ES2869279T3 - Ciclopropanación de alquenos sustituidos - Google Patents

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Abstract

Un procedimiento de ciclopropanación que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto alqueno que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono con al menos un dihaloalcano en presencia de (i) Zn metálico en forma de partículas; (ii) cantidad catalíticamente eficaz de Cu metálico en forma de partículas o sales del mismo; (iii) al menos un haloalquilsilano; y (iv) al menos un disolvente; produciéndose de ese modo un derivado de ciclopropano de dicho compuesto, en donde al menos dicho dihaloalcano es clorobromometano.

Description

DESCRIPCIÓN
Ciclopropanación de alquenos sustituidos
Campo tecnológico
La presente solicitud proporciona procedimientos para la ciclopropanación de alquenos sustituidos usando dihalometano con mejores condiciones y rendimientos.
Antecedentes
Simmons y Smith presentaron en 1958 la primera ciclopropanación de alquenos usando yoduro de metileno y el par zinc-cobre en éter (Organic Reactions, vol. 20, 1, 1973). Se dedujo que el carbenoide reactivo era yoduro de yodometilzinc (ICH2ZnI) en equilibrio de Schlenc con Zn(CH2I )2 y ZnI2. Se encontró que la reacción era estereoespecífica, es decir, la configuración de la olefina se mantenía en el producto. La reacción requirió tiempos muy largos (16 a 72 horas) y los rendimientos fueron del 7 % al 70 %.
Se generó constantemente etileno durante la reacción por dimerización de yoduro de metileno, su cantidad fue inversamente proporcional a la cantidad del producto de ciclopropanación. El cloroyodometano reaccionó deficientemente y se encontró dibromometano (DBM) no reactivo (Simmons y Smith, J. Am. Chem. Soc., 81 (16), 4256, 1959). Se preparó el par zinc-cobre fundiendo polvo de zinc y cobre seguido de trituración del sólido. Más adelante las investigaciones simplificaron el procedimiento por tratamiento in situ de zinc granular o polvo de zinc con sales de cobre o plata en ácido acético (Charette y Beauchemin, Organic Reactions, 58, capítulo 1, pp. 1 -415, 2001).
A la vista de la importancia de la ciclopropanación de Simmons-Smith como herramienta sintética, se hicieron continuos esfuerzos para reemplazar el yoduro de metileno caro por DBM mucho más barato y se buscaron nuevas condiciones para aumentar la velocidad de reacción.
LeGoff (J. Org. Chem., 29(7), 2048, 1964) encontró que se conseguía más activación de zinc granular por adición de Cu(OAc)2 -H2O en ácido acético. Este par permitió el uso de DBM en la ciclopropanación de ciclohexeno y cicloocteno en dietil éter. Los tiempos de reacción fueron de 25 a 40 horas y los rendimientos fueron del 61 % y el 40 %, respectivamente. Los rendimientos fueron mucho menores que con yoduro de metileno y no fueron reproducibles. El uso del par polvo de zinc y cobre dio rendimientos mucho más bajos.
Fabisch y Mitchell ciclopropanaron olefinas simples con DBM y zinc en tetrahidrofurano (THF) como disolvente. Véase J. Organometal. Chem., 269(3), 219, 1984. Las reacciones se llevaron a cabo a 40 °C durante 48 horas en ausencia de cobre. Los rendimientos fueron del 35 % al 52.8 %. Se observó formación de etileno. El análisis por RMN en THF perdeuterado fue consistente con BrZnCH2Br. La RMN demostró que en reposo se convertía BrZnCH2Br en Zn(CH2Br)2 y ZnBr2.
Friedrich, Domek y Pong mejoraron significativamente la ciclopropanación de DBM de olefinas simples mediante sonicación de polvo de zinc en presencia de CuCl al 10 % en moles en éter hirviendo a reflujo. Véase J. Org. Chem., 50(23), 464, 1985. Después de un periodo de inducción (0.5 a 1 hora) comenzó la reacción y terminó en 2 a 4 horas. Los rendimientos fueron del 28 % al 50 %, donde el uso de ciclohexeno y el cicloocteno dio un rendimiento del 60 % y el 72 %, respectivamente.
Se aplicaron estas condiciones de reacción a la síntesis de odorizante II según la Patente de EE. UU. número 5,929,291 (Bajgrowicz y Frater, 1999, Givaudan Roure Int).
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El producto II bisciclopropanado se obtuvo a partir del alcohol alílico I con un rendimiento del 41 % después de sonicación continuada durante 22 horas. Para eliminar el periodo de inducción la mezcla de reacción que contenía DBM, polvo de zinc y cloruro cuproso en éter se sonicó durante 30 minutos antes de la adición de I. El producto presentó un olor a sándalo, afrutado, cremoso/lácteo y perdurable.
Friedrich, Lunetta y Lewis indicaron (J. Org. Chem., 54(10), 2388, 1989) que la sonicación no era necesaria cuando se promovía el par zinc-cobre por tetracloruro de titanio (1.5 % al 2 % en moles). Los tiempos de reacción fueron menores que 2 horas y los rendimientos fueron comparables a los de sonicación. El uso de DBM y yoduro de metileno dio rendimientos similares.
Friedrich y Lewis (J. Org. Chem., 55(8), 2491, 1990) encontraron que el efecto de la adición del 2 % en moles de cloruro de acetilo al par zinc-cobre era incluso más fuerte que el de tetracloruro de titanio. La ciclopropanación de alquenos no activados con DBM en éter hirviendo a reflujo en presencia del 10 % en moles de cloruro de cobre requirió 1 a 2 horas para la terminación. Los rendimientos fueron del 33 % al 76 %. El uso de ciclohexeno y cicloocteno dio rendimientos del 61 % y 88 %, respectivamente. El cloruro de trimetilsililo se reivindicó que tenía un efecto promotor similar, pero no se dio un ejemplo.
La principal desventaja de los procedimientos de Frederich es el uso de dietil éter, un disolvente extremadamente inflamable (punto de inflamación de -45 °C) que podía ser explosivo. El vapor de dietil éter es más pesado que el aire y así se acumula y se desplaza por el suelo y puede inflamarse por superficies calientes, electricidad estática u otras fuentes de inflamación. Siendo sensible a la luz y al aire tiende a formar peróxidos explosivos. Teniendo en cuenta su bajo punto de ebullición (34.6 °C) y sus propiedades anestésicas su manipulación en el sitio de producción requiere intercambiadores de calor muy eficaces para eliminar completamente su liberación al ambiente.
Más tarde se demostró que los promotores de zinc como el clorotrimetilsilano suprimían el efecto retardante de las trazas de plomo en polvo de zinc comercial. Takai, Kakiuchi y Utimoto. (J. Org. Chem., 59(10), 2671, 1994) demostraron que una cantidad traza de plomo encontrada en zinc pirometalúrgico disminuye la reactividad del zinc hacia diyodometano y yodoalcanos sustancialmente, y este efecto negativo puede suprimirse completamente por la adición de una cantidad catalítica de Me3SiCl.
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Asi, cuando se hizo reaccionar yoduro de metileno con ciclocteno (III) y polvo de zinc sin plomo (electrolítico) en éter hirviendo durante 8 horas, se obtuvo IV con un rendimiento del 96 %. La RMN demostró la presencia del carbenoide ICH2ZnI. Sin embargo, cuando se usó polvo de zinc que contenía un 0.06 % en moles de plomo, el rendimiento cayó al 2 %, y no se detectó nada de ICH2ZnI. La adición de cloruro de trimetilsililo (2 % en moles) a polvo de zinc que contenía plomo al 0.5 % en moles dio IV con un rendimiento del 97 %.
Se aplicó la ciclopropanación de Friedrich promocionada a (E)-2-metil-4-(2,2,3-trimetilciclopent-3-enil)but-2-en-1-ol (V) para la síntesis de [1 -metil-2-(1,2,2-trimetilbiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil)ciclopropil]metanol (VI, Javanol™), un ingrediente de fragancia. Véase el documento US5,929,291.
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Se preparó Javanol™ con un rendimiento del 48 %. Presentó un olor a sándalo, muy natural, floral, cremoso, pulverulento, muy intenso y perdurable.
Se demostró que la ciclopropanación de DBM-zinc de V (Bajgrowicz, Frank y Frater, Helv. Chim. Acta, 81(7), 1349, 1998) transcurría en dos etapas, la etapa más rápida fue la ciclopropanación proximal proporcionando VII que se aisló puro con un rendimiento del 14 %. VII presenta un olor a sándalo lactónico y cremoso.
1 M M I 1 THF N2
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El alcohol monociclopropanado VII se preparó después por un método mejorado a base de carbenoide de magnesio con rendimiento del 93 %. La desprotonación de V con cloruro de metilmagnesio en THF fue seguida por reacción con DBM y cloruro de terc-butilmagnesio en dietil éter a una temperatura de 10 °C a 20 °C. Véase el documento US8,450,533. Se propuso la implicación del carbenoide de magnesio XMgCH2X como agente activo de ciclopropanación (Brunner et al, J. Org. Chem. 73(19), 7543, 2008).
También se preparó Javanol™ por dos ciclopropanaciones consecutivas con DBM como disolvente con un rendimiento total alto. En el documento US7,777,084 se demostró que el triisobutil-aluminio-FeCl3 catalizaba la ciclopropanación distal de V en presencia de gran exceso de DBM como disolvente a temperatura ambiente en 4 horas para proporcionar VIII con rendimiento cuantitativo. El carbenoide de aluminio (i'Bu)2AlCH2Br fue detectado por RMN.
Después del tratamiento final, el secado azeotrópico y la concentración de DBM hasta 3 equivalentes por 1 equivalente de VIII, se aplicó ciclopropanación proximal de carbenoide de magnesio para proporcionar VI con un rendimiento del 82 %. Véase Brunner, Elmer y Schroder, Eur. J. Org. Chem., 24, 4623, 2011.
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Las reacciones presentaron alta estereoespecificidad y altos rendimientos totales. Aunque se usó DBM en un exceso muy grande es reciclable. A diferencia de los métodos previos el residuo acuoso estaba exento de sales de zinc y cobre. Las desventajas son el uso de un gran exceso de DBM de reactividad relativamente baja y gran exceso de triisobutilaluminio caro y pirofórico y cloruro de t-butilmagnesio. La producción del reactor de primera etapa es solo del 4.3 %. El residuo acuoso contiene grandes cantidades de hidróxidos de aluminio y magnesio.
Rieke et al, (J. Org. Chem., 46(21), 4323, 1981) prepararon forma altamente activa de nanozinc reduciendo cloruro de zinc con litio en dimetoxietano hirviendo. Después de intercambiar el disolvente con dietil éter, se ciclopropanó ciclohexeno con DBM haciéndolo hervir a reflujo durante 6 horas para dar biciclo[4.1.0]heptano con un rendimiento del 94 %. El uso de metal litio altamente corrosivo y su alta sensibilidad al agua junto con el intercambio de disolvente requerido a dietil éter hace este método menos atractivo a escala industrial.
Sibille et al, (J. Org. Chem., 56(10), 3255, 1991) describieron la ciclopropanación electroquímica de alcoholes alílicos con DBM usando ánodo de barra de zinc y cátodo de fibra de carbono. La electrólisis se realizó en una mezcla de diclorometano (DCM) y dimetilformamida (DMF) que contenía una mezcla de Bu4NBr/Bu4NI y ZnBr2 generado por preelectrólisis de 1,2-dibromoetano. Los rendimientos fueron del 52 % al 75 %. Se usó bromoclorometano (CBM) en la ciclopropanación de alcohol E-crotílico, alcohol E-cinamílico y 2-ciclohexen-1-ol con rendimientos del 54 %, el 59 % y el 75 %, respectivamente. Aunque se demostró la ciclopropanación con CBM más barato por primera vez, la necesidad de dispositivo electroquímico dedicado capaz de controlar el calor de la reacción limita enormemente su aplicación a escala industrial.
A pesar de la investigación y el desarrollo del procedimiento de ciclopropanación de Simmons-Smith durante los últimos 57 años, sigue existiendo la necesidad de una ciclopropanación económica, rápida y segura de alquenos con alto rendimiento.
Takai et al.(J. Org. Chem., 59, 2671-2673, 1994) describen que una cantidad traza de plomo encontrada en zinc procedente del método de fundición pirometalúrgico disminuye la reactividad del zinc hacia el diyodometano y yodoalcanos sustancialmente y que este efecto negativo puede suprimirse por la adición de una cantidad catalítica de Me3SiCl.
Charette y Beauchemin (Org. React, 58, 1-415, 2001) revisan la reacción de ciclopropanación de Simmons^ Smith.
En el documento US6,291,409 se describe un procedimiento para modificar existencias de éster de ácido graso de poliol insaturado, como un aceite de triacilglicerol insaturado, para mejorar su fluidez y/o estabilidad oxidativa.
Descripción general
En la presente descripción se describe el primer uso práctico de un dihaloalcano, como bromoclorometano (CBM), en un procedimiento para la ciclopropanación de un alqueno. Los autores de la presente solicitud encontraron sorprendentemente que los dihaloalcanos como fuente de metileno (como CBM) proporcionan un procedimiento con alto rendimiento y muy rápido de ciclopropanación de alquenos sustituidos. El procedimiento se caracteriza por alta selectividad y producción mayor del reactor comparado con la técnica anterior.
Así, la invención proporciona un procedimiento de ciclopropanación que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto alqueno que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono (por ejemplo, el agente reaccionante alqueno) con al menos un dihaloalcano (por ejemplo, CBM) en presencia de
(i) Zn metálico en forma de partículas;
(ii) cantidad catalíticamente eficaz de Cu metálico en forma de partículas o sales del mismo;
(iii) al menos un haloalquilsilano; y
(iv) al menos un disolvente;
en donde al menos dicho dihaloalcano es clorobromometano, produciéndose de ese modo un derivado de ciclopropano de dicho compuesto alqueno (por ejemplo, el producto ciclopropano). El término «ciclopropanación» se refiere a un procedimiento en donde se forma un anillo de ciclopropano en un compuesto alqueno reaccionado en dicho procedimiento por la adición de un resto metileno a al menos un doble enlace carbono-carbono de dicho compuesto.
El término «compuesto alqueno que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono» como agente reaccionante de alqueno incluye cualquier compuesto que tenga uno o más dobles enlaces carbono-carbono, siendo compuestos lineales, ramificados, cíclicos (es decir, cicloalqueno) o multicíclicos (anillos condensados, sistemas de anillo espiro o anillos conectados por enlaces químicos). Cuando el agente reaccionante de alqueno comprende más de un doble enlace, al menos dichos dos dobles enlaces pueden ser conjugados o nada conjugados. Dicho agente reaccionante también puede comprender cualquier grupo funcional y otros tipos de enlaces (sigma, triple u otro). En las realizaciones en donde dicho alqueno es sustituido por más de un grupo funcional unido directamente a los átomos de carbono de al menos dicho doble enlace carbono-carbono, dicho alqueno puede ser de configuración cis o trans o configuración (Z) o (E).
El término anterior incluye además el término «alqueno no activado» que debería entenderse que incluye un compuesto que comprende un grupo alquenilo en donde el doble enlace alquenilo no está sustituido con un grupo que retire electrones (como un grupo nitrilo, un grupo carboxilato u otro grupo deficiente de electrones conocido en la técnica) que pueda activar un enlace doble (o triple) como un dienófilo para reaccionar con un dieno en una reacción de cicloadición típica. Un alqueno no activado usado como agente reaccionante en un procedimiento de ciclopropanación de la invención comprende al menos un grupo donador de electrones (como por ejemplo los grupos alquilo, alquilarilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo u otros grupos donadores de electrones como son conocidos en la técnica).
El término «dihaloalcano» debe interpretarse que incluye cualquier alcano C1 - C10 lineal o ramificado que tenga dos átomos de halógeno sustituidos en el mismo. Dichos halógenos pueden ser cada uno independientemente Cl y/o Br. Dicho dihaloalcano puede ser dihaloalcano C1 - C5.
Al menos un dihaloalcano puede ser dibromometano (DBM), clorobromometano (CBM) o una combinación de los mismos. Al menos un dihaloalcano puede ser dibromometano. Al menos dicho dihaloalcano es clorobromometano.
Se encontró sorprendentemente que el carbenoide generado durante el procedimiento de la invención por dicho dihaloalcano es extremadamente reactivo, proporcionando ciclopropanación instantánea de agentes reaccionantes de alqueno no activados (es decir, alqueno que sea menos reactivo hacia el carbenoide electrófilo. Tales alquenos son típicamente sustituidos o no sustituidos con grupos alquilo, grupos carbonilo, etc.).
Cuando se hace referencia a «Zn metálico en forma de partículas» (también referido como «polvo de Zn») debe entenderse que incluye partículas de Zn metálico. En algunas realizaciones, el Zn metálico en forma de partículas tiene un tamaño de partícula menor que 10 pm (por ejemplo, entre 5 pm y 8 pm).
En algunas realizaciones, el Zn en forma de partículas contiene al menos el 97 % de zinc, y en algunas realizaciones, el contenido de Pb en el Zn en forma de partículas es 20 ppm o menos.
En algunas realizaciones, cuando dicho agente reaccionante de alqueno comprende un doble enlace carbonocarbono, dicho Zn metálico en forma de partículas está presente en una cantidad de 1 a 10 equivalentes molares (por ejemplo, 1 a 8, 2 a 8, 2 a 5, y 3 equivalentes) respecto a dicho agente reaccionante de alqueno.
Cuando se hace referencia a «cantidad catalíticamente eficaz de Cu metálico en forma de partículas» debe entenderse que incluye partículas de Cu metálico que se añaden en cantidad catalítica (es decir, en una cantidad que es significativamente menor que las cantidades estequiométricas de los agentes reaccionantes del procedimiento de la invención). En algunas realizaciones, el Cu en forma de partículas es una sal de Cu en forma de partículas, como por ejemplo partículas CuCl. En algunas realizaciones, dicho material en forma de partículas de Cu metálico está presente en la cantidad del 0.1 % al 1 % (por ejemplo, el 0.5 %) en peso del Zn metálico en forma de partículas. En otras realizaciones, el material en forma de partículas de Cu metálico está presente en la cantidad entre el 0.1 % y el 20 % (por ejemplo, del 0.2 % al 15 %, del 0.5 % al 10 %, y del 1 % al 5 %) por mol del agente reaccionante de alqueno.
En algunas realizaciones, dicho Cu metálico en forma de partículas tiene un tamaño de partícula menor que 50 pm. El tamaño de partícula del cobre puede ser de 37 pm a 105 pm (malla 400 a 140), el tamaño de partícula preferido es 44 pm (malla 325).
En algunas otras realizaciones, el procedimiento de la invención se realiza con una cantidad catalíticamente eficaz de sal de Cu en forma de partículas. En algunas realizaciones, dicha sal de Cu es CuCl. En algunas realizaciones, la cantidad de la cantidad catalíticamente eficaz de sal de Cu en forma de partículas es de aproximadamente el 2 % en peso respecto a la cantidad de Zn metálico en forma de partículas.
Sin apoyar ninguna teoría, el Cu puede servir para activar la superficie del Zn en forma de partículas. Véase también Blanchard y Simmons, J. Am. Chem. Soc. 86(7), 1337-47, 1964. Las sales de cobre también pueden actuar como catalizadores para la transferencia de carbeno a partir del reactivo de organozinc al alqueno. Véase Schuchardt, Nery, y Zuiani, J. Braz. Chem. Soc. 2(2), 61-65, 1991 y las referencias citadas en la misma.
El término «haloalquilsilano» se refiere a un alquil C1-C10-SiX (en donde X es un átomo de halógeno como Cl, Br y I). En algunas realizaciones, dicho haloalquilsilano es clorotrialquilsilano, que puede ser clorotrimetilsilano, clorotrietilsilano, clorotributilsilano, clorotriisobutilsilano, clorotrihexilsilano, o cualquier combinación de los mismos. Se prefiere clorotrimetilsilano.
En algunas realizaciones, el haloalquilsilano está presente en una concentración del 0.5 % al 5 % (por ejemplo, del 1 % al 3 % y el 1.5 %) en peso del Zn metálico en forma de partículas.
En algunas realizaciones, al menos dicho disolvente es un disolvente de éter. En más realizaciones, al menos un disolvente de éter se selecciona de dietil éter, 1,2-dimetoxietano (DME), metil terc-butil éter, (MTBE), tetrahidrofurano (THF), ciclopentil metil éter (CPME) y cualquier combinación de los mismos. En otras realizaciones más, al menos dicho disolvente comprende además diclorometano (DCM).
En algunas realizaciones, el disolvente es una mezcla de ciclopentil metil éter y diclorometano con una relación en peso de 1 : 5 a 10 : 1 (por ejemplo, 1 : 2 a 2 : 1, y 1 : 1).
En algunas realizaciones, la relación en peso de dicho compuesto de alqueno y al menos dicho disolvente es 1 : 1 a 10 : 1, preferiblemente 2 : 1 a 7 : 1, y más preferiblemente 4 : 1.
En algunas realizaciones, el procedimiento de ciclopropanación se realiza a una temperatura de 20 °C a 100 °C (por ejemplo, 35 °C a 70 °C y 53 °C a 58 °C).
En algunas realizaciones, el procedimiento de ciclopropanación de la invención proporciona un rendimiento entre el 50 % y el 90 %. En otras realizaciones, el procedimiento de ciclopropanación de la invención proporciona un rendimiento del 85 % al 95 %.
Cuando se hace reaccionar un compuesto como 2-alquil-4-(2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1 -il)but-2-en-1 -ol, valenceno o D-limoneno, que contiene dos dobles enlaces, los dos son ciclopropanados en una etapa con un rendimiento alto. Según la técnica anterior (Friedrich y Niyati-Shirkhodaee, J. Org. Chem., 56(6), 2202, 1991), se indicó que el D-limoneno (IX) experimentaba mono- y diciclopropanación usando DBM para dar una mezcla de productos que consistía en un 22 % de material de partida sin cambio, un 37 % de ciclopropano exocíclico, un 12 % de anillo ciclopropano, y un 29 % del producto X diciclopropanado deseado. En comparación, cuando se ciclopropana el D-limoneno en las condiciones del procedimiento descrito en la presente memoria, se convirtió completamente el D-limoneno en el producto diciclopropanado con un rendimiento del 63 %.
ChbBr, (2 eq), Zn (3 eq) CuCI (10 % en moles)
AcCI (2 % en moles), Et O, 45 C-50
74 % cornp, volátiles recuperados
Figure imgf000006_0002
selectividad: 29 % de producto diciclopropanado
Figure imgf000006_0001
rendim. del 21 %
4-(1-metilciclopropil)-1-D-limoneno metilbiciclo[4.1.0]heptano
Cuando se usaba THF o DME como disolvente, el CBM ciclopropanaba selectivamente el doble enlace del alcohol alílico proximal de V para dar VII con alto rendimiento. Alternativamente, usando la mitad de la cantidad equivalente de zinc en una mezcla de disolvente CPME-DCM y CBM como fuente de carbenoide, el doble enlace proximal de V se valoró rápidamente para proporcionar VII con alto rendimiento.
Cuando se expuso alcohol homoalílico como (Z)-3-hexen-1-ol (XI, alcohol de hoja) a un procedimiento de ciclopropanación de la presente invención se formó (1R, 2R)-2-etil-ciclopropanoetanol (XII) en poco tiempo (3 h) y alto rendimiento (70 %).
CBM, Zn, Me3SiCI,
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XI XII
En comparación, Kiyota et al. presentaron la preparación de compuesto XII con un rendimiento del 62 % haciendo reaccionar XI con yoduro de metileno caro y dietilzinc altamente pirofórico en dietil éter hirviendo durante 7 días. Véase FlavourFragr. J. 17(3) 227-231 (2002).
Típicamente, los compuestos que tienen un resto ciclopropano, que se fabrican usando un procedimiento de ciclopropanación de la invención, son precursores o ingredientes con sabor y propiedades olfativas. Así, la invención proporciona además un método de fabricación de un ingrediente de sabor o fragancia usando los procedimientos de ciclopropanación de la invención con costes reducidos e impacto ambiental disminuido.
Todas las partes, los porcentajes y las proporciones referidos en la presente memoria y en las reivindicaciones son en peso a menos que se indique de otro modo.
No debe entenderse que los valores y las dimensiones descritos en la presente memoria estén estrictamente limitados a los valores numéricos exactos citados. En su lugar, a menos que se especifique lo contrario, cada uno de dichos valores significa tanto el valor citado como el rango funcionalmente equivalente alrededor de ese valor. Por ejemplo, un valor descrito como «el 50 %» significa «aproximadamente el 50 %».
La invención se describe con mayor detalle por los ejemplos no limitantes a continuación.
Descripción detallada
Ejemplo 1. [1-metil-2-(1,2,2-trimetilbiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil)ciclopropil]metanol (VI)
Figure imgf000007_0001
Se cargó un reactor provisto de condensador de reflujo en nitrógeno con polvo de zinc (100 g, 1.48 mol), polvo de cobre (0.5 g, 7.86 mmol), clorotrimetilsilano (1.5 g, 0.0136 mol), CPME (100 g) y DCM (100 g). Se agitó la mezcla a una temperatura de 53 °C a 55 °C durante 0.5 horas (h) seguido por la adición de una mezcla de (E)-2-metil-4-(2,2,3-trimetilciclopent-3-enil)but-2-en-1 -ol (V , 53 g, pureza del 92.5 %, 0.25 mol) y CBM (165 g, pureza del 99 %, 1.27 mol) durante 2 h con reflujo suave. Se desprendió continuamente etileno. Después de que se completara la adición, se agitó la mezcla de reacción resultante a 58 °C durante 1 a 1.5 horas adicionales.
Se enfrió una disolución de cloruro de amonio al 50 % en peso en agua (500 g) a 5 °C con agitación. Después de diluir con CPME (100 g), se añadió lentamente la mezcla de reacción a la disolución acuosa de cloruro de amonio agitada a 5 °C (exotérmica). Se dejó subir la temperatura durante la adición hasta 25 °C. Se separó la fase orgánica y se lavó con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio al 10 %.
Se añadió CPME (150 g) a la fase acuosa y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos (min). Se recogió la fase orgánica y se combinó con la primera fase orgánica obtenida anteriormente. Después de destilación del disolvente y el producto bruto a una temperatura de 190 °C a 220 °C y 0.1 mmHg (13.3 pascal) en presencia de carbonato de sodio al 1 % en peso y aceite térmico al 10 %, se obtuvieron 43.6 g de VI, con una pureza del 82.5 % (del 1 % al 37.73 % de isómero; del 2 % al 44.73 % de isómero). El rendimiento en peso fue del 89 % (rendimiento molar del 78 %).
Ejemplo 2. [1-metil-2-(1,2,2-trimetilbiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil)ciclopropil]metanol (VI)
Se cargó un reactor provisto de condensador de reflujo en nitrógeno con polvo de zinc (90 g), polvo de cobre (1 g), clorotrimetilsilano (1.5 g) y dietil éter (200 g). Se agitó la mezcla a 45 °C durante 0.5 h seguido por la adición de una mezcla de (E)-2-metil-4-(2,2,3-trimetilciclopent-3-enil)but-2-en-1-ol (53 g, 92.5 %, 0.25 mol) y CBM (206 g, 99 %, 1.57 mol) during 2 h con reflujo suave. Después de que se completara la adición, se agitó la mezcla de reacción resultante a 45 °C durante 2 horas adicionales.
Se preparó una disolución de cloruro de amonio al 50 % en peso en agua (500 g), se enfrió a 5 °C y se mantuvo con agitación. Después de diluir con dietil éter (200 g), se añadió lentamente la mezcla de reacción a la disolución acuosa de cloruro de amonio a 5 °C (exotérmica). Se separó la fase orgánica y se lavó con una disolución acuosa de bicarbonato de sodio que contenía cloruro de sodio. Se filtró la fase orgánica. Se evaporó el dietil éter para obtener un producto bruto.
Con posterioridad, se destiló el producto bruto a una temperatura de 190 °C a 220 °C a 0.1 mmHg (13.3 pascal) en presencia de carbonato de sodio al 1 % en peso y aceite térmico al 10 % para obtener 40 g del producto. La pureza fue del 82.5 % (del 1 % al 37.73 % de isómero; del 2 % al 44.73 % de isómero). El rendimiento en peso fue del 80 % (rendimiento molar del 70 %).
Ejemplo de referencia 3. [1-metil-2-(1,2,2-trimetilbiciclo[3.1.0]hex-3-ilmetil)ciclopropil]metanol (VI)
Se siguió el procedimiento descrito en el ejemplo 1 excepto que se reemplazó CBM por DBM (275 g, 99 %, 1.58 mol). El rendimiento en peso fue del 82 % (rendimiento molar del 71.8 %).
Ejemplo 4. (1-metil-2-(((R)-2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)metil)ciclopropil)metanol (VII)
Figure imgf000008_0001
Se siguió el procedimiento descrito en el ejemplo 1 usando la misma cantidad de (E)-2-metil-4-(2,2,3-trimetilciclopent-3-enil)but-2-en-1-ol (V) excepto que se usaron 85 g de CBM, 35 g de polvo de zinc, 0.25 g de polvo de cobre y 0.2 g de trimetilclorosilano. Se añadió la mezcla de CBM y V durante 1.5 h a 60 °C. Después de que se completara la reacción, se añadió la mezcla de reacción lentamente a una disolución de cloruro de amonio (75 g) disuelto en agua (200 g). La destilación instantánea dio 45.5 g de un aceite viscoso incoloro que consistía en un 74.8 % del producto VII monociclopropanado y un 11.6 % de VI. El rendimiento en peso de VII fue el 67.4 % y el de VI fue el 10.45 %. (1-metil-2-(((R)-2,2,3-trimetilciclopent-3-en-1-il)metil)ciclopropil)-metanol (VII): RN de 1H (500 MHz, cloroformo-d): 5.17-5.30 (m, 1H), 3.24-3.40 (m, 2H), 2.27-2.44 (m, 1H), 1.62-1.95 (m, 3H), 1.53-1.62 (m, 3H), 1.20-1.52 (m, 2H), 1.14 (s, ~50 % de 3H), 1.13 (s, ~50 % de 3H), 0.98 (s, ~50 % de 3H), 0.97 (s, ~50 % de 3H), 0.74 (s, ~50 % de 3H), 0.73 (s, ~50 % de 3H), 0.38-0.68 (m, 2H), -0.18-0.11 (m, 1H). MS (DIP, EI): m/z 208 (M+).
Ejemplo 5. (4S, 4aR)-4,4a-dimetil-6-(1-metilciclopropil)decahidrociclopropa[d]naftaleno
Figure imgf000008_0002
Se ciclopropanó valenceno (15 g, 80 %) según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 excepto que se usó un material de partida diferente (es decir, (3r , 4aR, 5S)-4a,5-dimetil-3-(prop-1-en-2-il)-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahidronaftaleno) para dar una mezcla (15 g) de dos isómeros de 4,4a-dimetil-6-(1-metilciclopropil)decahidrociclopropa[d]naftaleno isómeros con pureza del 56 %.
(4S, 4aR)-4,4a-dimetil-6-(1-metilciclopropil)decahidrociclopropa-[d]naftaleno: RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d): 0.94 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.85 (d, J=7.3 Hz, 3H), 0.10-2.43 (m, 19H). MS (DIP, EI): m/z 232 (M+).
Ejemplo 6. 5-isopropilespiro[biciclo[3.1.0]hexan-2,1 '-ciclopropano.
Figure imgf000008_0003
Se ciclopropanó sabineno (25 g, dos isómeros en relación 74 : 26, isómero minoritario a-tujona) según el procedimiento descrito en el ejemplo 1. Hubo una conversión completa para dar 29 g de producto que contenía dos isómeros en una relación 60 : 20.
El isómero mayoritario se identificó como 5-isopropilespiro[biciclo[3.1.0]hexan-2,1'-ciclopropano. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d): 1.78-1.93 (m, 1H), 1.35-1.70 (m, 4H), 1.03-1.14 (m, 1H), 0.99 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.90 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.22-0.63 (m, 6H). MS (DIP, EI): m/z 150 (M+).
Se indicó que el sabineno experimentaba ciclopropanación por dihalocarbeno seguido por deshalogenación con Na / amoníaco líquido. Véase Graefe, Lam y Muehlstaedt, Zeitschrifthfuer Chemie 11 (8), 304, 1971).
Ejemplo 7. 4-(1-metilc¡cloprop¡l)-1-met¡lb¡c¡clo[4.1.üjheptano (X)
Figure imgf000009_0001
Se ciclopropano D-limoneno (38 g, 98 % de pureza) siguiendo el procedimiento del ejemplo 1. Se convirtió completamente el material de partida para dar 44 g de X del 65 % de pureza. Según una técnica anterior (Friedrich y Niyati-Shirkhodaee, J. Org. Chem., 56(6), 2202, 1991) el rendimiento del producto diciclopropanado se indicó como el 29 %.
4-(1-metilciclopropil)-1-metilbiciclo[4.1.0]heptano (X): RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d): 0.63-2.06 (m, 8H), 1.05 (s, ~50 % de 3H), 1.04 (s, ~50 % de 3H), 0.90 (s, ~50 % de 3H), 0.85 (s, ~50 % de 3H), 0.04-0.55 (m, 6H). MS (DIP, EI): m/z 164 (M+).
Ejemplo 8. 3-metil-biciclo[13.1.0]hexadecan-(4/5)-ona
Se ciclopropano 3-metilciclopentadec-(4/5)-en-1-ona (25 g, pureza del 95 %), una mezcla de 4 isómeros con el isómero mayoritario como Z-3-metilciclopentadec-5-en-1-ona, según el procedimiento descrito en el ejemplo 1. Se convirtió completamente el material de partida en 25 g de isómeros ciclopropanados con una pureza del 60 %.
Figure imgf000009_0002
El isómero mayoritario fue 3-metil-biciclo[13.1.0]hexadecan-5-ona: RMN de 1H (500 MHz, cloroformo-d): 0.49-2.61 (m, 26H), 1.04 (d, J=6.6 Hz, 3H), (-0.29)-(-0.16) (m, 1H). MS (DIP, EI): m/z 250 (M+).
Como se describe en el documento US7943559 (2011), se preparó 3-metil-biciclo[13.1.0]hexadecan-5-ona por ciclopropanación de 3-metilciclopentadec-(5)-en-1-ona por CH2 I2/Et2Zn.
Ejemplo 9. (1R, 2R)-2-etil-ciclopropanoetanol (XII)
Figure imgf000009_0003
Se cargó un reactor provisto de condensador de reflujo en nitrógeno con polvo de zinc (35 g, 0.535 mol), polvo de cobre (0.1 g, 1.57 mmol), clorotrimetilsilano (0.2 g, 1.85 mmol), CPME (60 g), y DCM (60 g). Se agitó la mezcla a 50 °C durante 0.5 h seguido por la adición de una mezcla de (Z)-3-hexen-1-ol (XI, 25 g, 0.245 mol, 98 % de pureza) y CBM (50 g, 99 % de pureza) durante 1.5 h a 50 °C. Se agitó la mezcla de reacción resultante durante 2 horas adicionales y después se dio tratamiento final siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 1. La destilación instantánea dio 25 g de aceite incoloro que contenía un 80 % de (1R, 2R)-2-etil-ciclopropanoetanol (rendimiento del 70 %).
RMN de 1H (500 MHz, cloroformo-d) desplazamiento: 3.73 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.67-1.81 (m, 1H), 1.31-1.48 (m, 3H), 1.23 (m, 1H), 0.99 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.56-0.83 (m, 3H), -0.29-(-0.18) (m, 1H). m/z 114 (M+).

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento de ciclopropanación que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto alqueno que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono con al menos un dihaloalcano en presencia de (i) Zn metálico en forma de partículas; (ii) cantidad catalíticamente eficaz de Cu metálico en forma de partículas o sales del mismo; (iii) al menos un haloalquilsilano; y (iv) al menos un disolvente; produciéndose de ese modo un derivado de ciclopropano de dicho compuesto, en donde al menos dicho dihaloalcano es clorobromometano.
2. Un procedimiento de ciclopropanación según la reivindicación 1, en donde dicho compuesto alqueno tiene al menos dos dobles enlaces carbono-carbono.
3. Un procedimiento de ciclopropanación según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho Zn metálico en forma de partículas tiene un tamaño de partícula menor que 10 pm.
4. Un procedimiento de ciclopropanación según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho Cu metálico en forma de partículas tiene un tamaño de partícula menor que 50 pm.
5. Un procedimiento de ciclopropanación según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho haloalquilsilano es clorotrialquilsilano.
6. Un procedimiento de ciclopropanación según la reivindicación 5, en donde dicho clorotrialquilsilano se selecciona del grupo que consiste en clorotrimetilsilano, clorotrietilsilano, clorotributilsilano, clorotriisobutilsilano, clorotrihexilsilano, y cualquier combinación de los mismos.
7. Un procedimiento de ciclopropanación según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde al menos un disolvente es un disolvente de éter.
8. Un procedimiento de ciclopropanación según la reivindicación 7, en donde al menos dicho disolvente de éter se selecciona de dietil éter, 1,2-dimetoxietano (DME), metil terc-butil éter, (MTBE), tetrahidrofurano (THF), ciclopentil metil éter (CPME) y cualquier combinación de los mismos.
9. Un procedimiento de ciclopropanación según la reivindicación 7 u 8, en donde al menos dicho disolvente comprende además diclorometano.
10. Un procedimiento de ciclopropanación según la reivindicación 9, en donde dicho disolvente es una mezcla de ciclopentil metil éter y diclorometano con una relación de 1 : 5 a 10 : 1.
11. Un procedimiento de ciclopropanación según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde cuando dicho compuesto alqueno comprende un doble enlace, dicho Zn metálico en forma de partículas se añade en una cantidad de 1 a 10 equivalentes molares respecto a dicho compuesto alqueno.
12. Un procedimiento de ciclopropanación según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho Cu metálico en forma de partículas está presente en una cantidad del 0.1 % al 1 % en peso de dicho Zn metálico en forma de partículas.
13. Un procedimiento de ciclopropanación según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene un rendimiento de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 95 %.
14. Un método de fabricación de un ingrediente de sabor o fragancia, que comprende el procedimiento de ciclopropanación según la reivindicación 1.
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