ES2866551T3 - Nuevos compuestos con actividad protectora frente a toxinas en el modo de acción intracelular - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula general (I): **(Ver fórmula)** donde - R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un radical alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; - R2 es un ciclo fenilo, eventualmente sustituido por un radical fenilo, un átomo de halógeno, un grupo -SO2-fenilo, un grupo -S-X u -O-X, siendo X un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, un PEG de fórmula -(CH2-CH2-O)n-R valiendo n 1 a 10, y R es un átomo de hidrógeno o un radical metilo, o un grupo -CO- Y o -CO-O-Y, eligiéndose Y entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un ciclo fenilo o un grupo alilo (-CH2-CH=CH2); - R3 representa un ciclo tiofeno sustituido por * un radical alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; * un átomo de halógeno; * un radical fenilo eventualmente sustituido por un radical alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo -CN, un grupo -NO2 o un grupo -COX o -COOX siendo X un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o una combinación de estos sustituyentes; * un grupo -SY, siendo Y un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un radical fenilo; * un grupo -CN; * un grupo -CH2-N3; * un heterociclo aromático de 5 o 6 átomos que pueden elegirse entre un ciclo furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, dioxolano, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, isoxazol, isotiazol, pirano, piridina, piperidina, dioxano, morfolina, piridazina, pirimidina, pirazina; eventualmente sustituido por al menos un radical alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y/o un grupo -CH2-N3; - R4 representa un radical metilo.
Description
DESCRIPCIÓN
Nuevos compuestos con actividad protectora frente a toxinas en el modo de acción intracelular
La presente invención tiene por objeto una nueva familia de compuestos del tipo 2,3-dihidroquinazolin-4(1 H)-ona y su utilización como inhibidores de los efectos tóxicos de las toxinas con actividad intracelular, como por ejemplo la ricina, utilizando el transporte retrógrado para intoxicar las células.
Las toxinas con actividad intracelular que utilizan el transporte retrógrado representan un problema principal de salud pública y se asocian a más de un millón de muertes cada año en el mundo. Estas toxinas son especialmente la ricina (producida en los granos de la planta Ricinus communis), la toxina Shiga y las toxinas tipo Shiga (las Stx) producidas por Shigella dysenteriae (Stx) y E. coli (Stx1 y Stx2), la toxina del cólera (Ctx de Vibrio cholerae responsable del cólera), la toxina Pertussis (Bordetella pertussis, agente responsable de la tos ferina), la citotoxina subtilasa y la enterotoxina termolábil (E. coli).
La ricina es una glucoproteína de 66 kDa compuesta por dos cadenas polipeptídicas enlazadas por un puente disulfuro (figura 1A). La cadena B (RTB, lectina de 262 residuos) permite que la toxina se una a los glucolípidos y las glucoproteínas de las membranas celulares y asegurar su entrada en la célula (figura 1A). La cadena A (RTA, 267 aminoácidos) asegura la función enzimática N-glucosidasa de la ricina, cataliza la eliminación de la adenina 4324 del ARN 28S de las células objetivo e interrumpen la síntesis de proteínas.
Las toxinas Shiga incluyen la toxina Shiga (Stx) producida por Shigella dysenteriae y las toxinas tipo Shiga 1 (Stx1) y 2 (Stx2) producidas por cepas enterohemorrágicas de E. coli. Las toxinas Stx y Stx1 son idénticas en un 99 % mientras que las Stx1 y Stx2 comparten solamente un 56 % de identidad de su secuencia de aminoácidos. La subunidad A de la toxina (StxA) presenta la misma actividad enzimática que la ricina y fija como objetivo de manera idéntica al ARN 28S (figura 1B). La subunidad B (StxB), que se presenta en forma pentamérica, permite la unión de la toxina con la célula por su interacción con la globotriaosilceramida Gb3, lo que asegura su internalización y su enrutamiento intracelular.
Después de la unión a sus receptores de membrana, la ricina se internaliza en estas células por múltiples rutas de endocitosis para alcanzar la red transgolgiana donde es conducida al retículo endoplasmático (RE) por transporte retrógrado (figura 2A). Las toxinas Shiga son internalizadas por una ruta de endocitosis única y alcanzan igualmente el aparato de Golgi y después el retículo endoplasmático (figura 2B).
Las toxinas son entonces parcialmente desdobladas y la cadena/subunidad A se transloca en el citosol (Lord, J. M. et al., Biochemical Society Transactions 2003, 31, 1260). La última etapa de la acción de estas toxinas tiene lugar pues en el citoplasma de las células, las toxinas se fijan en los ribosomas con gran eficacia y escinden adenina 4324 del ARN 28S de la subunidad 60S del ribosoma. Esta depurinación del ARN 28S interrumpe la síntesis de proteínas provoca la muerte celular.
Para contrarrestar la amenaza que plantean estas toxinas se han desarrollado varios tipos de antitoxinas: anticuerpos neutralizantes, inhibidores de la actividad enzimática (pequeñas moléculas, análogos del sustrato), imitadores solubles de receptores y compuestos químicos que reaccionan en las células fijadas como objetivo por la toxina:
• Pequeñas moléculas inhibidoras de la actividad enzimática de la ricina (Miller, D. et al., J. Med. Chem 2002, 45, 90 y Yan, X. et al., J. Mol. Biol. 1997, 266, 1043).
• Pequeñas moléculas inhibidoras de la actividad enzimática de Stx (Brigotti M. et al., Nucleic Acids Res. 2000, 28 (12), 2383).
• Derivados de ARN: como la ricina reconoce una secuencia bien precisa en el ARN 28S, el bucle SRL (bucle sarcinaricina, por sus siglas en inglés), los inhibidores se han concebido basándose en esta secuencia de nucleótidos (Schramm et al. Biochemistry 2001, 40 (23), 6845; Roday, S. et al., Biochemistry 2004, 43, 4923; Hesselberth, J. R. et al., J. Biol. Chem. 2000, 275, 4937, Fan, S. et al., World J. Gastroenterol. 2008, 14, 6360).
• Anticuerpos dirigidos contra la ricina (Lemley, P. V. et al., Hybridoma 1994, 13, 417; Guo, J. W. et al., Hybridoma 2005, 24, 263; Pelat, T. et al., BMC Biotechnol. 2009, 9, 60).
• Anticuerpos dirigidos contra Stx (Sheoran A. S. et al., Infect Immun. 2005, 73, 4607-13; Tzipori S. et al., Clin. Microbiol. Rev. 2004 17, 926-41).
• Imitadores solubles de receptores de la ricina (Perera L. P. et al., J Clin Microbiol. 1988, 26, 2127-31; Smith M. J. et al., Infect Immun. 2006, 74, 6992-8).
• Imitadores solubles de receptores de Stx (Armstrong G. D. et al., J. Infect. Dis. 1995, 171, 1042-5; Trachtman H. et al., JAMA 2003, 290, 1337-44; Kitov P. I. et al., Nature 2000, 403, 669-72; Nishikawa K. et al., PNAS 2002, 99,7669 74; Mulvey G. L. et al., J. Infect. Dis. 2003, 187, 640-9; Watanabe et al., J. Infect. Dis. 2004, 189, 360-8).
• Propuesta de vacunación para contrarrestar los efectos de la ricina: se ha descrito un cierto número de vacunas especialmente en patentes y publicaciones científicas. En ellas se reivindica una protección frente a la ricina mediante la administración de una cantidad inmunogénica de derivados de RTA o RTB.
• Propuesta de vacunación para contrarrestar los efectos de Stx: una vacuna eficaz en el ser humano deberá provocar la producción de anticuerpos que prevengan la colonización de las bacterias en el tracto intestinal o que neutralicen las toxinas Shiga producidas para impedir el desarrollo del síndrome hemolítico y urémico. Dicha vacuna no está disponible por el momento aunque los trabajos de investigación se llevan a cabo actualmente en esta dirección.
Estos últimos años, la investigación de nuevas moléculas para bloquear la ruta intracelular de las toxinas con actividad intracelular se ha acelerado. La principal ventaja de este tipo de moléculas es su actividad de tipo gran espectro ya que estas moléculas pueden proteger eficazmente las células contra las diferentes toxinas que utilizan la ruta retrógrada.
Sin embargo, estas moléculas, como la brefeldina A (Donta S. T. et al., J. Infect. Dis. 1995 171, 721 -4), Exo2 (Spooner R. A. et al., Biochem J. 2008, 414, 471-84; Yarrow J. C. et al., C. C. H. T. S. 2003, 6, 279-86), Golgicide (Saenz J. B. et al., Nat. Chem. Biol. 2009, 5, 157-65) y otras (Saenz J. B. et al., Infect. Imm. 2007, 75, 4552-61), aunque protegen las células contra la acción de las toxinas con actividad intracelular, son citotóxicas ellas mismas puesto que fijan como objetivo funciones clave de la homeostasis celular y no pueden pues ser utilizadas con un fin terapéutico.
Se han identificado otras moléculas especialmente por selección de alto rendimiento como inhibidoras de la acción de la ricina y/o de las Stx: los compuestos 134 y 75 (Saenz J. B. et al., Infect. Imm. 2007, 75, 4552-61) (véase el esquema a continuación). El objetivo celular de estas moléculas sigue siendo desconocido; parecen bloquear el transporte de la ricina y de las Stx al interior de las células. Sin embargo, estos compuestos no protegen las células epiteliales pulmonares humanas A549 y ninguna de estas moléculas ha demostrado un efecto protector en los animales. Además, estas moléculas modifican la morfología del aparato de Golgi lo que indica, por una parte, un mecanismo de acción diferente y, por otra parte, una toxicidad intrínseca de los compuestos.
La selección de alto rendimiento ha permitido igualmente identificar los compuestos retro-1 y retro-2 (documentos EP2145873, WO2009/153457, WO2009/153665, Stechmann B. et al., Cell 2010,141, 231-42) como inhibidores de la ricina y/o de Stx; estos compuestos pueden proteger las células epiteliales pulmonares humanas A549; además, el retro-2 ha demostrado eficacia en los animales.
Otro equipo de investigación ha identificado nuevas moléculas protectores frente a la ricina y las Stx igualmente durante una selección de alto rendimiento en células Vero (Wahome P. G. et al., Toxicon 2010, 56, 313-23). Estos compuestos (CID 644401, CID 5737931 y CID 18576762) no parecen tan activos (EC50 comprendida entre 25 pM y 60 pM) como los compuestos retro-1 y retro-2 y su modo de acción sigue siendo desconocido.
A. Inhibidores con un objetivo celular identificado
B. Inhibidores cuyo objetivo celular es desconocido
Pequeñas moléculas con actividad intracelular inhibidoras de la acción de la ricina y/o de las Stx
Muy recientemente, el equipo de Park et al. [Park et al. Chemical Estructura of Retro-2, a Compound That Protects Cells against Ribosome-Inactivating Proteins. Nature Scientific Reports. 2012. 2; 631] ha estudiado la estructura química de retro-2 y ha demostrado la ciclación espontánea de este compuesto y ha mostrado que en esta forma ciclada el retro-2 ejercía una actividad protectora de las células contra las toxinas.
En el ámbito de sus investigaciones sobre los compuestos que bloquean el transporte retrógrado y más en particular de estudios sobre compuestos derivados de retro-2 ciclado llevados a cabo paralelamente a los trabajos ya citados, la solicitante ha identificado una nueva familia de compuestos derivados de la 2,3-dihidroquinazolin-4(1H)-ona que presentan una actividad biológica superior a la de retro-2 ciclado y por tanto un interés especial para la prevención y/o el tratamiento de intoxicaciones por al menos una toxina en el modo de acción intracelular utilizando el transporte retrógrado para infectar las células eucariotas de los mamíferos.
El objeto de la presente invención se define por las reivindicaciones 1 a 9.
Así, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I):
donde
R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un radical alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono;
R2 representa:
- un radical fenilo, eventualmente sustituido por un radical fenilo, un grupo -CF3, un átomo de halógeno, un grupo -SO2-fenilo o un grupo -S-X u -O-X, siendo X un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente un radical metilo, un alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o un PEG de fórmula -(CH2-CH2-O)n-R, teniendo n un valor de 1 a 10, preferiblemente n vale 1, y R representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo, preferiblemente R es un radical metilo; un grupo -CO-Y o -CO-O-Y, eligiéndose Y entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un ciclo fenilo o un grupo alilo (-CH2-CH=CH2);
- un heterociclo o un heterobiciclo de 5 a 10 átomos que comprende uno o dos átomos de nitrógeno, preferiblemente un radical piridino;
- un ciclo adamantilo, eventualmente sustituido por una función hidroxilo;
R3 representa:
- un heterociclo aromático de 5 a 6 átomos que pueden elegirse entre un ciclo tiofeno, furano, pirrol, pirrolina, pirrolidina, dioxolano, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, isoxazol, isotiazol, pirano, piridina, piperidina, dioxano, morfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, preferiblemente, un ciclo tiofeno o piridina;
estando dicho heterociclo sustituido por
* un radical alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, preferiblemente metilo;
* un átomo de halógeno;
* un radical fenilo eventualmente sustituido por un radical alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo -CN, un grupo -NO2 o un grupo -COX o -COOX siendo X un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o una combinación de estos sustituyentes, preferiblemente, un radical metilo;
* un grupo -SY, siendo Y un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un radical fenilo;
* un grupo -CN;
* un grupo -CH2-N3;
* un heterociclo aromático de 5 o 6 átomos que pueden elegirse entre un ciclo furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, dioxolano, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, isoxazol, isotiazol, pirano, piridina, piperidina, dioxano, morfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, preferiblemente, dicho heterociclo de 5 o 6 átomos es tiofeno, piridina, furano, tiazol; eventualmente sustituido por al menos un radical alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y/o un grupo -CH2-N3;
- un radical fenilo; eventualmente sustituido por un radical alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o un grupo NMe2; R4 representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo;
a excepción del compuesto tal que R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es un radical fenilo, R3 un radical 5-metiltiofen-2-ilo y R4 un átomo de hidrógeno,
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
La presente descripción se refiere a compuestos de fórmula general (I) como tales e igualmente a su utilización para la prevención y/o el tratamiento de trastornos inducidos por toxinas con actividad intracelular que utilizan el transporte retrógrado.
La presente descripción se refiere igualmente a un método de prevención y/o de tratamiento de trastornos inducidos por toxinas con actividad intracelular que utilizan el transporte retrógrado y que comprende la administración de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula general (I).
Preferiblemente, los compuestos de la fórmula general (I) siguientes:
3-(4-clorofenil)-2-(5-metiltiofen-2-il)-2,3-dihidroquinazolin-4(1 H)-ona;
R1 = -H; R2 = piridinilo; R3 = 3,4-dimetoxifenilo y R4 = -H;
R1 = -H; R2 = metoxifenilo; R3 = piridinilo y R4 = -H;
R1 = -H; R2 = fenilo; R3 = 6-metil-2-piridinilo y R4 = -H;
R1 = -H; R2 = metoxifenilo; R3 = dimetilaminofenilo y R4 = -H;
R1 = -H; R2 = fenilo; R3 = furanilo y R4 = -H;
R1 = -H; R2 = fenil-fenilo; R3 = metoxifenilo y R4 = -H;
R1 = -H; R2 = fenilo; R3 = dimetilaminofenilo y R4 = -H;
R1 = -H; R2 = fenilo; R3 = fenilo y R4 = -H;
R1 = -H; R2 = 4-clorofenilo; R3 = 5-metil-2-tienilo y R4 = -H;
R1 = -H; R2 = fenilo; R3 = metoxifenilo y R4 = -H;
y aquellos tales que R2 es un fenilo sustituido y R3 un ciclo furano, un fenilo sustituido o piridina;
como tales se excluyen del objeto de la presente descripción; por el contrario, su utilización con fines terapéuticos, en particular, para la prevención y/o el tratamiento de trastornos inducidos por toxinas con actividad intracelular que
utilizan el transporte retrógrado es un objeto de la presente descripción.
Por sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de fórmula general (I), se entiende clorhidratos, bromhidratos, sulfatos o bisulfatos, fosfatos o hidrogenofosfatos, acetatos, oxalatos, benzoatos, succinatos, fumaratos, maleatos, lactatos, citratos, tartratos, gluconatos, metanosulfonatos, bencenosulfonatos y paratoluenosulfonatos.
Por átomo de halógeno, se entiende los elementos químicos del grupo VII de la tabla periódica de los elementos, especialmente flúor, cloro, bromo y yodo.
El término radical alquilo de 1 a 3 o 4 átomos de carbono designa un radical hibrocarbonado, lineal o ramificado; se pueden citar, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo o tertiobutilo.
Por radical alcoxi de 1 a 3 o 4 átomos de carbono, se entiende un radical -OCnH2n+1, siendo n un número entero comprendido entre 1 y 3 o 4; se pueden citar, por ejemplo, el radical metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi. Preferiblemente n vale 1.
Más en particular, los compuestos de fórmula general (I) se eligen de la tabla I a continuación (los compuestos 1 a 34 no forman parte de la invención):
Según un modo de realización preferido de la descripción, los compuestos de fórmula general (I) son tal que:
- R1 es como se definió previamente; es decir, que R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un radical alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; preferiblemente, R1 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; preferiblemente R1 está unido al carbono C7 del ciclo quinazolinona;
- R2 es un ciclo fenilo, eventualmente sustituido por un radical fenilo, un átomo de halógeno, un grupo -SO2-fenilo, un grupo -S-X u -O-X, siendo X un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, preferiblemente un radical metilo, un alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, un PEG de fórmula -(CH2-CH2-OVR, valiendo n 1 a 10, preferiblemente n vale 1, y R es un átomo de hidrógeno o un radical metilo, preferiblemente R es un radical metilo, o un grupo -CO-Y o -CO-O-Y, eligiéndose Y entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un ciclo fenilo o un grupo
alilo (-CH2-CH=CH2);
- R3 representa un ciclo tiofeno sustituido en el C5' del tiofeno, estando el ciclo quinazolinona unido al C2' del tiofeno, por
* un radical alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, preferiblemente metilo;
* un átomo de halógeno;
* un radical fenilo eventualmente sustituido por un radical alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo -CN, un grupo -NO2 o un grupo -COX o -COOX con X un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o una combinación de estos sustituyentes, preferiblemente, un radical metilo;
* un grupo -SY, siendo Y un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un radical fenilo;
* un grupo -CN;
* un grupo -CH2-N3;
* un heterociclo aromático de 5 o 6 átomos que puede elegirse entre un ciclo furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, dioxolano, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, isoxazol, isotiazol, pirano, piridina, piperidina, dioxano, morfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, preferiblemente, dicho heterociclo de 5 o 6 átomos es un tiofeno, una piridina, un furano, un tiazol; eventualmente sustituido por al menos un radical alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y/o un grupo -CH2-N3;
- R4 es como se definió previamente, es decir, que representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo;
a excepción del 3-(4-clorofenil)-2-(5-metiltiofen-2-il)-2,3-dihidroquinazolin-4(1 H)-ona y del compuesto tal que R1 sea un átomo de hidrógeno, R2 un radical fenilo, R3 un radical 5-metiltiofen-2-ilo y R4 un átomo de hidrógeno.
La estructura química que sigue representa la numeración de los carbonos utilizada para definir la posición de las sustituciones en los compuestos de este modo de realización preferido de la descripción.
Los compuestos preferidos según este modo de realización de la descripción son los elegidos entre los compuestos 7, 9, 13, 14, 16 a 28, 30 a 69.
Según una variante preferida del modo de realización que precede, R2 es un ciclo fenilo sustituido en el carbono C2" (compuestos 23, 31,32, 54 a 60 y 65 a 69) y/o R4 es un radical metilo (compuestos 35 a 69).
Según otro modo de realización preferido de la descripción, los compuestos de fórmula general (I) son tales que: - R1 es un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
- R2 es un ciclo fenilo eventualmente sustituido por un átomo de cloro, yodo o flúor, un radical -OCH3, -SCH3, -SO2-fenilo o un fenilo;
- R3 es un radical tiofeno sustituido por un radical metilo, etilo, fenilo,-SCH3, 2-tiofeno, 2-furano, 3-furano, 2-piridina, 4-(2-Me tiazol), un átomo de bromo, S-fenilo y
- R4 es un átomo de hidrógeno o un radical metilo;
a excepción del compuesto tal que R1 sea un átomo de hidrógeno, R2 un radical fenilo, R3 un radical 5-metiltiofen-2-ilo y R4 un átomo de hidrógeno,
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos preferidos según otro modo de realización de la descripción son los elegidos entre 7, 9, 13, 17, 18, 19, 20, 21,25, 31,32, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41,42, 43, 44, 47, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61.
Los compuestos de fórmula general (I) para los cuales R4 es un átomo de hidrógeno se obtienen a partir de los compuestos de tipo imina análogos de retro-2 (véase la solicitud EP 2 145873) por ciclación en medio básico (ruta A) o directamente por reacción de antranilamida con el aldehído (ruta B):
Los compuestos de fórmula general tales que R4 sea un sustituyente metilo como se representa a continuación:
Algunos de los compuestos según la descripción, en particular, los compuestos 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 y 52 se han sintetizado por la ruta descrita a continuación:
o por acoplamiento del compuesto 43 con PhSH en presencia de Pd2dba3 (0.1 equiv.), dppf (0.15 equiv.) y tBuOK (2 equiv.) en dioxano, 1 h a 140 °C en microondas (compuesto 44) o ZnCN2 en presencia de Pd2dba3 (0.05 equiv.), dppf (0.1 equiv.) en DMF, 1 h a 150 °C en microondas (compuesto 53).
Los compuestos según la descripción son sustancias farmacológicamente activas y encuentran su interés gracias a su efecto inhibidor de las toxinas en el modo de acción intracelular, en particular, de la ricina.
La utilización de los compuestos de fórmula general (I), incluidos los diferentes modos de realización y sus variantes preferidas, es ventajosa en particular para prevenir y/o tratar los trastornos provocados por las toxinas en el modo de acción intracelular utilizando el transporte retrógrado para intoxicar las células eucariotas de los mamíferos.
Más específicamente, las toxinas en el modo de acción intracelular son especialmente la ricina (producida en los granos de la planta Ricinus communis), la toxina Shiga y las toxinas tipo Shiga (las Stx) producidas por Shigella dysenteriae (Stx) y E. coli (Stx1 y Stx2), la toxina del cólera (Ctx de Vibrio cholerae responsable del cólera), la toxina
Pertussis (Bordetella pertussis agente de la tos ferina), la citotoxina subtilasa y la enterotoxina termolábil (E. coli).
La utilización de los compuestos según la descripción resulta eficaz si el sujeto ingiere o inhala la toxina, o incluso si se le inyecta la toxina.
Así, los compuestos según la descripción podrán utilizarse para prevenir y/o tratar la intoxicación de las células eucariotas de mamíferos por toxinas en el modo de acción intracelular.
En concreto, una toxina como la ricina, cuando se inhala, conduce a signos de irritación ocular (sensación de quemazón, lagrimeo, conjuntivitis más o menos importante) y de la faringe así como una irritación respiratoria más o menos importante: tos, disnea, edema pulmonar que puede conducir a un síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (ARDS, por sus siglas en inglés). Cabe señalar que existe un riesgo de reacción anafiláctica. La dosis letal es de 1 mg/kg de peso corporal (Ministerio de Sanidad, Francia).
Así, la descripción se refiere a la utilización de un compuesto de fórmula general (I) para prevenir y/o tratar las intoxicaciones con ricina u otras toxinas en el modo de acción intracelular y proteger contra estas intoxicaciones a las células eucariotas, especialmente, epiteliales, oculares, faríngeas, traqueales, bronquiales, cutáneas, musculares, en particular de células epiteliales pulmonares y digestivas, preferiblemente intestinales, de mamíferos, preferiblemente del ser humano.
La descripción se refiere igualmente a composiciones farmacéuticas o un medicamento que comprende uno o varios compuestos de fórmula general (I) en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Por farmacéuticamente aceptable, se entiende compatible con una administración a un sujeto, preferiblemente un mamífero, por cualquier vía de administración.
El experto en la materia sabrá adaptar la formulación de los compuestos de fórmula general (I) según sus propiedades fisicoquímicas y su vía de administración.
El medicamento podrá administrarse por vía oral (especialmente por la cavidad bucal o por administración sublingual), parenteral, pulmonar, ocular, nasal... Otros modos de administración previsibles comprenden la vía intraperitoneal (i. p.), intravenosa (i. v.), subcutánea (s. c.), intramuscular (i. m.), transcutánea, transdérmica, intracatecal, epidural, submucosal, por inhalación nasal o pulmonar.
Los modos de administración de los compuestos de fórmula general (I) preferidos son los que utilizan las vías aéreas (inhalación nasal o pulmonar), oral (ingestión), parenteral o local (tópica).
La presente invención se refiere, así, a composiciones, en particular composiciones farmacéuticas, que comprenden al menos un compuesto de fórmula general (I) según la descripción y, eventualmente, un vehículo farmacéuticamente aceptable, excipientes estabilizantes y adyuvantes clásicamente utilizados.
La cantidad de compuesto de fórmula general (I) para administrar a un mamífero depende de la actividad propia de este compuesto, actividad que puede medirse por los medios que se exponen en los ejemplos. Esta cantidad depende igualmente de la gravedad de la patología que se tenga que tratar, especialmente de la cantidad de toxina absorbida y de la vía por la que se haya absorbido, depende finalmente de la edad y del peso del individuo que se tenga que tratar.
Más allá de las disposiciones que preceden, la divulgación comprende incluso otras disposiciones que surgirán de la descripción que sigue, que se refieren a ejemplos de aplicación de la presente descripción, así como a las figuras anexas en las que:
La figura 1 representa las estructuras cristalográficas de la ricina (A, cuyo número en la base de datos de las estructuras cristalográficas es pdb 2AAI) y de la Stx2 (B, pdb 1R4P).
La figura 2 ilustra esquemáticamente la entrada y el enrutamiento intracelular de la ricina (A) y de toxinas Shiga (B).
La figura 3 es una representación esquemática del ensayo celular aplicado en la parte experimental.
La figura 4 ilustra el método de determinación de R y de las EC50 realizado en la parte II de los ejemplos.
La figura 5 ilustra el método de cálculo de la IC50 realizado en la parte II de los ejemplos; las curvas de toxicidad se realizan en ausencia de inhibidor (control) en presencia pues de inhibidor a diferentes concentraciones.
Ejemplos
I. Síntesis de los compuestos según la descripción
Los compuestos de fórmula general (I) que siguen se preparan según el esquema de reacción que sigue:
Protocolo: en un tubo sellado se adicionan 2-aminobenzamida (4.71 mmol), THF (23 ml, 0.2 M), después aldehido (4.71 mmol) y ácido para-toluenosulfónico (10 % en moles, 0.5 mmol). La solución se calienta a 75 °C y se agita a esta temperatura hasta la desaparición completa de los productos de partida (seguido por cromatografía en capa fina, típicamente una noche de tiempo de reacción). Después de enfriamiento a temperatura ambiente, se adiciona sílice y se evapora THF. Una purificación por cromatografía sobre gel de sílice seguido de una evaporación proporciona los productos esperados en forma de sólidos. Los compuestos 1 a 34 no forman parte de la invención.
Tabla II. Moléculas cíclicas de tipo 2,3-dihidroqu¡nazol¡n-4(1 H)-ona Síntesis de compuestos de fórmula general (I) para los cuales R4 es un radical metilo:
Protocolo: a una suspensión de NaH (1.5 equiv.) en tetrahidrofurano anhidro (0.3 M) se añade gota a gota una disolución de N-H tetrahidroquinazolin-4-onas (1 equiv.) en THF anhidro (0.5 M) a 0 °C. Después de 30 min, se añade gota a gota yodometano (1.1 equiv.). Después de 10 minutos de reacción, se vuelve a calentar la disolución a temperatura ambiente y se agita el medio de reacción durante 3 h. Se detiene la reacción por adición de una disolución saturada de NaHCO3. La fase acuosa se extrae por CH2Cl2 (3 x 50 ml). Las fases orgánicas se reúnen después se lavan por una disolución 1 M de HCl (2 x 10 ml), se secan sobre Na2SO4 anhidro, se filtran y se concentran en evaporador rotativo. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice proporciona los productos esperados en forma de sólidos.
Tabla III
II. Medida de la actividad protectora de los compuestos frente a toxinas en células
II.A. Protocolo experimental
Los compuestos se han ensayado en células A549 (células epiteliales pulmonares humanas) o en células HeLa (células de cáncer uterino humano), respectivamente contra la ricina y contra las toxinas Shiga (Stx-1 y/o Stx-2). Las células humanas se cultivan a 37 °C en una atmósfera que contiene un 5 % de CO2 en placas de cultivo de 150 cm2 en medio DMEM (medio Eagle modificado de Dulbecco) que contienen 100 U/ml de penicilina y 100 pg/ml de estreptomicina. Las células se siembran a una densidad de 50000 células por pozo en placas de 96 pozos con fondo centelleando sólido Cytostar-T (figura 3). Las células (100 pl en DMEM completo: DMEM 10 % de suero fetal bovino, SVF) se preincubaron o no con inhibidores (50 pl; diferentes concentraciones, preincubación de 3 h). El medio completo complementado de toxina (50 pl, gama de concentración variable) se adiciona a continuación a cada pozo. Después de 20 h de incubación, el medio (200 pl) se elimina y se reemplaza por un medio DMEM sin leucina (Eurobio) que contiene un 10 % de SVF y 0.5 pCi/ml de 14C-leucina (GE). Después de 7 h de incubación a 37 °C, la incorporación de radiactividad por las células se determina por lectura de placas por un contador de centelleo Wallac 1450 Microbeta trilux (PE).
Como estas toxinas bloquean la síntesis de las proteínas, las células afectadas no pueden incorporar la leucina radiomarcada. Por el contrario, las células tratadas por los inhibidores sintetizan siempre las proteínas e incorporan por tanto aminoácido radiomarcado. Como las células concentran el radioelemento suficientemente cerca del fondo de los pozos, eso conlleva una excitación del centelleo contenido en las placas y conduce a una emisión de fotones
detectada por el contador de centelleo (medido en recorridos por minutos, rpm). Estos datos se expresan a continuación en porcentaje de síntesis de proteína por las células. Las curvas de citotoxicidad pueden así ser trazadas (R, figura 3) sin inhibidor (círculos blancos) o en presencia de un inhibidor (círculos negros). El análisis de los datos por regresión no lineal permite estimar EC50, o la concentración eficaz para la cual se observa un 50 % de asimilación de leucina radioactiva lo que corresponde al 50 % de células viables. Cuanto más elevado sea el valor de EC50 más importante es la protección celular pues es necesaria entonces una concentración más elevada de toxina para generar la misma citotoxicidad. Es así posible determinar la eficacia de los inhibidores calculando la relación de las EC50 (R, cf. figura 3). Cuanto más elevado el valor (> 1), más importante es la protección de las células.
Resultados
En la tabla IV a continuación se presentan los resultados en forma de índice de protección (relación EC50 del compuesto / EC50 de la ricina): cuanto más elevada, más protegidas están las células contra la acción de la ricina (efecto protector si >1). Los compuestos 7, 9, 13, 17 a 21, 25, 31 a 32 y 34 no forman parte de la invención.
Tabla IV. Evaluación de las actividades biológicas de los compuestos según la descripción. Estas pruebas demuestran que los compuestos según la descripción ensayados presentan mejor protección contra la ricina y/o Stx que retro-2 ciclado.
II.B. Método alternativo de evaluación de la actividad de los compuestos según la descripción contra la toxina Shiga En la tabla IV anterior se presenta la medición del poder inhibidor de los compuestos en forma de índice de protección R (relación EC50 de toxina compuesto / EC50 de toxina; cf. figura 4). Cuanto más elevado el valor de R, más protegidas están las células contra la acción de la toxina. Para los compuestos que presentan índices R próximos al de retro-2 (R próximo a 25 en el caso de la toxina de Shiga), se proporcionan datos complementarios más precisos (tabla V complementaria a continuación) para superar especialmente la variabilidad de R.
En efecto, el valor de R para una molécula determinada varía según las experiencias. No es un valor absoluto y R no puede utilizarse para comparar las diferentes moléculas entre sí, salvo si eran ensayadas todas el mismo día en una misma experiencia. Este valor permite solamente comparar la actividad de un compuesto frente al control (es decir, retro-2) y determinar si la molécula es más activa o no que retro-2 a una concentración determinada. En efecto, los resultados en la tabla IV se obtienen a partir de experiencias realizadas con una sola y única concentración de compuesto (30 pM).
Los resultados en la tabla V complementaria se basan en el estudio de una gama de concentración de cada uno de los compuestos ensayados y son más precisos pues permiten superar el valor de R y proporcionar un valor de IC50 comparable entre todos los compuestos. IC50 corresponde a la concentración de compuesto que proporciona un 50 % de su poder inhibidor. Cuanto más baja esta concentración, más potente es el inhibidor.
Protocolo y cálculo de IC50
El ensayo en placa de 96 pozos es el mismo que el descrito en la parte II. A. anterior. Se requiere una placa de 96 pozos entera para calcular la IC50 de cada compuesto.
Se obtienen seis curvas de citotoxicidad en ausencia y después en presencia de concentraciones crecientes de inhibidor. Para cada concentración (C) de inhibidor, se determinó un porcentaje de protección a partir del valor de R calculado por el programa informático Prism correspondiendo Rmáx. al valor máximo de R de la serie:
Protección, % = [(R - 1)/(Rmáx. - 1)] * 100
Se calcula a continuación IC50 con ayuda del programa informático Prism por regresión no lineal, a partir de un gráfico donde se indica para cada concentración de compuesto el porcentaje de protección celular correspondiente (cf. figura 5). El compuesto 9 no forma parte de la invención.
Resultados
Tabla V
Conclusión
Estos resultados demuestran que los compuestos ensayados son todos inhibidores del efecto celular de la toxina Shiga más potentes que el compuesto retro-2.
NI. Demostración del bloqueamiento del transporte retrógrado.
Protocolo experimental
El transporte retrógrado de las subunidad B de la toxina Shiga (StxB) en el aparato de Golgi se ha cuantificado mediante un ensayo de sulfatación descrito con detalle en la literatura (Amessou M. et al. Curr. Protoc. Cell. Biol. 2006, capítulo 15: unidad 15.10). El principio es el siguiente: una variante de StxB llamada StxB-Sulf2, que porta un tándem de sitios de reconocimiento de sulfatación proteica, se internaliza en presencia de 35SO42-. Una vez que StxB-Sulf2 alcanza el aparato de Golgi, las sulfotransferasas localizadas en el aparato de Golgi catalizan la transferencia de sulfato radiactivo en StxB-Sulf2. Después de lisis celular, inmunoprecipitación y electroforesis en gel, puede detectarse [35S]-StxB-Sulf2 y cuantificarse por autorradiografía. En una publicación precedente (Stechmann B. et al. Cell 2010, 141, 231-24), se ha mostrado que el transporte retrógrado de las células tratadas con retro-1 o retro-2 estaba disminuido en un 90 % en ciertas condiciones experimentales.
Resultados
En la tabla VI se indica para las células tratadas o no con diferentes moléculas la medición del transporte retrógrado en porcentaje. El 100 % indica ningún efecto sobre el transporte retrógrado, el 0 % indica un bloqueamiento completo de este transporte. Los compuestos 7, 13 y 17 a 21 no forman parte de la invención.
Tabla VI. Evaluación del transporte retrógrado de las células en presencia de compuestos según la descripción. Conclusión
Los compuestos anteriores muestran una fuerte actividad de bloqueamiento del transporte retrógrado, mayor que el de retro-2, que puede explicarse o por una buena afinidad para el objetivo y/o una buena internalización en la célula o por una buena estabilidad de estos compuestos en medio biológico.
Claims (9)
1. Compuesto de fórmula general (I):
donde
- R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un radical alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; - R2 es un ciclo fenilo, eventualmente sustituido por un radical fenilo, un átomo de halógeno, un grupo -SO2-fenilo, un grupo -S-X u -O-X, siendo X un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, un PEG de fórmula -(CH2-CH2-O VR valiendo n 1 a 10, y R es un átomo de hidrógeno o un radical metilo, o un grupo -CO Y o -CO-O-Y, eligiéndose Y entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un ciclo fenilo o un grupo alilo (-CH2-CH=CH2);
- R3 representa un ciclo tiofeno sustituido por
* un radical alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;
* un átomo de halógeno;
* un radical fenilo eventualmente sustituido por un radical alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo -CN, un grupo -NO2 o un grupo -COX o -COOX siendo X un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o una combinación de estos sustituyentes;
* un grupo -SY, siendo Y un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un radical fenilo;
* un grupo -CN;
* un grupo -CH2-N3;
* un heterociclo aromático de 5 o 6 átomos que pueden elegirse entre un ciclo furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, dioxolano, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, isoxazol, isotiazol, pirano, piridina, piperidina, dioxano, morfolina, piridazina, pirimidina, pirazina; eventualmente sustituido por al menos un radical alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y/o un grupo -CH2-N3;
- R4 representa un radical metilo.
2. Compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizado por que se elige entre
3. Compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizado por que R2 es un ciclo fenilo sustituido en el carbono C2".
4. Compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 3, caracterizado por que se elige entre los compuestos 54 a 60 y 65 a 69.
5. Compuesto de fórmula general (I)
donde
- R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un radical alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; - R2 es un ciclo fenilo, eventualmente sustituido por un radical fenilo, un átomo de halógeno, un grupo -SO2-fenilo, un grupo -S-X u -O-X, siendo X un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, PEG de fórmula -(CH2-CH2-OVR valiendo n 1 a 10, y R representa un átomo de hidrógeno o un radical metilo, o un grupo -CO-Y o -CO-O-Y, eligiéndose Y entre un átomo de hidrógeno, un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un ciclo fenilo o un grupo alilo (-CH2-CH=CH2);
- R3 representa un ciclo tiofeno sustituido por
* un radical alquilo de 1 a 3 átomos de carbono;
* un átomo de halógeno;
* un radical fenilo eventualmente sustituido por un radical alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, un grupo -CN, un grupo -NO2 o un grupo -COX o -COOX, siendo X un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o una combinación de estos sustituyentes;
* un grupo -SY, siendo Y un radical alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o un radical fenilo;
* un grupo -CN;
* un grupo -CH2-N3;
* un heterociclo aromático de 5 o 6 átomos que puede elegirse entre un ciclo furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, dioxolano, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, isoxazol, isotiazol, pirano, piridina, piperidina, dioxano, morfolina, piridazina, pirimidina, pirazina; eventualmente sustituido por al menos un radical alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y/o un grupo -CH2-N3;
- R4 representa un radical metilo
para su utilización para la prevención y/o el tratamiento de trastornos inducidos por toxinas en el modo de acción intracelular que utilizan el transporte retrógrado.
6. Compuesto de fórmula general (I) para su utilización según la reivindicación 5, caracterizado por que R2 es un ciclo fenilo sustituido en el carbono C2".
7. Compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 5 o 6 para su utilización según la reivindicación 5, caracterizado por que dichas toxinas en el modo de acción intracelular se eligen entre ricina, toxina
Shiga y toxinas tipo Shiga (las Stx) producidas por Shigella dysenteriae (Stx) y E. coli (Stx1 y Stx2), la toxina del cólera (Ctx de Vibrio cholerae responsable del cólera), la toxina Pertussis (Bordetella pertussis, agente responsable de la tos ferina), la citotoxina subtilasa y la enterotoxina termolábil (E. coli).
8. Composición farmacéutica o medicamento que comprende al menos un compuesto de fórmula general (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en un vehículo farmacéuticamente aceptable, caracterizado por que dicha composición farmacéutica o dicho medicamento se adapta a una administración por vía aérea, oral, parenteral o local.
9. Composición farmacéutica o medicamento que comprende al menos un compuesto de fórmula general (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para una utilización según la reivindicación 5 o la reivindicación 7, en un vehículo farmacéuticamente aceptable, caracterizado por que dicha composición farmacéutica o dicho medicamento se adapta para administración por las vías aérea, oral, parenteral o local.
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