ES2869328T3

ES2869328T3 - Dispositivos y métodos para reducir o evitar un reflujo en un sistema de administración

Info

Publication number: ES2869328T3
Application number: ES13865917T
Authority: ES
Inventors: Deep Arjun Singh; Pj Anand; Blake Sama
Original assignee: Alcyone Lifesciences Inc
Current assignee: Alcyone Therapeutics Inc
Priority date: 2012-12-18
Filing date: 2013-12-18
Publication date: 2021-10-25
Anticipated expiration: 2033-12-18
Also published as: EP2934627A4; JP2021184855A; JP2019048096A; AU2013361601B2; EP3868541A1; US20150133887A1; EP2934627A1; US20180193595A1; AU2018206687A1; CN105142696B; CN105142696A; JP2016501110A; CA2895509A1; US20140171760A1; CA3123066A1; AU2020273278A1; US11260201B2; US11213653B2; JP6430397B2; AU2013361601A1

Abstract

Un dispositivo de administración mejorada por convección (CED) (10, 400), que comprende: una micropunta (412) que tiene una parte proximal que comprende patas primera y segunda (464), una parte central (462), una parte distal, un primer canal de fluido (444) que se extiende a lo largo de la primera pata de la parte proximal, extendiéndose la parte central (462), y la parte distal, y un segundo canal de fluido (444) que a lo largo de la segunda pata de la parte proximal, la parte central (462), y la parte distal, teniendo cada uno de los canales de fluido primero y segundo (444) un puerto de salida (20) en un extremo distal del mismo y un puerto de entrada en un extremo proximal del mismo; una primera cubierta exterior (14) dispuesta coaxialmente sobre la parte distal de la micropunta (412) de manera que la parte distal de la micropunta (412) sobresale de un extremo distal de la primera cubierta exterior; un primer espacio receptor de tejido definido entre una superficie exterior de la micropunta (412) y una superficie interior del extremo distal de la primera cubierta exterior; un cuerpo de catéter (446) que se extiende proximalmente desde la micropunta (412) de manera que los canales de fluido primero y segundo (444) de la micropunta (412) están en comunicación fluida con respectivas luces interiores primera y segunda del cuerpo del catéter (446); y una parte de nariz (448) dispuesta sobre al menos la parte central (462) de la micropunta (412) y que se extiende entre la primera cubierta exterior (14A) y el cuerpo del catéter (446) de manera que la parte de nariz (448) define una superficie exterior que se ahúsa desde un diámetro distal reducido correspondiente al diámetro exterior de la primera cubierta exterior (14A) hasta un diámetro proximal agrandado correspondiente al diámetro exterior del cuerpo del catéter (446).

Description

DESCRIPCIÓN

Dispositivos y métodos para reducir o evitar un reflujo en un sistema de administración

Campo

La presente invención se refiere a dispositivos y métodos de ensamblaje de los mismos para reducir o evitar un reflujo en sistemas de administración, tales como sistemas de administración mejorados por convección para administrar agentes terapéuticos a un paciente.

Antecedentes

En la administración mejorada por convección (CED), los fármacos se infunden localmente en el tejido a través de una aguja, cánula o microcatéter insertado en el tejido. El transporte del material infundido está dominado por convección, que mejora la penetración del fármaco en el tejido diana en comparación con la administración mediada por difusión o la administración sistémica.

La CED ha surgido como una técnica de administración líder en investigación para el tratamiento de varios trastornos. Los ensayos clínicos que utilizan dispositivos existentes muestran resultados mezclados y sugieren que el efecto de la terapia depende claramente del grado de penetración y distribución del fármaco en el tejido diana, que está determinado por la velocidad de infusión, las velocidades relativas de convección y eliminación durante la CED, y diversas propiedades del tejido diana.

A medida que aumenta la velocidad de infusión, puede haber una tendencia a que el líquido infundido refluya a lo largo de la vía de inserción, entre el exterior del microcatéter y el tejido circundante. Se han construido diseños de microcatéter flexibles para reducir este reflujo del fluido que contiene fármaco. Sin embargo, el reflujo de fluido durante el tratamiento con CED sigue siendo un problema crítico en la práctica clínica. Esto sucede particularmente en el caso de CED dentro del cerebro, ya que la naturaleza poroelástica del tejido cerebral contribuye al reflujo o retorno. Por tanto, existe la necesidad de dispositivos de CED mejorados, por ejemplo, dispositivos de CED que reduzcan o eliminen el reflujo del fluido infundido entre el exterior del dispositivo y el tejido circundante. El documento US2011/178505 desvela un catéter flexible.

El documento US2006/135945 desvela una cánula que tiene un exterior escalonado.

El documento EP2042212 desvela un catéter para la administración de un agente terapéutico directamente en un tejido diana.

El documento US2007/088295 desvela una cánula de diseño escalonado y un sistema de administración para la administración crónica de sustancias terapéuticas al cerebro.

Sumario

La invención está definida por las reivindicaciones adjuntas 1-15.

En este documento se desvelan sistemas y métodos que generalmente implican dispositivos de CED con diversas características para reducir o evitar el reflujo. En algunas realizaciones, los dispositivos de CED incluyen un espacio receptor de tejido dispuesto proximal a una salida de fluido distal. El tejido se puede comprimir en, o apretar/sujetar mediante, el espacio receptor de tejido a medida que el dispositivo se inserta en una región diana de un paciente, formando así un sellado que reduce o evita el reflujo proximal de fluido expulsado desde la salida más allá del espacio receptor de tejido. En algunos ejemplos que no forman parte de la invención, los dispositivos de CED incluyen una nariz en forma de bala proximal a una salida de fluido distal. La nariz en forma de bala forma un buen sellado con el tejido circundante y ayuda a reducir o evitar el reflujo de líquido infundido.

En algunas realizaciones, se proporciona un dispositivo de administración mejorada por convección (CED) que incluye una micropunta que tiene una parte proximal, una parte central, una parte distal y al menos un canal de fluido que se extiende a lo largo de dichas partes proximal, central y distal, teniendo el al menos un canal de fluido un puerto de salida en un extremo distal del mismo y un puerto de entrada en un extremo proximal del mismo. El dispositivo también incluye una primera cubierta exterior dispuesta coaxialmente sobre la parte distal de la micropunta de manera que la parte distal de la micropunta sobresale de un extremo distal de la primera cubierta exterior, un primer espacio receptor de tejido definido entre una superficie exterior de la micropunta y una superficie interior del extremo distal de la primera cubierta exterior, y un cuerpo de catéter que se extiende proximalmente desde la micropunta de manera que el al menos un canal de fluido de la micropunta está en comunicación fluida con una respectiva luz interior del cuerpo de catéter. El dispositivo también incluye una parte de nariz dispuesta sobre al menos la parte central de la micropunta y que se extiende entre la primera cubierta exterior y el cuerpo de catéter de manera que la parte de nariz define una superficie exterior que se ahúsa desde un diámetro distal reducido correspondiente al diámetro exterior de la primera cubierta exterior hacia un diámetro proximal agrandado correspondiente al diámetro exterior del cuerpo de catéter.

El espacio receptor de tejido se puede configurar para comprimir tejido recibido en su interior a medida que se hace avanzar el dispositivo a través del tejido. El tejido comprimido por el espacio receptor de tejido puede formar un sellado que reduce el reflujo proximal de fluido expulsado desde el puerto de salida del al menos un canal de fluido más allá del espacio receptor de tejido. El dispositivo puede incluir una segunda cubierta exterior dispuesta sobre la primera cubierta exterior de manera que se defina un segundo espacio receptor de tejido entre una superficie exterior de la primera cubierta exterior y una superficie interior de un extremo distal de la segunda cubierta exterior. La superficie interior del extremo distal de la primera cubierta exterior se puede conformar para comprimir tejido recibido en su interior a medida que se hace avanzar el dispositivo a través del tejido. La superficie interior del extremo distal de la primera cubierta exterior puede ser cónica, convexa y/o cóncava.

Un diámetro interior del extremo distal de la primera cubierta exterior puede ser de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 200 pm mayor que un diámetro exterior de la parte distal de la micropunta. Un diámetro interior del extremo distal de la primera cubierta exterior puede ser de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 100 % mayor que un diámetro exterior de la parte distal de la micropunta. La primera cubierta exterior puede tener una sección transversal exterior circular. El al menos un canal de fluido se puede formar a partir de al menos uno de una composición de parileno, una composición silástica, una composición de poliuretano y una composición de PTFE. El dispositivo puede incluir un depósito de fluido en comunicación fluida con la luz interior del cuerpo del catéter y configurarse para suministrar un fluido al mismo a presión positiva. La micropunta puede ser flexible. La micropunta puede incluir un microsensor incorporado.

El microsensor incorporado puede incluir al menos uno de un sensor interrogable, un sensor de presión, un sensor de glutamato, un sensor de pH, un sensor de temperatura, un sensor de concentración de iones, un sensor de dióxido de carbono, un sensor de oxígeno y un sensor de lactato. El extremo distal de la micropunta puede tener una forma atraumática configurada para penetrar el tejido sin causar traumatismo. La micropunta puede contener una cantidad de fármaco, se puede recubrir con un fármaco y/o se puede impregnar con un fármaco. El fármaco puede incluir al menos uno de un agente antibacteriano, un agente antiinflamatorio, un corticosteroide y dexametasona. La micropunta puede incluir un sustrato que tenga al menos un canal de fluido formado encima. El sustrato puede tener una sección transversal rectangular. El cuerpo del catéter se puede formar a partir de un material rígido. Cada luz interior del cuerpo del catéter puede estar definida por un manguito formado a partir de un material flexible. El cuerpo del catéter se puede formar a partir de al menos uno de cerámica, PEEK y poliuretano. Cada manguito se puede formar a partir de al menos uno de poliimida, pébax, PEEK, poliuretano, silicona y sílice fundida. El cuerpo del catéter se puede formar a partir de un material flexible. El dispositivo se puede ensamblar formando la parte de nariz moldeando la parte de la nariz sobre la primera cubierta exterior, insertando la micropunta en un extremo proximal de la parte de nariz, acoplando la parte proximal de la micropunta al cuerpo del catéter, e inyectando un material fluible a través de un puerto de entrada formado en la parte de nariz para llenar el interior de la parte de nariz y asegurar la micropunta y el cuerpo del catéter a la parte de nariz.

En algunas realizaciones, se proporciona un dispositivo de administración mejorada por convección (CED) que incluye un conducto de fluido que tiene extremos proximales y distales, una primera cubierta exterior dispuesta coaxialmente sobre el conducto de fluido de manera que el conducto de fluido se extiende fuera de un extremo distal de la primera cubierta exterior, y un primer espacio receptor de tejido definido entre una superficie exterior del conducto de fluido y una superficie interior del extremo distal de la primera cubierta exterior.

En algunos ejemplos que no forman parte de la invención, se proporciona un dispositivo de micromoldeado que incluye una cavidad de molde dimensionada y configurada para recibir un cuerpo de catéter y una micropunta de catéter en su interior de manera que al menos un canal de fluido de la micropunta está dispuesto al menos parcialmente dentro de una correspondiente línea de fluido del cuerpo del catéter. El dispositivo también incluye uno o más canales de molde a través de los cuales se puede inyectar un fluido de molde para llenar la cavidad del molde y asegurar la micropunta al cuerpo del catéter de manera que el al menos un canal de fluido de la micropunta esté en comunicación fluida con la al menos una línea de fluido del cuerpo del catéter. El dispositivo puede ser transparente para permitir que la luz ultravioleta lo atraviese para curar el fluido del molde dispuesto dentro de la cavidad del molde. La cavidad del molde puede dimensionarse y configurarse para formar una parte de nariz en forma de bala sobre la micropunta y sobre al menos una parte de una cubierta exterior recibida en la cavidad del molde.

En algunos ejemplos que no forman parte de la invención, se proporciona un método para administrar un agente terapéutico a un paciente. El método incluye hacer avanzar un conducto de fluido que tiene una primera cubierta exterior dispuesta a su alrededor dentro de tejido para comprimir tejido en un primer espacio receptor de tejido definido entre una superficie exterior del conducto de fluido y una superficie interior del extremo distal de la primera cubierta exterior. El método también incluye administrar fluido que contiene el agente terapéutico a presión positiva a través del conducto de fluido y dentro de una parte del tejido adyacente a un extremo distal del conducto de fluido.

El método puede incluir administrar un gel sellante a través del conducto de fluido, antes de administrar el fluido que contiene el agente terapéutico, para llenar uno o más huecos que existen entre el conducto de fluido y el tejido. El tejido comprimido en el primer espacio receptor de tejido puede formar un sellado que reduzca el reflujo proximal de fluido expulsado desde el extremo distal del conducto de fluido más allá del espacio receptor de tejido. El método puede incluir hacer avanzar una segunda cubierta exterior dispuesta sobre la primera cubierta exterior en el tejido de

manera que el tejido se comprima en un segundo espacio receptor de tejido definido entre una superficie exterior de

la primera cubierta exterior y una superficie interior del extremo distal de la segunda cubierta exterior. La superficie

interior del extremo distal de la primera cubierta exterior puede ser al menos una de cilíndrica, cónica, convexa y

cóncava. El método puede incluir controlar la administración de fluido a través del conducto de fluido basándose en

una salida de un microsensor incorporado en el conducto de fluido. El método se puede usar para tratar al menos una

afección seleccionada de una neoplasia del sistema nervioso central (SNC), epilepsia intratable, enfermedad de

Parkinson, enfermedad de Huntington, derrame cerebral, enfermedad de almacenamiento lisosómico, lesión cerebral

crónica, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, trastornos del equilibrio, trastornos auditivos y

malformaciones cavernosas. Hacer avanzar el conducto de fluido puede incluir empujar una parte de la nariz para que

entre en contacto con el tejido, extendiéndose la parte de nariz entre la primera cubierta exterior y un cuerpo de catéter

proximal de manera que la parte de nariz se ahúse desde un diámetro distal reducido correspondiente al diámetro

exterior de la primera cubierta exterior hacia un diámetro proximal agrandado correspondiente al diámetro exterior del

cuerpo de catéter. El conducto de fluido se puede acoplar a un extremo distal de un catéter flexible y el método puede

incluir insertar el catéter a través de una incisión, colocar el conducto de fluido en las proximidades de la parte del

tejido utilizando orientación estereotáctica, retirar un estilete insertado a través del catéter, hacer un túnel en un

extremo proximal del catéter por debajo del cuero cabelludo del paciente, y acoplar uno o más conectores de fluido

proximales del catéter a un sistema de administración de fluido.

La presente invención también proporciona dispositivos y un método para ensamblar el dispositivo según se reivindica.

Breve descripción de los dibujos

La invención se comprenderá mejor partiendo de la siguiente descripción detallada interpretada junto con los dibujos

adjuntos, en los que:

la Figura 1 es una vista en perspectiva de un ejemplo que no forma parte de la invención, de un dispositivo de

CED;

la Figura 2 es una vista en sección transversal del dispositivo de la Figura 1, tomada en un plano normal al eje

longitudinal del dispositivo;

la Figura 3 es una vista esquemática de un sistema de administración de fluido que incluye el dispositivo de la

Figura 1;

la Figura 4 es una vista esquemática del dispositivo de la Figura 1 insertado en tejido;

la Figura 5 es una vista en perspectiva de otro ejemplo que no forma parte de la invención, de un dispositivo de

CED;

la Figura 6A es una vista en planta de otro ejemplo que no forma parte

de la invención, de un dispositivo la Figura 6B es una vista en planta de otro ejemplo que no forma parte

de la invención, de un dispositivo la Figura 6C es una vista en planta de otro ejemplo que no forma parte de la invención, de un dispositivo la Figura 7 es una vista en perspectiva de una realización de un dispositivo de CED;

la Figura 8 es otra vista en perspectiva del dispositivo de CED de la Figura 7;

la Figura 9 es una vista en perspectiva del dispositivo de CED de la Figura 7 con un tope de profundidad y un

protector de punta;

la Figura 10 es una vista en planta del dispositivo de CED de la Figura 7 con una longitud de tubo de extensión;

la Figura 11 es una vista en perspectiva de una micropunta del dispositivo de CED de la Figura 7;

la Figura 12 es una vista en perspectiva de una realización ilustrativa de un sistema de moldeo;

la Figura 13 es una vista en perspectiva del dispositivo de CED de la Figura 7 fabricándose utilizando el sistema

de moldeo de la Figura 12;

la Figura 14 es una vista superior del dispositivo de CED de la Figura 7 fabricándose utilizando el sistema de

moldeo de la Figura 12;

la Figura 15 es otra vista en perspectiva del dispositivo de CED de la Figura 7 fabricándose utilizando el sistema

de moldeo de la Figura 12;

la Figura 16 es una vista en perspectiva en sección parcialmente despiezada de otra realización ilustrativa de un dispositivo de CED;

la Figura 17 es una vista en perspectiva parcialmente despiezada del dispositivo de CED de la Figura 16;

la Figura 18 es una vista en perspectiva del dispositivo de CED de la Figura 16;

la Figura 19 es un mapa del tiempo de llenado del molde para la parte de nariz del dispositivo de CED de la Figura 16;

la Figura 20 es una vista en perspectiva de una realización ilustrativa de un sistema de moldeo para formar la parte de nariz del dispositivo de CED de la Figura 16;

la Figura 21 es un dibujo a escala de una realización ilustrativa de la parte de nariz del dispositivo de CED de la Figura 16;

la Figura 22 es una serie de imágenes que muestran la infusión de colorante usando un dispositivo de CED en un gel diseñado para simular tejido;

la Figura 23 es otra serie de imágenes que muestran la infusión de colorante usando un dispositivo de CED en un gel diseñado para simular tejido;

la Figura 24 es una imagen de resonancia magnética de un cerebro de cerdo en el que se inserta un dispositivo de CED y se infunde un colorante de gadolinio;

la Figura 25 es una serie de imágenes de resonancia magnética que muestran la infusión de gadolinio en materia blanca del cerebro de un cerdo a caudales de 1, 3, 5, 10 y 20 pl/min utilizando un dispositivo de CED;

la Figura 26 es una serie de imágenes de resonancia magnética que muestran la infusión de gadolinio en el tálamo del cerebro de un cerdo a caudales de 1, 3, 5, 10 y 20 pl/min utilizando un dispositivo de CED;

la Figura 27 es una serie de imágenes de resonancia magnética que muestran la infusión de gadolinio en el putamen del cerebro de un cerdo a caudales de 1, 2, 5, 10 y 15 pl/min utilizando un dispositivo de CED;

la Figura 28 es una serie de imágenes de resonancia magnética que muestran la infusión de gadolinio en la materia blanca del cerebro de un cerdo a un caudal de 5 pl/min utilizando un dispositivo de CED después de períodos de infusión de 1, 9, 16, 24 y 50 minutos;

la Figura 29 es una imagen de resonancia magnética y una imagen del sistema de formación de imágenes in vivo del tálamo del cerebro de un cerdo cuando se utiliza un dispositivo de CED para infundir simultáneamente galbúmina y colorante IVIS;

la Figura 30 es una comparación de la concentración de infusión utilizando un dispositivo de CED del tipo descrito en el presente documento con la concentración de infusión simulada usando un catéter tradicional; y la Figura 31 es una comparación de la expansión de tejido utilizando un dispositivo de CED del tipo descrito en este documento con la expansión de tejido simulada utilizando un catéter tradicional.

Descripción detallada

A continuación se describirá una serie de ejemplos y realizaciones para proporcionar una comprensión general de los principios de la estructura, la función, la fabricación y el uso de los métodos, sistemas y dispositivos desvelados en este documento. En los dibujos adjuntos se ilustran uno o más ejemplos de estas realizaciones. Los expertos en la materia entenderán que los métodos, sistemas y dispositivos descritos específicamente en el presente documento e ilustrados en los dibujos adjuntos son realizaciones ilustrativas no limitativas y el alcance de la presente invención solo está definido por las reivindicaciones. Las características ilustradas o descritas en relación con una realización ilustrativa pueden combinarse con las características de otras realizaciones. Dichas modificaciones y variaciones están concebidas para incluirse dentro del alcance de la presente invención.

En este documento se desvelan sistemas y métodos que generalmente implican dispositivos de CED con diversas características para reducir o evitar el reflujo. En algunas realizaciones, los dispositivos de CED incluyen un espacio receptor de tejido dispuesto proximal a una salida de fluido distal. El tejido se puede comprimir en, o apretar/sujetar mediante, el espacio receptor de tejido a medida que el dispositivo se inserta en una región diana de un paciente, formando así un sellado que reduce o evita el reflujo proximal de fluido expulsado desde la salida más allá del espacio receptor de tejido. En algunos ejemplos, los dispositivos de CED incluyen una nariz en forma de bala proximal a una salida de fluido distal. La nariz en forma de bala forma un buen sellado con el tejido circundante y ayuda a reducir o evitar el reflujo de líquido infundido.

La Figura 1 ilustra un ejemplo de un dispositivo de CED 10. El dispositivo 10 incluye generalmente un conducto de fluido 12 y una cubierta exterior 14. La cubierta exterior 14 puede disponerse coaxialmente sobre el conducto de fluido 12 de manera que el conducto de fluido 12 se extienda fuera de un extremo distal 16 de la cubierta exterior 14. El conducto de fluido 12 y la cubierta exterior 14 se pueden adaptar y dimensionar de manera que se forme un espacio receptor de tejido 18 entre una superficie exterior del conducto de fluido 12 y una superficie interior del extremo distal 16 de la cubierta exterior 14.

El conducto de fluido 12 puede definir una o más luces de fluido que se extienden generalmente paralelas al eje longitudinal central del dispositivo 10. El conducto de fluido 12 puede incluir un puerto de entrada de fluido (no mostrado en la Figura 1) y un puerto de salida de fluido 20. Aunque en la realización ilustrada se muestra un único puerto de salida de fluido 20, se apreciará que el dispositivo puede incluir una pluralidad de puertos de salida de fluido, así como una pluralidad de puertos de entrada de fluido y una pluralidad de luces de fluido extendiéndose entre ellos. El puerto de entrada de fluido se puede colocar en un extremo proximal del dispositivo 10, y puede permitir que el conducto de fluido 12 se ponga en comunicación fluida con un depósito de fluido, por ejemplo, por medio de uno o más catéteres, bombas, metros, válvulas u otros dispositivos de control adecuados. Dichos dispositivos de control pueden usarse para regular la presión a la que se suministra fluido al dispositivo 10, o la velocidad o el volumen de fluido que se suministra al dispositivo 10.

El fluido suministrado al conducto 12 a través del puerto de entrada de fluido puede dirigirse a través de una o más luces interiores del conducto 12 y liberarse a través del uno o más puertos de salida de fluido 20. Los puertos de salida de fluido 20 se pueden dimensionar, conformar y/o colocar para controlar diversos parámetros de liberación del fluido. Por ejemplo, los puertos de salida de fluido 20 pueden configurarse para controlar la dirección en la que se libera fluido del dispositivo 10, la distribución del líquido dentro del tejido diana y la velocidad o presión a la que se libera el fluido. En ejemplos, el tamaño de los puertos de salida de fluido puede aumentar progresivamente hacia el extremo distal del dispositivo 10, lo que puede compensar ventajosamente la pérdida de presión que se produce a lo largo de la longitud del dispositivo, de manera que el fluido se libera de cada uno de la pluralidad de puertos de salida de fluido sustancialmente a la misma presión. Los puertos de salida de fluido también se pueden colocar en varios puntos alrededor de la circunferencia del conducto de fluido 12 o se pueden conformar para controlar la dirección de liberación del fluido.

El conducto de fluido 12 y/o la cubierta exterior 14 pueden tener secciones transversales exteriores circulares, lo que puede permitir ventajosamente que el dispositivo 10 gire dentro del tejido sin causar traumatismo ni formar grandes espacios entre el exterior del dispositivo y el tejido circundante que pudiera aumentar el reflujo. El conducto de fluido 12 también puede ser flexible para permitir que se mueva con el tejido en el que está insertado. Aunque se muestra un conducto de fluido 12 generalmente cilíndrico, el conducto de fluido 12 también puede tener una sección transversal no cilíndrica o poligonal. Por ejemplo, como se describe más adelante con respecto a la Figura 7, el conducto de fluido 12 puede ser una punta microfabricada que incluya un sustrato con una sección transversal cuadrada o rectangular con uno o más canales de fluido dispuestos encima. El interior de la cubierta exterior 14 se puede conformar para que corresponda sustancialmente con la sección transversal del conducto de fluido 12. Alternativamente, la cubierta exterior 14 puede tener una forma en sección transversal interior que difiera de la forma en sección transversal exterior del conducto de fluido 12. Por ejemplo, la cubierta exterior 14 puede tener una forma en sección transversal interior sustancialmente cilíndrica en su extremo distal, mientras que el conducto de fluido 12 puede tener una forma en sección transversal exterior sustancialmente cuadrada o rectangular, definiendo así el espacio receptor de tejido 18 entre el exterior del conducto de fluido 12 y el interior de la cubierta exterior 14.

Como se ha indicado anteriormente, la cubierta exterior 14 puede disponerse coaxialmente sobre el conducto de fluido 12 de manera que el conducto de fluido 12 se extienda fuera del extremo distal 16 de la cubierta exterior 14. Un espacio libre entre la superficie exterior del conducto de fluido 12 y la superficie interior de la cubierta 14 puede definir el espacio receptor de tejido 18. Por ejemplo, como se muestra en la Figura 2, el conducto de fluido 12 puede tener un diámetro exterior D1 que sea menor que un diámetro interior D2 de la cubierta exterior 14. El grado en que el diámetro D2 excede el diámetro D1 puede dictar la cantidad de tejido que se comprime en, o se aprieta mediante, el espacio receptor de tejido 18.

En algunos ejemplos, se puede disponer un adhesivo u otro relleno entre el conducto de fluido 12 y la cubierta 14 para mantener el conducto de fluido en una posición longitudinal fija respecto a la cubierta y para mantener el conducto de fluido en el centro de la cubierta (por ejemplo, de manera que el espacio receptor de tejido 18 tenga un ancho uniforme alrededor de la circunferencia del conducto de fluido). Por ejemplo, el espacio receptor de tejido 18 puede extenderse proximalmente una primera distancia desde el extremo distal 16 de la cubierta 14, después de lo cual se puede llenar el espacio libre entre el conducto de fluido 12 y la cubierta 14. En algunos ejemplos, la cubierta 14 puede tener un interior escalonado, ahusado o de otra forma similar de manera que exista un espacio libre a lo largo de una parte distal de la cubierta 14 y no exista espacio libre a lo largo de una parte proximal de la cubierta 14.

En ejemplos, el diámetro interior del extremo distal 16 de la cubierta exterior 14 puede ser de aproximadamente 1 |jm a aproximadamente 1000 jm , aproximadamente 1 jm a aproximadamente 50o jm , de aproximadamente 1 jm a aproximadamente 200 jm , o de aproximadamente 1 jm a aproximadamente 20 jm mayor que el diámetro exterior del conducto de fluido 12. En ejemplos, el diámetro interior del extremo distal 16 de la cubierta exterior 14 puede ser de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 500 %, de aproximadamente un 5 % a aproximadamente un 250 %, de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 100 %, o de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 20 % mayor que el diámetro exterior del conducto de fluido 12. En ejemplos, el diámetro D1 puede ser de aproximadamente 50 jm a aproximadamente 2000 jm , de aproximadamente 50 jm a aproximadamente 1000 jm , o de aproximadamente 50 jm a aproximadamente 200 jm . En ejemplos, el diámetro D2 puede ser de aproximadamente 51 jm a aproximadamente 5000 jm , de aproximadamente 55 jm a aproximadamente 1000 jm , o de aproximadamente 55 jm a aproximadamente 200 jm . El espacio receptor de tejido 18 puede extenderse a lo largo de toda la longitud de la cubierta exterior 14, o solo a lo largo de una parte de la cubierta exterior (por ejemplo, a lo largo de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 100 mm, de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 50 mm, o de aproximadamente 1 mm a aproximadamente 10 mm de la parte más distal de la cubierta exterior).

El conducto de fluido 12 y la cubierta exterior 14 se pueden formar a partir de cualquiera de una variedad de materiales, incluyendo composiciones de parileno, composiciones silásticas, composiciones de poliuretano, composiciones de PTFE, composiciones de silicona, etc.

En algunos ejemplos, el dispositivo 10 se puede montar en un armazón de soporte (no mostrado) para proporcionar rigidez estructural al dispositivo y facilitar la inserción en el tejido diana. Los armazones de soporte ilustrativos se ilustran y describen en la publicación de Estados Unidos n.° 2013/0035560, presentada el 1 de agosto de 2012, titulada "DISPOSITIVO DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACO MICROFLUIDO MULTIDIRECCIONAL". Para ayudar con la penetración y navegación del tejido, el extremo distal del conducto de fluido 12 y/o el extremo distal del armazón pueden ser ahusados, puntiagudos y/o afilados. En algunos ejemplos, el conducto de fluido 12 y/o el armazón pueden estar provistos de una punta atraumática redondeada para facilitar la inserción a través del tejido sin causar traumatismo al tejido. El armazón de soporte puede ser rígido o semirrígido y puede estar formado por un polímero termoplástico degradable, por ejemplo, un poliéster termoplástico degradable o un policarbonato termoplástico degradable. En algunas realizaciones, el armazón de soporte se puede formar a partir de poli (ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) y se puede configurar para biodegradarse dentro del tejido diana. Esto puede eliminar ventajosamente la necesidad de retirar el armazón de soporte una vez que el dispositivo 10 se coloca dentro del tejido diana, evitando así la posibilidad de alterar la colocación del conducto de fluido 12. También se puede usar cualquiera de una variedad de otros materiales para formar el armazón de soporte, incluyendo silicio o una serie de cerámicas, metales y plásticos conocidos en la técnica. El armazón puede tener un ancho de aproximadamente 100 jm a aproximadamente 200 jm y puede tener una longitud que varíe dependiendo del tejido diana (por ejemplo, dependiendo de la profundidad a la que esté situado el tejido diana). En un ejemplo, el armazón mide entre 2 cm y 3 cm de largo. Se puede utilizar una variedad de técnicas para acoplar el conducto de fluido 12 y/o la cubierta exterior 14 al armazón de soporte, como la tensión superficial de una gota de agua, adhesivos y/o vaselina biocompatible.

Cualquiera de los conductos de fluido 12, la cubierta exterior 14 y/o el armazón de soporte pueden contener o pueden estar impregnados de una cantidad de fármaco. De manera alternativa o adicional, una superficie de estos componentes se puede recubrir con un fármaco. Los fármacos ilustrativos incluyen componentes antiinflamatorios, componentes que aumentan la permeabilidad del fármaco, recubrimientos de liberación retardada y similares. En algunos ejemplos, uno o más componentes del dispositivo 10 pueden recubrirse o impregnarse de un corticosteroide tal como dexametasona que puede prevenir la hinchazón alrededor del sitio de inyección y las alteraciones del patrón de administración de fluido que pueden derivarse de dicha hinchazón.

El dispositivo 10 también puede incluir uno o más sensores 22 montados en o sobre el conducto de fluido 12, la cubierta 14 o el armazón. Los sensores 22 pueden incluir sensores de temperatura, sensores de pH, sensores de presión, sensores de oxígeno, sensores de tensión, sensores interrogables, sensores de glutamato, sensores de concentración de iones, sensores de dióxido de carbono, sensores de lactato, sensores de neurotransmisores, o cualquiera de una variedad de otros tipos de sensores, y pueden proporcionar retroalimentación a un circuito de control que a su vez puede regular la administración de fluido a través del dispositivo 10 basándose en uno o más parámetros detectados. También se pueden proporcionar uno o más electrodos 24 en o sobre el conducto de fluido 12, la cubierta 14 o el armazón, que se pueden utilizar para suministrar energía eléctrica al tejido diana, por ejemplo, para estimular el tejido diana o para extirpar el tejido diana. En un ejemplo, se administra energía eléctrica a través de un electrodo 24 mientras se administra un fármaco simultáneamente a través del conducto de fluido 12.

La Figura 3 es una ilustración esquemática de un sistema de administración de fármaco 26 que incluye el dispositivo 10. El sistema 26 incluye un depósito 28 de un fluido que contiene fármaco que está acoplado a una bomba 30 por medio de una válvula de control 32. Cuando se abre la válvula de control 32, el fluido en el depósito 28 es suministrado a presión por la bomba 30 a un regulador de presión 34, que puede ajustar una presión a la que se suministra el fluido al dispositivo 10. La válvula de control 32, la bomba 30 y el regulador 34 pueden acoplarse operativamente a un mando 36 que puede incluir un microprocesador y una memoria y puede configurarse para ejecutar un programa de control de administración de fármaco almacenado en un medio de almacenamiento no transitorio legible por ordenador. El mando 36 puede configurarse para abrir o cerrar la válvula 32, para encender o apagar la bomba 30, para cambiar una presión de salida de la bomba 30, y/o para ajustar un punto de ajuste de presión del regulador 34. El mando 36 también puede recibir información indicativa de un parámetro detectado por medio de un bucle de retroalimentación que incluye uno o más sensores 22 montados en o sobre el dispositivo 10. De este modo, en respuesta a la retroalimentación de uno o más sensores 22 implantados con el dispositivo 10, el mando 36 puede iniciar o detener el flujo de fluido al dispositivo 10, aumentar o disminuir la presión a la que se suministra fluido al dispositivo 10, etc. En un ejemplo, el dispositivo 10 incluye un sensor de presión 22 que mide la presión de un fluido en las proximidades del dispositivo 10 y el mando 36 está configurado para mantener la presión de suministro de fluido a un nivel sustancialmente constante basado en la retroalimentación del sensor de presión 22.

El dispositivo 10 se puede utilizar para la CED de fármacos para tratar trastornos del cerebro, la columna vertebral, los oídos, el tejido neural u otras partes de un cuerpo humano o animal. Cuando se usa en el cerebro, el dispositivo 10 puede sortear la barrera hematoencefálica (BBB) infundiendo fármacos a presión positiva directamente en el tejido. El dispositivo 10 puede proporcionar una serie de ventajas, tales como 1) un área de sección transversal más pequeña en comparación con las agujas convencionales utilizadas en la CED; 2) menos alteración del tejido cuando se inserta en el cerebro que las agujas convencionales; 3) la reducción o eliminación del reflujo o retorno a lo largo del exterior de la parte insertada, que, a su vez, permite velocidades de administración de fármaco más altas en el dispositivo 10 en comparación con las agujas convencionales; 4) oclusión mínima o nula del conducto de administración de fluido 12 durante la inserción en el cerebro; 5) se pueden proporcionar múltiples luces a través del conducto de fluido 12, conduciendo cada una un fluido (fármaco) distinto, lo que permite una administración simultánea, secuencial o programada de múltiples agentes; 6) el dispositivo 10 tiene el potencial de actuar simultáneamente como un sistema de administración de fármaco y como una sonda provista de un sensor para medir características del tejido local tales como, pero sin limitación, presión, pH, concentraciones específicas de iones, ubicación y otros parámetros; y 7) el dispositivo 10 permite el control direccional del patrón de liberación del fármaco.

Durante su uso, como se describe más adelante, el dispositivo 10 se puede unir funcionalmente al extremo distal de un vehículo de inserción largo y delgado tal como una cánula o una aguja, en el que, o sobre el que, se puede realizar una unión de fluido al puerto de entrada de fluido del conducto de fluido del dispositivo 12. Esto puede ser especialmente ventajoso en aplicaciones que impliquen penetración de tejido relativamente grueso, por ejemplo, la inserción a través de un cráneo humano.

Además de administrar un fluido que contiene fármaco, el dispositivo 10 también se puede utilizar para administrar enzimas u otros materiales para modificar la permeabilidad del tejido y mejorar la distribución del fármaco en el tejido diana. Por ejemplo, la penetración de nanopartículas que contienen fármaco en el tejido cerebral se puede mejorar mediante la digestión enzimática de al menos un componente de matriz extracelular del cerebro y la infusión intracraneal de la nanopartícula en el tejido cerebral. En otro ejemplo, puede inmovilizarse al menos una enzima en una superficie de la nanopartícula durante la etapa de digestión enzimática. El dispositivo 10 puede proporcionar la capacidad de administrar materiales enzimáticos y/o de otro tipo que pueden, por ejemplo, modificar el sitio de administración del fármaco y los materiales terapéuticos, prácticamente en cualquier orden, secuenciación y/o programación sin necesidad de usar diferentes dispositivos de administración y las posibles complicaciones que implica hacerlo.

El dispositivo 10 también se puede utilizar para realizar biopsia tisular, por ejemplo, haciendo pasar un estilete o una herramienta de agarre a través del conducto de fluido 12 hasta un sitio diana y luego retirando el estilete o la herramienta de agarre del sitio diana con una muestra de biopsia en su interior. En algunos ejemplos, el conducto de fluido 12 puede tener una luz de mayor diámetro extendiéndose a su través con fines de biopsia, con luces de fluido más pequeñas formadas a su alrededor.

El dispositivo 10 puede usarse para administrar un fluido que contiene fármaco a presión positiva a una región de tejido diana. La Figura 4 ilustra un método ilustrativo para la administración mejorada por convección de un fármaco a tejido diana 40 en el cerebro de un paciente. Después de preparar y limpiar correctamente el sitio, se puede formar una abertura de tejido a través del cuero cabelludo y el cráneo del paciente para exponer el tejido cerebral 40. Antes o después de formar la abertura del tejido, se puede montar opcionalmente una base en el paciente para soportar el dispositivo 10 mientras está insertado, que puede ser particularmente útil en implantaciones a largo plazo.

El dispositivo 10 se puede acoplar opcionalmente a una cánula (no mostrada) con una interfaz microfabricada para encajar con el dispositivo 10. Se puede usar cualquiera de una variedad de cánulas, incluyendo cánulas convencionales configuradas para encajar en un marco estereotáctico en cirugía guiada. En algunos ejemplos, la cánula puede incluir un catéter flexible adecuado para una implantación extendida (por ejemplo, 30 días). El catéter puede tener aproximadamente 15 cm de largo y aproximadamente 2 cm de diámetro. La cánula puede incluir una parte de tubo que tenga aproximadamente 1,83 m (6 pies) de longitud con conectores para el fluido y la interfaz del biosensor en el extremo proximal.

El dispositivo 10 se puede hacer avanzar a través de la abertura del tejido y al interior del tejido cerebral 40. Como se muestra, el espacio receptor de tejido 18 se puede configurar para comprimir o apretar tejido recibido en su interior a medida que se hace avanzar el dispositivo 10 a través del tejido 40. El tejido comprimido por el espacio receptor de tejido 18 puede formar un sellado que reduzca el reflujo proximal de fluido expulsado desde la salida 20 del conducto de fluido 12 más allá del espacio receptor de tejido 18. En particular, a medida que el fluido expulsado de la salida 20 del conducto de fluido 12 refluye proximalmente entre la superficie exterior del conducto de fluido 12 y el tejido circundante 40, encuentra un saliente de tejido 38 que está comprimido en el espacio receptor de tejido 18. La compresión del tejido 38 contra las paredes del espacio receptor de tejido 18 forma un sellado que resiste el flujo del fluido más en la dirección proximal, reduciendo o evitando así un reflujo no deseado de fluido inyectado lejos de la región diana del tejido.

Como se ha explicado anteriormente, el dispositivo 10 puede incluir un armazón de soporte para facilitar la penetración a través del tejido cerebral hacia la región diana. Se pueden incluir uno o más marcadores radiopacos en el dispositivo 10 para permitir la formación de imágenes radiográficas (por ejemplo, para confirmar la colocación correcta del dispositivo 10 dentro o cerca del tejido diana). En ejemplos en los que se utiliza un armazón degradable, el armazón puede degradarse poco después de la inserción para dejar atrás solo el conducto de fluido 12 y la cubierta exterior 14. En algunos ejemplos, el conducto de fluido 12 y/o la cubierta 14 pueden ser flexibles para permitir que el dispositivo 10 se mueva con el tejido cerebral 40 si el tejido cerebral 40 se desplaza dentro del cráneo. Esto puede evitar ventajosamente una deformación localizada de tejido cerebral adyacente al dispositivo 10 que podría producirse de otro modo con un dispositivo rígido. Dicha deformación puede ocasionar un reflujo del fluido presurizado a lo largo de la superficie del dispositivo, evitando indeseablemente que el fluido alcance el tejido diana.

Una vez que el dispositivo 10 se coloca dentro o adyacente al tejido diana, se pueden suministrar medios inyectados (por ejemplo, un fluido que contiene fármaco) a presión positiva al dispositivo 10 a través de su/s puerto/s de entrada de fluido. El medio inyectado fluye entonces a través del conducto de fluido 12 y se expulsa a presión desde el/los puerto/s de salida 20 en la región diana del tejido. El perfil de administración se puede ajustar modificando parámetros tales como el tamaño del puerto de salida, la forma del puerto de salida, el tamaño del conducto de fluido, la forma de conducto de fluido, la presión de suministro de fluido, la velocidad del fluido, etc. En algunos ejemplos, el dispositivo 10 puede configurarse para administrar fluido a un caudal entre aproximadamente 5 pl por minuto y aproximadamente 20 pl por minuto. En algunos ejemplos, el dispositivo 10 puede configurarse para administrar 50-100 pl por minuto por canal, y cada canal puede configurarse para soportar más de 100 psi de presión.

En algunos ejemplos, antes de inyectar el líquido que contiene el fármaco, se puede inyectar un gel u otro material a través del dispositivo 10 para aumentar el sellado tisular. Por ejemplo, se puede inyectar un gel sellante a través del dispositivo 10 y dejar que refluya a lo largo del exterior del dispositivo, llenando y sellando cualquier vacío que pueda existir entre el dispositivo y el tejido circundante, particularmente dentro del rebaje receptor de tejido 18. Materiales sellantes ilustrativos incluyen cianoacrilato, colas proteicas, selladores tisulares, pegamentos coagulantes (por ejemplo, pegamentos coagulantes a base de fibrina/trombina/proteína), y materiales tales como los desvelados en la publicación de Estados Unidos n.° 2005/0277862, presentada el 9 de junio de 2004, titulado "CATÉTER DE PUNTA DIVISIBLE CON ADHESIVO BIORREASORBIBLE".

A partir de lo anterior se apreciará que los métodos y dispositivos ilustrativos desvelados en este documento pueden proporcionar una administración mejorada por convección de agentes funcionales directamente al tejido diana dentro de un paciente con poco o ningún reflujo. Esta administración mejorada por convección se puede utilizar para tratar un amplio espectro de enfermedades, afecciones, traumatismos, dolencias, etc. El término "fármaco", según se usa en este documento, se refiere a cualquier agente funcional que pueda administrarse a un paciente humano o animal, incluyendo hormonas, células madre, terapias génicas, productos químicos, compuestos, moléculas pequeñas y grandes, colorantes, anticuerpos, virus, agentes terapéuticos, etc.

En algunos ejemplos, la neoplasia del sistema nervioso central (SNC) se puede tratar administrando un anticuerpo (por ejemplo, un anticuerpo monoclonal receptor del factor de crecimiento anti-epidérmico (EGF)) o una construcción de ácido nucleico (por ejemplo, agentes de interferencia del ácido ribonucleico (ARNi), oligonucleótido antisentido, o un adenovirus, vector viral adenoasociado u otros vectores virales) al tejido afectado. La epilepsia se puede tratar administrando un agente anticonvulsivo a una región diana dentro del cerebro. La enfermedad de Parkinson se puede tratar administrando una proteína tal como factor neurotrófico derivado de células gliales (GDNF) al cerebro. La enfermedad de Huntington se puede tratar administrando una construcción de ácido nucleico tal como un agente de interferencia de ácido ribonucleico (ARNi) o un oligonucleótido antisentido al cerebro. La neurotrofina se puede administrar al cerebro a presión positiva para tratar un accidente cerebrovascular. Se puede administrar una proteína tal como una enzima lisosomal al cerebro para tratar la enfermedad por almacenamiento lisosómico. La enfermedad de Alzheimer se puede tratar administrando anti-amiloides y/o factor de crecimiento nervioso (NGF) a presión positiva en el cerebro. La esclerosis lateral amiotrófica se puede tratar administrando una proteína tal como factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) o factor neurotrófico ciliar (CNTF) a presión positiva al cerebro, canal espinal, o cualquier otro lugar del sistema nervioso central. La lesión cerebral crónica se puede tratar administrando una proteína tal como factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y/o factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) a presión positiva al cerebro.

Se apreciará que el uso ilustrativo de los dispositivos desvelados en este documento y los diversos métodos de tratamiento ilustrativos asociados no se limita al cerebro de un paciente. Por el contrario, estos métodos y dispositivos ilustrativos pueden usarse para administrar un fármaco a cualquier parte del cuerpo de un paciente, incluida la columna vertebral. A modo de ejemplo adicional, los trastornos del equilibrio o de la audición se pueden tratar inyectando un fluido que contenga fármaco directamente en una parte del oído del paciente. Se puede usar cualquiera de una variedad de fármacos para tratar el oído, incluido gen atonal humano. Los métodos y dispositivos desvelados en el presente documento también se pueden usar, por ejemplo, para administrar agentes terapéuticos (tales como células madre) a un feto o a un paciente en el que se dispone el feto. Los métodos y dispositivos desvelados en este documento se pueden usar, por ejemplo, para tratar una malformación cavernosa, por ejemplo, administrando uno o más factores antiangiogénicos.

Por ejemplo, los diversos tratamientos descritos en este documento también pueden incluir la administración de un cofactor al tejido diana, tal como un corticosteroide impregnado en el dispositivo, un corticosteroide recubierto sobre el dispositivo, y/o una enzima potenciadora de la propagación. Además, cualquiera de los diversos tratamientos descritos en el presente documento también puede incluir la implantación a largo plazo del dispositivo (por ejemplo, durante varias horas o días) para facilitar tratamientos y terapias a largo plazo.

A continuación se exponen una serie de variaciones del dispositivo 10. Salvo lo indicado, la estructura y el funcionamiento de estas variaciones es idéntica a la del dispositivo 10, y por tanto se omite aquí una descripción detallada en aras de la brevedad.

En algunos ejemplos, el dispositivo 10 puede incluir una pluralidad de espacios receptores de tejido 18. La Figura 5 ilustra una realización con un primer espacio receptor de tejido 18A y un segundo espacio receptor de tejido 18B. Como se muestra, una primera cubierta exterior 14A está dispuesta sobre el conducto de fluido 12 para definir el primer espacio receptor de tejido 18A. Una segunda cubierta exterior 14B está dispuesta sobre la primera cubierta exterior 14a para definir el segundo espacio receptor de tejido 18B. Específicamente, el segundo espacio receptor de tejido 18B está formado entre una superficie exterior de la primera cubierta exterior 14A y una superficie interior del extremo distal 16B de la segunda cubierta exterior 14B. Aunque se muestran dos espacios receptores de tejido, se apreciará que se puede proporcionar cualquier número de espacios receptores de tejido (por ejemplo, tres, cuatro, cinco o más) añadiendo capas de cubierta adicionales. También se puede configurar una sola capa de cubierta para proporcionar múltiples espacios receptores de tejido, por ejemplo, formando la capa de cubierta con una o más regiones escalonadas, definiendo cada región escalonada un espacio receptor de tejido en su interior. Los dispositivos de múltiples etapas tal como el que se muestra en la Figura 5 pueden proporcionar regiones de sellado adicionales proximales a la región de sellado primaria más distal. Proporcionar estas regiones de sellado secundaria, terciaria, etc., puede aumentar el sellado primario o actuar como un refuerzo en caso de que el sellado primario se ponga en peligro.

Como se muestra en las Figuras 6A-6C, la pared interna del extremo distal 16 de la cubierta exterior 14 se puede conformar para alterar las dimensiones del espacio receptor de tejido 18 y el tipo de sellado proporcionado cuando el tejido se comprime en su interior. La Figura 6A ilustra un dispositivo 100 en el que la superficie interior del extremo distal 116 de la cubierta 114 tiene una curvatura cóncava. La Figura 6B ilustra un dispositivo 200 en el que la superficie interior del extremo distal 216 de la cubierta 214 es cónica. La Figura 6C ilustra un dispositivo 300 en el que la superficie interior del extremo distal 316 de la cubierta 314 tiene una curvatura convexa. Estas configuraciones pueden proporcionar un borde anterior más afilado en la periferia de la cubierta en comparación con el espacio receptor de tejido cilíndrico 18 del dispositivo 10, y pueden aumentar la cantidad de tejido comprimido en, o apretado/sujeto por, el espacio receptor de tejido, así como el grado de compresión. Por tanto, en algunos casos puede obtenerse un sellado más robusto utilizando las configuraciones de las Figuras 6A-6C. Cabe señalar, sin embargo, que incluso en el caso de un espacio receptor de tejido cilíndrico, el borde anterior de la cubierta puede ser afilado para desviar el tejido hacia el interior del espacio receptor de tejido y formar así un mejor sellado. El tamaño y la forma del espacio receptor de tejido se pueden seleccionar en función de una variedad de parámetros, incluido el tipo de tejido en el que se vaya a insertar el dispositivo. En ejemplos con una pluralidad de espacios receptores de tejido, cada uno de los espacios receptores de tejido puede tener la misma configuración (por ejemplo, todos cilíndricos, todos cónicos, todos convexos o todos cóncavos). Alternativamente, uno o más de la pluralidad de espacios receptores de tejido pueden tener una configuración diferente. De este modo, por ejemplo, uno o más espacios receptores de tejido pueden ser cilíndricos, mientras que uno o más de otros espacios receptores de tejido son convexos.

Los rebajes receptores de tejido de los dispositivos desvelados en este documento pueden incluir diversas características o tratamientos superficiales para mejorar el sellado formado entre el dispositivo y el tejido o gel circundante. Por ejemplo, los rebajes receptores de tejido se pueden recubrir con un adhesivo biocompatible o pueden tener una superficie texturizada para formar un sellado más ajustado con el tejido o gel.

La Figura 7 ilustra una realización ilustrativa de un dispositivo de CED 400 que generalmente incluye un conducto de fluido en forma de una micropunta 412 y una cubierta exterior 414. La micropunta 412 incluye un sustrato 442, que se puede formar a partir de una variedad de materiales, incluido el silicio. El sustrato 442 puede tener cualquiera de una variedad de formas en sección transversal, incluyendo una sección transversal cuadrada o rectangular como se muestra. Se pueden formar uno o más canales de fluido 444 sobre el sustrato 442. Los canales de fluido 444 se pueden formar a partir de una variedad de materiales, incluido el parileno. Otros detalles sobre la estructura, el funcionamiento y la fabricación de puntas microfabricadas tales como la mostrada en la Figura 7 se pueden encontrar en la publicación de Estados Unidos n.° 2013/0035560, presentada el 1 de agosto de 2012, titulada "DISPOSITIVO DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACO MICROFLUIDO MULTIDIRECCIONAL".

La cubierta exterior 414 puede disponerse coaxialmente sobre la micropunta 412 para formar un espacio receptor de tejido 418 entre ellos. En algunas realizaciones, la micropunta 412 puede tener una sección transversal exterior sustancialmente rectangular y la cubierta exterior 414 puede tener una sección transversal interior sustancialmente cilíndrica. En otras realizaciones, la micropunta 412 y la cubierta exterior 414 pueden tener formas en sección transversal correspondientes con un espacio libre definido entre ellas. El extremo proximal de la cubierta exterior 414 se puede acoplar a un catéter 446. El catéter 446 puede ser rígido o flexible, o puede incluir partes rígidas y partes flexibles. Una parte de la nariz 448 (denominada a veces en el presente documento una "nariz en forma de bala" o una "parte de nariz en forma de bala") puede disponerse entre la cubierta exterior 414 y el catéter 446, o puede disponerse sobre una unión entre la cubierta exterior 414 y el catéter 446. Como se muestra, la parte de nariz 448 puede ahusarse desde un diámetro distal reducido correspondiente al diámetro exterior de la cubierta 414 hasta un diámetro proximal agrandado correspondiente al diámetro exterior del catéter 446. La transición ahusada proporcionada por la parte de nariz 448 puede proporcionar ventajosamente alivio de tensión ya que puede actuar como una transición suave desde la cubierta 414 al cuerpo del catéter 446, evitando tensiones desiguales sobre el tejido circundante que puedan crear vías para el reflujo de fluido. La parte de nariz 448 puede ahusarse cónicamente, como se muestra, o puede ahusarse a lo largo de una curva convexa o cóncava. También se pueden usar varias formas compuestas que incluyen partes cónicas, partes convexas y/o partes cóncavas. La parte de nariz 448 también se puede reemplazar por un saliente romo que se extiende perpendicular al eje longitudinal del dispositivo 400. Puede usarse cualquiera de una variedad de ángulos ahusados para la parte de nariz 448. Por ejemplo, la parte de nariz 448 puede ahusarse en un ángulo en un rango de aproximadamente 10 grados a aproximadamente 90 grados respecto al eje longitudinal del dispositivo 400, en un rango de aproximadamente 20 grados a aproximadamente 70 grados respecto al eje longitudinal del dispositivo, y/o en un rango de aproximadamente 30 grados a aproximadamente 50 grados respecto al eje longitudinal del dispositivo. Por ejemplo, la parte de nariz 446 puede ahusarse en un ángulo de aproximadamente 33 grados respecto al eje longitudinal del dispositivo 400. En algunas realizaciones, se pueden proporcionar cubiertas adicionales, por ejemplo, como se ha descrito anteriormente con respecto a la Figura 5.

Como se muestra en la Figura 8, el catéter 446 puede incluir marcas de longitud o graduaciones 450 para indicar la profundidad de inserción del dispositivo 400. En algunas realizaciones, el catéter 446 puede ser un catéter rígido recto dimensionado y configurado para orientación estereotáctica aguda. El catéter 446 se puede formar de cualquiera de una variedad de materiales, incluyendo materiales flexibles, materiales rígidos, cerámica, plásticos, materiales poliméricos, PEEK, poliuretano, etc. y combinaciones de los mismos. En una realización ilustrativa, el catéter 446 tiene una longitud de aproximadamente 10 cm a aproximadamente 40 cm, por ejemplo, aproximadamente 25 cm. El catéter 446 puede incluir una o más líneas de fluido extendiéndose a su través. Las líneas de fluido pueden estar definidas por el propio cuerpo del catéter o pueden estar definidas por uno o más manguitos o revestimientos internos dispuestos dentro del cuerpo del catéter. Se puede usar cualquiera de una variedad de materiales para formar los manguitos o revestimientos internos, tales como materiales flexibles, materiales rígidos, poliimida, pébax, PEEK, poliuretano, silicona, tubo de sílice fundida, etc. y combinaciones de los mismos.

Como se muestra en la Figura 9, se pueden acoplar uno o más conectores Luer convencionales u otros distintos 452 al extremo proximal del catéter 446 para facilitar la conexión con un sistema de administración de fluido del tipo mostrado en la Figura 3. En la realización ilustrada, el sistema 400 incluye dos conectores 452, uno para cada uno de los dos canales de fluido formados en el catéter 446 y la micropunta 412. Se apreciará, sin embargo, que puede proporcionarse cualquier número de canales de fluido y conectores de catéter proximal correspondientes. El sistema 400 también puede incluir un collar 454 dispuesto sobre el catéter 446 para actuar como un tope de profundidad para establecer la profundidad de inserción deseada y evitar una inserción excesiva. El collar 454 puede deslizarse longitudinalmente con respecto al catéter 446 y puede incluir un tornillo de mariposa 456 para engranar el catéter para asegurar el collar en una posición longitudinal fija con respecto al mismo. El sistema 400 también puede incluir un protector de punta 458 para evitar daños a la micropunta 412 durante la inserción en accesorios de marco estereotáctico. Protectores de punta ilustrativos se desvelan en la Solicitud Provisional de Estados Unidos n.° 61/835.905, presentada el 17 de junio de 2013, titulada "MÉTODOS Y DISPOSITIVOS PARA PROTEGER PUNTAS DE CATÉTER".

Como se muestra en la Figura 10, el sistema 400 puede incluir un tramo de tubo de extensión 460 para proporcionar una vía de fluido entre los conectores proximales 452 del catéter 446 y un sistema de administración de fluido del tipo mostrado en la Figura 3. En la realización ilustrada, se muestran líneas de extensión despegables de dos canales 460. En un método ilustrativo de uso del sistema 400, se puede formar una incisión en un paciente y el catéter 446 se puede insertar a través de la incisión e implantarse en una región diana de tejido (por ejemplo, una región del cerebro o del sistema nervioso central del paciente). El catéter 446 se puede dejar en la región diana durante minutos, horas, días, semanas, meses, etc. En el caso de un catéter flexible 446, el extremo proximal del catéter se puede tunelizar debajo del cuero cabelludo del paciente con los conectores proximales 452 extendiéndose desde la incisión. El catéter 446 se puede insertar a través de una cubierta para mantener el catéter rígido y recto para una orientación estereotáctica. De manera alternativa o adicional, se puede insertar un estilete a través del catéter para mantener el catéter rígido y recto para la orientación estereotáctica. En algunas realizaciones, el estilete puede insertarse a través de una luz auxiliar formada en el catéter de manera que la luz/las luces de administración de fluido primarias se puedan cebar con fluido durante la inserción del catéter. De este modo, en el caso de un catéter con luces de fluido primera y segunda, se puede incluir una tercera luz para recibir el estilete.

La Figura 11 es una vista en primer plano de la micropunta 412. Como se muestra, la micropunta 412 incluye generalmente una parte de cuerpo central 462 con patas o colas primera y segunda 464 que se extienden proximalmente desde la misma y una parte de punta 466 que se extiende distalmente desde la misma. Encima o sobre la micropunta 412 se forman canales de microfluidos primero y segundo 444 de manera que se extienden a lo largo de las patas proximales 464, a lo largo de la parte de cuerpo central 462 y hacia abajo por la parte de punta distal 466. Cada uno de los canales 444 puede incluir uno o más puertos de entrada de fluido (por ejemplo, en el extremo proximal) y uno o más puertos de salida de fluido (por ejemplo, en el extremo distal). Como se ha indicado anteriormente, otros detalles sobre la estructura, el funcionamiento y la fabricación de puntas microfabricadas tales como la mostrada en la Figura 11 se pueden encontrar en la publicación de Estados Unidos n.° 2013/0035560, presentada el 1 de agosto de 2012, titulada "DISPOSITIVO DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACO MICROFLUIDO MULTIDIRECCIONAL".

Los sistemas y métodos ilustrativos para fabricar y/o ensamblar el dispositivo de CED 400 se muestran en las Figuras 12-15. En términos generales, después de fabricarse la micropunta 412, se puede colocar en un sistema de moldeo o fundición para acoplar la una o más cubiertas 414 a la micropunta, para formar la parte de nariz 448, y/o para acoplar líneas de fluido en el catéter 446 a los canales de fluido 444 de la micropunta.

La Figura 12 ilustra un ejemplo de un sistema de moldeo 500. El sistema 500 incluye una placa base 502 con una cuna 504 en la que está soportada una parte proximal del catéter 446. Bloques de molde superior e inferior 506, 508 están acoplados a la placa base 502 mediante un bloque de fijación 510 con uno o más tornillos 512. Los tornillos 512 se pueden apretar para bloquear los bloques de molde 506, 508 en su lugar durante un proceso de inyección y se pueden retirar para permitir que los bloques de molde se abran para la inserción o retirada de los componentes del dispositivo de CED. El sistema 500 también incluye un puerto de entrada 514 a través del cual se puede inyectar, bombear, etc. material fluible en el molde.

Como se muestra en las Figuras 13-15, el bloque de molde inferior 508 incluye un rebaje en el que puede disponerse la mitad inferior del cuerpo del catéter 446 y un rebaje en el que puede disponerse la mitad inferior de la cubierta 414. Una cavidad de molde 516 que es sustancialmente un negativo de la mitad inferior de la parte de nariz 448 se forma entre los rebajes. Los rebajes se pueden dimensionar de manera que el cuerpo del catéter 446 y la cubierta 414 formen un sellado con el bloque del molde 508 para evitar que se escape el material fluible inyectado en la cavidad del molde 516. Uno o más puertos o canales de inyección 514 se forman en el bloque de molde 508 para permitir que se inyecte material fluible en la cavidad 516. Aunque no se muestra, se apreciará que el bloque de molde superior 506 está configurado de manera similar al bloque de molde inferior 508, con rebajes que pueden recibir las mitades superiores del cuerpo del catéter 446 y la cubierta 414 y una cavidad de molde 516 que es sustancialmente un negativo de la mitad superior de la parte de nariz 448.

Durante su uso, la micropunta 412 está colocada de manera que las patas proximales 464 están dispuestas dentro de respectivas líneas de fluido formadas en el cuerpo del catéter 446 y de manera que la parte de punta distal 466 de la micropunta está colocada dentro de la luz interior de la cubierta 414. Como se ha indicado anteriormente, en algunas realizaciones, las líneas de fluido del catéter pueden estar formadas por revestimientos internos (por ejemplo, tubos de sílice fundida) encerrados en una carcasa exterior (por ejemplo, una carcasa de cerámica) que define el cuerpo del catéter 446. Los revestimientos internos pueden evitar fugas y mantener el cuerpo del catéter 446 unido en el caso de que la carcasa exterior se agriete o dañe. La micropunta 412, el cuerpo del catéter 446 y la cubierta 414 están intercalados entre los bloques de molde superior e inferior 506, 508 y un material fluible se inyecta a través de los canales de molde 514 para formar la parte de nariz 448 dentro de la cavidad de molde 516, y para acoplar las líneas de fluido en el catéter 446 a los canales de fluido 444 de la micropunta. Materiales fluibles ilustrativos incluyen resinas UV, polímeros tales como poliuretanos, acrílicos, PTFE, ePTFE, poliésteres, etc.

El material fluible se puede inyectar a velocidades bajas para llenar la cavidad 516. En realizaciones en las que se usa resina UV, los bloques de molde superior e inferior 506, 508 pueden estar hechos de un material transparente para permitir que la luz UV cure la resina UV. A medida que se inyecta la resina UV en la cavidad del micromolde 516, puede comenzar a absorberse/fluir hacia arriba sobre las colas de la micropunta 464 y debajo de las líneas de fluido que se asientan sobre las colas. Una vez que la resina fluye hacia el interior de las líneas de fluido, se puede iluminar con luz UV para "congelarla" en su lugar y evitar que se absorba/fluya demasiado (y no encapsular completamente las colas 464 y los orificios de entrada sobre las puntas de las colas). Después de que el material se cure, los bloques de molde 506, 508 pueden separarse y el dispositivo de CED 400 puede retirarse del sistema de moldeo 500.

Se apreciará que los sistemas y métodos ilustrativos anteriores se pueden modificar de varias maneras sin apartarse del alcance de la presente divulgación. Por ejemplo, el proceso de moldeo se puede usar solo para acoplar las líneas de fluido, y la parte de nariz en forma de bala se puede formar usando un proceso diferente una vez se realizan las conexiones de fluido. Además, aunque la absorción se desvela en el presente documento como el mecanismo por el cual se forman los enlaces de la línea de fluido, se apreciará que estos enlaces también se pueden controlar mediante presión de llenado, programación y otras variables de moldeo. La nariz en forma de bala se puede sobremoldear directamente sobre la micropunta. Aunque se muestran una micropunta ilustrativa y un cuerpo de catéter ilustrativo, se apreciará que los métodos y dispositivos de micromoldeo desvelados en el presente documento se pueden usar con cualquiera de una variedad de puntas y/o catéteres.

En las Figuras 16-21 se muestran sistemas y métodos ilustrativos alternativos para fabricar y/o ensamblar el dispositivo de CED 400. Como se muestra en las Figuras 16-19, la nariz en forma de bala y una o más cubiertas o sobretubos se pueden ensamblar por separado usando un proceso de sobremoldeo como se describe a continuación para crear una pieza moldeada 470. Para ensamblar el sistema 400, las patas proximales 464 de la micropunta 412 se insertan en el extremo distal del cuerpo del catéter 446 (por ejemplo, insertando cada pata en un respectivo revestimiento dispuesto dentro de una carcasa del catéter exterior). Un material fluible (por ejemplo, un adhesivo tal como un adhesivo curable por UV) se puede aplicar entonces a las patas 464 para enlazar los canales de fluido sobre cada pata a una correspondiente línea de fluido del cuerpo del catéter 446. La pieza moldeada 470 se puede deslizar entonces sobre el extremo distal de la micropunta 412 de manera que la parte del cuerpo central 462 de la micropunta esté dispuesta en un interior hueco de la pieza moldeada y de manera que la parte de punta 466 de la micropunta se extienda a través de la pieza moldeada y sobresalga del extremo distal de la misma.

La pieza moldeada 470 puede incluir un saliente que define una parte macho proximal 472 que encaja en un avellanador 474 formado en la punta distal del cuerpo del catéter 446. Alternativamente, el cuerpo del catéter 446 puede definir una parte macho y la pieza moldeada 470 puede incluir un avellanador. También se apreciará que se pueden utilizar otras maneras de encajar el cuerpo del catéter 446 a la pieza moldeada 470, tal como una interfaz roscada, una interfaz de ajuste a presión, una interfaz de llave y ranura, o cualquier otra interfaz de enclavamiento que proporcione alineación y/o superposición entre la pieza moldeada y el cuerpo del catéter. En algunos ejemplos, el avellanador 474 se puede formar mecanizando un rebaje en el extremo distal de un cuerpo de catéter de cerámica 446. Los revestimientos interiores del catéter se pueden insertar entonces en el alojamiento exterior de cerámica de manera que los extremos terminales de los revestimientos interiores queden nivelados con el suelo del avellanador 474. La pieza moldeada 470 se puede unir al cuerpo del catéter 446 usando un material fluible (por ejemplo, un adhesivo UV), que se puede aplicar al avellanador 474 y/o la parte macho 472 antes de ensamblar los componentes o que se puede aplicar a través de una o más aberturas 476 formadas en la pared lateral de la pieza moldeada después de ensamblar o ajustar en seco los componentes. El material fluible se deja curar para formar un sellado entre las líneas de fluido y asegurar los componentes del dispositivo de CED 400 entre sí.

En la Figura 20 se muestra un sistema de sobremoldeo ilustrativo 600 para formar la nariz en forma de bala y acoplar la nariz en forma de bala a uno o más sobretubos para formar la pieza moldeada 470. El sistema de moldeo 600 incluye placas superior e inferior 602, 604 que intercalan el uno o más sobretubos y definen juntas un negativo de la nariz en forma de bala. Las placas 602, 604 también definen una clavija para formar la nariz en forma de bala como una estructura hueca que luego se puede llenar como se ha descrito anteriormente durante el ensamblaje final. Un material fluible puede inyectarse a través de orificios de inyección 606 formados en las placas 602, 604 usando una jeringa o bomba para formar la nariz en forma de bala hueca sobre el uno o más sobretubos. En algunas realizaciones, el material fluible es una resina caliente inyectada a presión que forma una sujeción fuerte con el sobretubo al curarse. El sobretubo se puede formar a partir de cualquiera una variedad de materiales, incluidos tubos de sílice fundida.

Un dibujo a escala de una pieza moldeada ilustrativa 470 se muestra con dimensiones representativas en la Figura 21. Cualquiera de las partes de nariz y/o cubiertas descritas en este documento se puede formar con dimensiones externas iguales o similares. Salvo que se indique otra cosa, las dimensiones mostradas en la Figura 21 se especifican en pulgadas.

Las Figuras 22-23 ilustran resultados ilustrativos de un estudio de gel realizado mediante la infusión de colorante a través de un dispositivo de CED del tipo descrito en este documento que tiene canales de fluido primero y segundo en un gel diseñado para simular tejido. Como se muestra en la Figura 22, se produce poco o ningún reflujo a caudales de 5, 10 y 12 pl/min (caudal total de ambos canales combinados). Como se muestra en la Figura 23, un caudal de 5 pl/min ocasionó una distribución uniforme del colorante a lo largo del tiempo con poco o ningún reflujo.

Las Figuras 24-29 ilustran resultados ilustrativos de un estudio animal realizado usando un modelo de cerdo in vivo en el que se infundieron múltiples anatomías usando dispositivos de CED del tipo descrito en este documento. Se observó poco o ningún reflujo a lo largo de la trayectoria del catéter a caudales que son mucho más altos que los caudales clínicos habituales para la CED. El estudio demostró la capacidad de infundir moléculas pequeñas, medianas y grandes utilizando dispositivos de CED del tipo desvelado en este documento, y confirmó la funcionalidad de canales de flujo independientes. No se produjeron bloqueos ni introducción de burbujas de aire durante una infusión aguda de varias horas. Se descubrió que el dispositivo era compatible con la formación de imágenes por resonancia magnética y otros procedimientos quirúrgicos estereotácticos. No se observaron fugas, roturas de enlaces ni otros problemas con el catéter.

Como se muestra en la Figura 24, cuando se inserta en un cerebro de cerdo, el cuerpo del catéter de cerámica y la nariz en forma de bala aparecen como una gruesa línea negra en una imagen de resonancia magnética (RM). Gadolinio (Gd) infundido aparece como una nube brillante en la imagen de RM. La micropunta no es fácilmente visible en la imagen de RM debido a su pequeño tamaño.

La Figura 25 ilustra una serie de imágenes de RM que muestran la infusión de gadolinio en materia blanca del cerebro de un cerdo a caudales de 1, 3, 5, 10 y 20 pl/min. Como se muestra, no se produce ningún reflujo de la infusión a lo largo de la trayectoria del eje del catéter de cerámica. Cuando la nube de infusión se vuelve demasiado grande, la infusión se desborda en la anatomía circundante, en lugar de refluir a lo largo de la trayectoria del catéter, destacando la capacidad del sistema para reducir o evitar el reflujo. Aunque se muestran caudales de hasta 20 pl/min, se espera que se obtengan resultados similares para caudales de 30 pl/min o más. Estos caudales más altos no se pudieron probar durante el estudio con animales porque el cerebro (o cerebros) objeto se saturó (o saturaron) con gadolinio.

La Figura 26 ilustra una serie de imágenes de RM que muestran la infusión de gadolinio en el tálamo del cerebro de un cerdo a caudales de 1,3, 5, 10 y 20 pl/min. Como se muestra, no se produce ningún reflujo de la infusión a lo largo de la trayectoria del eje del catéter de cerámica. Si bien hay un ligero reflujo a lo largo de la nariz en forma de bala a aproximadamente 20 pl/min, este es un caudal que es significativamente más alto que los caudales de CED clínicos habituales (generalmente de aproximadamente 5 pl/min).

La Figura 27 ilustra una serie de imágenes de RM que muestran la infusión de gadolinio en el putamen del cerebro de un cerdo a caudales de 1, 2, 5, 10 y 15 pl/min. Como se muestra, no se produce ningún reflujo de infusión a lo largo de la trayectoria del eje del catéter de cerámica, ya que la infusión permanece esférica durante toda la infusión inclinada.

El estudio de reflujo descrito anteriormente demostró que hay un mínimo reflujo a lo largo del eje del catéter a caudales altos (hasta 20 pl/min para materia blanca, 5-20 pl/min para el tálamo y 5-15 pl/min para el putamen). Estos caudales son mucho más altos que los caudales de CED clínicos habituales (por ejemplo, aproximadamente 5 pl/min). La determinación de si se produjo reflujo se hizo mediante un análisis 3D de la infusión, no basado únicamente en las imágenes de RM incluidas en este documento. En un total de once infusiones realizadas en diversas anatomías, se observaron cero incidencias de reflujo.

La Figura 28 ilustra una serie de imágenes de RM que muestran la infusión de gadolinio en la materia blanca del cerebro de un cerdo a un caudal de 5 pl/min después de períodos de infusión de 1, 9, 16, 24 y 50 minutos. El conjunto de imágenes inferior incluye una superposición de distribución. Como se muestra, se observa una distribución uniforme sin reflujo incluso para infusiones de larga duración y cuando se administra un gran volumen de infusión. Se observaron resultados similares en infusiones dentro del tálamo y el putamen del cerebro del cerdo.

La Figura 29 ilustra una imagen de RM y una imagen del sistema de formación de imágenes (IVIS) in vivo del tálamo del cerebro de un cerdo cuando se usa un dispositivo de CED del tipo descrito en este documento para infundir simultáneamente galbúmina (albúmina etiquetada con gadolinio enlazada con europio) a través de un primer canal de fluido y colorante IVIS a través de un segundo canal de fluido. Como se muestra, las dos infusiones diferentes se infundieron con éxito desde los dos canales independientes. Una distribución uniforme de las dos infusiones indica una mezcla en la salida de la punta como se desee. No se observó ninguna evidencia de fuga subaracnoidea. Esto demuestra que el sistema se puede utilizar para administrar el trazador de Gd y un fármaco u otra molécula mientras se monitoriza el trazador de Gd bajo MR para monitorizar la distribución del fármaco u otra molécula.

Las Figuras 30-31 ilustran comparaciones entre mediciones tomadas con dispositivos de CED del tipo descrito en este documento y mediciones simuladas para un catéter tradicional de 0,3 mm. Como se muestra en la Figura 30, los dispositivos de CED del tipo descrito en este documento logran una concentración de Gd coloidal infundido en la materia blanca más uniforme que catéteres tradicionales de 0,3 mm. Como se muestra en la Figura 31, cuando se utilizan dispositivos CED del tipo descrito en este documento, la expansión extracelular de tejido de materia blanca se limita al área de la punta por la etapa de nariz en forma de bala y tubo, que evita el reflujo a lo largo de la trayectoria del catéter. Con catéteres tradicionales de 0,3 mm, por otro lado, se produce una expansión extracelular aumentada a lo largo de la trayectoria del catéter debido a la presión de infusión y los resultados del reflujo.

Los estudios de infusión descritos anteriormente mostraron que se podían administrar 150 pl de infusión en la materia blanca y el tálamo sin reflujo a lo largo de la trayectoria del catéter. También se demostró que el perfil de concentración de la distribución de la infusión en el tejido estaba dentro de los rangos habituales para la administración intraparenquimatosa del fármaco. También se demostró una infusión exitosa de Gd coloidal (molécula grande de 30 50 nm).

Los dispositivos desvelados en este documento se pueden fabricar usando cualquiera de una variedad de técnicas. Por ejemplo, los dispositivos se pueden fabricar ensamblando tramos de tubos unos sobre otros, micromecanizando tramos de tubos, moldeando escalones o características de nariz que contienen espacios receptores de tejido sobre un conducto de fluido, o construyendo una o más partes del dispositivo sobre un sustrato usando un proceso de microfabricación litográfica.

Más detalles sobre métodos y dispositivos de CED, así como técnicas de fabricación relacionadas, micropuntas ilustrativas y catéteres ilustrativos se desvelan en las siguientes referencias:

publicación de Estados Unidos n.° 2013/0035560, presentada el 1 de agosto de 2012, titulada DISPOSITIVO DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACO MICROFLUIDO MULTIDIRECCIONAL;

publicación de Estados Unidos n.° 2013/0035574, presentada el 1 de agosto de 2012, titulada DISPOSITIVOS DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACO MICROFLUIDO CON EFECTO VENTURI;

publicación de Estados Unidos n.° 2013/0035660, presentada el 1 de agosto de 2012, titulada

DISPOSITIVOS DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACO MICROFLUIDO MULTIDIRECCIONAL CON GLOBOS CONFORMABLES;

Solicitud Provisional de Estados Unidos n.° 61/835.905, presentada el 17 de junio de 2013, titulada

MÉTODOS Y DISPOSITIVOS PARA PROTEGER PUNTAS DE CATÉTER;

Solicitud Provisional de Estados Unidos n.° 61/860.402, presentada el 31 de julio de 2013, titulada SISTEMAS DE ADMINISTRACIÓN DE FÁRMACO;

publicación de Estados Unidos n.° 2010/0098767, presentada el 31 de julio de 2009, titulada APARATO, MÉTODO Y APLICACIÓN DE ADMINISTRACIÓN MEJORADA POR CONVECCIÓN; y

publicación de Estados Unidos n.° 2013/0046230, presentada el 7 de noviembre de 2012, titulada

ADMINISTRACIÓN MEJORADA POR CONVECCIÓN ASISTIDA POR ULTRASONIDO DE COMPUESTOS IN VIVO CON UN CONJUNTO DE CÁNULA DE TRANSDUCTOR.

Aunque la invención se ha descrito haciendo referencia a realizaciones específicas, deberá entenderse que pueden realizarse numerosos cambios dentro del alcance de los conceptos inventivos descritos. Por consiguiente, se pretende que la invención no se limite a las realizaciones descritas, sino que tenga todo el alcance definido por el lenguaje de las siguientes reivindicaciones.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un dispositivo de administración mejorada por convección (CED) (10, 400), que comprende:

una micropunta (412) que tiene una parte proximal que comprende patas primera y segunda (464), una parte central (462), una parte distal, un primer canal de fluido (444) que se extiende a lo largo de la primera pata de la parte proximal, extendiéndose la parte central (462), y la parte distal, y un segundo canal de fluido (444) que a lo largo de la segunda pata de la parte proximal, la parte central (462), y la parte distal, teniendo cada uno de los canales de fluido primero y segundo (444) un puerto de salida (20) en un extremo distal del mismo y un puerto de entrada en un extremo proximal del mismo;

una primera cubierta exterior (14) dispuesta coaxialmente sobre la parte distal de la micropunta (412) de manera que la parte distal de la micropunta (412) sobresale de un extremo distal de la primera cubierta exterior; un primer espacio receptor de tejido definido entre una superficie exterior de la micropunta (412) y una superficie interior del extremo distal de la primera cubierta exterior;

un cuerpo de catéter (446) que se extiende proximalmente desde la micropunta (412) de manera que los canales de fluido primero y segundo (444) de la micropunta (412) están en comunicación fluida con respectivas luces interiores primera y segunda del cuerpo del catéter (446); y

una parte de nariz (448) dispuesta sobre al menos la parte central (462) de la micropunta (412) y que se extiende entre la primera cubierta exterior (14A) y el cuerpo del catéter (446) de manera que la parte de nariz (448) define una superficie exterior que se ahúsa desde un diámetro distal reducido correspondiente al diámetro exterior de la primera cubierta exterior (14A) hasta un diámetro proximal agrandado correspondiente al diámetro exterior del cuerpo del catéter (446).

2. El dispositivo (10, 400) de la reivindicación 1, en donde el espacio receptor de tejido (18) está configurado para comprimir tejido recibido en su interior a medida que se hace avanzar el dispositivo a través del tejido, preferentemente en donde el tejido comprimido por el espacio receptor de tejido (18) forma un sellado que reduce el reflujo proximal de fluido expulsado desde al menos uno de los puertos de salida más allá del espacio receptor de tejido (18).

3. El dispositivo (10, 400) de la reivindicación 1, que comprende además una segunda cubierta exterior (14B) dispuesta sobre la primera cubierta exterior (14A) de manera que se defina un segundo espacio receptor de tejido entre una superficie exterior de la primera cubierta exterior (14A) y una superficie interior de un extremo distal de la segunda cubierta exterior (14B).

4. El dispositivo (10, 400) de la reivindicación 1, en donde la superficie interior del extremo distal de la primera cubierta exterior (14A) está conformada para comprimir tejido recibido en su interior a medida que se hace avanzar el dispositivo a través del tejido.

5. El dispositivo (10, 400) de la reivindicación 4, en donde la superficie interior del extremo distal de la primera cubierta exterior (14A) es cónica, convexa o cóncava.

6. El dispositivo (10, 400) de la reivindicación 1, en donde un diámetro interior del extremo distal de la primera cubierta exterior (14A) es de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 200 pm o de aproximadamente un 10 % a aproximadamente un 100 % mayor que un diámetro exterior de la parte distal de la micropunta (412).

7. El dispositivo (10, 400) de la reivindicación 1, en donde los canales de fluido primero y segundo (444) se forman a partir de al menos uno de una composición de parileno, una composición silástica, una composición de poliuretano y una composición de PTFE.

8. El dispositivo (10, 400) de la reivindicación 1, que comprende además un depósito de fluido en comunicación fluida con al menos una de las luces interiores primera y segunda del cuerpo del catéter (446) y configurado para suministrar un fluido al mismo a presión positiva.

9. El dispositivo (10, 400) de la reivindicación 1, en donde la micropunta (412) es flexible, en donde el cuerpo del catéter (446) está formado de un material flexible.

10. El dispositivo (10, 400) de la reivindicación 1, en donde la micropunta (412) incluye un microsensor incorporado, preferentemente en donde el microsensor incorporado comprende al menos uno de un sensor interrogable, un sensor de presión, un sensor de glutamato, un sensor de pH, un sensor de temperatura, un sensor de concentración de iones, un sensor de dióxido de carbono, un sensor de oxígeno y un sensor de lactato.

11. El dispositivo (10, 400) de la reivindicación 1, en donde el extremo distal de la micropunta (412) tiene una forma atraumática configurada para penetrar el tejido sin causar traumatismo.

12. El dispositivo (10, 400) de la reivindicación 1, en donde la micropunta (412) contiene una cantidad de fármaco, está recubierta con un fármaco, o está impregnada de un fármaco, preferentemente en donde el fármaco comprende al menos uno de un agente antibacteriano, un agente antiinflamatorio, un corticosteroide y dexametasona.

13. El dispositivo (10, 400) de la reivindicación 1, en donde la micropunta (412) comprende un sustrato que tiene los canales de fluido primero y segundo (444) formados encima, preferentemente en donde el sustrato tiene una sección transversal rectangular.

14. El dispositivo (10, 400) de la reivindicación 1, en donde el cuerpo del catéter está formado por un material rígido y cada luz interior del cuerpo del catéter (446) está definida por un manguito formado por un material flexible, preferentemente en donde el cuerpo del catéter (446) está formado por al menos uno de cerámica, PEEK y poliuretano y en donde cada manguito está formado por al menos uno de poliimida, pébax, PEEK, poliuretano, silicona y sílice fundida.

15. Un método para ensamblar el dispositivo (10, 400) de la reivindicación 1, que comprende:

formar la parte de nariz (448) moldeando la parte de nariz sobre la primera cubierta exterior;

insertar la micropunta (412) en un extremo proximal de la parte de nariz (448);

acoplar la parte proximal de la micropunta (412) al cuerpo del catéter (446); e

inyectar un material fluible a través de un puerto de entrada formado en la parte de nariz (448) para llenar el interior de la parte de nariz y asegurar la micropunta (412) y el cuerpo del catéter (446) a la parte de nariz (448).