ES2872998T3 - Procedimientos de tratamiento de animales - Google Patents
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Abstract
Composición que comprende factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) activo para su uso en el tratamiento de una infección en un animal causada por un agente infeccioso o para disminuir el riesgo de una infección en un animal causada por un agente infeccioso con respecto a un animal de control al que no se le administra la composición, en donde el agente infeccioso es un miembro de la familia Arteriviridae.
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimientos de tratamiento de animales
La presente solicitud reivindica prioridad de la solicitud provisional de patente de Estados Unidos n.° 61/918.405, presentada el 19 de diciembre de 2013.
Antecedentes
Las enfermedades virales tienen un impacto significativo en el ganado de todo el mundo. El virus del síndrome respiratorio y reproductivo porcino (PRRSV) es el agente causante de una enfermedad caracterizada por trastornos respiratorios en lechones y fallo reproductivo en cerdas (Benfield y col., 1992, J. Vet. Diagn. Invest., 4:127-133, Collins y col., 1992, J. Vet. Diagn. Invest., 4:117-126, Wensvoort y col., 1991, Vet. Q., 13:121-130) y actualmente es endémica en la mayoría de los países. La enfermedad se caracteriza por insuficiencia reproductiva en cerdas gestantes y problemas respiratorios en cerdos de todas las edades. La enfermedad tiene un impacto económico significativo en la industria porcina y se estima que causa pérdidas económicas de 664 millones de dólares por año en los Estados Unidos (Holtkamp y col., 2013, J Swine Health Prod., 21(2): 72- 84).
La siguiente literatura de patentes se refiere a factores de crecimiento activos IGF-1 y/o IGF-II y su uso en aplicaciones médicas, tales como el tratamiento de infecciones bacterianas o virales (literatura de patentes 1-6) o neuropatías asociadas con una infección (literatura de patentes 7):
Literatura de patentes 1: documento WO 93/25227
Literatura de patentes 2: documento WO 99/56758
Literatura de patentes 3: documento WO 2005/067962
Literatura de patentes 4: solicitud de patente de Estados Unidos n.° 2005/215477
Literatura de patentes 5: documento WO 93/25226
Literatura de patentes 6: documento WO 03/030918
Literatura de patentes 7: documento WO 01/62277
Sumario de la solicitud
En el presente documento, se proporcionan composiciones según la reivindicación 1 que comprenden un factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) activo para su uso en el tratamiento de una infección en un animal causada por un agente infeccioso o para disminuir el riesgo de una infección en un animal causada por un agente infeccioso con respecto a un animal de control al que no se le administra la composición, en donde el agente infeccioso es un miembro de la familia Arteriviridae. Las realizaciones preferidas de la invención son las definidas en las reivindicaciones dependientes.
El término "y/o" significa uno o la totalidad de los elementos enumerados o una combinación de cualesquiera dos o más de los elementos enumerados.
Los términos "preferido" y "preferiblemente" se refieren a realizaciones de la invención que pueden proporcionar ciertos beneficios, bajo ciertas circunstancias. Sin embargo, también pueden ser preferidas otras realizaciones, en las mismas circunstancias o en otras. Además, la enumeración de una o más realizaciones preferidas no implica que otras realizaciones no sean útiles y no pretende excluir otras realizaciones del alcance de la invención.
El término "comprender" y sus variaciones no tienen un significado limitante cuando estos términos aparecen en la descripción y las reivindicaciones.
A menos que se especifique lo contrario, "un", "una", "el", "la", "al menos uno" y "al menos una" se utilizan indistintamente y significan uno o más de uno.
También en el presente documento, la mención de intervalos numéricos por puntos finales incluye todos los números incluidos dentro de ese intervalo (por ejemplo, de 1 a 5 incluye 1, 1,5, 2, 2,75, 3, 3,80, 4, 5, etc.).
Para cualquier procedimiento divulgado en el presente documento que incluya pasos independientes, los pasos pueden llevarse a cabo en cualquier orden factible. Además, según sea apropiado, cualquier combinación de dos o más pasos puede llevarse a cabo de forma simultánea.
El resumen anterior de la presente invención no pretende describir cada realización divulgada o cada implementación de la presente invención. La descripción que sigue ejemplifica, más en particular, realizaciones ilustrativas. En varios lugares a lo largo de la solicitud, se proporciona orientación a través de listas de ejemplos y tales ejemplos pueden ser utilizados en varias combinaciones. En cada caso, la lista mencionada sirve solo como grupo representativo y no debe interpretarse como una lista exclusiva.
Breve descripción de las figuras
Figura 1. PCR cuantitativa en tiempo real. Dpi, número de días después de la inoculación. Eje Y, log de copias de ARN/ml.
Descripción detallada de realizaciones ilustrativas
En el presente documento se proporcionan composiciones para uso médico como se describe en el presente documento. La composición incluye un factor de crecimiento similar a la insulina (IGF), tal como IGF-1 y/o IGF-2. Los IGF desempeñan un papel tanto en la regulación de la fisiología normal como en varios estados patológicos, incluyendo el cáncer, y desempeñan un papel en la inhibición de la proliferación celular y la muerte celular. Los IGF pueden afectar a diferentes etapas de crecimiento. El factor de crecimiento similar a la insulina 2 (IGF-2) se considera el principal factor de crecimiento necesario para el desarrollo temprano, mientras que la expresión del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) se requiere para lograr el crecimiento máximo. Casi todas las células del cuerpo humano se ven afectadas por el IGF-1, especialmente las células de los músculos, cartílagos, huesos, hígado, riñones, nervios, piel y pulmones. El IGF-1 también puede regular el crecimiento y desarrollo celular, especialmente en las células nerviosas, así como la síntesis de ADN. Los IGF están altamente conservados entre especies y los expertos en la materia conocen y pueden obtener fácilmente las secuencias de aminoácidos de los IGF de diferentes especies.
El experto en la materia puede determinar fácilmente si una proteína es un IGF o no. Por ejemplo, los anticuerpos policlonales y monoclonales que se unen específicamente a IGF-1 y/ o IGF-2 están disponibles comercialmente y reaccionan con IGF de diversas especies, incluyendo la humana, equina, canina, bovina, porcina y aviar. Estos anticuerpos fácilmente disponibles carecen de reactividad cruzada y/o interferencia a través de otras proteínas y proteínas de unión estrechamente relacionadas. Se puede usar un solo anticuerpo o un grupo de anticuerpos que reconocen diferentes regiones de un IGF, como N-terminal, C-terminal o aminoácidos presentes entre los extremos de la proteína, para determinar si una proteína es una proteína IGF. Los procedimientos para determinar la actividad de proteínas IGF que incluyen IGF-1 o IGF-2 son conocidos y convencionales en la técnica.
Los IGF son proteínas con una gran similitud de secuencia con la insulina, pero, a diferencia de la insulina, los IGF se asocian con distintas proteínas de unión presentes en el suero y otros fluidos biológicos (Baxter, 2000, Am J Physiol Endocrinol Metab, 278: E967-E976; Hwa y col., 1999, Endocrine Reviews, 20(6):761-787). La mayoría de los IGF presentes en productos derivados de animales, tales como, pero sin limitarse a, sangre y productos derivados de la sangre, leche y los productos derivados de la leche y calostro y los productos derivados del calostro, se unen a proteínas de unión. Sin embargo, dado que estas proteínas de unión inhiben la actividad de IGF, la mayor parte del IGF presente en productos derivados de animales está inactivo debido a que está unido a una proteína de unión. Por ejemplo, menos del 1 % del IGF-1 en plasma no se une a una proteína de unión (Carel y col., Safety of Recombinant Human Growth Hormone, en: Current Indications for Growth Hormone Therapy, 2a ed. rev., Vol. ed.: Hindmarsh, Karger, Suiza, página 48).
Una composición para su uso tal como se describe en el presente documento incluye IGF activo y, de manera opcional, IGF inactivo. En una realización, la composición está presente en un producto alimenticio. Tal como se utiliza en el presente documento, un "producto alimenticio" es un compuesto o mezcla de compuestos que puede ser ingerido por un sujeto. Un producto alimenticio puede ser sólido, semisólido o líquido. Los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, productos lácteos sólidos y semisólidos, incluidos los productos lácteos fermentados, por ejemplo, el yogur. Las bebidas a las que se puede agregar IGF incluyen leche, zumo de verduras, zumo de frutas, leche de soja, leche de soja fermentada y bebidas lácteas con sabor a frutas. En una realización, el producto alimenticio es un pienso para uso animal, por ejemplo, para alimentar animales domesticados tales como animales de compañía, incluyendo, pero sin limitarse a, perros o gatos, y ganado, incluyendo, pero sin limitarse a, bovinos, porcinos, aviares, cérvidos, caninos, felinos, equinos u ovinos. La concentración apropiada para añadir a un producto alimenticio puede ser determinada por el experto en la materia que conozca el nivel de IGF activo en una composición y la cantidad aproximada de producto alimenticio que el animal debe ingerir diariamente. En aquellas realizaciones en las que el animal no es un ser humano, el experto en la materia comprenderá que la estimación de la cantidad de alimento ingerido por un animal se basa normalmente en el promedio de una población de animales. El IGF para uso en las composiciones descritas en el presente documento puede obtenerse de diversas fuentes. En una realización, la fuente es material biológico de un animal. Los ejemplos de animales incluyen, pero no se limitan a, vertebrados. Los ejemplos de vertebrados incluyen, pero no se limitan a, mamíferos, tales como una especie bovina, porcina, cérvida, canina, felina, equina, ovina o humana. Otro ejemplo de vertebrado es una especie de ave. Los ejemplos de materiales biológicos incluyen, pero no se limitan a, sangre y productos derivados de la sangre (por ejemplo, sangre entera, glóbulos rojos, plasma y sus derivados); leche y productos lácteos (por ejemplo, leche líquida, leche en polvo, queso, suero y productos de suero, cuajada, queso, caseína, lactosa y sus derivados); calostro y productos derivados del calostro (por ejemplo, calostro líquido, calostro seco); huevo y productos derivados del huevo (por ejemplo, yema de huevo, claras de huevo, membranas de huevo), fluidos corporales (por ejemplo, saliva, semen) y tejidos (por ejemplo, tejido mucoso, tejido intestinal, tejido embrionario). Los ejemplos de plasma incluyen, pero no se limitan a, plasma seco y plasma líquido y sus fracciones, tales como una fracción
lipídica. Los ejemplos de productos de suero incluyen, pero no se limitan a, suero líquido, concentrado de proteína de suero, aislado de proteína de suero, crema de suero, retenido de suero, procrema, suero desproteinizado, permeado deslactosado. Ejemplos de productos derivados del calostro incluyen, pero no se limitan a, suero de calostro líquido, concentrado de proteína de suero de calostro, proteína de suero de calostro, crema de suero de calostro, retenido de suero de calostro, procrema de calostro, suero desproteinizado de calostro, permeado de calostro deslactosado, caseína de calostro, lactosa de calostro, cuajada de calostro. En una realización, el calostro es calostro secretado por una hembra dentro de las primeras 6, las primeras 12, las primeras 24 o las primeras 48 horas después del nacimiento de la cría. En una realización, la fuente natural de IGF para uso en las composiciones descritas en el presente documento no es el calostro. En una realización, el IGF para uso en las composiciones descritas en el presente documento se produce usando técnicas recombinantes o se sintetiza química o enzimáticamente. Tal y como se utiliza en el presente documento, el IGF de una fuente natural, por ejemplo, sangre o un producto derivado de la sangre, no se produce usando técnicas recombinantes, ni se sintetiza química o enzimáticamente. El material biológico para uso en la producción de una composición con IGF activo, tal como como sangre o un producto derivado de la sangre, está fácilmente disponible comercialmente.
El material biológico puede enriquecerse con la cantidad de IGF total presente. Una proteína se enriquece si está presente en una fracción significativamente mayor con respecto a el material biológico del que se enriqueció la proteína. La fracción más alta puede ser, por ejemplo, un aumento de 2, 4, 6, 10, 100, 1.000 o 10.000 veces. El enriquecimiento puede resultar de la reducción de la cantidad de otras moléculas, como, por ejemplo, proteínas, presentes en el material biológico. Sin embargo, el término enriquecido no implica la ausencia de otras moléculas como, por ejemplo, proteínas. El término enriquecido simplemente significa que la cantidad relativa de IGF se ha incrementado significativamente. El término "significativo" indica que el nivel de aumento es útil para la persona que prepara dicho aumento. El enriquecimiento de IGF es el resultado del aumento de la proporción de proteínas a través de la intervención humana.
De manera opcional, el IGF se puede purificar a partir de un material biológico. Se considera que una proteína está purificada si se eliminan al menos el 75 %, al menos el 85 % o al menos el 95 % de otros componentes presentes en el material biológico. Las proteínas que se producen por medios químicos o recombinantes se consideran purificadas. Los procedimientos para enriquecer y/o purificar IGF son conocidos y rutinarios para el experto en la materia. Ejemplos no limitantes de tales procedimientos incluyen fraccionamiento en columnas de inmunoafinidad o de intercambio iónico; precipitación de etanol; HPLC de fase inversa; cromatografía sobre sílice o sobre una resina de intercambio iónico como DEAE; cromatoenfoque; SDS-PAGE; precipitación con sulfato de amonio; filtración en gel utilizando, por ejemplo, geles reticulados y/o fibras huecas; y cromatografía de afinidad de ligando.
En una realización, la composición puede incluir un vehículo farmacéuticamente aceptable. Tal como se utiliza en el presente documento, los "vehículos farmacéuticamente aceptables" incluyen, pero no se limitan a, solución salina, disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción y similares, compatibles con la administración farmacéutica.
Se puede preparar una composición compatible con la administración farmacéutica mediante procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica. En general, se puede formular una composición para que sea compatible con su vía de administración pretendida. Una formulación puede ser sólida o líquida. La administración puede ser sistémica o local. En algunos aspectos, la administración local puede presentar ventajas para el tratamiento de una enfermedad dirigido a un sitio específico. La administración local puede proporcionar concentraciones altas y clínicamente efectivas directamente en el sitio de tratamiento, con menos probabilidad de causar efectos secundarios sistémicos.
Los ejemplos de vías de administración incluyen la administración parenteral (por ejemplo, intravenosa, intradérmica, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular), enteral (por ejemplo, oral) y tópica (por ejemplo, epicutánea, inhalatoria, transmucosa). Las formas de dosificación apropiadas para la administración enteral de una composición descrita en el presente documento incluyen comprimidos, cápsulas o líquidos, así como un producto alimenticio. Las formas de dosificación apropiadas para la administración parenteral pueden incluir la administración intravenosa. Las formas de dosificación apropiadas para la administración tópica pueden incluir cremas, ungüentos y parches para la piel. Los expertos en la materia conocen procedimientos para preparar una composición farmacéuticamente aceptable que incluya IGF (Mahler y col., publicación de patente de Estados Unidos n.° 20110152188).
Las composiciones pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones estériles. Para la administración intravenosa, los vehículos adecuados incluyen solución salina fisiológica, agua bacteriostática, Cremophor EL® (BASF, Parsippany, N.J.) o solución salina tamponada con fosfato (PBS). Una composición es normalmente estéril y, cuando es adecuada para uso inyectable, debe ser fluida hasta el punto de ser fácilmente administrable con jeringa. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe mantenerse contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido y similares) y mezclas adecuadas de los mismos. La prevención de la acción de los microorganismos puede lograrse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal y similares. En
muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tales como manitol, sorbitol, cloruro de sodio en la composición. Puede conseguirse una absorción prolongada de las composiciones inyectables incluyendo en la composición un agente que retrase la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Pueden prepararse soluciones estériles incorporando el compuesto activo (por ejemplo, el IGF, tal como IGF-1) en la cantidad requerida en un disolvente apropiado con uno o una combinación de ingredientes, según se requiera, seguido de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto activo en un vehículo estéril, que contiene un medio de dispersión básico y cualquier otro ingrediente apropiado. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los procedimientos preferidos de preparación incluyen secado al vacío, secado por pulverización y liofilización para producir un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional a partir de una solución previamente esterilizada del mismo. Una composición para uso en administración tópica se puede formular en muchos tipos de vehículos. Ejemplos no limitantes de vehículos adecuados incluyen emulsiones (por ejemplo, aceite en agua, agua en aceite, silicona en agua, agua en silicona, agua en aceite en agua, aceite en agua, aceite en agua en aceite, aceite en agua en silicona, etc.), cremas, lociones, soluciones (tanto acuosas como hidroalcohólicas), bases anhidras (tales como lápices labiales y polvos), geles, ungüentos o pastas (Williams, Transdermal and Topical Drug Delivery, Pharmaceutical Press, Londres, 2003). Las variaciones y otros vehículos resultarán evidentes para el experto en la materia y son apropiados para su uso en los procedimientos descritos en el presente documento.
También se contempla que se pueda encapsular un compuesto activo para su administración más allá del rumen de un rumiante o en un área objetivo, tal como la piel. Los ejemplos no limitantes de técnicas de encapsulación incluyen el uso de liposomas, vesículas y/o nanopartículas (por ejemplo, partículas coloidales biodegradables y no biodegradables que comprenden materiales poliméricos en los que el ingrediente está atrapado, encapsulado y/o absorbido; los ejemplos incluyen nanoesferas y nanocápsulas) que pueden utilizarse como vehículos de administración para administrar dichos ingredientes a la piel o al tracto digestivo.
Las composiciones orales generalmente incluyen un diluyente inerte o un vehículo comestible. En una realización, la composición oral incluye un producto alimenticio. Para el propósito de la administración terapéutica oral, el compuesto activo puede incorporarse con excipientes y usarse en forma de comprimidos, grageas o cápsulas, por ejemplo, cápsulas de gelatina. Las composiciones orales también se pueden preparar usando un vehículo fluido para administrar un líquido a un animal, como la inclusión de IGF activo en el suministro de agua de un animal o el uso con una jeringa oral. Se pueden incluir agentes aglutinantes farmacéuticamente compatibles y/o materiales adyuvantes como parte de la composición. Los comprimidos, píldoras, cápsulas, grageas y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio o Sterotes; un fluidizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente aromatizante tal como menta, salicilato de metilo o aroma de naranja.
Para la administración por inhalación, los compuestos activos se administran en forma de aerosol desde un recipiente o dispensador presurizado que contiene un propulsor adecuado, por ejemplo, un gas tal como dióxido de carbono o un nebulizador.
La administración sistémica también puede ser por medios transmucosos o transdérmicos. Para la administración transmucosa o transdérmica, se utilizan en la formulación penetrantes apropiados para la barrera que se va de permear. Dichos penetrantes son generalmente conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, para la administración transmucosa, detergentes, sales biliares y derivados de ácido fusídico. La administración transmucosa puede llevarse a cabo mediante el uso de aerosoles nasales o supositorios. Para la administración transdérmica, los compuestos activos se formulan en pomadas, ungüentos, geles o cremas como se conoce generalmente en la técnica.
Los compuestos activos también se pueden preparar en forma de supositorios (por ejemplo, con bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao y otros glicéridos) o enemas de retención para administración rectal.
La administración farmacéutica puede ser una o más veces al día a una o más veces a la semana, incluso una vez cada dos días. El experto en la materia apreciará que ciertos factores pueden influir en la dosis y el momento necesarios para tratar eficazmente a un sujeto, incluyendo, pero sin limitarse a, la gravedad de la infección, los tratamientos previos, la salud general y/o la edad del sujeto, y otras enfermedades presentes.
La mayor parte, por ejemplo, entre el 95 % y el 99 %, del IGF obtenido de muchas fuentes naturales está asociado con la proteína de unión que provoca la inactivación del IGF. De manera opcional, la cantidad de IGF activo en una composición que se obtiene de una fuente natural puede incrementarse, por ejemplo, la cantidad de IGF total en la composición puede permanecer sin cambios, pero la cantidad de IGF activo aumenta, de modo que la cantidad de
IGF activo como porcentaje del IGF total se incrementa. Los procedimientos para aumentar la cantidad de IGF que está activo incluyen procesos que se utilizan habitualmente para activar proteínas funcionales obtenidas de un material biológico. Dichos procesos incluyen, pero no se limitan a, exposición del material biológico a choque térmico, ajuste de temperatura, extracción de alcohol, ajuste de pH, adición de enzimas, cambios iónicos, otras adiciones químicas y presión, o combinaciones de los mismos (Daughaday y col., 1989, Endocr Rev. 10: 68-91; Daughaday y col., 1987, J Lab Clin Med. 109:355-363; Breier y col., 1991, J Endocrinol. 128:347-357). Sin pretender estar limitado por la teoría, tales procedimientos normalmente provocan la disociación de la proteína de unión de la proteína IGF.
En una realización, la cantidad de IGF activo en una composición que se obtiene de una fuente natural se puede aumentar al menos 2 veces, al menos 4 veces, al menos 5 veces, al menos 10 veces, al menos 20 veces, al menos 50 veces o al menos 100 veces con respecto a la cantidad de IGF activo en la composición antes de que sea procesada para activar IGF. En una realización, al menos el 20 %, al menos el 30 %, al menos el 40 %, al menos el 50 %, al menos el 60 %, al menos el 70 %, al menos el 80 %, al menos el 90 % o el 100 % del IGF total presente está activo. En una realización, no más del 80 %, no más del 70 %, no más del 60 %, no más del 50 %, no más del 40 %, no más del 30 %, no más del 20 %, no más del 10 %, o no más del 5 % del IGF total presente está inactivo (por ejemplo, unido a una proteína de unión). La composición sometida al procesamiento puede ser, por ejemplo, material biológico de un animal, tal como sangre o un producto derivado de la sangre. De manera opcional, el material biológico puede ser uno que se haya enriquecido con IGF total. Los productos elaborados a partir de fuentes naturales y procesados para activar el IGF están disponibles comercialmente como el producto BETAGRO e IMMUTEIN (GBH Labs, Maple Grove, MN).
En aquellas realizaciones en las que la fuente de IGF es una fuente biológica, la composición normalmente puede incluir otros componentes, incluyendo otras proteínas.
Se considera que un IGF es activo si no está unido a una proteína de unión, y se considera inactivo si está unido a una proteína de unión. El IGF activo se denomina a menudo en la técnica como libre, no unido, bioactivo y activo. Los procedimientos para medir la concentración de IGF activo son conocidos y rutinarios para los expertos en la materia. Los ensayos están disponibles comercialmente, incluidos los ensayos ELISA tipo sándwich en fase sólida que miden específicamente el IGF que no está unido a una proteína de unión (por ejemplo, R&D Systems, número de catálogo DFG100).
En el presente documento se proporcionan composiciones para uso médico tal como se describe en el presente documento. En una realización, el procedimiento incluye el tratamiento de un animal. En una realización, el procedimiento es para tratar una infección en un animal. El procedimiento incluye administrar una cantidad eficaz de una composición que incluye IGF activo tal como se describe en el presente documento a un animal que tiene, o está en riesgo de tener, una infección. De manera opcional, el procedimiento incluye determinar si ha disminuido el número de agentes infecciosos que causan la infección. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "infección" se refiere a la presencia de un agente infeccioso en el cuerpo de un animal, que puede ser clínicamente aparente o no.
En una realización, el procedimiento es para tratar un síntoma en un animal. El procedimiento incluye administrar una cantidad eficaz de una composición a un sujeto que tiene, o está en riesgo de tener, una afección, o que presenta síntomas y/o signos clínicos de una afección. De manera opcional, el procedimiento incluye determinar si al menos un síntoma y/o signo clínico de la afección se cambia, preferiblemente, se reduce.
El tratamiento de una infección, de los síntomas y/o de los signos clínicos asociados con una infección puede ser profiláctico o, de manera alternativa, puede iniciarse después del desarrollo de la infección. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "síntoma" se refiere a la evidencia subjetiva de la infección experimentada por el sujeto y causada por un agente infeccioso. Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión "signo clínico" o, simplemente, "signo" se refiere a la evidencia objetiva de la enfermedad o afección causada por una infección. Los síntomas y/o signos clínicos asociados con una infección y las evaluaciones de dichos síntomas varían dependiendo del agente infeccioso y son rutinarios y conocidos en la técnica. Por ejemplo, ejemplos de afecciones y/o signos clínicos causados por un virus del síndrome respiratorio y reproductivo porcino (PRRSV) incluyen insuficiencia reproductiva en cerdas, como abortos y partos de fetos nacidos muertos o momificados, fiebre, dificultad para respirar, disminución de la movilidad, disminución de la alimentación, disminución de la producción de leche y cianosis en las orejas y la vulva. En cerdos recién nacidos, la enfermedad causa dificultad respiratoria, con mayor susceptibilidad a infecciones respiratorias tales como la enfermedad de Glasser.
El tratamiento que es profiláctico, por ejemplo, que se inicia antes de que un sujeto manifieste síntomas o signos de una infección, se denomina en el presente documento tratamiento de un sujeto que está "en riesgo" de desarrollar la infección. Por lo tanto, por lo general, un animal "en riesgo" de desarrollar una infección es un animal presente en un área donde los animales que tienen la afección han sido diagnosticados y/o es probable que estén expuestos al agente infeccioso que causa la afección incluso si el animal aún no ha manifestado síntomas o signos de cualquier afección causada por el agente infeccioso. Por consiguiente, la administración de una composición puede realizarse antes, durante o después de que el sujeto tenga el primer contacto con el agente infeccioso, o la aparición de las
afecciones asociadas con el agente infeccioso. El tratamiento iniciado después del primer contacto del sujeto con el agente infeccioso puede reducir la infección por el agente infeccioso, eliminar completamente la infección y/o disminuir la probabilidad de experimentar una infección clínicamente evidente en comparación con un animal al que no se administra la composición. El tratamiento iniciado después del desarrollo de una afección puede reducir la gravedad de los síntomas de la infección o eliminarlos por completo. En una realización, un animal está inmunodeprimido y, en una realización, el animal no está inmunodeprimido.
En una realización, la administración puede consistir en alimentar al animal con una composición que incluye IGF activo. En una realización, el IGF activo puede estar presente en un producto alimenticio. El producto alimenticio puede incluir naturalmente el IGF activo, o el producto alimenticio puede ser complementado con IGF activo. En una realización, la adición de IGF activo se produce mediante la suplementación de un producto alimenticio con un material biológico, tal como un producto derivado de la sangre, por ejemplo, plasma, que se ha procesado para aumentar la cantidad de IGF activo. La cantidad de IGF activo administrada por alimentación diaria puede ser de al menos 0,05 ng/kg, al menos 0,1 ng/kg, al menos 0,5 ng/kg, al menos 2 ng/kg, al menos 5 ng/kg, al menos 10 ng/kg, al menos 20 ng/kg, al menos 50 ng/kg o al menos 100 ng/kg, en donde ng se refiere a nanogramos de IGF activo y kg se refiere a kilogramos de peso corporal del animal. En una realización, la cantidad de IGF activo administrada por alimentación diaria puede no ser mayor de 150.000 ng/kg, no mayor de 100.000 ng/kg, no mayor de 50.000 ng/kg o no mayor de 20.000 ng/kg, en donde ng se refiere a nanogramos de IGF activo y kg se refiere a kilogramos de peso corporal del animal. El IGF activo administrado puede ser IGF-1 activo, IGF-2 activo o una combinación de los mismos. En una realización, el IGF activo administrado es IGF-1 activo. En una realización, no existe un límite superior en la cantidad de IGF activo administrado.
En una realización, el alimento puede suministrarse a un animal mientras presenta signos y/o síntomas de infección. En una realización, el alimento puede suministrarse a un animal durante al menos 1 día, al menos 4 días, al menos 7 días, al menos 2 semanas, al menos 3 semanas, al menos 1 mes, al menos 2 meses o al menos 3 meses. En una realización, el alimento puede suministrarse a un animal durante no más de 3 meses, no más de 2 meses, no más de 1 mes, no más de 3 semanas o no más de 2 semanas. Por tanto, en una realización, el periodo de tiempo puede ser de al menos 1 día y no mayor de tres meses, o cualquier combinación de periodos de tiempo seleccionados entre esos números.
En una realización, la administración puede ser parenteral o tópica. La cantidad de IGF activo que debe administrarse por vía parenteral o tópica en los procedimientos descritos en el presente documento puede determinarse mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales de experimentación, por ejemplo, para determinar la DE50 (la dosis terapéuticamente eficaz en el 50 % de la población). Los datos obtenidos de ensayos de cultivo celular y estudios en animales se pueden utilizar en la formulación de un intervalo de dosificación para su uso en un animal. La dosis de IGF activo se encuentra preferiblemente dentro de un intervalo que incluye la DE50 con poca o ninguna toxicidad; sin embargo, se espera que niveles altos de IGF activo no sean perjudiciales para los animales. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada. Para los compuestos utilizados en los procedimientos de la invención, la dosis terapéuticamente eficaz puede estimarse inicialmente a partir de ensayos de cultivo celular y/o animales de experimentación.
Los ejemplos de animales incluyen, pero sin limitarse a, vertebrados. Los ejemplos de vertebrados incluyen, pero sin limitarse a, mamíferos, tal como una especie bovina (tal como una vaca domesticada), porcina (tal como un cerdo domesticado, por ejemplo, una cerda), cérvida (tal como un ciervo), canina (tal como un perro domesticado), felina (tal como un gato domesticado), equina (tal como un caballo domesticado), ovina o humana. Otro ejemplo de vertebrado es una especie aviar (tal como aves domesticadas, por ejemplo, pollos de engorde, gallinas ponedoras, pavos). El animal puede tener una edad comprendida entre el nacimiento y el destete, entre el destete y la edad adulta, o ser un animal maduro (adulto). El animal puede ser hembra o macho.
Los agentes infecciosos incluyen virus, que son miembros de la familia Arterivirdae. Los miembros de la familia Arterivirdae incluyen miembros del género Arterivirus. Los ejemplos de Arterivirus incluyen el virus del síndrome respiratorio y reproductivo porcino (PRRSV), el virus de la arteritis equina y el virus de la fiebre hemorrágica en simios.
La composición para uso tal como se describe en el presente documento también puede administrarse a un sujeto que lo necesite en combinación con otros compuestos terapéuticos para aumentar el efecto terapéutico general. Los compuestos terapéuticos útiles para el tratamiento de una infección varían dependiendo del agente infeccioso, y tales compuestos terapéuticos son conocidos y se usan de forma rutinaria.
La presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Las cerdas maduras infectadas experimentalmente con PRRS muestran respuestas positivas a la inclusión en la dieta del factor de crecimiento similar a la insulina
El siguiente ensayo se realizó para evaluar los efectos de alimentar a cerdas maduras con una composición que incluye IGF-1 activo sobre la carga de virus y las respuestas inmunes durante la exposición a PRRS.
Veinte cerdas maduras se dividieron por igual en dos grupos, un grupo de control y un grupo de prueba. Las cerdas jóvenes presentaban al menos 125 kilogramos de peso corporal y eran negativas al virus del síndrome respiratorio y reproductivo porcino (PRRSV). Las cerdas jóvenes se seleccionaron para proporcionar un sistema modelo para cerdas y se obtuvieron de la misma granja para minimizar la variación. El ensayo comenzó con la alimentación del grupo de prueba con una dieta de gestación estándar para cerdas suplementada con betaGRO, una composición que contenía IGF-1 activo. La dieta de gestación de las cerdas suplementada con betaGRO a una concentración que resultó en la ingesta de entre 300 ng de IGF activo/kg de peso corporal y 650 ng de IGF activo/kg de peso corporal durante 43 días. La dieta estándar de gestación de las cerdas se complementó con la composición a 4 1bs/tonelada. El grupo de control fue alimentado con la misma dieta estándar de gestación de cerdas sin el suplemento.
Veintiocho días después de comenzar el ensayo, todas las cerdas jóvenes se inocularon con la cepa USA PRRSV 1 8-4 (dosis de 1 x 105 TCID50, administración intramuscular de 3 ml en el cuello). El mismo día de la inoculación se tomó una muestra de sangre y se midió la temperatura rectal de cada cerda. También se tomaron muestras de sangre y temperatura rectal a los 3 días y 15 días después de la inoculación.
Se usó PCR cuantitativa en tiempo real para medir el número de copias de ARN viral presente en la sangre. Los resultados muestran que la dieta de prueba redujo el número de copias de ARN viral a los 15 días después de la inoculación (dpi) en un 86 % con respecto a los cerdos de control (valor de p = 0,02) (Figura 1). Hubo una reducción del 98 % del número de copias de ARN viral a 15 dpi frente a 3 dpi en cerdos alimentados con IGF activo (valor de p <0,0001). Estos resultados también se han observado en cerdas a las que se administró la composición.
A menos que se indique lo contrario, todos los números que expresan cantidades de componentes, pesos moleculares, etc. utilizados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones deben entenderse como modificados en todos los casos por el término "aproximadamente". Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos establecidos en la memoria descriptiva y las reivindicaciones son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se pretenden obtener mediante la presente invención. Como mínimo, y no como un intento de limitar la doctrina de equivalentes del alcance de las reivindicaciones, cada parámetro numérico debe al menos interpretarse a la luz del número de dígitos significativos indicados y aplicando técnicas de redondeo ordinarias.
A pesar de que los intervalos numéricos y los parámetros que establecen el amplio alcance de la invención son aproximaciones, los valores numéricos establecidos en los ejemplos específicos se presentan con la mayor precisión posible. Sin embargo, todos los valores numéricos contienen inherentemente un intervalo que resulta necesariamente de la desviación estándar encontrada en sus respectivas mediciones de prueba.
Todos los encabezamientos están destinados a la comodidad del lector y no deben usarse para limitar el significado del texto que sigue al encabezamiento, a menos que así se especifique.
Claims (12)
1. Composición que comprende factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) activo para su uso en el tratamiento de una infección en un animal causada por un agente infeccioso o para disminuir el riesgo de una infección en un animal causada por un agente infeccioso con respecto a un animal de control al que no se le administra la composición, en donde el agente infeccioso es un miembro de la familia Arteriviridae.
2. Composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el IGF es un IGF-1 activo.
3. Composición para su uso según la reivindicación 1 o 2, en la que el agente infeccioso es un virus.
4. Composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el miembro de la familia Arterivirdae es un virus del síndrome respiratorio y reproductivo porcino (PRRSV), un virus de la arteritis equina o un virus de la fiebre hemorrágica en simios.
5. Composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el miembro de la familia Arterivirdae es un PRRSV.
6. Composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el animal es un vertebrado.
7. Composición para su uso según la reivindicación 6, en la que el vertebrado es una especie de mamífero.
8. Composición para su uso según la reivindicación 7, en la que el mamífero es una especie bovina, una especie porcina, una especie cérvida, una especie canina, una especie felina, una especie equina, una especie ovina o un ser humano.
9. Composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el animal es un adulto.
10. Composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el animal tiene una edad comprendida entre el nacimiento y el destete.
11. Composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición es un producto alimenticio.
12. Composición para su uso según la reivindicación 11, en la que la cantidad de IGF activo administrada por alimentación diaria es de al menos 0,05 nanogramos de IGF-1 activo por kilogramo de peso corporal del animal al día (ng/kg), al menos 0,1 ng/kg, al menos 2 ng/kg, al menos 5 ng/kg, o al menos 10 ng/kg y no más de 150.000 ng/kg, no más de 100.000 ng/kg, no más de 50.000 ng/kg y no más de 20.000 ng/kg.
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