CN106163538B - 用于治疗动物的方法 - Google Patents
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Abstract
本文提供的是使用包括活性IGF的组合物用于治疗动物的方法。所述方法包括治疗处于具有由传染剂引起的感染的风险中的动物，治疗具有感染的动物，和治疗与感染相关的症状。在一个实施方案中，传染剂是病毒。在一个实施方案中，施用包括每日施用至少0.05纳克活性IGF‑1/千克动物体重/天（ng/kg）、至少0.1 ng/kg、至少2 ng/kg、至少5 ng/kg、或至少10 ng/kg。
Description
与相关申请的交叉引用
本申请要求于2013年12月19日提交的美国临时申请序列号61/918,405的权益，所述美国临时申请通过引用并入本文。
背景
病毒疾病对全世界的家畜具有显著影响。猪繁殖与呼吸综合征病毒（PRRSV）是特征在于幼猪中的呼吸道病症和母猪中的繁殖失败的疾病的致病因素（Benfield等人，1992，J. Vet. Diagn. Invest.，4:127-133，Collins等人，1992，J. Vet. Diagn. Invest.，4:117–126，Wensvoort等人，1991，Vet. Q.，13:121-130），并且目前在大多数国家地方性流行。所述疾病的特征在于妊娠母猪中的繁殖失败和所有年龄的猪中的呼吸道问题。所述疾病对养猪业具有显著的经济影响，并且在美国估计导致每年$664,000,000的经济损失（Holtkamp等人，2013，J Swine Health Prod.，21（2）:72-84）。
申请概述
本文提供的是用于治疗处于具有由传染剂（infectious agent）例如病毒引起的感染的风险中的动物的方法。在一个实施方案中，所述方法包括给处于具有由传染剂引起的感染的风险中的动物施用活性IGF，其中与未施用组合物的对照动物相比较，具有感染的风险下降。
本文还提供的是用于治疗具有感染的动物的方法。在一个实施方案中，所述方法包括给具有由传染剂引起的感染的动物施用活性IGF，其中所述组合物包括活性IGF-1，其中施用导致减少动物中的传染剂的量。
本文还提供的是用于治疗与感染相关的症状的方法。在一个实施方案中，所述方法包括给具有由传染剂引起的感染的动物施用有效量的组合物，其中所述组合物包括活性IGF-1，其中感染的症状减少。
在一个实施方案中，施用包括活性IGF的经口施用，例如通过给动物施用饲料。
在一个实施方案中，施用包括每日施用至少0.05纳克活性IGF-1/千克动物体重/天（ng/kg）、至少0.1 ng/kg、至少2 ng/kg、至少5 ng/kg、或至少10 ng/kg。
在一个实施方案中，传染剂是病毒例如有包膜病毒或无包膜病毒。有包膜病毒的例子包括动脉炎病毒科（Arteriviridae）成员、正粘病毒科（Orthomyxoviridae）成员、以及冠状病毒科（Coronaviridae）成员。动脉炎病毒科成员的例子包括猪繁殖与呼吸综合征病毒（PRRSV）、马动脉炎病毒和猴出血热病毒。正粘病毒科成员的例子包括甲型流感病毒（Influenzavirus A）、乙型流感病毒（Influenzavirus B）和丙型流感病毒（Influenzavirus C）。冠状病毒科成员的例子包括冠状病毒、披膜病毒（togovirus）和猪流行性腹泻病毒。无包膜病毒的例子包括腺病毒科（Adenoviridae）成员，例如哺乳动物腺病毒属（Mastadenovirus）成员。
在一个实施方案中，施用于受试者的IGF-1得自天然来源，其已进行加工以增加活性IGF-1的量。天然来源可以是血液或血液衍生产物、乳或乳衍生产物、或者初乳或初乳衍生产物。
在一个实施方案中，施用还包括施用失活IGF，其中施用的总IGF-1的至少20%、其中至少30%、或其中至少40%是活性IGF-1。
在一个实施方案中，动物是脊椎动物，例如哺乳动物或禽类物种。哺乳动物的例子包括牛科物种、猪科物种、鹿科物种、犬科物种、猫科物种、马科物种、绵羊科物种和人。在一个实施方案中，动物是成年，并且在一个实施方案中，动物处于出生和断奶之间的年龄。
术语“和/或”意指所列出元素中的一种或全部或者所列出元素中的任何两种或更多种的组合。
单词“优选的”和“优选地”指在某些情况下，可以提供某些利益的本发明的实施方案。然而，在相同或其他情况下，其他实施方案也可以是优选的。此外，一个或多个优选实施方案的叙述并非暗示其他实施方案并非有用的，并且不预期从本发明的范围内排除其他实施方案。
当术语“包含”及其变化在说明书和权利要求中出现时，这些术语不具有限制性含义。
除非另有说明，否则“一个”、“一种”、“所述”和“至少一个/种”可互换使用，并且意指一个/种或多于一个/种。
此外，在本文中，通过终点的数目范围叙述包括在该范围内包含的所有数目（例如1至5包括1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、5等）。
对于包括不连续步骤的本文公开的任何方法，步骤可以任何可行次序进行。此外，适当时，两个或更多个步骤的任何组合可以同时进行。
本发明的上述概述不预期描述本发明的每个公开实施方案或每一种实现。下述描述更特别地例示举例说明性实施方案。在申请自始至终的几个地方，通过例子的列表提供了指导，并且此类例子可以以各种组合使用。在每种情况下，所叙述的列表仅充当代表性组，并且不应解释为详尽列表。
附图简述
图1. 定量实时PCR。Dpi，接种后天数。Y轴，log RNA拷贝/ml。
举例说明性实施方案详述
本文提供的是关于使用包括一种或多种蛋白质的组合物的方法。在一个实施方案中，组合物包括胰岛素样生长因子（IGF），例如IGF-1和/或IGF-2。IGF在正常生理学的调节以及许多病理状态包括癌症中起作用，并且在细胞增殖和细胞死亡的抑制中起作用。IGF可以影响不同的生长阶段。胰岛素样生长因子2（IGF-2）被认为是早期发育所需的主要生长因子，而胰岛素样生长因子1（IGF-1）表达是实现最大生长所需的。人体中的几乎每一种细胞均受IGF-1影响，尤其是肌肉、软骨、骨、肝、肾、神经、皮肤和肺中的细胞。IGF-1还可以调节尤其是在神经细胞中的细胞生长和发育，以及DNA合成。IGF在物种间是高度保守的，并且来自不同物种的IGF的氨基酸序列是已知的并且对于技术人员是容易获得的。
蛋白质是否是IGF可以通过技术人员容易地确定。例如，与IGF-1和/或IGF-2特异性结合的多克隆和单克隆抗体是商购可得的，并且与来自各个物种的IGF反应，所述物种包括人、马、犬、牛、猪和禽类。这些可容易获得的抗体缺乏通过其他紧密相关蛋白质和结合蛋白的交叉反应性和/或干扰。识别IGF的不同区域例如N末端、C末端或所述蛋白质末端之间存在的氨基酸的单一抗体或一组抗体可以用于确定蛋白质是否是IGF蛋白质。用于确定IGF蛋白质包括IGF-1或IGF-2的活性的方法是本领域已知和常规的。
IGF是与胰岛素具有高序列相似性的蛋白质，但与胰岛素不同，IGF与血清和其他生物学流体中存在的不同结合蛋白相关（Baxter，2000，Am J Physiol Endocrinol Metab，278: E967–E976；Hwa等人，1999，Endocrine Reviews，20（6）:761-787）。存在于衍生自动物的产物（例如但不限于血液和血液衍生产物、乳和乳衍生产物、以及初乳和初乳衍生产物）中的大多数IGF与结合蛋白结合。然而，因为这些结合蛋白抑制IGF的活性，所以存在于动物衍生产物中的大多数IGF由于其与结合蛋白结合而是失活的。例如，血浆中小于1%的IGF-1不与结合蛋白结合（Carel等人，Safety of Recombinant Human Growth Hormone，In:Current Indications for Growth Hormone Therapy，第2修订版本，vol. 编辑:Hindmarsh，Karger，瑞士，第48页）。
可用于本文描述的方法的组合物包括活性IGF，并且任选包括失活IGF。在一个实施方案中，组合物存在于食品中。如本文使用的，“食品”是可以由受试者摄入的化合物或化合物的混合物。食品可以是固体、半固体或液体。例子包括但不限于固体和半固体乳制品，包括发酵乳制品，例如酸奶。IGF可以加入其中的饮料包括牛奶、蔬菜汁、果汁、豆浆、豆奶、发酵豆奶和水果风味的乳饮料。在一个实施方案中，食品是用于动物使用的饲料，例如用于饲养驯养动物例如伴侣动物，包括但不限于犬或猫，以及家畜包括但不限于牛、猪、禽类、鹿、犬、猫、马或绵羊动物。加入食品中的适当浓度可以由技术人员确定，所述技术人员具有组合物中的活性IGF水平、以及待由动物每日食用的食品的近似量的知识。在其中动物并非人的那些实施方案中，技术人员应理解估计由动物食用的饲料量通常基于动物群体的平均值。
可用于本文描述的方法的IGF可得自各种来源。在一个实施方案中，来源是来自动物的生物材料。动物的例子包括但不限于脊椎动物。脊椎动物的例子包括但不限于哺乳动物，例如其为牛、猪、鹿、犬、猫、马、绵羊或人的物种。脊椎动物的另一个例子是禽类物种。生物材料的例子包括但不限于血液和血液衍生产物（例如全血、红血细胞、血浆及其衍生物）；乳和乳制品（例如液体奶、奶粉、干酪、乳清和乳清产物、凝乳、奶酪、酪蛋白、乳糖及其衍生物）；初乳和初乳衍生产物（例如液体初乳、干燥初乳）；蛋和蛋衍生产物（例如蛋黄、蛋白、蛋膜）、体液（例如唾液、精液）和组织（例如粘膜组织、肠组织、胚胎组织）。血浆的例子包括但不限于干燥血浆和液体血浆及其馏分，例如脂质馏分。乳清产物的例子包括但不限于液体乳清、乳清蛋白浓缩物、乳清蛋白分离物、乳清奶油、乳清渗余物、procream、脱蛋白质乳清、脱乳糖渗透物。初乳衍生产物的例子包括但不限于液体初乳乳清、初乳乳清蛋白浓缩物、初乳乳清蛋白、初乳乳清奶油、初乳乳清渗余物、初乳procream、初乳脱蛋白质乳清、初乳脱乳糖渗透物、初乳酪蛋白、初乳乳糖、初乳凝乳。在一个实施方案中，初乳是在后代出生后前6、前12、前24或前48小时内由雌性分泌的初乳。在一个实施方案中，可用于本文描述的方法的IGF的天然来源并非初乳。在一个实施方案中，可用于本文描述的方法的IGF使用重组技术产生，或者化学或酶促合成。如本文使用的，来自天然来源例如血液或血液衍生产物的IGF并非使用重组技术产生，或者化学或酶促合成。对于产生具有活性IGF的组合物有用的生物材料例如血液或血液衍生产物是可容易商购获得的。
生物材料可以对于存在的总IGF的量进行富集。如果与蛋白质由其富集的生物材料相比较，它以显著更高的馏分存在，则蛋白质是富集的。更高馏分可以是例如2倍、4倍、6倍、10倍、100倍、1,000倍、或10,000倍的增加。富集可以起因于减少生物材料中存在的其他分子例如蛋白质的量。然而，术语富集的并非暗示不存在其他分子例如蛋白质。富集仅意指IGF的相对量已显著增加。术语“显著的”指示增加水平对于制备此类增加的人员是有用的。IGF的富集是通过人为干预提高蛋白质比例的结果。
任选地，IGF可以由生物材料进行纯化。如果生物材料中存在的至少75%、至少85%、或至少95%其他组分被去除，则蛋白质视为纯化的。通过化学或重组手段产生的蛋白质被视为纯化的。用于富集和/或纯化IGF的方法是技术人员已知和常规的。此类程序的非限制性例子包括在免疫亲和或离子交换柱上的分馏；乙醇沉淀；反相HPLC；在硅胶或离子交换树脂例如DEAE上的层析；层析聚焦；SDS-PAGE；硫酸铵沉淀；使用例如交联凝胶和/或中空纤维的凝胶过滤；和配体亲和层析。
在一个实施方案中，组合物可以包括药学可接受的载体。如本文使用的，“药学可接受的载体”包括但不限于与药物施用相容的盐水、溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等等。
与药物施用相容的组合物可以通过药学领域众所周知的方法进行制备。一般而言，组合物可以配制为与其预期的施用途径相容。制剂可以是固体或液体。施用可以是全身或局部的。在一些方面，局部施用可以具有关于位点特异性、靶向疾病管理的优点。局部施用可以提供直接针对治疗部位的高的临床有效浓度，具有引起全身副作用的更小可能性。
施用途径的例子包括肠胃外（例如静脉内、皮内、皮下、腹膜内、肌内）、肠内（例如经口）、和局部（例如表皮、吸入、经粘膜）施用。用于本文描述的组合物的肠内施用的适当剂型包括片剂、胶囊或液体，以及食品。用于肠胃外施用的适当剂型可以包括静脉内施用。用于局部施用的适当剂型可以包括乳膏、软膏和皮肤贴片。用于制备包括IGF的药学可接受的组合物的方法是技术人员已知的（Mahler等人，美国公开专利申请20110152188）。
组合物可以包括无菌水溶液或分散体和用于临时制备无菌溶液或分散体的无菌粉末。对于静脉内施用，合适载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM（BASF，Parsippany，N.J.）或磷酸盐缓冲盐水（PBS）。组合物通常为无菌的，并且当适合于可注射使用时，应流动至存在容易注射性的程度。它在制造和贮存条件下应是稳定的，并且针对微生物例如细菌和真菌的污染作用进行防腐。载体可以是溶剂或含有例如水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等等）及其合适混合物的分散介质。微生物作用的预防可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂来实现，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等等。在许多情况下，优选在组合物中包括等渗剂例如糖、多元醇例如甘露醇、山梨糖醇、氯化钠。可注射组合物的延长吸收可以通过在组合物包括延迟吸收的试剂来实现，所述试剂例如单硬脂酸铝和明胶。
无菌溶液可以通过下述进行制备：根据需要，在适当溶剂中掺入以所需量的活性化合物（例如IGF，例如IGF-1）连同成分之一或组合，随后为过滤灭菌。一般地，分散体通过将活性化合物掺入无菌媒介物内进行制备，所述无菌媒介物含有基本分散介质和任何其他适当成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选制备方法包括真空干燥、喷雾干燥和冷冻干燥，以由其先前灭菌溶液获得活性成分加上任何另外所需成分的粉末。
用于局部施用的组合物可以在许多类型的媒介物内进行配制。合适媒介物的非限制性例子包括乳剂（例如水包油、油包水、水包硅、硅包水、水包油包水、水包油、油包水包油、硅包水包油等）、乳膏、洗剂、溶液（含水和水醇两者）、无水碱（例如唇膏和粉末）、凝胶、软膏或糊剂（Williams，Transdermal and Topical Drug Delivery，PharmaceuticalPress，London，2003）。变化及其他媒介物对于技术人员将是显而易见的，并且对于在本文描述的方法中使用是适当的。
还考虑活性化合物可以封装用于递送经过反刍动物的瘤胃或靶区域例如皮肤。封装技术的非限制性例子包括脂质体、囊泡和/或纳米颗粒（例如包含聚合物材料的生物可降解和生物不可降解的胶体颗粒，成分在所述聚合物材料中截留、封装和/或吸附，例子包括纳米球和纳米胶囊）的使用，其可以用作递送媒介物，以将此类成分递送至皮肤或消化道。
经口组合物一般包括惰性稀释剂或可食用载体。在一个实施方案中，经口组合物包括食品。对于经口治疗施用的目的，活性化合物可以与赋形剂一起掺入，并且以片剂、锭剂或胶囊例如明胶胶囊的形式使用。经口组合物还可以使用流体载体进行制备，用于将液体施用于动物，例如在动物的水供应中包括活性IGF或与经口注射器一起使用。可以包括药学相容的粘合剂和/或佐剂材料作为组合物的一部分。片剂、丸剂、胶囊、锭剂等等可以含有下述成分或相似性质的化合物中的任一种：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂例如淀粉或乳糖、崩解剂例如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂如胶体二氧化硅；甜味剂例如蔗糖或糖精；或调味剂例如薄荷、水杨酸甲酯或橙调味料。
对于通过吸入的施用，活性化合物以来自增压容器或分配器（其含有合适的推进剂例如气体例如二氧化碳）、或喷雾器的气溶胶喷雾的形式递送。
全身施用也可以通过经粘膜或经皮手段。对于经粘膜或经皮施用，对于待渗透的屏障适当的渗透剂可用于配制中。此类渗透剂是本领域一般已知的，并且对于经粘膜施用，包括例如去污剂、胆盐和梭链孢酸衍生物。经粘膜施用可以通过使用鼻喷雾或栓剂来完成。对于经皮施用，活性化合物配制成如本领域一般已知的软膏、药膏、凝胶或乳膏。
活性化合物还可以以用于直肠递送的栓剂（例如具有常规的栓剂基质，例如可可脂及其他甘油酯）或保留灌肠剂的形式进行制备。
药物施用可以是每天一次或多次至每周一次或多次，包括每隔一天一次。技术人员应了解某些因素可以影响有效治疗受试者所需的剂量和时机，所述因素包括但不限于感染的严重性、先前治疗、受试者的一般健康和/或年龄、以及存在的其他疾病。
得自许多天然来源的大多数例如95%至99%的IGF与结合蛋白相关，其引起IGF失活。任选地，得自天然来源的组合物中的活性IGF的量可以增加，例如组合物中的总IGF的量可以不变，但活性IGF的量增加，使得作为总IGF百分比的活性IGF的量增加。用于增加活性的IGF量的方法包括常规用于活化得自生物材料的功能蛋白质的过程。此类过程包括但不限于使生物材料暴露于热激、温度调节、醇萃取、pH调节、酶添加、离子变化、其他化学品添加和压力、或其组合（Daughaday等人，1989，Endocr Rev. 10:68-91；Daughaday等人，1987，J Lab Clin Med. 109:355-363；Breier等人，1991，J Endocrinol. 128:347-357）。不预期受理论束缚，此类方法通常引起结合蛋白与IGF蛋白质的解离。
在一个实施方案中，与加工为活性IGF之前的组合物中的活性IGF的量相比较，得自天然来源的组合物中的活性IGF的量可以增加至少2倍、至少4倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少50倍、或至少100倍。在一个实施方案中，存在的总IGF的至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、或100%是活性的。在一个实施方案中，存在的总IGF的不大于80%、不大于70%、不大于60%、不大于50%、不大于40%、不大于30%、不大于20%、不大于10%、或不大于5%是失活的（例如与结合蛋白结合）。经历加工的组合物可以是例如来自动物的生物材料，例如血液或血液衍生产物。任选地，生物材料可以是已对于总IGF进行富集的那种。由天然来源制备且加工以活化IGF的产物可作为产品BETAGRO和IMMUTEIN（GBH Labs，Maple Grove，MN）商购获得。
在其中IGF的来源是生物来源的那些实施方案中，组合物可以任选包括其他组分包括其他蛋白质。
如果IGF未与结合蛋白结合，则它被视为活性的，并且如果它与结合蛋白结合，则被视为失活的。活性IGF通常在本领域中被称为游离、未结合、生物活性和活性的。用于测量活性IGF的浓度的方法是技术人员已知和常规的。测定是商购可得的，包括固相夹心ELISA测定，其特异性测量并未与结合蛋白结合的IGF（例如R&D Systems，目录号DFG100）。
本文还提供的是关于使用本文描述的组合物的方法。在一个实施方案中，所述方法包括治疗动物。在一个实施方案中，所述方法用于治疗动物中的感染。所述方法包括给具有感染或处于具有感染的风险中的动物施用有效量的如本文所述包括活性IGF的组合物。任选地，所述方法包括确定引起感染的传染剂的数目是否已减少。如本文使用的，术语“感染”指动物体内传染剂试剂的存在，其可以是或不是临床上明显的。
在一个实施方案中，所述方法用于治疗动物中的症状。所述方法包括给具有状况或处于具有状况的风险中、或者显示出状况的症状和/或临床体征的动物施用有效量的组合物。任选地，所述方法包括测定状况的至少一种症状和/或临床体征是否改变，优选减少。
感染、与感染相关的症状和/或临床体征的治疗可以是预防性的，或可选地，可以在感染发展后起始。如本文使用的，术语“症状”指由受试者经历且由传染剂引起的感染的主观证据。如本文使用的，术语“临床体征”或简单的“体征”指由感染引起的疾病或状况的客观证据。与感染相关的症状和/或临床体征以及此类症状的评估根据传染剂而改变，并且是本领域常规且已知的。例如，由猪繁殖与呼吸综合征病毒（PRRSV）引起的状况和/或临床体征的例子包括母猪的繁殖失败，例如流产和分娩死胎或木乃伊化胎儿、发热、呼吸困难、活动性下降、减少进食、减少产奶量、以及耳和外阴的紫绀。在新生猪中，所述疾病引起呼吸性窘迫，伴随呼吸性感染例如革拉泽氏病（Glasser's disease）的敏感性增加。
其为预防性的，例如在受试者表现感染的症状或体征之前起始的治疗在本文中被称为“处于发展感染的风险中”的受试者治疗。因此，通常，“处于发展感染的风险中”的动物是存在于区域中的动物，在所述区域中，具有状况的动物已诊断出和/或可能暴露于引起状况的传染剂，即使动物仍未表现由传染剂引起的任何状况的症状或体征。相应地，组合物的施用可以在受试者第一次接触传染剂，或者与传染剂相关的状况出现之前、期间或之后执行。在受试者第一次接触传染剂之前起始的治疗可以导致减少由传染剂的感染，完全去除感染，和/或与组合物未施用于其的动物相比较，减少经历临床显著感染的可能性。在状况发展后起始的治疗可以导致减少感染症状的严重性，或完全去除症状。在一个实施方案中，动物是免疫受损的，并且在一个实施方案中，动物不是免疫受损的。
在一个实施方案中，施用可以是给动物饲喂包括活性IGF的组合物。在一个实施方案中，活性IGF可以存在于食品中。食品可以天然包括活性IGF，或者食品可以补充有活性IGF。在一个实施方案中，活性IGF的添加通过用生物材料例如血液衍生产物例如血浆补充食品来完成，所述生物材料已进行加工以增加活性IGF的量。通过在每天基础上饲喂施用的IGF的量可以是至少0.05 ng/kg、至少0.1 ng/kg、至少0.5 ng/kg、至少2 ng/kg、至少5 ng/kg、至少10 ng/kg、至少20 ng/kg、至少50 ng/kg、或至少100 ng/kg，其中ng指活性IGF的纳克，并且kg指动物的千克体重。在一个实施方案中，通过在每天基础上饲喂施用的IGF的量可以不大于150,000 ng /kg、不大于100,000 ng /kg、不大于50,000 ng /kg、或不大于20,000 ng/kg，其中ng指活性IGF的纳克，并且kg指动物的千克体重。所施用的活性IGF可以是活性IGF-1、活性IGF-2或其组合。在一个实施方案中，所施用的活性IGF是活性IGF-1。在一个实施方案中，不存在关于施用的活性IGF的量的上限。
在一个实施方案中，在动物显示出感染的体征和/或症状时，饲料可以提供给动物。在一个实施方案中，饲料可以提供给动物至少1天、至少4天、至少7天、至少2周、至少3周、至少1个月、至少2个月、或至少3个月。在一个实施方案中，饲料可以提供给动物不大于3个月、不大于2个月、不大于1个月、不大于3周、或不大于2周。因此，在一个实施方案中，时间段可以是至少1天且不大于三个月，或者在那些数目之间选择的时间段的任何组合。
在一个实施方案中，施用可以是肠胃外或局部的。在本文描述的方法中待通过肠胃外或局部途径施用的活性IGF的量可以通过细胞培养或实验动物中的标准制药程序进行测定，例如用于测定ED50（在50%的群体中治疗有效的剂量）。得自细胞培养测定和动物研究的数据可以用于配制用于动物中的剂量范围。活性IGF的剂量优选位于包括ED50的范围内，伴随很少的毒性或无毒性；然而，预期高水平的活性IGF对于动物将并非有害的。剂量可以在该范围内改变，取决于采用的剂型和利用的施用途径。对于在本发明的方法中使用的化合物，治疗有效剂量可以最初由细胞培养测定和/或实验动物进行估计。
动物的例子包括但不限于脊椎动物。脊椎动物的例子包括但不限于哺乳动物，例如其为牛（例如驯养牛）、猪（例如家猪，例如母猪）、鹿（例如鹿）、犬（例如驯养犬）、猫（例如家猫）、马（例如驯养马）、绵羊或人的物种。脊椎动物的另一个例子是禽类物种（例如家禽，例如肉鸡、蛋鸡、火鸡）。动物可以处于出生和断奶之间、断奶后和成年期之间的年龄，或是成熟（成年）动物。动物可以是雌性或雄性。
传染剂的例子包括病毒。病毒可以是有包膜病毒或无包膜病毒。病毒的例子包括但不限于巢状病毒目（Nidovirales）成员。所述目的例子包括动脉炎病毒科成员和冠状病毒科成员。动脉炎病毒科成员包括动脉病毒属（Arterivirus）成员。动脉病毒属的例子包括猪繁殖与呼吸综合征病毒（PRRSV）、马动脉炎病毒和猴出血热病毒。冠状病毒科成员的例子包括冠状病毒和披膜病毒。冠状病毒的例子包括但不限于猪流行性腹泻病毒、猪冠状病毒（传染性胃肠炎冠状病毒）、牛冠状病毒、猫冠状病毒、犬冠状病毒和人类冠状病毒。
其他病毒包括正粘病毒科成员。正粘病毒科成员的例子包括甲型流感病毒、乙型流感病毒和丙型流感病毒。流感病毒可以适合一种或多种宿主，包括哺乳动物或鸟类（禽流感病毒）。哺乳动物的例子包括但不限于人（人流感病毒）和猪（猪流感病毒）。
其他病毒包括腺病毒科成员。腺病毒科成员包括哺乳动物腺病毒属成员，其包括人腺病毒。病毒的其他例子包括新城疫病毒和牛病毒性腹泻病毒。
本文描述的组合物还可以与其他治疗化合物组合施用于有此需要的受试者，以增加总体疗效。对于感染治疗有用的治疗化合物根据传染剂而改变，并且此类治疗化合物是已知和常规使用的。
本发明通过下述实施例进行举例说明。应理解特定例子、材料、量和程序根据如本文阐述的本发明范围和精神广泛地加以解释。
实施例1
实验感染有PRRS的成熟初产母猪显示对包括胰岛素样生长因子的饮食的阳性应答
进行下述试验，以评估给成熟初产母猪饲喂包括活性IGF-1的组合物对PRRS攻击期间的病毒载量和免疫应答的作用。
二十只成熟初产母猪（gilt）等分成两组，对照组和测试组。初产母猪为体重至少125千克，并且对于猪繁殖与呼吸综合征病毒（PRRSV）是阴性的。选择初产母猪以提供关于母猪的模型系统，并且得自相同农场以使变异达到最小。试验通过给测试组饲喂补充有betaGRO的标准母猪妊娠饮食而开始，所述betaGRO是含有活性IGF-1的组合物。母猪妊娠饮食补充有betaGRO，其浓度导致经过43天300 ng活性IGF/kg体重至650 ng活性IGF/kg体重的摄入。标准母猪妊娠饮食补充有以4磅/吨的组合物。对照组饲喂不含补充的相同标准母猪妊娠饮食。
在试验开始后二十八天，所有初产母猪均用PRRSV 1-8-4 USA毒株（1 x 105TCID50的剂量，对颈部的3 ml肌内施用）进行接种。在接种的同一天，获得血样，并且测量每只初产母猪的直肠温度。血样和直肠温度还在接种后3天和15天时获得。
定量实时PCR用于测量血液中存在的病毒RNA的拷贝数。结果显示测试饮食使接种后（dpi）15天时的病毒RNA的拷贝数较对照猪减少86%（p值 = 0.02）（图1）。存在15-dpi时病毒RNA拷贝数相对于在饲喂活性IGF的猪中3-dpi时的98%减少（p值<0.0001）。这些结果还在施用组合物的母猪中观察到。
本文引用的所有专利、专利申请和出版物的完全公开内容，以及可电子获得的材料（包括例如GenBank和RefSeq中的核苷酸序列提交，以及例如SwissProt、PIR、PRF、PDB中的氨基酸序列提交，以及来自GenBank和RefSeq中的注释编码区的翻译）以其整体通过引用并入。在公开中提及的补充材料（例如补充表格、补充附图、补充材料和方法、和/或补充实验数据）同样以其整体通过引用并入。在本申请的公开内容和引入本文作为参考的任何文件的公开内容之间存在任何不一致的情况下，以本申请的公开内容为准。前述详述和实施例仅为了清楚理解而给出。由其不应理解不必要的限制。本发明并不限于所示和所述的确切细节，因为对于本领域技术人员显而易见的变化将包括在由权利要求限定的本发明内。
除非另有说明，否则表示说明书和权利要求中使用的组分数量、分子量等等的所有数目均应理解为在所有情况下由术语“约”进行修饰。因此，除非另有相反说明，否则在说明书和权利要求中阐述的数目产生是近似值，其可以根据寻求通过本发明获得的所需特性而改变。最低限度以及并非作为限制权利要求范围的等价原则的尝试，每个数目参数应至少根据所报告的有效数字且通过应用普通四舍五入技术加以解释。
虽然阐述本发明的广泛范围的数目范围和参数是近似值，但具体实施例中阐述的数值尽可能精确地报告。然而，所有数值固有地含有必然起因于在其各自的测试测量中发现的标准差范围。
所有标题均为了读者方便，并且不应用于限制标题下的正文的含义，除非如此指明。
Claims (45)
1.活性IGF-1在制备药物中的用途，所述药物用于包括以下的方法：
给处于具有由猪繁殖与呼吸综合征病毒引起的感染的风险中的猪动物施用活性IGF-1，其中与未施用所述IGF-1的对照动物相比较，具有感染的风险下降。
2.权利要求1的用途，其中所述施用包括所述活性IGF-1的经口施用。
3.权利要求2的用途，其中所述经口施用包括给所述动物施用饲料，其中所述饲料包含活性IGF-1。
4.权利要求1的用途，其中所述施用包括每日施用至少0.05纳克活性IGF-1/千克动物体重。
5.权利要求4的用途，其中所述施用包括每日施用至少0.1纳克活性IGF-1/千克动物体重。
6.权利要求5的用途，其中所述施用包括每日施用至少2纳克活性IGF-1/千克动物体重。
7.权利要求6的用途，其中所述施用包括每日施用至少5纳克活性IGF-1/千克动物体重。
8.权利要求7的用途，其中所述施用包括每日施用至少10纳克活性IGF-1/千克动物体重。
9.权利要求1的用途，其中施用于所述猪动物的IGF-1得自天然来源，其已进行加工以增加活性IGF-1的量。
10.权利要求1的用途，其中所述施用进一步包括施用失活IGF-1，其中施用的总IGF-1的至少20%是活性IGF-1。
11.权利要求9的用途，其中所述天然来源是血液或血液衍生产物。
12.权利要求9的用途，其中所述天然来源是乳或乳衍生产物。
13.权利要求9的用途，其中所述天然来源是初乳或初乳衍生产物。
14.权利要求1的用途，其中所述动物是成年。
15.权利要求1的用途，其中所述动物处于出生和断奶之间的年龄。
16.活性IGF-1在制备药物中的用途，所述药物用于包括以下的方法：
给具有由猪繁殖与呼吸综合征病毒引起的感染的猪动物施用活性IGF-1，其中所述施用导致减少动物中病毒的量。
17.权利要求16的用途，其中所述施用包括所述活性IGF-1的经口施用。
18.权利要求17的用途，其中所述经口施用包括给所述动物施用饲料，其中所述饲料包含活性IGF-1。
19.权利要求16的用途，其中所述施用包括每日施用至少0.05纳克活性IGF-1/千克动物体重。
20.权利要求19的用途，其中所述施用包括每日施用至少0.1纳克活性IGF-1/千克动物体重。
21.权利要求20的用途，其中所述施用包括每日施用至少2纳克活性IGF-1/千克动物体重。
22.权利要求21的用途，其中所述施用包括每日施用至少5纳克活性IGF-1/千克动物体重。
23.权利要求22的用途，其中所述施用包括每日施用至少10纳克活性IGF-1/千克动物体重。
24.权利要求16的用途，其中施用于所述猪动物的IGF-1得自天然来源，其已进行加工以增加活性IGF-1的量。
25.权利要求16的用途，其中所述施用进一步包括施用失活IGF-1，其中施用的总IGF-1的至少20%是活性IGF-1。
26.权利要求24的用途，其中所述天然来源是血液或血液衍生产物。
27.权利要求24的用途，其中所述天然来源是乳或乳衍生产物。
28.权利要求24的用途，其中所述天然来源是初乳或初乳衍生产物。
29.权利要求16的用途，其中所述动物是成年。
30.权利要求16的用途，其中所述动物处于出生和断奶之间的年龄。
31.一种组合物在制备药物中的用途，所述药物用于包括以下的方法：
给具有由猪繁殖与呼吸综合征病毒引起的感染的猪动物施用有效量的组合物，其中所述组合物包括活性IGF-1，其中所述感染的症状减少。
32.权利要求31的用途，其中所述施用包括所述活性IGF-1的经口施用。
33.权利要求32的用途，其中所述经口施用包括给所述动物施用饲料，其中所述饲料包含活性IGF-1。
34.权利要求31的用途，其中所述施用包括每日施用至少0.05纳克活性IGF-1/千克动物体重。
35.权利要求34的用途，其中所述施用包括每日施用至少0.1纳克活性IGF-1/千克动物体重。
36.权利要求35的用途，其中所述施用包括每日施用至少2纳克活性IGF-1/千克动物体重。
37.权利要求36的用途，其中所述施用包括每日施用至少5纳克活性IGF-1/千克动物体重。
38.权利要求37的用途，其中所述施用包括每日施用至少10纳克活性IGF-1/千克动物体重。
39.权利要求31的用途，其中施用于所述猪动物的IGF-1得自天然来源，其已进行加工以增加活性IGF-1的量。
40.权利要求31的用途，其中所述施用进一步包括施用失活IGF-1，其中施用的总IGF-1的至少20%是活性IGF-1。
41.权利要求39的用途，其中所述天然来源是血液或血液衍生产物。
42.权利要求39的用途，其中所述天然来源是乳或乳衍生产物。
43.权利要求39的用途，其中所述天然来源是初乳或初乳衍生产物。
44.权利要求31的用途，其中所述动物是成年。
45.权利要求31的用途，其中所述动物处于出生和断奶之间的年龄。
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