos y muchos otros en la literatura (Mouri A y col., Neurochem. Int.; 2007 Jul-Sep; 51(2-4): 173-84; Lindsley CW y otros, Curr. Top. Med. Chem. 2006; 6(8): 771-85; Thornberg SA, and Saklad SR, Pharmacotherapy.; 1996 Ene-Feb;16(1): 82-93; Javitt DC. Int. Rev. Neurobiol.; 2007 78:69-108) sugieren que la hipofunción de los receptores NMDA podría estar involucrada en la generación de síntomas negativos de la enfermedad.
Los pacientes con esquizofrenia, síndrome de Tourette, trastornos de pánico y trastornos obsesivo compulsivos presentan déficits en una medida operativa de activación sensoriomotora: inhibición de sobresalto prepulso (PPI) (Geyer, Dial. Clin. Neurosci.; 20068 (1): 9-16; Geyer y otros, Psicofarmacología; 2001 Jul; 156 (2-3): 117-54). Se considera que la capacidad disminuida para filtrar entre una estimulación auditiva irrelevante es una característica que contribuye a determinadas manifestaciones de estas afecciones que incluyen falta de atención, distracción, y déficits cognitivos. Se producen déficits similares en PPI en ratas por diferentes manipulaciones farmacológicas o del desarrollo. Estos déficits de PPI inducidos experimentalmente en ratas aparecen para proporcionar modelos de déficits de activación sensorio motora en pacientes con esquizofrenia que tienen validez aparente y predictiva. En roedores, las alteraciones en los PPI de sobresalto pueden producirse por: estimulación de los receptores dopaminérgicos (DA), inducidos por anfetamina o apomorfina; activación de sistemas serotoninérgicos, producida por liberadores de serotonina (5-HT) o agonistas directos en múltiples receptores de serotonina, y bloqueo de receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), producidos por fármacos como la fenciclidina (PCP). Los antipsicóticos típicos y atípicos, los estabilizadores del estado de ánimo, los inhibidores de la AChE y la nicotina son efectivos para restaurar la alteración de los IBP inducida por las diferentes manipulaciones.
Otro objeto de esta invención se refiere al tratamiento de los trastornos psiquiátricos definidos como ansiedad o trastornos de ansiedad.
La ansiedad, o los trastornos de ansiedad, como se especifica a continuación, cubren varias formas diferentes de ansiedad patológica anormal, miedos y fobias. Cada trastorno de ansiedad tiene diferentes síntomas, pero todos los síntomas se agrupan en torno al miedo y el pavor excesivos e irracionales. Los trastornos de ansiedad comprenden: trastornos de pánico, trastornos obsesivo-compulsivos (TOC), trastornos por estrés postraumático (TEPT), fobia social (o trastornos de ansiedad social), fobias específicas y trastornos de ansiedad generalizada (TAG).
Los principales medicamentos usados para los trastornos de ansiedad están en un intervalo desde los ansiolíticos (benzodiazepinas y barbitúricos), los antidepresivos hasta los beta-bloqueadores y tienen diferentes mecanismos de acción. Sin embargo, en algunos casos no existe correspondencia entre el tratamiento terapéutico de la enfermedad y el efecto sobre algunos de los síntomas que pueden estar asociados con la misma. Por ejemplo, con respecto a los deterioros cognitivos relacionadas con la ansiedad, los resultados de diferentes estudios demuestran, en cambio, que la reducción de la ansiedad que muestran los pacientes ansiosos después del diazepam no se acompaña de una reducción de los trastornos cognitivos. Esto sugiere que el diazepam no logra reducir los deterioros cognitivos relacionados con la ansiedad en sujetos clínicamente ansiosos. (Terapia cognitiva e investigación Volumen 15, número 6 / diciembre de 1991, 459­ 467).
Entre las diferentes clases de fármacos usados actualmente para los trastornos psiquiátricos descritos anteriormente, se pueden observar muchos efectos secundarios y, por tanto, se percibe una alta necesidad médica no satisfecha para estas patologías. Por ejemplo, las sales de litio tienen un índice terapéutico estrecho; los antipsicóticos atípicos pueden causar un aumento del intervalo QTc y/o aumento de peso; los anticonvulsivos causan sedación y deterioro cognitivo y los antidepresivos pueden provocar el girar hacia la manía. Aunque el perfil de efectos secundarios de cada fármaco individual difiere significativamente, está claro que los perfiles de efectos secundarios de estos fármacos están lejos de ser convenientes. A este respecto, la presente invención proporciona un método innovador para tratar las enfermedades psiquiátricas identificadas como esquizofrenia y ansiedad con los compuestos de esta invención que están dotados de un fuerte efecto terapéutico y un amplio índice terapéutico. Además, con frecuencia existen enfermedades psiquiátricas comórbidas que también son de importancia clínica.
Aunque los estudios epidemiológicos informan una alta prevalencia de trastornos de ansiedad en la esquizofrenia, su relevancia clínica aún no se reconoce en su totalidad. La presencia de ansiedad en pacientes con esquizofrenia se ha asociado con un mayor riesgo de suicidio, un peor funcionamiento social y un aumento en el riesgo de recaída. Bayle y otros. (Eur Psychiatry 2001; 16-349-353) informó que el 47,5 % de los pacientes con esquizofrenia tenían antecedentes de ataques de pánico de por vida, que en el 31,2 % de los casos el inicio del trastorno de pánico precedió al inicio de la esquizofrenia y que el tratamiento del trastorno de pánico mejoró el resultado clínico y social.
Mientras que el pánico comórbido y el trastorno obsesivo-compulsivo se han investigado en pacientes con esquizofrenia, la ansiedad social en la esquizofrenia ha recibido mucha menos atención clínica. Las personas con ansiedad social sufren deterioros considerables en las actividades de la vida diaria, el rol ocupacional y las relaciones sociales. La ansiedad social es en sí misma un trastorno discapacitante y las personas con trastornos de ansiedad social como condiciones comórbidas tienen un nivel de discapacidad más severo. Los sujetos con ansiedad social tienen un mayor riesgo de desarrollar abuso o dependencia de sustancias/alcohol y en pacientes con esquizofrenia esto se asocia a una mayor impulsividad y tendencias suicidas. Por lo tanto, la evaluación y el tratamiento de la comorbilidad del trastorno de ansiedad social en pacientes con esquizofrenia deberían mejorar tanto los resultados clínicos como los sociales (Pallanti S. y otros.-Am J Psychiatry (2004) 161: 53-58).
Como en un número significativo de pacientes afectados por esquizofrenia (incluyendo trastornos relacionados con la esquizofrenia, tales como trastornos psicóticos breves, trastornos delirantes, trastornos esquizoafectivos y trastornos esquizofreniformes), se ha observado que los trastornos de ansiedad están presentes concomitantemente, el objeto de esta invención también incluye el tratamiento simultáneo de ambas enfermedades en dichos pacientes.
Estado de la técnica anterior
WO90/14334 describe derivados de a-aminoamida sustituidos activos en el sistema nervioso central (SNC) que son útiles en el tratamiento de la epilepsia, de la enfermedad de Parkinson y como agentes neuroprotectores en procesos degenerativos asociados con el envejecimiento normal o situaciones patológicas, tales como isquemia cerebral; también pueden ser usados como antidepresivos, hipnóticos y/o agentes antiespásticos (ver también Pevarello P. y otros, (1998), "Synthesis and anticonvulsant activity of a new class of 2-[(arylalkyl)amino]alkanamide derivatives", J. Med. Chemistry, 41: 579-590).
WO99/26614 describe derivados de a-aminoamida sustituidos activos para el tratamiento del daño neuronal después de la isquemia global y focal, para el tratamiento o prevención de afecciones neurodegenerativas como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y para el tratamiento, prevención o mejora del dolor, como anticonvulsivo y como depresores antimaníacos, como anestésicos locales, como antiarrítmicos y para el tratamiento o prevención de la neuropatía diabética.
WO07/071311 describe derivados de 2-feniletilamino activos como moduladores de los canales de calcio y/o sodio y, por tanto, útiles para prevenir, aliviar y curar enfermedades neurológicas, psiquiátricas, cardiovasculares, inflamatorias, oftálmicas, urogenitales y gastrointestinales en las que se ha descrito que los mecanismos anteriores juegan un papel patológico. EP 1870097 A, publicado el 26 de diciembre de 2007 y correspondiente a WO 2007/144153, publicado el 21 de diciembre de 2007, describe derivados de a-aminoamida para el tratamiento de síntomas de deterioro cognitivo asociados a una variedad de trastornos neuropsiquiátricos como esquizofrenia, trastornos obsesivo compulsivos, psicosis, trastornos bipolares, ansiedad, depresión, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, autismo, dislexia, síndrome de Tourette, deterioro cognitivo leve (DCL) y trastornos del aprendizaje en niños, adolescentes y adultos, deterioro de la memoria asociado con la edad, deterioro cognitivo asociado con la edad, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Down, lesión cerebral traumática, enfermedad de Huntington, parálisis supranuclear progresiva (PSP), VIH, accidente cerebrovascular, enfermedades vasculares, enfermedad de Pick o Creutzfeldt: enfermedades de Jacob, esclerosis múltiple (EM) y otros trastornos de la sustancia blanca, enfermedad de Parkinson.
Descripción detallada de la invención
Alcance de la invención
La presente invención proporciona compuestos de a-aminoamida de Fórmula (I)
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en donde:
n es 1 o 2;
R que está en posición meta o para, es alquilo C3-C6 o benciloxi, donde el radical fenilo del grupo benciloxi está opcionalmente sustituido con flúor o cloro;
R1 es hidrógeno, metilo, cloro o flúor;
R2 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R3 es hidrógeno o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con hidroxi o metoxi;
R4 , R5 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C4;
si es el caso, como un solo isómero ópticamente activo o una mezcla de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en el tratamiento de un trastorno psiquiátrico, que es la esquizofrenia, un trastorno relacionado con la esquizofrenia y/o un trastorno de ansiedad en donde la esquizofrenia está relacionada, los trastornos se seleccionan entre trastornos psicóticos breves, trastornos delirantes, trastornos esquizoafectivos y trastornos esquizofreniformes, y un trastorno de ansiedad se selecciona de trastornos de pánico, trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos por estrés postraumático, fobia social o trastornos de ansiedad social, fobias específicas y trastornos de ansiedad generalizada.
En consecuencia, el objeto de esta invención incluye el tratamiento de la esquizofrenia o la ansiedad como trastorno psiquiátrico que está presente solo en un paciente, así como también el tratamiento de la esquizofrenia y la ansiedad como trastornos psiquiátricos que están presentes concomitantemente en el mismo paciente, es decir, cuando la ansiedad es comórbida con esquizofrenia.
De acuerdo con esta descripción y reivindicaciones, los grupos alquilo pueden ser grupos de cadena lineal o ramificada.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos nítrico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico y similares, o ácidos orgánicos, por ejemplo, ácidos acético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico, malónico, málico, tartárico, cítrico, succínico, benzóico, cinámico, mandélico, metanosulfónico, p-toluenosulfónico, salicílico y similares.
Algunos de los compuestos de Fórmula (I) pueden tener átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, pueden existir como isómeros individuales ópticamente activos (enantiómeros o diastereoisómeros) o mezclas de ellos, incluidas mezclas racémicas. En consecuencia, esta solicitud y reivindicaciones incluyen dentro de su alcance todos los posibles isómeros ópticamente activos, sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas.
Los compuestos preferidos de Fórmula (I) son aquellos en donde:
n es 1 o 2;
R que está en posición meta o para, es alquilo C3-C6 o benciloxi, donde el radical fenilo del grupo benciloxi está opcionalmente sustituido con flúor o cloro;
R1 es hidrógeno, metilo, cloro o flúor;
R2 es hidrógeno o metilo;
R3 es hidrógeno, metilo, etilo, /-propilo, /-butilo, hidroximetilo, metoximetilo, 1 -hidroxietilo o 2-hidroxietilo, 1-metoxietilo o 2-metoxietilo;
R4 , R5 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C3;
si es el caso, como un solo isómero ópticamente activo o una mezcla de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los ejemplos de compuestos preferidos de Fórmula (I), que pueden usarse en una cantidad efectiva para tratar un trastorno psiquiátrico, que es esquizofrenia y/o ansiedad, incluyen, pero no se limitan a:
2-[3-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]acetamida;
2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]acetamida;
2-[3-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]acetamida;
2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]acetamida;
2-[3-(2-Clorobenciloxi)bencilamino]acetamida;
2-[4-(2-Clorobenciloxi)bencilamino]acetamida;
2-[3-(3-Clorobenciloxi)bencilamino]acetamida;
2-[4-(3-Clorobenciloxi)bencilamino]acetamida;
2-[3-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
2-[3-(2-Clorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
2-[4-(2-Clorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
2-[3-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
2-[3-(3-Clorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
2-[4-(3-Clorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
(S)-(+)-2-[3-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
(S)-(+)-2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
(R)-(-)-2-[3-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
(R) -(-)-2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
(S) -(+)-2-[3-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
(S)-(+)-2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
(R)-(-)-2-[3-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
(R)-(-)-2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
2-[3-(2-Fluorobenciloxi)-4-fluoro-bencilamino]propanamida;
2-[4-(2-Fluorobenciloxi)-3-fluoro-bencilamino]propanamida;
2-[3-(2-Fluorobenciloxi)-4-metil-bencilamino]propanamida;
2-[4-(2-Fluorobenciloxi)-3-metil-bencilamino]propanamida;
2-[3-(3-Fluorobenciloxi)-4-fluoro-bencilamino]propanamida;
2-[4-(3-Fluorobenciloxi)-3-fluoro-bencilamino]propanamida;
2-[3-(3-Fluorobenciloxi)-4-metil-bencilamino]propanamida;
2-[4-(3-Fluorobenciloxi)-3-metil-bencilamino]propanamida;
2-[3-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]-N,N-dimetilpropanamida;
2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]-N,N-dimetilpropanamida;
2-[3-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]-N,N-dimetilpropanamida;
2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]-N,N-dimetilpropanamida;
2-[[3-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]metilamino]propanamida;
2-[[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]metilamino]propanamida;
2-[[3-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]metilamino]propanamida;
2-[[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]metilamino]propanamida;
2-[3-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]/sovaleramida;
2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]/sovaleramida;
2-[3-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]/sovaleramida;
2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]/sovaleramida;
2-[3-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]-3-hidroxi-propanamida;
2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]-3-hidroxi-propanamida;
2-[3-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]-3-hidroxi-propanamida;
2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]-3-hidroxi-propanamida;
2-[3-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]-3-hidroxi-butanamida;
2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]-3-hidroxi-butanamida;
2-[3-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]-3-hidroxi-butanamida;
2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]-3-hidroxi-butanamida;
2-[2-(4-Pentilfenil)etilamino]propanamida;
2-[2-[3-(2-Fluorobenciloxi)fenil]etilamino]acetamida;
2-[2-[4-(2-Fluorobenciloxi)fenil]etilamino]acetamida;
2-[2-[3-(3-Fluorobenciloxi)fenil]etilamino]acetamida;
2-[2-[4-(3-Fluorobenciloxi)fenil]etilamino]acetamida;
2-[2-[3-(2-Fluorobenciloxi)fenil]etilamino]propanamida;
2-[2-[4-(2-Fluorobenciloxi)fenil]etilamino]propanamida;
2-[2-[3-(3-Fluorobenciloxi)fenil]etilamino]propanamida;
2-[2-[4-(3-Fluorobenciloxi)fenil]etilamino]propanamida;
si es el caso, como un solo isómero ópticamente activo o una mezcla de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de Fórmula (I) más preferidos son aquellos en donde:
n es 1;
R que está en posición meta o para, es alquilo C3-C6 o benciloxi, donde el radical fenilo del grupo benciloxi está opcionalmente sustituido con flúor;
R1 es hidrógeno o metilo;
R2 es hidrógeno;
R3 es hidrógeno, metilo, /-butilo o hidroximetilo;
R4, R5 son, independientemente, hidrógeno o metilo;
si es el caso, como un solo isómero ópticamente activo o una mezcla de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los ejemplos de compuestos de Fórmula (I) más preferidos incluyen, pero no se limitan a:
2-[3-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]acetamida;
2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]acetamida;
2-[3-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]acetamida;
2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]acetamida;
2-[3-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
2-[3-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
(S)-(+)-2-[3-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
(S)-(+)-2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
(R)-(-)-2-[3-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
(R) -(-)-2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
(S) -(+)-2-[3-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
(S)-(+)-2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
(R)-(-)-2-[3-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
(R)-(-)-2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
2-[3-(2-Fluorobenciloxi)-4-metil-bencilamino]propanamida;
2-[4-(2-Fluorobenciloxi)-3-metil-bencilamino]propanamida;
2-[3-(3-Fluorobenciloxi)-4-metil-bencilamino]propanamida;
2-[4-(3-Fluorobenciloxi)-3-metil-bencilamino]propanamida;
2-[3-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]-N,N-dimetilpropanamida;
2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]-N,N-dimetilpropanamida;
2-[3-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]-N,N-dimetilpropanamida;
2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]-N,N-dimetilpropanamida;
2-[3-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]/sovaleramida;
2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]/sovaleramida;
2-[3-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]/sovaleramida;
2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]/sovaleramida;
2-[3-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]-3-hidroxi-propanamida;
2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]-3-hidroxi-propanamida;
2-[3-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]-3-hidroxi-propanamida;
2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]-3-hidroxi-propanamida;
2-[2-(4-Pentilfenil)etilamino]propanamida;
2-[2-[3-(2-Fluorobenciloxi)fenil]etilamino]acetamida;
2-[2-[4-(2-Fluorobenciloxi)fenil]etilamino]acetamida;
2-[2-[3-(3-Fluorobenciloxi)fenil]etilamino]acetamida;
2-[2-[4-(3-Fluorobenciloxi)fenil]etilamino]acetamida;
si es el caso, como un solo isómero ópticamente activo o una mezcla de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos más preferidos de Fórmula (I) son aquellos en donde:
n es 1;
R que está en posición meta o para, es alquilo C3-C6 o benciloxi, donde el radical fenilo del grupo benciloxi está opcionalmente sustituido con flúor;
R1 y R2 están hidrógeno;
R3 es hidrógeno o metilo;
R4, R5 son, independientemente, hidrógeno o metilo;
si es el caso, como un solo isómero ópticamente activo o una mezcla de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los ejemplos de los compuestos más preferidos de Fórmula (I) son
2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]acetamida;
2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]acetamida;
2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
(S)-(+)-2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
(S)-(+)-2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
(R)-(-)-2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
(R) -(-)-2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
2-[4-(2-Fluorobenciloxi)-3-metil-bencilamino]propanamida;
2-[4-(3-Fluorobenciloxi)-3-metil-bencilamino]propanamida;
2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]-N,N-dimetilpropanamida;
2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]-N,N-dimetilpropanamida;
2-[2-(4-Pentilfenil)etilamino]propanamida;
si es el caso, como un solo isómero ópticamente activo o una mezcla de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos específicos de Fórmula (I), que son particularmente efectivos para su uso en el tratamiento de un trastorno psiquiátrico que es esquizofrenia y/o ansiedad son:
(S) -(+)-2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
(S)-(+)-2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
(R)-(-)-2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
(R) -(-)-2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
y sus sales farmacéuticamente aceptables, preferiblemente las sales con ácido metanosulfónico.
De acuerdo con la presente invención en vista de la descripción de EP 1870097 A1, se proporciona que un compuesto de Fórmula general (I) seleccionado de:
2-(4-Benciloxibencilamino)-propanamida;
2-[4-(2-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;
(S) -(+)-2-[4-(2-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida
(R) -(-)-2-[4-(2-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida
2-[4-(2-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-N-metil-propanamida;
2-[4-(3-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;
(S) -(+)-2-[4-(3-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;
(R) -(-)-2-[4-(3-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;
2-[4-(3-Fluorobenciloxi)-bencilamino-N-metil-propanamida;
2-[4-(4-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;
2-[4-(2-Clorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;
(S) -(+)-2-[4-(2-Clorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;
(R) -(-)-2-[4-(2-Clorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;
2-[4-(3-Clorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;
(S) -(+)-2-[4-(3-Clorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;
(R)-(-)-2-[4-(3-Clorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;
2-(4-Benciloxibencilamino)-3-hidroxi-propanamida;
2-[4-(2-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-propanamida;
2-[4-(3-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-propanamida;
2-(4-Benciloxibencilamino)-3-hidroxi-N-metil-propanamida;
2-[4-(2-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida;
2-[4-(3-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida;
2-[4-(2-Clorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida;
2-[4-(2-Fluorobenciloxi)-feniletilamino]-propanamida;
2-[4-(3-Fluorobenciloxi)-feniletilamino]-propanamida;
2-[4-(2-Clorobenciloxi)-feniletilamino]-propanamida;
2-[4-(3-Clorobenciloxi)-feniletilamino]-propanamida
2-[N-(4-Benciloxibencil)-N-metilamino]-propanamida;
2-(4-benciloxibencilamino)-3-metil-N-metil-butanamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
no se usa para el tratamiento de la esquizofrenia y la ansiedad asociada al deterioro cognitivo.
Actividad biológica
Los compuestos de la presente invención tienen un mecanismo de acción múltiple, que incluye antagonismo de NMDA, inhibición de MAO-B, inhibición de la liberación de glutamato, inhibición de la recaptación de DA y bloqueo de los canales de sodio y/o calcio.
Un compuesto representativo de esta invención es "ralfinamida" (S)-(+)-2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida, como la sal con ácido metanosulfónico, que se encontró activa en la esquizofrenia (Ejemplos 4 y 5 ) y en modelos animales de ansiedad (Ejemplos 6 y 7). Este efecto fue sorprendente, considerando la falta de efecto antagonista sobre los receptores dopaminérgicos (Ejemplo 1) y su marcada actividad inhibidora sobre MAO-B (Ejemplo 2), una enzima que regula el metabolismo de la dopamina. La inhibición de dicha enzima aumenta el nivel de dopamina en el cerebro. De hecho, es bien sabido que los inhibidores selectivos de la MAO-B son usados en la enfermedad de Parkinson por su capacidad de aumentar el tono dopaminérgico.
Al ser la ralfinamida un potente inhibidor de la MAO-B, con una alta permeabilidad cerebral, podríamos esperar un efecto perjudicial sobre la esquizofrenia.
Además, se ha demostrado que la ralfinamida es un antagonista de NMDA (Ejemplo 3) y esto sería una característica negativa adicional para el tratamiento de la esquizofrenia, en vista de la hipótesis mencionada anteriormente de una hipofunción glutamatérgica en esta patología. Por todas estas razones, la eficacia de la ralfinamida en este modelo de esquizofrenia es un hallazgo inesperado.
Las uniones del receptor de ralfinamida dopamina (D1, D2L, D2S, D3, D4.2, D4.4, D4.7 y D5) se midieron mediante ensayos de radioligando (Ejemplo 1).
La actividad MAO-B de ralfinamida se hizo mediante el uso de un ensayo radioenzimático en mitocondrias de cerebro de rata (Ejemplo 2).
La inhibición de ralfinamida del complejo receptor de NMDA se midió como se describe en el Ejemplo 3.
La actividad anti-esquizofrenia se evaluó mediante el uso de los modelos "Inhibición prepulso del sobresalto (PPI) en ratones" (Ejemplo 4) y los modelos de "Locomoción inducida por MK-801 en ratones" (Ejemplo 5).
La actividad ansiolítica se realizó mediante el uso de el "Texto de campo abierto de ansiedad" en ratas (Ejemplo 6) y en la "Prueba de enterramiento de canicas" (Ejemplo 7).
Los compuestos de la invención son activos in vivo cuando se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa en el intervalo de 0,1 a 200 mg/kg en diferentes modelos animales que se describen a continuación.
Los compuestos de la invención pueden usarse ventajosamente junto con uno o más de otros agentes terapéuticos efectivos en el tratamiento de la esquizofrenia y/o la ansiedad. Los ejemplos de agentes adecuados para terapia adyuvante incluyen un modulador del receptor de serotonina; un modulador AMPA; un agonista del receptor nicotínico; un antidepresivo tricíclico (por ejemplo, amitriptilina); un inhibidor de la captación monoaminérgica (por ejemplo, venlafaxina); un inhibidor de la colinesterasa; un agente antipsicótico, que incluye antipsicóticos típicos y atípicos (por ejemplo, haloperidol, risperidona, clozapina); un antidepresivo, como un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina; medicamentos antidepresivos tríclicos; un estabilizador del estado de ánimo (por ejemplo, litio, lamotrigina, valproato); un agente ansiolítico (por ejemplo, benzodiazepinas, buspirona, antagonistas de los receptores beta-adrenérgicos); otros bloqueadores de los canales de calcio o sodio.
Los compuestos de la presente invención son útiles en medicamentos para uso humano y veterinario. Debe entenderse que como se usa en la presente invención los términos “tratamiento” o “tratar” donde quiera que no se defina específicamente de cualquier otra manera, incluyen prevención, alivio y cura de una afección patológica, en particular, incluyen tanto el tratamiento de síntomas establecidos como tratamiento profiláctico. Los compuestos de la presente invención para usar de forma terapéutica o preventiva en las patologías mencionadas anteriormente serán usados como ingredientes activos en una composición farmacéutica.
Por tanto, otro objeto de la presente invención son las composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o una sal del mismo en una mezcla con un portador farmacéuticamente aceptable.
En consecuencia, la expresión “terapéuticamente efectivo” cuando se refiere a una “cantidad”, una “dosis” o “dosificación” de los compuestos de esta invención está destinada a incluir una “cantidad”, una “dosis” o “dosificación” de cualquiera de dichos compuestos que sea suficiente para usar en el tratamiento de los síntomas establecidos y en el tratamiento profiláctico de dichas afecciones patológicas anteriores.
Las composiciones farmacéuticas objeto de la presente invención pueden administrarse en diversas formas de dosificación de liberación inmediata y modificada, por ejemplo por vía oral, en forma de comprimidos, grageas, cápsulas, comprimidos recubiertos de azúcar o película, soluciones líquidas, emulsiones o suspensiones; rectalmente, en forma de supositorios; por vía parenteral, por ejemplo, mediante formulaciones intramusculares y/o de depósito; inyección o infusión intravenosa; intranasalmente; local y transdérmicamente en forma de parche, gel y crema.
Los materiales portadores orgánicos y/o inorgánicos terapéuticamente inertes y farmacéuticamente aceptables adecuados útiles en la preparación de dicha composición incluyen, por ejemplo, agua, gelatina, goma arábiga, lactosa, almidón, celulosa, estearato de magnesio, talco, aceites vegetales, ciclodextrinas, polialquilenglicoles y similares.
La composición que comprende los derivados de a-aminoamida de Fórmula (I) como se definió anteriormente puede esterilizarse y puede contener otros componentes bien conocidos, tales como, por ejemplo, conservantes, estabilizadores, agentes humectantes o emulsionantes, por ejemplo, aceite de parafina, monooleato de manida, sales para ajustar la presión osmótica, tampones y similares.
Por ejemplo, las formas orales sólidas pueden contener, junto con el ingrediente activo, diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de patata; lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o calcio y/o polietilenglicoles; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidones, gomas arábigas, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes de disgregación, por ejemplo, almidón, ácido algínico, alginatos o glicolato de almidón de sodio; mezclas efervescentes; colorantes; edulcorantes; agentes humectantes como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, sustancias no tóxicas y farmacológicamente inactivas usadas en formulaciones farmacéuticas. Dichas preparaciones farmacéuticas pueden fabricarse de manera conocida, por ejemplo, por medio de procesos de mezclado, granulación, formación de comprimidos, recubrimiento con azúcar o recubrimiento con película.
La preparación de las composiciones farmacéuticas objeto de la invención puede realizarse de acuerdo con técnicas comunes.
Las formulaciones orales comprenden formulaciones de liberación sostenida que se pueden preparar de manera convencional, por ejemplo, aplicando un recubrimiento entérico a comprimidos y gránulos. La dispersión líquida para administración oral puede ser, por ejemplo, jarabes, emulsiones y suspensiones.
Por ejemplo, los jarabes pueden contener, como portador, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y sorbitol. Las suspensiones y emulsiones pueden contener como portador, por ejemplo, una goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o alcohol polivinílico. Las suspensiones o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un portador farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo, propilenglicol y, si se desea, una cantidad adecuada de clorhidrato de lidocaína. Las soluciones para inyecciones o infusiones intravenosas pueden contener como portador, por ejemplo, agua estéril o, preferentemente, pueden tener la forma de soluciones salinas estériles acuosas, isotónicas. Los supositorios pueden contener, junto con el ingrediente activo, un portador farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, un surfactante de éster de ácido graso de polioxietilensorbitán o lecitina.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden los derivados de a-aminoamida de Fórmula (I) como se definió anteriormente contendrá, por unidad de dosificación, por ejemplo, cápsula, tableta, inyección de polvo, cucharadita, supositorio y similares de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50o mg de uno o más ingredientes activos con la máxima preferencia de 1 a 10 mg.
Los expertos en la técnica pueden determinar fácilmente las dosis óptimas terapéuticamente efectivas a administrar y variarán, básicamente, con la resistencia de la preparación, con el modo de administración y con el avance de la afección o trastorno tratado.
Además, los factores asociados con el sujeto particular que se trata, que incluyen edad, peso, dieta del sujeto y tiempo de administración, darán lugar a la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapéuticamente efectivo adecuado.
Ejemplo 1
Ensayos de vinculación de receptores de dopamina
- Ensayos de unión de radioligando
Los ensayos se realizaron, en condiciones estándar, como se describe en las siguientes publicaciones:
Dearry A y otros, Nature, 1990; 347: 72-76; Bunzow JR y otros, Nature; 1988; 336: 783-787; Sokoloff P. y otros, Nature; 1990; 347: 146-151; Van Tol HHM y otros, Nature; 1991; 350: 610-614; Van To1HHM y otros, Nature; 1992; 358: 149­ 152; Sibley DR y otros, Trend Pharmacol. Sci.; 1992; 13:61-69.
Los resultados del ensayo bioquímico se presentan como el por ciento de inhibición de uniones específicas a una concentración de compuesto único. Las respuestas se consideran significativas para actividades vinculantes> 50 %.
La ralfinamida, como sal de metanosulfonato, no muestra una unión significativa a los receptores de dopamina como se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1
Figure imgf000011_0001
Ejemplo 2
Ensayo de actividad enzimática mao-b in vitro
- Preparaciones de membranas (fracción mitocondrial bruta)
Se sacrificaron ratas Wistar macho (Harlan, Italia - 175-200 g) bajo anestesia ligera y los cerebros se extrajeron rápidamente y se homogeneizaron en 8 volúmenes de tampón de sacarosa 0,32 M enfriado con hielo que contenía EDTA 0,1 M, pH 7,4. El homogeneizado bruto se centrifugó a 2220 rpm durante 10 minutos a 4 °C y se recuperó el sobrenadante. El sedimento se homogenizó y centrifugó nuevamente. Los dos sobrenadantes se agruparon y centrifugaron a 9250 rpm durante 10 minutos. El sedimento se resuspendió en tampón nuevo y se centrifugó a 11 250 rpm durante 10 minutos a 4 °C. El sedimento resultante se almacenó a -80 °C.
- Ensayo de actividad enzimática in vitro
La actividad enzimática se evaluó con un ensayo radioenzimático mediante el uso de los sustratos 14C-feniletilamina (PEA) para MAO-B.
El sedimento de mitocondrias (500 |jg de proteína) se resuspendió en tampón de fosfato 0,1 M (pH 7,4). Se añadieron 500 j l de la suspensión a una solución de 50 j l del compuesto de prueba o tampón, y se incubaron durante 30 min a 37 °C (preincubación) y luego se añadió el sustrato (50 jl). La incubación se realizó durante 10 minutos a 37 °C (14C - PEA, 0,5 jM).
La reacción se detuvo añadiendo 0,2 ml de HCl al 37 % o ácido perclórico. Después de la centrifugación, los metabolitos desaminados se extrajeron con 3 ml de tolueno (PEA) y la fase orgánica radiactiva se midió mediante espectrometría de centelleo líquido con una eficiencia del 90%. La cantidad de metabolitos neutros y/o ácidos formados como resultado de la actividad MAO se obtuvo midiendo la radiactividad del eluato.
La actividad de MAO en la muestra, correspondiente a un porcentaje de radiactividad en comparación con la actividad de control en ausencia del inhibidor, se expresó como nmoles de sustrato transformado/mg de proteína/min.
Las curvas de inhibición del fármaco se obtuvieron de al menos ocho puntos de concentración diferentes, cada uno por duplicado (10' 1° a 10' 5 M). Los valores IC50 (la concentración de fármaco que inhibe el 50% de la actividad enzimática) se calcularon con intervalos de confianza determinados mediante el uso de regresión no lineal (mejor ajuste asistido: programa de computadora).
En estudios enzimáticos in vitro mediante el uso de mitocondrias de cerebro de rata, ralfinamida, como la sal de metanosulfonato, inhibieron de forma potente la MAO-B con un IC50 de 132 nM
Ejemplo 3
Inhibición del complejo receptor de NMDA
Materiales y métodos para experimentos de pinzamiento de parche en receptores NMDA
Preparación de las células y cultivo
Los procedimientos que involucraron a los animales y su cuidado se llevaron a cabo de conformidad con las directrices institucionales de conformidad con las normas nacionales (D.L. n.116, G.U., suplemento 40, 18 de febrero de 1992) y leyes y políticas internacionales (Directiva 86/609 del Consejo de la CEE, OJL358.1, 12 de diciembre de 1987; Guía para el cuidado y uso de animales de laboratorio, Consejo Nacional de Investigación de EE. UU., 1996).
Se prepararon neuronas corticales a partir de ratas Wistar embrionarias (E17-E19). Una rata hembra en la fecha 17-19 de gestación fue anestesiada y sacrificada. Los fetos (n= 4-5) se diseccionaron y se colocaron en solución de Hank helada (solución de Hank (Life tech. 14170-088) glucosa 30 % Pen-Strep 100x (Life Tech. 15 140-122) 100U-100 pg/mL y Hepes-NaOH 5 mM).
El cerebro de los fetos se cortó en dos mitades y cada corteza se cortó en partes más pequeñas con unas tijeras, las piezas se transfirieron a un tubo de centrífuga de 15 ml mediante el uso de una pipeta de 5 mL y se lavaron dos veces con solución de Hank.
La solución se eliminó excepto 1-2 mL y el tejido se disoció primero con una pipeta de 5 mL y luego con dos pipetas Pasteur pulidas al fuego (abertura mediana y pequeña, respectivamente).
Después de la disociación mecánica, 5 mL de DMEM completo (medio Eagle modificado de Dulbecco) (Gibco 41 966­ 029) FBS (Hyclone) 10 % Glutamina (Life Tech. 25030-024) 2mM Pen-Strep 100U-100|jg/ml fueron añadidos y la suspensión celular se centrifugó durante 5 min a 1000 rpm. Se eliminó el sobrenadante y se añadieron 5 mL de medio Neurobasal completo (medio NB (Life tech.21 103-049) B27 (Life tech.17 504-044) 2 % Glutamina 2mM Pen-Strep 100U-100 pg/ml).
Se contaron las células y se diluyeron en medio Neurobasal hasta una concentración de 400 000 células por placa de Petri tratada con poli-D-lisina 5 pg/mL.
Se usaron neuronas corticales para experimentos de pinzamiento de parche desde el día 6to hasta el día 11no después del enchapado.
Registros de fijación de membrana de células enteras
Los experimentos en neuronas corticales se llevaron a cabo mediante el uso de métodos estándar de pinza de parche de células enteras (Hamill y otros, 1981. Archivo Pflügers: European Journal of Physiology 391(2):85-100). Las corrientes de la membrana se registraron y se filtraron en 5 kHz con un amplificador Axon Axopatch 200B y los datos se digitalizaron con un Axon Digidata 1322A (Axon Instruments, CA, USA). La ejecución del protocolo y la adquisición de datos se controlaron en línea con el programa informático Axon pClamp8. Los electrodos de medición y de referencia fueron electrodos de AgCl-Ag. Un Instrumento Sutter P-87 Puller (CA, EE. UU.) fue usado para tirar de las pipetas de fijación de membrana con una resistencia de 2-3 MQ en tubos Harward de vidrio de borosilicato. Las células se superfundieron continuamente con soluciones extracelulares, mediante el uso de un cambiador de solución Biologic RSC-200.
Soluciones y medicamentos
Solución de control externo (sin MgCh) consistió en (mM): NaCl 155, KCl 2, CaCh 0,5, HEPES 10, glucosa 10. MgCh se omitió para evitar su bloqueo dependiente de tensión.
Para estimular las corrientes de NMDA, se usaron NMDA y glicina como agonista y coagonista, respectivamente, en la solución del baño externo (ácido N-metil-d-aspártico Sigma M-3262; glicina Bio Rad 161-07 118). Se usaron diferentes concentraciones de acuerdo con el protocolo experimental, como se describe en el capítulo RESULTADOS. TTX 1 pM (TTX Sigma T-8024) y estricnina 5 pM (Strychnine Sigma S-8753) también estaban presentes para evitar la activación de los canales de Na y del receptor de glicina, respectivamente.
Solución interna contenida (mM): CsCl 65, CsF 65, NaCl 10, CaCh 1,3, MgCh2, HEPES 10, EGTA 10, MgATP 1. Se preparó una solución madre de metanosulfonato de ralfinamida (10 mM) en MNN-QH2O y diluido hasta las concentraciones finales en soluciones externas.
Análisis de datos
Los datos se analizaron mediante el uso del software Clampfit 9 (Axon Instruments, CA) y Origin 7.5 (Microcal Inc., Northampton, MA, EE. UU.). Los puntos de datos y los resultados se expresaron como media aritmética ± EE.
En todos los experimentos, fueron usados 70 mV como potencial de retención. Si no se especifica de manera diferente, las corrientes de NMDA de control se activaron mediante NMDA 100 pM glicina 10 pM.
El bloqueo de ralfinamida se calculó como la disminución de la corriente de NMDA después de una preincubación de un minuto del compuesto en comparación con la corriente de NMDA obtenida en condición de control sin fármaco al mismo tiempo. Se obtuvieron curvas de concentración de fármaco-inhibición trazando los bloques fraccionarios frente a las concentraciones de fármaco. Las curvas de dosis-respuesta se ajustaron de acuerdo con la ecuación logística: : y = A2+(A1-A2)/[1+(x/IC50)p]. A1 y A2 son valores fijados de 0 y 1 correspondientes a 0 y 100 % de inhibición de la corriente, x es la concentración de fármaco, IC50 es la concentración de fármaco que da como resultado una inhibición de la corriente del 50 % y p es el factor de pendiente correspondiente.
La ralfinamida, como la sal de metanosulfonato, inhibió las corrientes inducidas por NMDA en las neuronas corticales primarias de rata con un IC50 de 7,3 pM
Ejemplo 4
Inhibición prepulso del sobresalto en ratones con alteración por antagonismo del receptor NMDA
La inhibición previa al pulso (PPI) es un fenómeno de entrecruzamiento de especies (es decir, está presente en mamíferos que van desde ratones hasta humanos), sin embargo, está relativamente deteriorado entre los pacientes esquizofrénicos. El procedimiento de PPI se usa para evaluar la capacidad del sujeto para “dejar entrar” o filtrar la información ambiental. En la acústica (modelo de sobresalto) de la regulación sensorimotora un estímulo acústico débil (prepulso) disminuye la respuesta refleja de estremecimiento (sobresalto) producida por un segundo estímulo, más intenso (el pulso). Fármacos como la dizocilpina (MK-801) o la anfetamina alteran la PPI y representan un modelo animal de esquizofrenia; los fármacos antipsicóticos pueden prevenir el déficit de PPI. La prueba es muy útil en la búsqueda de fármacos antipsicóticos potenciales.
Métodos: Fueron usadas ratas Wistar macho, que pesaban 200-300 g. Aparatos: Todas las pruebas de sobresalto y PPI se han realizado en cuatro cámaras de sobresalto. Cada cámara ventilada, iluminada e insonorizada contenía un cilindro de plexiglás transparente no restrictivo que descansaba sobre una plataforma. Un altavoz de alta frecuencia dentro de la cámara produjo tanto un ruido de fondo continuo de 70 dB como los diversos estímulos acústicos. Las vibraciones del cilindro de plexiglás causadas por la respuesta de sobresalto de todo el cuerpo del animal fueron transducidas a señales analógicas por una unidad piezoeléctrica unida a la plataforma. Estas señales luego fueron digitalizadas y almacenadas por una computadora. Se tomaron sesenta y cinco lecturas a intervalos de 1 ms a partir del inicio del estímulo y se usó la amplitud promedio para determinar la respuesta de sobresalto acústico. Los niveles de sonido se dan en dB.
Sesión de inhibición previa al pulso: Después de 5 min de habituación (ruido blanco de fondo, 70 dB), se usaron dos tipos de estímulos acústicos: estímulo acústico solo (120 dB, 40 ms) o el estímulo procedido por un prepulso (76, 79, 82 dB, 40 ms) aplicado 100 ms antes del estímulo. Durante cada sesión experimental se presentaron 20 ensayos de cada tipo con un intervalo entre estímulos de 20 s. Las amplitudes se promediaron para cada animal individual, separadamente para ambos tipos de ensayos (estímulo solo o estímulo precedido por el prepulso). El grado de inhibición del prepulso se mostró como una puntuación porcentual (% PPI) calculada como ([(PP+P)/P]x100) una diferencia entre la amplitud del pulso solo (P) y la amplitud del prepulso pulso ensayos (PP P), dividido por la amplitud de los ensayos del pulso solos y multiplicado por 100. Un valor alto del %PPI calculado indicó que el prepulso inhibió la respuesta a un estímulo con pulso, mientras que un valor bajo indicó una inhibición más débil por el prepulso. Sustancias y tratamientos: MK-801 0,2 mg/kg se disolvió en solución salina y se administró i.p. En cada experimento, se asignó a los ratones para recibir compuestos de la invención o vehículo y se probaron en la sesión de PPI mediante el uso de un diseño entre sujetos. El orden de tratamiento farmacológico para el primer experimento fue el compuesto de prueba, seguido de MK-801; para el segundo experimento, las ratas recibieron compuesto de prueba y luego anfetamina.
Análisis estadístico: Se realizó un ANOVA múltiple seguido de la prueba post hoc de Dunnett.
La ralfinamida administrada por vía oral, como la sal de metanosulfonato, a la dosis de 90 mg/kg se encontró activa en este modelo experimental, revirtiendo el efecto disruptivo de MK-801 sobre los PPI como se muestra en la Tabla 2.
Tabla 2: Efecto del metanosulfonato de ralfinamida sobre la interrupción de PPI inducida por MK-801
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Todos los datos se dan como medias aritméticas ± SEM.
# indica una diferencia estadísticamente significativa entre los animales tratados con vehículo y vehículo, y los animales inyectados con MK-801 con respecto al porcentaje de inhibición.
* indica diferencias estadísticamente significativas entre los animales tratados con Vehículo MK - 801 y los animales tratados con metanosulfonato de ralfinamida. Análisis de varianza seguido de prueba de Dunnett.
Ejemplo 5
MK-801 indujo hiperlocomoción en ratones
Los antagonistas del receptor de glutamato N-metil-D-aspartato (NMDA), como la fenciclidina (PCP) o MK-801, provocan síntomas similares a la esquizofrenia en humanos y anomalías del comportamiento en animales, como hiperactividad. Los antipsicóticos atípicos disminuyen la hiperlocomoción producida en ratones por MK-801 o PCP y esto representa un modelo animal comúnmente usado para predecir la eficacia contra los síntomas de la esquizofrenia. Se inyectó vehículo o compuesto 30-35 min antes de que el animal entrara en las cámaras de actividad. La hiperlocomoción se produjo en ratones mediante la administración de MK-801 (0,3 mg/kg) 15 minutos antes de que el animal entrara en las cámaras de actividad (es decir, 20-45 minutos después de la administración del vehículo o del compuesto) y la distancia total recorrida en centímetros se determinó durante una sesión de 15 a 30 min. Los compuestos activos atenuaron el aumento de la distancia total recorrida inducida por MK-801.
Ejemplo 6
Prueba de Ansiedad en Campo Abierto
La prueba de Campo Abierto es usada comúnmente para evaluar el comportamiento locomotor, exploratorio y similar a la ansiedad en ratas o ratones. Esta prueba es particularmente útil para evaluar los efectos de los fármacos ansiolíticos y ansiogénicos, las respuestas locomotoras al fármaco así como también las respuestas conductuales a la novedad.
La prueba de Campo Abierto aborda el conflicto entre el miedo innato que tienen las ratas al área central de un área nueva o un campo abierto brillantemente iluminado versus su deseo de explorar nuevos entornos. Cuando están ansiosos, la tendencia natural de los roedores es preferir permanecer cerca de las paredes (tigmotaxis). En este contexto, la conducta relacionada con la ansiedad se mide por el grado en que la rata evita el centro de la prueba de Campo Abierto.
La arena de Campo Abierto consiste en una arena cuadrada vacía y brillante rodeada de paredes para evitar que los animales se escapen. La arena (90 cm x 90 cm x 40 cm de altura) se dividió en una cuadrícula de 6x6 de cuadrados de igual tamaño mediante el uso de cinta negra.
La sección exterior de la caja se define como la suma de todos los cuadrados adyacentes a una pared (es decir, 16 de 36 cuadrados, sin incluir los 4 cuadrados de las esquinas). La región central de la caja (16 cuadrados) se subdivide en un centro grande (LC) y un centro pequeño (SC) de 12 y 4 cuadrados respectivamente.
La rata se coloca en el centro de la arena y su comportamiento se graba en video durante un período elegido (de 5 a 15 minutos) y se puntúa.
Se registra el tiempo empleado en cada categoría de cuadrado. Además, la prueba de campo abierto de quince minutos se divide en 3 bloques de 5 minutos y la actividad locomotora total se puntúa como el número de entradas cuadradas en cada bloque de cinco minutos. Además, se registra la frecuencia de los siguientes comportamientos: postura de asistencia estirada (estiramiento hacia adelante con las extremidades anteriores extendidas, a menudo con la espalda arqueada para mantener un perfil bajo), erguirse (de pie sobre las patas traseras, con o sin contacto con los lados de la arena), aseo (mediante el uso de las patas o la lengua para limpiar/rascar el cuerpo) y mirando hacia las esquinas (es decir, de pie o sentado con la cara dirigida hacia la esquina de la caja). Finalmente, la latencia para visitar el centro grande y cualquiera de las cuatro esquinas se puntúa manualmente.
Las ratas que reciben compuestos ansiolíticos exploran el centro del campo abierto más que las ratas de control que prefieren permanecer a lo largo de las paredes.
Ejemplo 7
Prueba de enterramiento de canicas
La Prueba de Enterramiento de Canicas se considera un modelo animal de ansiedad/trastorno obsesivo-compulsivo (TOC). Los ratones que se colocan individualmente en una jaula que contiene varias canicas de vidrio tienden espontáneamente a enterrar las canicas de vidrio presentes.
Varios compuestos que atenúan la ansiedad, la depresión, la psicosis o los trastornos obsesivo-compulsivos afectan este comportamiento reduciendo el número de canicas enterradas. Por lo tanto, la prueba tiene validez predictiva para compuestos potenciales contra la ansiedad y el TOC.
A los ratones CD1 se les inyectó ralfinamida a las dosis de 10, 30, 60 y 80 mg/kg, po; fluoxetina (FLX) a 10 mg/kg, sc o solución salina y regresaron a su jaula. Después de 30 minutos (ralfinamida) o 60 minutos (fluoxetina), los ratones se colocaron individualmente en una nueva jaula que contenía 12 canicas de vidrio espaciadas uniformemente. Después de 30 minutos, se sacaron los ratones de las jaulas y se contó el número de canicas enterradas por al menos dos tercios en el aserrín. Figura 1 muestra el efecto de la ralfinamida en la Prueba de Enterramiento de Canicas determinado en las siguientes condiciones y evaluaciones estadísticas:
ANOVA unidireccional seguido de la prueba de comparación múltiple de Bonferroni; n=6-8 ratones por grupo *p<0,05;p*** <0,001 frente al grupo de control
CTR: Grupo de controles
FLX: Grupo que recibió fluoxetina (10 mg/kg, sc.)
La Figura 1 demuestra que la ralfinamida a la dosis de 80 mg/kg po reduce significativamente el número de canicas enterradas.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto de la Fórmula (I)
    Figure imgf000016_0001
    en donde:
    n es 1 o 2;
    R que está en posición meta o para, es alquilo C3-C6 o benciloxi, donde el radical fenilo del grupo benciloxi está opcionalmente sustituido con flúor o cloro;
    R1 es hidrógeno, metilo, cloro o flúor;
    R2 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
    R3 es hidrógeno o alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con hidroxi o metoxi;
    R4, R5 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C4;
    si es el caso, como un solo isómero ópticamente activo o una mezcla de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en la prevención y el tratamiento de un trastorno psiquiátrico que es la esquizofrenia, un trastorno relacionado con la esquizofrenia y/o un trastorno de ansiedad, en donde el trastorno relacionado con la esquizofrenia se selecciona de trastornos psicóticos breves, trastornos delirantes, trastorno esquizoafectivo y trastornos esquizofreniformes, y el trastorno de ansiedad se selecciona de trastornos de pánico, trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos por estrés postraumático, fobia social o trastornos de ansiedad social, fobias específicas y trastornos de ansiedad generalizada;
    siempre y cuando un compuesto de Fórmula (I) seleccionado de:
    2-(4-Benciloxibencilamino)-propanamida;
    2-[4-(2-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;
    (S)-(+)-2-[4-(2-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida
    (R) -(-)-2-[4-(2-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida
    2-[4-(2-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-N-metil-propanamida;
    2-[4-(3-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;
    (S) -(+)-2-[4-(3-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;
    (R) -(-)-2-[4-(3-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;
    2-[4-(3-Fluorobenciloxi)-bencilamino-N-metil-propanamida;
    2-[4-(4-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;
    2-[4-(2-Clorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;
    (S) -(+)-2-[4-(2-Clorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;
    (R) -(-)-2-[4-(2-Clorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;
    2-[4-(3-Clorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;
    (S) -(+)-2-[4-(3-Clorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;
    (R)-(-)-2-[4-(3-Clorobenciloxi)-bencilamino]-propanamida;
    2-(4-Benciloxibencilamino)-3-hidroxi-propanamida;
    2-[4-(2-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-propanamida;
    2-[4-(3-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-propanamida;
    2-(4-Benciloxibencilamino)-3-hidroxi-N-metil-propanamida;
    2-[4-(2-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida;
    2-[4-(3-Fluorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida;
    2-[4-(2-Clorobenciloxi)-bencilamino]-3-hidroxi-N-metil-propanamida;
    2-[4-(2-Fluorobenciloxi)-feniletilamino]-propanamida;
    2-[4-(3-Fluorobenciloxi)-feniletilamino]-propanamida;
    2-[4-(2-Clorobenciloxi)-feniletilamino]-propanamida;
    2-[4-(3-Clorobenciloxi)-feniletilamino]-propanamida
    2-[N-(4-Benciloxibencil)-N-metilamino]-propanamida;
    2-(4-benciloxibencilamino)-3-metil-N-metil-butanamida;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    no se usa para el tratamiento de la esquizofrenia y la ansiedad asociada al deterioro cognitivo.
    Un compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en el tratamiento de un trastorno psiquiátrico que es esquizofrenia, o un trastorno relacionado con la esquizofrenia como se define en la reivindicación 1.
    3. Un compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en el tratamiento de un trastorno psiquiátrico que es un trastorno de ansiedad como se define en la reivindicación 1.
    4. Un compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en el tratamiento de un trastorno psiquiátrico de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el trastorno de ansiedad es comórbido con esquizofrenia o un trastorno relacionado con la esquizofrenia como se define en la reivindicación 1.
    5. Un compuesto para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que es un compuesto de Fórmula (I) en donde:
    n es 1 o 2;
    R que está en posición meta o para, es alquilo C3-C6 o benciloxi, donde el radical fenilo del grupo benciloxi está opcionalmente sustituido con flúor o cloro;
    R1 es hidrógeno, metilo, cloro o flúor;
    R2 es hidrógeno o metilo;
    R3 es hidrógeno, metilo, etilo, /-propilo, /'-butilo, hidroximetilo, metoximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1-metoxietilo o 2-metoxietilo;
    R4 , R5 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C3;
    si es el caso, como un solo isómero ópticamente activo o una mezcla de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    6. Un compuesto para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que es un compuesto de Fórmula (I) en donde:
    n es 1;
    R que está en posición meta o para, es alquilo C3-C6 o benciloxi, donde el radical fenilo del grupo benciloxi está opcionalmente sustituido con flúor;
    R1 es hidrógeno o metilo;
    R2 es hidrogeno;
    R3 es hidrógeno, metilo, /-butilo o hidroximetilo;
    R4 , R5 son, independientemente, hidrógeno o metilo;
    si es el caso, como un solo isómero ópticamente activo o una mezcla de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    7. Un compuesto para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que es un compuesto de Fórmula (I) en donde:
    n es 1;
    R que está en posición meta o para, es alquilo C3-C6 o benciloxi, donde el radical fenilo del grupo benciloxi está opcionalmente sustituido con flúor;
    R1 y R2 son hidrógeno;
    R3 es hidrógeno o metilo;
    R4 , R5 son, independientemente, hidrógeno o metilo;
    si es el caso, como un solo isómero ópticamente activo o una mezcla de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    8. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 5, que se selecciona de:
    2-[3-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]acetamida;
    2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]acetamida;
    2-[3-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]acetamida;
    2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]acetamida;
    2-[3-(2-Clorobenciloxi)bencilamino]acetamida;
    2-[4-(2-Clorobenciloxi)bencilamino]acetamida;
    2-[3-(3-Clorobenciloxi)bencilamino]acetamida;
    2-[4-(3-Clorobenciloxi)bencilamino]acetamida;
    2-[3-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
    2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
    2-[3-(2-Clorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
    2-[4-(2-Clorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
    2-[3-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
    2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
    2-[3-(3-Clorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
    2-[4-(3-Clorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
    (S)-(+)-2-[3-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
    (S)-(+)-2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
    (R)-(-)-2-[3-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
    (R) -(-)-2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
    (S) -(+)-2-[3-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
    (S)-(+)-2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
    (R)-(-)-2-[3-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
    (R) -(-)-2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
    2-[3-(2-Fluorobenciloxi)-4-fluoro-bencilamino]propanamida;
    2-[4-(2-Fluorobenciloxi)-3-fluoro-bencilamino]propanamida;
    2-[3-(2-Fluorobenciloxi)-4-metil-bencilamino]propanamida;
    2-[4-(2-Fluorobenciloxi)-3-metil-bencilamino]propanamida;
    2-[3-(3-Fluorobenciloxi)-4-fluoro-bencilamino]propanamida;
    2-[4-(3-Fluorobenciloxi)-3-fluoro-bencilamino]propanamida;
    2-[3-(3-Fluorobenciloxi)-4-metil-bencilamino]propanamida;
    2-[4-(3-Fluorobenciloxi)-3-metil-bencilamino]propanamida;
    2-[3-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]-N,N-dimetilpropanamida;
    2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]-N,N-dimetilpropanamida;
    2-[3-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]-N,N-dimetilpropanamida;
    2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]-N,N-dimetilpropanamida;
    2-[[3-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]metilamino]propanamida;
    2-[[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]metilamino]propanamida;
    2-[[3-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]metilamino]propanamida;
    2-[[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]metilamino]propanamida;
    2-[3-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]/sovaleramida;
    2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]/sovaleramida;
    2-[3-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]/sovaleramida;
    2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]/sovaleramida;
    2-[3-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]-3-hidroxi-propanamida;
    2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]-3-hidroxi-propanamida;
    2-[3-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]-3-hidroxi-propanamida;
    2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]-3-hidroxi-propanamida;
    2-[3-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]-3-hidroxi-butanamida;
    2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]-3-hidroxi-butanamida;
    2-[3-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]-3-hidroxi-butanamida;
    2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]-3-hidroxi-butanamida;
    2-[2-(4-Pentilfenil)etilamino]propanamida;
    2-[2-[3-(2-Fluorobenciloxi)fenil]etilamino]acetamida;
    2-[2-[4-(2-Fluorobenciloxi)fenil]etilamino]acetamida;
    2-[2-[3-(3-Fluorobenciloxi)fenil]etilamino]acetamida;
    2-[2-[4-(3-Fluorobenciloxi)fenil]etilamino]acetamida;
    2-[2-[3-(2-Fluorobenciloxi)fenil]etilamino]propanamida;
    2-[2-[4-(2-Fluorobenciloxi)fenil]etilamino]propanamida;
    2-[2-[3-(3-Fluorobenciloxi)fenil]etilamino]propanamida;
    2-[2-[4-(3-Fluorobenciloxi)fenil]etilaiTiino]propanaiTiida.
    si es el caso, como un solo isómero ópticamente activo o una mezcla de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 6, que se selecciona de:
    2-[3-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]acetamida;
    2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]acetamida;
    2-[3-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]acetamida;
    2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]acetamida;
    2-[3-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
    2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
    2-[3-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
    2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
    (S) -(+)-2-[3-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
    (S)-(+)-2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
    (R)-(-)-2-[3-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
    (R) -(-)-2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
    (S) -(+)-2-[3-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
    (S)-(+)-2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
    (R)-(-)-2-[3-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
    (R)-(-)-2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
    2-[3-(2-Fluorobenciloxi)-4-metil-bencilamino]propanamida;
    2-[4-(2-Fluorobenciloxi)-3-metil-bencilamino]propanamida;
    2-[3-(3-Fluorobenciloxi)-4-metil-bencilamino]propanamida;
    2-[4-(3-Fluorobenciloxi)-3-metil-bencilamino]propanamida;
    2-[3-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]-N,N-dimetilpropanamida;
    2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]-N,N-dimetilpropanamida;
    2-[3-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]-N,N-dimetilpropanamida;
    2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]-N,N-dimetilpropanamida;
    2-[3-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]/sovaleramida;
    2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]/sovaleramida;
    2-[3-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]/sovaleramida;
    2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]/sovaleramida;
    2-[3-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]-3-hidroxi-propanamida;
    2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]-3-hidroxi-propanamida;
    2-[3-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]-3-hidroxi-propanamida;
    2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]-3-hidroxi-propanamida;
    2-[2-(4-Pentilfenil)etilamino]propanamida;
    2-[2-[3-(2-Fluorobenciloxi)fenil]etilamino]acetamida;
    2-[2-[4-(2-Fluorobenciloxi)fenil]etilamino]acetamida;
    2-[2-[3-(3-Fluorobenciloxi)fenil]etilamino]acetamida;
    2-[2-[4-(3-Fluorobenciloxi)fenil]etilamino]acetamida.
    si es el caso, como un solo isómero ópticamente activo o una mezcla de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    10. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 7, que se selecciona de:
    2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]acetamida;
    2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]acetamida;
    2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
    2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
    (S)-(+)-2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
    (S)-(+)-2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
    (R)-(-)-2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
    (R) -(-)-2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
    2-[4-(2-Fluorobenciloxi)-3-metil-bencilamino]propanamida;
    2-[4-(3-Fluorobenciloxi)-3-metil-bencilamino]propanamida;
    2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]-N,N-dimetilpropanamida;
    2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]-N,N-dimetilpropanamida;
    2-[2-(4-Pentilfenil)etilamino]propanamida.
    si es el caso, como un solo isómero ópticamente activo o una mezcla de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    11. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de:
    (S) -(+)-2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
    (S)-(+)-2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
    (R)-(-)-2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida;
    (R) -(-)-2-[4-(3-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida.
    y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    12. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal con ácido metanosulfónico.
    13. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 11, que es:
    (S) -(+)-2-[4-(2-Fluorobenciloxi)bencilamino]propanamida
    o la sal del mismo con ácido metanosulfónico.
    14. Un compuesto para el uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, junto con uno o más de otros agentes terapéuticos efectivos en el tratamiento de la esquizofrenia, un trastorno relacionado con la esquizofrenia y/o un trastorno de ansiedad.
    15. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13 para el uso de acuerdo con la reivindicación 2, o de acuerdo con la reivindicación 4, junto con uno o más de otros agentes terapéuticos como se define en la reivindicación 14, dichos otros agentes terapéuticos se seleccionan de antipsicóticos típicos y atípicos, estabilizadores del estado de ánimo, moduladores del receptor de serotonina, moduladores del AMPA, agonistas del receptor nicotínico e inhibidores de la colinesterasa.
    16. Un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13 para el uso de acuerdo con la reivindicación 3, o para el uso de acuerdo con la reivindicación 4, junto con uno o más de otros agentes terapéuticos seleccionados de agentes axiolíticos.
    17. Un compuesto como se define en la reivindicación 13 para el uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el otro agente terapéutico es un antipsicótico típico o atípico seleccionado de haloperidol, risperidona, clozapina. 18. Un compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 17, en donde el otro agente terapéutico es haloperidol.
    19. Un compuesto como se define en la reivindicación 13 para el uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde el otro agente terapéutico es un estabilizador del estado de ánimo seleccionado de litio, lamotrigina y valproato. 20. Un compuesto como se define en la reivindicación 13 para el uso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el otro agente terapéutico es un agente axiolítico seleccionado de benzodiazepinas, buspirona y antagonistas del receptor beta-adrenérgico.
    21. Una formulación farmacéutica para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 como ingrediente activo, opcionalmente junto con otro agente terapéutico efectivo en el tratamiento de la esquizofrenia, un trastorno relacionado con la esquizofrenia y/o un trastorno de ansiedad, junto con uno o más excipientes, portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
    22. Una formulación farmacéutica para el uso de acuerdo con la reivindicación 21 que contiene de 0,1 a 500 mg de uno o más ingredientes activos por unidad de dosificación.
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