ES2846854T3 - Composiciones antisépticas que comprenden iones de plata y mentol y usos de las mismas - Google Patents

Abstract

Una composición antiséptica que comprende, como ingredientes activos, iones de plata y mentol, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde: una concentración de dichos iones de plata varía de 0,29 a 0,6 mM y una concentración de dicho mentol es de 3,2 mM, o una concentración de dichos iones de plata es 0,29 mM y una concentración de dicho mentol varía de 3,2 mM a 6,4 mM; o una concentración de dichos iones de plata es 0,6 mM y una concentración de dicho mentol varía de 0,64 mM a 3,2 mM; y estando la composición en la forma seleccionada del grupo que consiste en una crema, una pomada, una pasta, un gel, una loción, una leche, una solución, un aerosol, un pulverizador, una espuma, una gasa, una toallita, una esponja, una tela no tejida, una tela de algodón, una compresa, un parche y una almohadilla.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones antisépticas que comprenden iones de plata y mentol y usos de las mismas

Campo y antecedentes de la invención

La presente invención, en algunos de sus modos de realización, se refiere a composiciones antisépticas y usos de las mismas y, más particularmente, pero no exclusivamente, a composiciones antisépticas que pueden usarse eficientemente para desinfectar superficies tales como superficies corporales y, por lo tanto, pueden usarse eficientemente, por ejemplo, en el tratamiento de afecciones médicas asociadas a infecciones tales como heridas agudas y crónicas, quemaduras y heridas quirúrgicas.

Las heridas crónicas se caracterizan por un proceso de cicatrización deteriorado, una etapa inflamatoria prolongada, deficiencia en la reepitelización y remodelación defectuosa de la matriz extracelular. Las células acumuladas dentro de estas heridas son senescentes y se reduce su respuesta a factores de crecimiento exógenos. El resultado final del proceso de cicatrización deteriorado de la herida crónica es la degradación del tejido, la necrosis local y la infección.

El tratamiento de la base de la herida es un procedimiento de varios pasos necesario para lograr el cierre definitivo de la herida. El desbridamiento, el control de infecciones y el cierre de la herida son etapas fundamentales en la cicatrización de las heridas crónicas.

En 2005, las infecciones intrahospitalarias se clasificaron como la cuarta causa principal de muerte en los EE. UU. Se ha informado que aproximadamente 10 millones de pacientes con heridas traumáticas son tratados anualmente en los departamentos de emergencia de EE. UU. Las heridas crónicas afectan a 1-3% de la población total e incluyen principalmente úlceras venosas en las piernas, úlceras del pie diabético y úlceras por presión. Las úlceras venosas causadas por insuficiencia venosa crónica son las más frecuentes (~ 70%) entre las heridas crónicas que no cicatrizan.

El número de casos de emergencia en los que la infección de una herida crónica conduce a complicaciones potencialmente mortales está aumentando junto con el crecimiento del número de heridas crónicas infectadas con microorganismos resistentes a los antibióticos. La presencia de colonización bacteriana es uno de los factores más cruciales en la patogénesis de la mayoría de las heridas crónicas, produciendo un alto recuento de bacterias en el tejido de la herida y la respuesta inflamatoria del huésped.

En las heridas crónicas infectadas, la cicatrización de las heridas se retrasa o incluso se anula cuando se infectan con una gran carga bacteriana. La reducción de la carga bacteriana es fundamental y debe realizarse antes del proceso de cicatrización. Para optimizar el proceso de cicatrización de las heridas, a menudo es necesario el tratamiento de factores subyacentes como la desnutrición y la isquemia junto con la disminución de la carga bacteriana.

La infección de las heridas crónicas retrasa la cicatrización y por lo general causa deterioro en el estado de la base de la herida crónica, lo que también puede resultar en una ruptura completa de la herida. Aparte del efecto perjudicial sobre las heridas, la infección puede causar un efecto sistémico, que en algunos casos puede ser fatal.

La contaminación bacteriana retrasa la cicatrización de las heridas a través de varios mecanismos diferentes, por ejemplo, la producción persistente de mediadores inflamatorios que produce una respuesta inflamatoria prolongada que contribuye a la lesión del huésped y retrasa el proceso de cicatrización. Además, las bacterias compiten con las células huésped por los nutrientes y el oxígeno esenciales para el proceso de cicatrización de las heridas. La infección de la herida también puede provocar hipoxia tisular, interrumpir el desarrollo del tejido de granulación, reducir la cantidad de fibroblastos y la producción de colágeno y dañar la reepitelización. Por lo tanto, abordar la cuestión de la limpieza de las heridas infectadas es un objetivo principal del cuidado de las heridas y desempeña un papel fundamental en el tratamiento de las heridas.

Una gran parte de las úlceras del pie se debe a una complicación de la diabetes mellitus. Estas lesiones se infectan con frecuencia y suelen ir acompañadas de osteomielitis. La mayoría de las infecciones en estas lesiones son de gravedad leve a moderada y pueden tratarse con el cuidado adecuado de las heridas y la terapia con antibióticos orales. Sin embargo, algunas infecciones penetran en la fascia, los músculos, las articulaciones y los huesos. En estos casos, los pacientes requieren hospitalización, antibioticoterapia parenteral y procedimientos quirúrgicos. En algunos casos, las infecciones del pie en pacientes con diabetes pueden ser difíciles de tratar y el fracaso terapéutico a menudo conduce a la amputación de una extremidad inferior. Además, las infecciones del pie diabético causadas por S. aureus resistente a la meticilina (MRSA) se asocian con un retraso en la cicatrización y en muchos casos con amputaciones.

Los agentes antisépticos se usan comúnmente para prevenir y tratar infecciones de heridas. A diferencia de los antibióticos que actúan selectivamente sobre microorganismos específicos, los agentes antisépticos tienen múltiples dianas y un espectro de actividad más amplio. No se ha demostrado que la mayoría de los agentes antisépticos utilizados impidan claramente la cicatrización.

Entre los agentes antisépticos disponibles comercialmente, los más comúnmente utilizados en la práctica clínica son el yodo, clorhexidina, alcohol, acetato, peróxido de hidrógeno, ácido bórico, nitrato de plata, sulfadiazina de plata e hipoclorito de sodio. Su eficacia, sin embargo, parece ser limitada en vista de los brotes recientemente notificados asociados con antisépticos contaminados [Weber et al. 2007, Antimicrob. Agent Chemother 51: 4217-4224].

Los compuestos de plata se han utilizado ampliamente como antisépticos para heridas para contrarrestar infecciones bacterianas en heridas crónicas y agudas, incluidas las quemaduras [Burrell 2003, Ostomy Wound Manag 49: 19-24; Ovington 2004, Ostomy Wound Manag 50: 1S-15]. Se sabe que la plata bloquea el crecimiento de bacterias gramnegativas y grampositivas. La plata iónica mata los microorganismos pero no es citotóxica para el tejido de granulación en proliferación. Las formulaciones de plata parecen aumentar la velocidad y el grado de destrucción microbiana, disminuir la formación de exudado y recientemente se informó que afectan a las biopelículas bacterianas.

Los compuestos de plata más utilizados son la sulfadiazina de plata (SSD) y el nitrato de plata (AgNO3). Otros agentes tópicos que contienen plata comúnmente empleados son partículas de plata nanocristalina. La sulfadiazina de plata (SSD) se usa generalmente como tratamiento para la prevención de infecciones en pacientes con heridas por quemaduras [Klasen 2000, Burns 26: 131-138]. Se han desarrollado sistemas de liberación de plata nanocristalina, por ejemplo Acticoat® [Tredget et al. 1998, J. Burn Care Rehabil. 19: 531-537], para prolongar su eficacia. Los pacientes con úlceras por presión crónicas infectadas fueron sometidos a SSD y se observó una disminución efectiva de la carga bacteriana en todas las úlceras. La crema de SSD al 1% redujo significativamente las úlceras venosas, afectando positivamente a la limpieza de heridas y la formación de tejido de granulación.

El nitrato de plata se utilizó primero para el tratamiento de heridas crónicas y úlceras [Klasen 2000, Burns 26: 131­ 138]. Se encontró que es eficaz contra una amplia gama de flora bacteriana, especialmente contra bacterias gramnegativas. La plata nanocristalina se incorporó posteriormente a los apósitos para heridas como una formulación de liberación sostenida para el tratamiento de heridas agudas y crónicas, incluidas las quemaduras [Voight et al. 2001, Wounds 13: B11-B21; Sondi y Salopek-Sondi 2004, J Colloid Interf Sci 275: 177-182; Parsons et al. 2005, Wounds, 17: 222-232].

Las formulaciones que contienen plata para el tratamiento tópico de heridas se basan principalmente en apósitos para heridas que contienen plata. La liberación y la penetración de iones de plata en la base de la herida infectada por tales apósitos a menudo están limitadas por reacciones químicas, p. ej. con iones cloruro que provocan la precipitación de cloruro de plata inactivo, lo que reduce la cantidad efectiva de iones de plata antimicrobianos que llegan a las áreas infectadas objetivo. Otros inconvenientes incluyen la coloración afectada de la plata y la irritación local.

En paralelo con el uso común y excesivo de tratamientos tópicos basados en plata para el tratamiento de heridas, se observó un aumento en el número de informes sobre la resistencia bacteriana a la plata [Silver 2003, FEMS Microbiology Reviews 27: 341-353; Chopra 2007, J Antimicrobial Chemotherapy 59: 587-590].

El mentol es un monoterpeno natural de origen vegetal, de uso frecuente en dermatología como parte de formulaciones antipruriginosas, antisépticas, analgésicas y/o refrescantes. Los mecanismos moleculares que subyacen a la contribución del mentol a estas actividades, y en particular a su actividad antibacteriana, se describieron recientemente [Patel, 2007, J Am Acad Dermatol 57: 873-878; Evrand 2001, Pharma Research 18: 943-949; Trombetta et al. 2005, Antimicrobial Agent Chemother 49: 2474-2478; Schelz et al. 2006, Fiterapia 77: 279-285; Cristani et al. 2007, J Agri Food Chem 55: 6300-6308].

Se espera que las soluciones hipertónicas añadan beneficios al tratamiento de la base de la herida al reducir la carga microbiana, mejorar la eliminación del exudado y afectar a la circulación de líquidos. Se ha demostrado que las soluciones salinas hipertónicas son una herramienta muy útil en la práctica neuroquirúrgica.

La técnica relevante incluye las patentes estadounidenses N° 5.643.589 y 5.562.643

El mentol se ha descrito en la técnica como agente antipruriginoso, agente antiséptico, analgésico y agente refrescante, que también se puede usar en aplicaciones dermatológicas. También se han descrito composiciones que comprenden iones de plata y mentol.

Por ejemplo, el Manual Merck sugiere combinar mentol y plata en composiciones dermatológicas en el capítulo “Principles of Topical Dermatological Therapy” (www.merck.com/mmpe/print/sec10/ch110/ch110a.html). La plata se define en el mismo como un agente antiséptico y el mentol se define como un agente antipruriginoso (agente antipicazón).

La técnica relevante adicional incluye la Solicitud de Patente Internacional N° PCT/IL2007/000015, la patente estadounidense N° 6.551.608, la solicitud de patente estadounidense N° 11/783.668 (Publicación N° 20070255193) y la solicitud de patente estadounidense 10/535.961 (Publicación N° 20060105000),

También se han descrito composiciones antisépticas que comprenden iones de plata en la patente estadounidense N° 5.607.683 y la patente estadounidense N° 6.093.414.

Un flujo continuo de solución terapéutica (CST) es una nueva modalidad de tratamiento de heridas crónicas desarrollada por los presentes inventores, así como por otros, e implica el flujo continuo de nuevas dosis de soluciones terapéuticas en el entorno controlado de la herida. El flujo sobre heridas crónicas permite el confinamiento aséptico de la herida, la terapia de presión negativa (sin bomba), las condiciones de humedad, la limpieza continua y el tratamiento general de la base de la herida. Dicha terapia de flujo continuo se ha descrito, por ejemplo, en la patente estadounidense N° 7.364.565, por algunos de los presentes inventores. El documento US2006/263445 describe que la adición de aceite de menta a un coloide de plata produce un efecto sinérgico. En el documento US2006/263445 se combinaron 50 ppm de coloide de plata con 100 ppm de aceite de menta, asumiendo que el aceite de menta comprende aproximadamente un 40% de mentol. El documento US2004/166174 describe una combinación de 30 ppm de coloide de plata iónica pura y 1% de aceite de menta, las pruebas demostraron que la adición de aceite de menta al coloide de plata iónica pura produjo un efecto sinérgico.

Sumario de la invención

En la búsqueda de una composición antiséptica con rendimiento mejorado, los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que una combinación de iones de plata y mentol presenta un efecto sinérgico.

Además, se ha descubierto que esta actividad se retiene en presencia de un agente hiperosmótico.

Por tanto, se describe en el presente documento que las composiciones antisépticas basadas en iones de plata presentan un efecto sinérgico cuando se combinan con una concentración baja de mentol, en un medio isotónico o hipertónico, en donde los iones de plata están presentes en concentraciones más bajas que las que se utilizan típicamente con fines antisépticos. Tales composiciones son capaces de ejercer actividad antimicrobiana contra un amplio espectro de microorganismos patógenos mientras permiten el alivio del dolor, el enfriamiento y la cicatrización de las heridas, sin estar asociados con efectos secundarios adversos como coloración e irritación, que se observan con frecuencia para las soluciones que contienen iones de plata actualmente disponibles. .

Además, se ha demostrado que las composiciones antisépticas que comprenden iones de plata o complejos de los mismos en una concentración que varía de 0,005% p/v a 0,5% p/v en combinación con mentol a una concentración que varía de 0,05% p/v a 0,5% p/v y un agente hiperosmótico como el glicerol, son soluciones transparentes desprovistas de precipitados.

Por consiguiente, las heridas agudas y crónicas, como las úlceras diabéticas, pueden tratarse eficazmente con las composiciones antisépticas descritas en este documento. Además, se pueden lograr tasas más altas de cicatrización de las heridas cuando las composiciones antisépticas descritas en este documento se aplican sobre y a través de la herida en flujo continuo, de modo que las concentraciones del agente antimicrobiano y el agente hiperosmótico en contacto con la herida se mantengan constantes.

Además, se ha demostrado que tales composiciones antisépticas pueden actuar como conservantes, al prevenir o reducir el crecimiento microbiano en condiciones no estériles. Además, se ha demostrado que tales composiciones antisépticas presentan una actividad fungicida eficaz, que supera a los productos antifúngicos disponibles comercialmente. Se ha demostrado además que un tratamiento secuencial combinado de una composición antiséptica como se describe en este documento y un producto antiséptico comercial a base de polihexadina es altamente eficaz para inhibir el crecimiento de diversas cepas de hongos, particularmente cuando se usa primero la composición antiséptica de plata.

Según un aspecto de algunos modos de realización de la invención, se proporciona una composición antiséptica que comprende, como ingredientes activos, mentol y una fuente de iones de plata, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde la concentración de iones de plata en la composición es menor de 6 mM.

En algunos modos de realización, el mentol y los iones de plata actúan en sinergia.

En algunos modos de realización, la concentración del mentol varía de 0,3 mM a 32 mM.

En algunos modos de realización, la concentración de mentol varía de 0,6 mM a 6,4 mM.

En algunos modos de realización, la concentración de iones de plata varía de 0,05 mM a 6 mM.

En algunos modos de realización, la concentración de iones de plata varía de 0,25 mM a 0,6 mM.

En algunos modos de realización, la concentración de iones de plata varía de 0,25 mM a 0,6 mM, y la concentración del mentol varía de 0,6 mM a 6,4 mM.

En algunos modos de realización, la concentración de iones de plata es 0,29 mM y la concentración de mentol es 6,4 mM.

En algunos modos de realización, la concentración de iones de plata es 0,29 mM y la concentración de mentol es 3,2 mM.

En algunos modos de realización, la concentración de iones de plata es 0,29 mM y la concentración del mentol es 0,64 mM.

En algunos modos de realización, la concentración de iones de plata es 0,44 mM y la concentración del mentol es 3,2 mM.

En algunos modos de realización, la concentración de iones de plata es 0,6 mM y la concentración del mentol es 3,2 mM. En algunos modos de realización, la concentración de iones de plata es 0,6 mM y la concentración del mentol es 0,64 mM. En algunos modos de realización, la fuente de iones de plata se selecciona del grupo que consiste en nitrato de plata, sulfadiazina de plata, un complejo de aminoalcohol-ion de plata, un complejo de aminoácido-ion de plata y un complejo de polímero-ion de plata.

En algunos modos de realización, el complejo de polímero-ion de plata es un complejo de polivinilpirrolidona (PVP)-ion de plata.

En algunos modos de realización, la composición antiséptica comprende además un agente hiperosmótico.

En algunos modos de realización, el agente hiperosmótico se selecciona del grupo que consiste en glicerol, polietilenglicol, un polisacárido, manitol y una combinación de los mismos.

En algunos modos de realización, el agente hiperosmótico es glicerol.

En algunos modos de realización, la concentración de glicerol varía desde 3% v/v hasta 15% v/v, basado en el volumen total de la composición antiséptica.

En algunos modos de realización, la concentración de glicerol es de 10% v/v, basado en el volumen total de la composición antiséptica.

En algunos modos de realización, el agente hiperosmótico es polietilenglicol (PEG).

En algunos modos de realización, la concentración de PEG varía de 8% v/v a 16% v/v basado en el volumen total de la composición antiséptica.

En algunos modos de realización, la composición antiséptica comprende además un agente solubilizante.

En algunos modos de realización, el agente solubilizante es TWEEN 20.

En algunos modos de realización, el vehículo farmacéuticamente aceptable es una solución acuosa.

En algunos modos de realización, la composición antiséptica se formula como una forma de dosificación tópica. En algunos modos de realización, la forma de dosificación tópica se selecciona entre el grupo que consiste en una crema, un aerosol, una gasa, una toallita, una esponja, una tela no tejida, una tela de algodón, una espuma, una solución, una loción, una pomada, una pasta y un gel.

Según un aspecto de los modos de realización de la invención, se proporciona un kit antiséptico que comprende un material de envasado y la composición antiséptica como se describe en este documento se envasa en el material de envasado.

En algunos modos de realización, el kit antiséptico se identifica en forma impresa, en o sobre el material de embalaje, para su uso en la desinfección de una superficie.

En algunos modos de realización, la superficie es una superficie corporal.

En algunos modos de realización, el kit antiséptico se identifica en forma impresa, en o sobre el material de envasado, para su uso en el tratamiento de una herida.

En algunos modos de realización, la herida se selecciona del grupo que consiste en una herida aguda, una herida crónica, una quemadura y una herida quirúrgica.

En algunos modos de realización, la herida crónica se selecciona del grupo que consiste en una úlcera diabética, una úlcera venosa y una úlcera por presión.

En algunos modos de realización, al menos una de las fuentes de iones de plata, el mentol y el vehículo farmacéuticamente aceptable se envasa individualmente dentro del material de envasado.

En algunos modos de realización, cada una de las fuentes de iones de plata, el mentol y el vehículo farmacéuticamente aceptable se envasa individualmente dentro del material de envasado.

En algunos modos de realización, la fuente de iones de plata, el mentol y el vehículo farmacéuticamente aceptable se envasan juntos dentro del material de envasado.

Según un aspecto de los modos de realización de la invención, se proporciona un método para desinfectar una superficie, comprendiendo el método aplicar una cantidad eficaz de la composición antiséptica como se describe en el presente documento sobre la superficie, desinfectando así la superficie.

En algunos modos de realización, la superficie es una superficie corporal, siendo el método para desinfectar la superficie corporal de un sujeto que lo necesita.

En algunos modos de realización, el método comprende aplicar tópicamente la composición antiséptica sobre la superficie corporal.

En algunos modos de realización, la superficie corporal es un tejido cutáneo.

En algunos modos de realización, el método de la divulgación es para tratar una infección en dicha superficie corporal. En algunos modos de realización, la infección es causada por un microorganismo patógeno seleccionado entre el grupo que consiste en bacterias, levaduras y hongos.

Según un aspecto de los modos de realización de la divulgación, se proporciona un método para tratar una herida, como se describe en este documento, en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método aplicar una cantidad eficaz de la composición antiséptica, como se describe en este documento, en el área de la herida, tratando de este modo la herida.

En algunos modos de realización, el método comprende aplicar tópicamente la composición antiséptica sobre el área de la herida.

En algunos modos de realización, la aplicación tópica de la composición antiséptica se realiza haciendo fluir un flujo de la composición antiséptica sobre y a través del área de la herida.

En algunos modos de realización, el flujo se induce por gravedad desde al menos un depósito que comprende la composición antiséptica.

En algunos modos de realización, el flujo es inducido por una bomba que está en comunicación fluida con al menos un depósito que comprende la composición antiséptica.

Según un aspecto de algunos modos de realización de la invención, se proporciona un uso de la composición antiséptica descrita en el presente documento en la fabricación de un producto para desinfectar una superficie. En algunos modos de realización, el producto es un medicamento para desinfectar una superficie corporal.

En algunos modos de realización, el medicamento es para tratar una infección en dicha superficie corporal.

En algunos modos de realización, la infección es causada por un microorganismo patógeno seleccionado entre el grupo que consiste en bacterias, levaduras y hongos.

Según un aspecto de algunos modos de realización de la invención, se proporciona un uso de la composición antiséptica descrita en el presente documento en la fabricación de un medicamento para tratar una herida, como se describe en el presente documento.

Según un aspecto de algunos modos de realización de la invención, se proporciona un procedimiento de preparación de la composición antiséptica como se describe en este documento, el procedimiento que comprende mezclar la fuente de iones de plata, el mentol y el vehículo farmacéuticamente aceptable, obteniendo así la composición antiséptica. En algunos modos de realización, el método comprende además mezclar un agente hiperosmótico con la composición. En algunos modos de realización, el método comprende además mezclar un agente solubilizante con la composición. En algunos modos de realización, el agente solubilizante se mezcla con el mentol, antes de mezclar el mentol con la fuente de iones de plata y el vehículo.

En algunos modos de realización, el agente solubilizante es TWEEN 20.

Según un aspecto de algunos modos de realización de la invención, se proporciona un método para reducir la concentración de iones de plata en una composición antiséptica que comprende iones de plata, comprendiendo el método mezclar con una fuente de iones de plata una cantidad sinérgicamente eficaz de mentol, reduciendo por lo tanto la concentración de iones de plata en la composición antiséptica.

En algunos modos de realización, la concentración de iones de plata se reduce al menos 2 veces.

En algunos modos de realización, la concentración de iones de plata se reduce al menos en 10 veces.

Según un aspecto de algunos modos de realización de la invención, se proporciona un método para aumentar la actividad antiséptica de una composición antiséptica que comprende una fuente de iones de plata a una concentración inferior a 6 mM, comprendiendo el método mezclar con la composición una cantidad sinérgicamente eficaz de mentol.

A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y/o científicos usados en este documento tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece la invención. Aunque se pueden usar métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento en la práctica o ensayo de modos de realización de la invención, a continuación se describen métodos y/o materiales ilustrativos. En caso de conflicto, prevalecerá la especificación de la patente, incluidas las definiciones. Además, los materiales, métodos y ejemplos son solo ilustrativos y no pretenden ser necesariamente limitantes.

Breve descripción de los dibujos

Algunos modos de realización de la invención se describen en este documento, a modo de ejemplo únicamente, con referencia a los dibujos adjuntos. Con referencia específica ahora a los dibujos en detalle, se destaca que los detalles que se muestran son a modo de ejemplo y con el propósito de una discusión ilustrativa de los modos de realización de la invención. A este respecto, la descripción tomada con las imágenes pone de manifiesto para los expertos en la técnica cómo se pueden practicar los modos de realización de la invención.

En los dibujos:

la figura 1 presenta una imagen que ilustra de forma general la apariencia de un cultivo fúngico después de 24 días de incubación después de 30 minutos de exposición a una solución probada y posterior lavado, y que no presenta crecimiento (efecto fungicida, indicado como "F"), crecimiento mínimo deficiente (efecto inhibidor, indicado como "IN") o crecimiento completo (Sin efecto, indicado como "NE").

las figuras 2-4 presentan imágenes que ilustran la apariencia del cultivo fúngico expuesto, después de 3, 8, 11 y 16 días de incubación, y después de 30 minutos de exposición a cada una de las soluciones probadas y posterior lavado. Las soluciones probadas incluyeron: una composición que contiene iones de plata y mentol como se describe en el Ejemplo 5 anterior (indicado como "S"), PRONTOSAn® (indicado como "P"), alternando exposiciones posteriores a una composición que contiene iones de plata y mentol (S) y PRONTOSAN® (P), (indicado como "S P" y "P S"), MICROCYN® (indicado como "M") y ANACe Pt® (indicado como "A") y sus diluciones (1:2; 1:4; 1:8). Las cepas fúngicas probadas fueron una cepa clínica de Trichophyton rubrum (figura 2); una cepa comercial de Trichophyton rubrum NCPF 118 (figura 3); y una cepa clínica de Microsporum canis (figura 4).

Descripción de modos de realización específicos de la invención

La presente invención, en algunos de sus modos de realización, se refiere a composiciones antisépticas y usos de las mismas y, más particularmente, pero no exclusivamente, a composiciones antisépticas que pueden usarse de manera eficiente para desinfectar superficies tales como superficies corporales y, por lo tanto, pueden usarse de manera eficiente, por ejemplo, en el tratamiento de afecciones médicas asociadas a infecciones tales como heridas agudas y crónicas, quemaduras y heridas quirúrgicas, y/o como conservantes.

Las composiciones antisépticas descritas en el presente documento comprenden una fuente de iones de plata y mentol, con lo que los iones de plata y el mentol actúan en sinergia, permitiendo así el uso de concentraciones relativamente bajas de cada uno. Por lo tanto, las composiciones antisépticas descritas en este documento se preparan fácilmente como soluciones (como un ejemplo), sin precipitación de los ingredientes activos, y están desprovistas de los efectos secundarios adversos asociados con los antisépticos basados en iones de plata actualmente disponibles a la vez que exhiben una eficacia terapéutica alta y amplia.

Antes de explicar al menos un modo de realización de la invención en detalle debe entenderse que la invención no está necesariamente limitada en su aplicación a los detalles expuestos en la siguiente descripción o ilustrados por los Ejemplos. La invención es susceptible de otros modos de realización o de ser practicada o llevada a cabo de diversas formas.

Los presentes inventores han reconocido que una de las posibles soluciones para el desarrollo de resistencia microbiana a la plata es el uso de una combinación de una fuente de iones de plata y otro agente antibacteriano que, junto con los iones de plata, exhiba un efecto sinérgico antibacteriano (o antimicrobiano). Tal combinación permite una reducción sustancial de la entrada de plata y, por tanto, también elimina los efectos secundarios como la coloración de la herida y la irritación causadas por los iones de plata. Sin embargo, tal combinación debe basarse en la compatibilidad de todos los ingredientes utilizados con los iones de plata, de forma que se evite la posible precipitación de la plata. Siempre que las combinaciones sugeridas sean compatibles, hay ensayos fácilmente disponibles para demostrar la viabilidad del efecto antimicrobiano sinérgico (véase, por ejemplo, Mackay et al. 2000 Int J Antimicrob Agents 15: 125-129; y Peter et al. 2006, J Antimic Chemother 57: 573-576).

Aunque se conocen muchos agentes antibacterianos, antimicrobianos y/o antisépticos, es difícil predecir cuál de estos agentes, cuando se combinan, actuaría en sinergia.

El término "antiséptico" como se usa en este documento describe la capacidad de un agente o una composición para reducir la carga microbiana, y/o para prevenir el desarrollo de la carga microbiana, mediante la aplicación tópica del agente o composición. Por tanto, una composición o agente antiséptico es capaz de prevenir o detener el crecimiento o la acción de microorganismos (tales como, por ejemplo, bacterias, levaduras y hongos), bien inhibiendo su actividad y/o crecimiento o bien destruyendo (matando) los microorganismos.

El término "antiséptico" se usa comúnmente en la técnica para describir preparaciones para aplicación tópica al tejido vivo infectado o a cualquier otra superficie infectada, o a una superficie en riesgo de infectarse, como se detalla a continuación.

Las composiciones y agentes antisépticos también se denominan en el presente documento composiciones o agentes antimicrobianos. El término "antimicrobiano", como se usa en este documento, describe una composición o agente capaz de prevenir o detener el crecimiento y/o la acción de microorganismos, bien inhibiendo la actividad de los microorganismos, o inhibiendo el crecimiento de los microorganismos o bien matando a los microorganismos.

Los términos "sinergia", "sinergismo" y cualquier desviación gramatical de los mismos, como se usan en este documento, describen una acción cooperativa encontrada en combinaciones de dos o más compuestos biológicamente activos en las que el efecto combinado exhibido por los dos compuestos cuando se usan juntos excede la suma del efecto de cada uno de los compuestos cuando se usan solos. Por tanto, la "sinergia" se determina a menudo cuando un valor que representa un efecto de una combinación de dos agentes activos es mayor que la suma de los mismos valores obtenidos para cada uno de estos agentes cuando actúa solo.

Se puede determinar una sinergia entre dos agentes antisépticos mediante métodos bien conocidos en la técnica.

Como se presenta en la sección de Ejemplos siguiente, se ha descubierto sorprendentemente que los iones de plata y el mentol actúan en sinergia. La sinergia se determinó midiendo la actividad antiséptica del mentol solo y los iones de plata solos, contra varias bacterias, en comparación con su actividad cuando se administran juntos. Se considera que los dos agentes actúan en sinergia si la actividad antiséptica observada de los agentes, cuando se administran juntos, excede la actividad antiséptica acumulativa esperada al combinar la actividad observada de los agentes cuando se administran solos.

Además, se demostró, y así se determinó, la sinergia cuando los parámetros farmacocinéticos de la actividad antiséptica, exhibidos cuando los agentes se administran juntos, son superiores a los mismos parámetros farmacocinéticos de la actividad antiséptica de los agentes cuando cada agente se administra solo. Un parámetro farmacocinético ilustrativo es el tiempo necesario para lograr un cierto nivel de efecto antiséptico. Por tanto, se considera que los dos agentes actúan en sinergia si el tiempo requerido para lograr este nivel de efecto antiséptico se reduce cuando los agentes se administran juntos, en comparación con este tiempo cuando los agentes se administran cada uno solo.

Se observa a este respecto que en los parámetros farmacocinéticos normalmente la suma de valores no es significativa y, por lo tanto, se considera que cualquier mejora en un parámetro farmacocinético tras la coadministración de dos agentes, en relación con la administración de cada compuesto solo, refleja sinergia.

Así, se ha demostrado, por ejemplo, que se observó actividad antiséptica sinérgica para soluciones hiperosmóticas que contienen la fuente de iones de plata AgNO3 y mentol en concentraciones de 0,005% p/v 0,1% p/v, 0,005% p/v 0,05% p/v, 0,005% p/v 0,01% p/v, 0,0075% p/v 0,05% p/v, 0,01% p/v 0,05% p/v y 0,01% p/v 0,01% p/v, respectivamente, cuando se probó contra una cepa de E. coli ATCC47076 (véase la Tabla 1 a continuación). Estos valores corresponden a una concentración molar para iones de plata y mentol de 0,29 mM 6,4 mM, 0,29 mM 3,2 mM, 0,29 mM 0,64 mM, 0,44 mM 3,2 mM, 0,6 mM 3,2 mM y 0,6 mM 0,64 mM, respectivamente. Específicamente, a estas concentraciones, la actividad antiséptica acumulada del mentol y de los iones de plata cuando cada uno de ellos se administra solo fue menor que la actividad antiséptica observada cuando los agentes se administraron juntos.

También se ha demostrado que los iones de plata y el mentol actúan en sinergia contra varios tipos de bacterias, incluidas Klebsiella pneumoniae, una cepa clínica resistente a la meticilina de Staphylococcus aureus (MRSA), una cepa clínica de Staphylococcus epidermis, una cepa clínica de Escherichia coli productora de p-lactamasa de espectro extendido, una cepa clínica de Acinetobacter baumannii resistente a múltiples fármacos, y una cepa clínica de Pseudomonas aeruginosa resistente a múltiples fármacos (véase la Tabla 2 a continuación). En estos estudios, el efecto sinérgico de los iones de plata y el mentol se demostró por el tiempo más corto medido hasta que se observó un cierto nivel de actividad antiséptica en comparación con el tiempo hasta que se observó el mismo nivel de actividad antiséptica cuando se administró cada agente. solo.

Se ha demostrado además que las soluciones que contienen una fuente de iones de plata y mentol son soluciones transparentes, desprovistas de precipitados.

Además, se ha demostrado que la concentración inhibidora mínima de dicha composición se obtiene con una dilución 1:4 de la composición, y que la concentración bactericida mínima de dicha composición se obtiene con una dilución 1:2 de la composición (véase la Tabla 3 en la sección de Ejemplos siguiente).

En consecuencia, una composición antiséptica como se describe en este documento puede usarse de manera beneficiosa en cualquiera de los métodos descritos en este documento, mientras se diluye en al menos 1:2 y, opcionalmente, en 1:2,1, 1:2,2, 1:2,3, 1:2,4, 1: 2,5, 1:2,6, 1:2,7, 1:2,8, 1:2,9, 1:3, 1:3,1, 1:3,2, 1:3,3, 1:3,5, 1:3,5, 1:3,6, 1:3,7, 1:3,8, 1:3,9, 1:4, e incluso en diluciones mayores (por ejemplo, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9 y 1:10).

Se ha demostrado además que tras una dilución 1:10, una composición ilustrativa que comprende iones de plata y mentol evitó el crecimiento de diversas cepas bacterianas y fúngicas en una muestra no estéril (véase el Ejemplo 5 en la sección de Ejemplos siguiente).

El efecto terapéutico beneficioso de las composiciones antisépticas descritas en el presente documento se demostró además en comparación con los productos disponibles comercialmente PRONTOSAn®, MICROCYN® y ANASEPT® (véase el Ejemplo 6 en la sección de Ejemplos siguiente, y las Figuras 2-4). Se demostró que las composiciones antisépticas descritas en este documento exhiben actividad fungicida contra cepas fúngicas clínicas tales como Trichophyton rubrum y Microsporum canis, que superaron a algunos de los productos disponibles comercialmente y se encontró que se combinaban eficazmente con PRONTOSAN®.

El efecto sinérgico observado para la combinación de iones de plata y mentol permite, por tanto, proporcionar composiciones antisépticas con una concentración reducida de iones de plata, además de aprovechar otras propiedades beneficiosas del mentol como, por ejemplo, su efecto antipruriginoso, su efecto refrigerante, etc.

Estos hallazgos demuestran que una composición que comprende iones de plata y mentol puede servir como una potente composición antiséptica, para desinfectar superficies tales como superficies corporales y, por lo tanto, para el tratamiento o prevención de afecciones asociadas a infecciones tales como heridas, como se detalla a continuación.

Estos hallazgos demuestran además que una composición que comprende iones de plata y mentol puede servir como una potente composición antiséptica, para desinfectar superficies de, por ejemplo, dispositivos médicos y recipientes de almacenamiento, y para prevenir el desarrollo de carga microbiana en tales superficies.

Por lo tanto, según un aspecto de algunos modos de realización de la invención, se proporciona una composición antiséptica que comprende, como ingredientes activos, mentol y una fuente de iones de plata, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde la concentración de los iones de plata en la composición es menor de 6 mM.

Según algunos modos de realización, el mentol y los iones de plata actúan en sinergia, como se define anteriormente.

El mentol, (5-metil-2-propan-2-il-ciclohexan-1-ol; CAS N° 89-78-1, PM = 156 gramos/mol) es un monoterpeno natural de origen vegetal, de uso frecuente en dermatología como parte de formulaciones antipruriginosas, antisépticas, analgésicas y refrescantes. El mentol es una sustancia cerosa, cristalina, transparente o de color blanco, que es sólida a temperatura ambiente y se funde ligeramente por encima de ella. El mentol tiene tres centros asimétricos y existe como ocho estereoisómeros: (+)-mentol, (+)-isomentol, (+)-neomentol, (+)-neoisomentol, (-)-mentol, (-)-isomentol, (-)-neomentol, (-)-neoisomentol, todos incluidos en el término "mentol" como se usa en este documento.

La forma más común del mentol que se encuentra en la naturaleza es el estereoisómero (-)-mentol, al que se le asigna la configuración (1R, 2S, 5R) y tiene la siguiente estructura:

(-)-Mentol

La expresión "una fuente de iones de plata", como se usa en este documento, describe un resto químico que genera iones de plata cuando está presente en un medio apropiado. Los iones de plata se pueden generar una vez que el compuesto se mezcla con el vehículo de la composición como se describe en este documento (como en el caso de, por ejemplo, sales de plata solubles en agua en un vehículo acuoso). Alternativamente, los iones de plata se pueden generar tras la descomposición de un complejo químico que contiene los iones de plata, una descomposición que ocurre una vez que el complejo se coloca en el vehículo de la composición. En tales complejos químicos, los iones de plata suelen participar en interacciones coordinativas, mientras que en las sales de plata los iones de plata participan en interacciones iónicas.

En algunos modos de realización, el vehículo farmacéuticamente aceptable es una solución acuosa. En estos modos de realización, la fuente de iones de plata es preferiblemente una sal de plata soluble en agua tal como, por ejemplo, nitrato de plata, acetato de plata y la sulfadiazina de plata parcialmente soluble en agua.

Ejemplos no limitantes de fuentes de iones de plata que son adecuados para su uso en el contexto de los presentes modos de realización incluyen nitrato de plata, sulfadiazina de plata y complejos de iones de plata tales como un complejo de aminoalcohol-ion de plata, un complejo de aminoácido-ion de plata y un complejo polímero-ion de plata.

La expresión "complejo de aminoalcohol-ion de plata" describe un complejo de aminoalcohol (es decir, una molécula que contiene tanto un grupo funcional amina como un grupo funcional alcohol) con iones de plata. Los ejemplos no limitantes de tales complejos incluyen aminoetanol, alcohol aminopropílico, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol y alcohol aminobutílico.

En algunos modos de realización, la concentración del componente de aminoalcohol es aproximadamente 50 mM.

La expresión "complejo de aminoácido-ion de plata" describe un complejo de un aminoácido (es decir, una molécula que contiene tanto un grupo funcional amina como un grupo funcional ácido carboxílico) con iones de plata. En algunos modos de realización, el aminoácido se selecciona del grupo de aminoácidos naturales, aminoácidos no naturales y análogos de aminoácidos. Los ejemplos no limitantes de tales complejos incluyen un complejo de histidina-plata (I), un complejo de serina-plata y un complejo de lisina-plata.

La expresión "complejo de polímero-ion de plata" describe un complejo de un polímero con iones de plata. El polímero en tal complejo debe tener uno o más grupos funcionales (por ejemplo, hidroxi, amina, oxo (=O), carboxilato, amida y similares) que interaccionan de forma coordinada con los iones de plata. El polímero puede ser un polímero sintético, natural o semisintético y preferiblemente es biocompatible. Los ejemplos no limitantes de tales complejos de polímeroion de plata incluyen complejo de polivinilpirrolidona (PVP)-ion de plata, complejo de poliacrilamida-ion de plata y complejo de polilisina-ion de plata.

Según algunos modos de realización, el complejo de polímero-ion de plata es un complejo de polivinilpirrolidona (PVP)-ion de plata.

La polivinilpirrolidona es un polímero soluble en agua con un excelente perfil de seguridad y una amplia variedad de aplicaciones en medicina, farmacología, cosmética y producción industrial. La polivinilpirrolidona forma películas fácilmente y se usa como aglutinante en muchos comprimidos farmacéuticos.

En algunos modos de realización, en los que la fuente de iones de plata es un complejo de polivinilpirrolidona-iones de plata, la concentración del polímero en la composición antiséptica varía de 0,2% p/v a 10% p/v, basado en el volumen total de la composición antiséptica.

Como se usa en este documento, "% p/v" describe un porcentaje en peso de un componente o un agente en el volumen total de la composición. Así, por ejemplo, 1% p/v describe 1 mg de un componente o un agente en 100 ml de la composición.

Las unidades "% p/v", aunque expresan una masa presente en un cierto volumen, también se pueden expresar como molaridad, es decir, moles por litro (M).

Las unidades "% v/v" describen un porcentaje en volumen de un componente o un agente en el volumen total de la composición.

Como se discutió anteriormente, el sorprendente hallazgo de que el mentol y los iones de plata actúan en sinergia permiten utilizar una composición antiséptica que contiene concentraciones reducidas de cada agente, en comparación con la concentración de cada agente que se utiliza típicamente para ejercer una actividad antiséptica, mientras que se obtiene aún la actividad antiséptica deseada.

Por ejemplo, las soluciones antisépticas con base de nitrato de plata a una concentración de 0,5% p/v se utilizan normalmente para tratar quemaduras graves [Sweetman SC (Ed) Martindale: The complete drug reference 35, Londres: Pharmaceutical Press, 2007].

Como se discutió adicionalmente en este documento anteriormente, tal concentración es relativamente alta y está asociada con efectos adversos tales como coloración e irritación de la herida.

Una concentración de nitrato de plata de 0,5% p/v corresponde a aproximadamente 30 mM.

La concentración de mentol en las composiciones actualmente conocidas para administración tópica varía entre 0,25% p/v, aplicado a la membrana mucosa nasal para fiebre alta y catarro (un exudado espeso de moco) y hasta 20% p/v para el tratamiento de neuralgia, ciática y lumbago.

El intervalo de concentración de mentol anterior corresponde a entre aproximadamente 15 mM y aproximadamente 1,3 M.

En el presente documento se indica que, si bien se conocen las propiedades antisépticas del mentol, no se pudo encontrar en la técnica una indicación de una concentración recomendada de mentol en la composición antiséptica.

Como se muestra en la sección de Ejemplos siguiente, las soluciones de nitrato de plata de concentraciones inferiores a las actualmente aceptables en las composiciones antisépticas (es decir, de 0,005% p/v a 0,01% p/v, correspondiente a un intervalo de aproximadamente 0,29 mM a aproximadamente 0,6 mM) tienen una actividad antiséptica limitada a menos que se combinen con mentol (véase la Tabla 1). La adición de mentol, a una concentración de 0,01% p/v a 0,1% p/v, correspondiente a una concentración de aproximadamente 0,6 mM a aproximadamente 6 mM, conduce a una mejora sustancial de la actividad antiséptica.

Como se muestra adicionalmente en la sección de Ejemplos siguiente, la actividad antiséptica limitada de las soluciones de nitrato de plata a las concentraciones inferiores indicadas anteriormente se demuestra además por el tiempo requerido para exhibir una actividad bactericida (véase la Tabla 2). La adición de bajas concentraciones de mentol conduce a una reducción sustancial de este período de tiempo.

Sin estar ligado a ninguna teoría en particular, se plantea la hipótesis de que la actividad antiséptica sinérgica observada cuando se administran iones de plata junto con mentol produce, además de la actividad antiséptica ejercida por el mentol, también la capacidad del mentol para funcionar como un potenciador de la penetración, lo que mejora la velocidad de penetración y la cantidad de iones de plata que penetran en un área infectada y/o células microbianas.

Por tanto, según algunos modos de realización de la invención, la concentración del mentol en la composición antiséptica descrita en este documento varía de aproximadamente 0,3 mM a aproximadamente 35 mM. Este intervalo de concentración corresponde a una concentración de mentol en % p/v en un intervalo de 0,005% p/v a 0,5% p/v, basado en el volumen total de la composición antiséptica.

En algunos modos de realización, la concentración de mentol varía de aproximadamente 0,6 mM a aproximadamente 6,4 mM. Este intervalo de concentración molar corresponde a una concentración de mentol en % p/v en un intervalo de 0,01% p/v a 0,1% p/v, basado en el volumen total de la composición antiséptica.

En algunos modos de realización, la concentración de la fuente de iones de plata se selecciona para proporcionar una concentración de iones de plata en la composición que varía de aproximadamente 0,05 mM a aproximadamente 6 mM.

Por tanto, en algunos modos de realización, la concentración de la fuente de iones de plata es tal que la concentración de iones de plata en la composición es, por ejemplo, 0,05 mM, 0,06, mM, 0,07 mM, 0,08 mM, 0,09 mM, 0,1 mM, 0,2 mM, 0,3 mM, 0,4 mM, 0,5 mM, 0,6 mM, 0,7 mM, 0,8 mM, 0,9 mM, 1 mM, 1,5 mM, 2 mM, 2,5 mM, 3 mM, 3,5 mM, 4 mM, 4,5 mM, 5 mM, 5,5 mM o 6 mM. También se contempla cualquier otro valor de concentración de iones de plata entre 0,05 mM y 6 mM.

En algunos modos de realización, la fuente de iones de plata es AgNO3 y la concentración de AgNO3 varía de 0,001% p/v a 0,5% p/v, basado en el volumen total de la composición antiséptica. En algunos modos de realización, el intervalo de concentración de AgNO3 es de 0,005% p/v a 0,01% p/v, basado en el volumen total de la composición antiséptica. En algunos modos de realización, la concentración de AgNO3 varía de 0,001% p/v a 0,5% p/v, y la concentración del mentol varía de 0,005% p/v a 0,5% p/v, basado en el volumen total de la composición antiséptica. En algunos modos de realización, la concentración de AgNO3 varía de 0,001% p/v a 0,5% p/v, y la concentración del mentol varía de 0,005% p/v a 0,5% p/v, basado en el volumen total de la composición antiséptica.

La concentración de la fuente de iones de plata que proporciona dicha concentración de iones de plata se puede determinar fácilmente en función de la solubilidad y/o el grado de descomposición de la fuente de iones de plata en el vehículo seleccionado, su peso molecular y el número de iones de plata que se generan a partir de cada molécula de la fuente de iones de plata.

En algunos modos de realización, la concentración de iones de plata varía de 0,29 mM a 0,6 mM.

La concentración de iones de plata presente en la composición antiséptica descrita en el presente documento puede ser, por ejemplo, 0,06 mM (0,001% p/v de AgNO3), 0,29 mM (0,005% p/v de AgNO3), 0,6 mM (0,01% p/v de AgNO3), 2,9 mM (0,05% p/v de AgNO3) o 5,9 mM (0,1% p/v de AgNO3), siendo todas sustancialmente menores que la concentración de iones de plata comúnmente utilizada en las composiciones antisépticas actualmente disponibles.

En algunos modos de realización de la invención, la concentración de iones de plata varía de 0,05 mM a 6 mM, y la concentración del mentol varía de 0,29 mM a 32 mM.

En algunos modos de realización, la concentración de iones de plata varía de 0,29 mM a 0,6 mM, y la concentración del mentol varía de 0,6 mM a 6,4 mM.

En un modo de realización, la concentración de iones de plata es 0,29 mM y la concentración de mentol es 6,4 mM,

En otro modo de realización, la concentración de iones de plata es 0,29 mM y la concentración de mentol es 3,2 mM.

En otro modo de realización, la concentración de iones de plata es 0,29 mM y la concentración de mentol es 0,64 mM.

En otro modo de realización, la concentración de iones de plata es 0,4 mM y la concentración de mentol es 3,2 mM.

En otro modo de realización, la concentración de iones de plata es 0,6 mM y la concentración de mentol es 3,2 mM. En otro modo de realización, la concentración de iones de plata es 0,6 mM y la concentración de mentol es 0,64 mM. En otro modo de realización, cuando la fuente de iones de plata es AgNO3, la concentración de AgNO3 es 0,01% p/v, y la concentración de mentol es 0,05% p/v, basada en el volumen total de la composición antiséptica.

En otro modo de realización, la concentración de AgNO3 es 0,01% p/v, y la concentración de mentol es 0,01% p/v, basada en el volumen total de la composición antiséptica.

En otro modo de realización, la concentración de AgNO3 es 0,0075% p/v, y la concentración de mentol es 0,05% p/v, basada en el volumen total de la composición antiséptica.

En otro modo de realización, la concentración de AgNO3 es 0,005% p/v, y la concentración de mentol es 0,1% p/v, basada en el volumen total de la composición antiséptica.

En otro modo de realización, la concentración de AgNO3 es 0,005% p/v, y la concentración de mentol es 0,05% p/v, basada en el volumen total de la composición antiséptica.

En otro modo de realización, la concentración de AgNO3 es 0,005% p/v, y la concentración de mentol es 0,01% p/v, basada en el volumen total de la composición antiséptica.

En algunos modos de realización de la invención, la composición antiséptica descrita en el presente documento comprende además un agente hiperosmótico.

La expresión "agente hiperosmótico", como se usa en este documento, describe un agente que aumenta la presión osmótica en un sitio en donde se aplica. Se pretende que un agente hiperosmótico aumente la presión osmótica alrededor de microorganismos tales como bacterias, de forma que mate o inhiba el crecimiento del microorganismo. Una composición que comprende un agente hiperosmótico tiene una presión osmótica más alta que el fluido isotónico. Normalmente, dicha composición tiene una presión osmótica más alta que una presión fisiológica.

Los agentes hiperosmóticos ilustrativos que son adecuados para su uso en el contexto de los modos de realización de la invención incluyen, pero no se limitan a ellos, glicerol, polietilenglicol (PEG), un polisacárido, manitol y cualquier combinación de los mismos.

En algunos modos de realización, el agente hiperosmótico es compatible con la fuente de iones de plata y el mentol, de manera que no se produce precipitación cuando está presente en la composición antiséptica.

Por consiguiente, se selecciona una concentración del agente hiperosmótico compatible con su solubilidad en el vehículo farmacéuticamente aceptable utilizado en la composición antiséptica, de forma que proporcione una composición con una presión osmótica que es más alta que la de una solución isotónica.

En algunos modos de realización, el agente hiperosmótico es biocompatible.

Como se usa en este documento, el término ''biocompatible'' describe un agente o composición que no es tóxico ni inmunogénico cuando se aplica a un órgano, célula o tejido saliente.

En algunos modos de realización, el agente hiperosmótico es glicerol.

El glicerol es un compuesto químico también comúnmente llamado glicerina. Es un líquido incoloro, inodoro, viscoso y de baja toxicidad, muy utilizado en formulaciones farmacéuticas.

El glicerol está presente preferiblemente dentro de la composición antiséptica a una concentración del 3% v/v a el 15% v/v, basado en el volumen total de la composición.

Como se usa en este documento y en la técnica, una unidad de concentración de "% v/v" describe los porcentajes en volumen de un agente o componente del volumen total de la composición. Así, por ejemplo, 1% v/v representa 1 ml de un agente o componente en una composición de 100 ml.

En algunos modos de realización, la concentración de glicerol es del 10% v/v.

En algunos modos de realización, el agente hiperosmótico es polietilenglicol (PEG).

El PEG es un polímero flexible soluble en agua, no tóxico (biocompatible). Los PEG están disponibles comercialmente en una amplia gama de pesos moleculares, que van desde 300 DA hasta 10.000 KDa. Por sus características, el PEG se puede utilizar para crear presiones osmóticas.

PEG ilustrativos que son adecuados para su uso en este contexto de los presentes modos de realización incluyen, pero no se limitan a ellos, PEG de bajo peso molecular disponibles comercialmente tales como PEG 200 (Da), PEG 300 (Da) y PEG 400 (Da). El PEG está presente preferiblemente dentro de la composición antiséptica a una concentración de 8% a 16% v/v, basado en el volumen total de la composición.

Como se discutió anteriormente en el presente documento, se ha demostrado que una composición antiséptica como se describe en el presente documento forma una solución transparente, desprovista de precipitados. Tales composiciones son ventajosas ya que se pueden aplicar fácilmente sobre superficies mientras se utiliza cualquier técnica disponible para la aplicación tópica.

En algunos casos, se añaden agentes solubilizantes, o cualquier otro agente, a la composición para facilitar la disolución completa de sus componentes.

Por tanto, según algunos modos de realización de la invención, la composición comprende además un agente solubilizante.

La expresión "agente solubilizante", como se usa en este documento y en la técnica, describe un agente químico que es capaz de facilitar la disolución de componentes insolubles o poco solubles en una solución que los contiene. Un agente solubilizante, según algunos modos de realización de la invención, debería ser compatible con la fuente de iones de plata utilizada, para evitar la precipitación de sales de plata no solubles.

Se observa en este documento que la mayoría de las sales de plata son insolubles o tienen una solubilidad limitada en soluciones acuosas y, por lo tanto, cualquier componente que se añada a la composición antiséptica descrita en este documento debe considerarse por su efecto sobre la solubilidad de la plata en la composición, con el fin de mantener una concentración eficaz de iones de plata solubles en la composición.

Ejemplos representativos de agentes solubilizantes que se pueden utilizar en el contexto de la presente invención incluyen, sin limitación, solubilizantes formadores de complejos tales como ciclodextrina, polivinilpirrolidona y solubilizantes formadores de micelas tales como TWEENS y SPANS, por ejemplo, TWEEN 80 y TWEEN 20. Otros agentes solubilizantes que se pueden utilizar en el contexto de los modos de realización de la invención incluyen, por ejemplo, éster de ácido graso de sorbitán polioxietilenado, éteres de n-alquilo polioxietilenado, n-óxidos de nalquilamina, poloxámeros, disolventes orgánicos, fosfolípidos y ciclodextrinas.

La selección del agente solubilizante se basa en que sea compatible con los iones de plata sin provocar precipitación de plata en el vehículo seleccionado.

Como se describe en la sección de Ejemplos siguiente, el mentol se usa en la composición descrita en este documento en combinación con un agente solubilizante apropiado, tal como TWEEN 20 y similares. El agente solubilizante facilita la formación de una solución estable y transparente que contiene la fuente de iones de plata y el mentol.

Por tanto, en algunos modos de realización, el agente solubilizante es TWEEN 20. Según algunos modos de realización, la relación entre el mentol y TWEEN 20 es 1:10, por ejemplo, 0,05% p/v de mentol y 0,5% p/v de TWEEN 20.

Sin estar ligado a ninguna teoría en particular, se sugiere que la adición de TWEEN 20 a la composición antiséptica descrita en este documento puede proporcionar además una actividad mejorada de la composición debido a las propiedades de mejora de la penetración del TWEEN 20. Por lo tanto, se puede sugerir que los iones de plata, el mentol y el TWEEN 20, todos actúan en sinergia, lo que permite además utilizar de manera beneficiosa concentraciones bajas de iones de plata en la composición antiséptica mientras exhibe la actividad deseada.

La composición antiséptica descrita en este documento puede comprender además ingredientes adicionales, que tienen como objetivo mejorar o facilitar su preparación, aplicación y/o rendimiento. Dichos ingredientes adicionales incluyen, por ejemplo, antiirritantes, agentes antiespumantes, humectantes, desodorantes, antitranspirantes, agentes de ajuste del pH, conservantes, emulsionantes, agentes oclusivos, emolientes, espesantes, potenciadores de la penetración, colorantes, propelentes (dependiendo de la forma final de la composición) y tensioactivos.

Ejemplos representativos de humectantes que se pueden usar en el contexto de la presente invención incluyen, sin limitación, guanidina, ácido glicólico y sales de glicolato (por ejemplo, sal de amonio y sal de alquilamonio cuaternario), aloe vera en cualquiera de sus diversas formas (por ejemplo, gel de aloe vera), alantoína, urazol, polihidroxialcoholes tales como sorbitol, glicerol, hexanotriol, propilenglicol, butilenglicol, hexilenglicol y similares, polietilenglicoles, azúcares y almidones, derivados de azúcar y almidón (por ejemplo, glucosa alcoxilada), ácido hialurónico, lactamida monoetanolamina, acetamida monoetanolamina y cualquier combinación de los mismos.

Los agentes de ajuste del pH adecuados incluyen, por ejemplo, tampones de tris-imidazol trimetilamina y cualquier otra solución tampón compatible con los otros componentes sin provocar la precipitación de ninguno de los componentes.

Los ejemplos representativos de agentes desodorantes que se pueden utilizar en el contexto de los presentes modos de realización incluyen, sin limitación, 2,4,4'-tricloro-2'-hidroxi difenil éter y diaminoalquilamidas tales como L-lisinahexadecilamida.

Los conservantes adecuados que se pueden usar en el contexto de los presentes modos de realización incluyen, sin limitación, uno o más alcanoles, parabenos como metilparabeno y propilparabeno, propilenglicoles, sorbatos, derivados de urea como diazolindinilurea o cualquier combinación de los mismos.

Los emulsionantes adecuados que pueden usarse en el contexto de los presentes modos de realización incluyen, por ejemplo, uno o más sorbitanos, alcoholes grasos alcoxilados, poliglicósidos de alquilo, jabones, sulfatos de alquilo o cualquier combinación de los mismos.

Los agentes oclusivos adecuados que se pueden usar en el contexto de los presentes modos de realización incluyen, por ejemplo, vaselina, aceite mineral, cera de abejas, aceite de silicona, lanolina y derivados de lanolina solubles en aceite, alcoholes grasos saturados e insaturados tales como alcohol behenílico, hidrocarburos tales como escualano y diversos aceites animales y vegetales como aceite de almendras, aceite de cacahuete, aceite de germen de trigo, aceite de linaza, aceite de jojoba, aceite de huesos de albaricoque, nueces, nueces de palma, pistachos, semillas de sésamo, colza, aceite de cade, aceite de maíz, aceite de hueso de melocotón, aceite de semilla de amapola, aceite de pino, aceite de ricino, aceite de soja, aceite de aguacate, aceite de cártamo, aceite de coco, aceite de avellana, aceite de oliva, aceite de semilla de uva y aceite de semilla de girasol.

Los emolientes adecuados que pueden usarse en el contexto de los presentes modos de realización incluyen, por ejemplo, dodecano, escualano, colesterol, isohexadecano, isononanoato de isononilo, éteres de PPG, vaselina, lanolina, aceite de cártamo, aceite de ricino, aceite de coco, aceite de semilla de algodón, aceite de nuez de palma, aceite de palma, aceite de cacahuete, aceite de soja, ésteres de ácido poliolcarboxílico, derivados de los mismos y mezclas de los mismos.

Los espesantes adecuados que se pueden usar en el contexto de los presentes modos de realización incluyen, por ejemplo, polímeros no iónicos solubles en agua tales como hidroxietilcelulosa (disponible comercialmente con la marca comercial Natrosol® 250 o 350), polímeros catiónicos solubles en agua tales como Polyquat 37 (disponible comercialmente con la marca comercial Synthalen® CN), alcoholes grasos y mezclas de los mismos.

Los potenciadores de la penetración adecuados que se pueden usar en el contexto de los presentes modos de realización incluyen, pero no se limitan a ellos, monolaurato de polietilenglicol (PEGML), propilenglicol (PG), monolaurato de propilenglicol (PGML), monolaurato de glicerol (GML), lecitina, azacicloheptan-2-onas 1-sustituidas19, particularmente 1-n-dodecilciclazacicloheptan-2-ona (disponible bajo la marca comercial Azone® de Whitby Research Incorporated, Richmond, Va.), alcoholes, mentol, TWEENS tales como TWEEN 20 y similares. El potenciador de la permeación también puede ser un aceite vegetal. Dichos aceites incluyen, por ejemplo, aceite de cártamo, aceite de semilla de algodón y aceite de maíz.

Los antiirritantes adecuados que pueden usarse en el contexto de los presentes modos de realización incluyen, por ejemplo, agentes antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos u otros materiales tales como mentol, aloe vera, manzanilla, alfa-bisabolol, extracto de cola nítida, extracto de té verde, aceite de árbol de té, extracto de regaliz, alantoína, cafeína u otras xantinas, ácido glicirrícico y sus derivados.

Cualquiera de los ingredientes o agentes adicionales descritos en este documento se selecciona preferiblemente como compatible con los iones de plata, al menos en el intervalo de concentración que se usa en la composición, de modo que no se produzca precipitación y no haya interferencia con la disponibilidad de los iones de plata. en la composición.

Cualquiera de los ingredientes adicionales descritos en este documento se selecciona además preferiblemente como biocompatible.

Cabe señalar que algunos agentes o ingredientes incluidos en la composición pueden proporcionar un efecto doble. Por ejemplo, el mentol se usa para actuar en sinergia con los iones de plata para mejorar la actividad antiséptica, pero también es útil como potenciador de la penetración y como antiirritante. El TWEEN 20 se puede utilizar como agente solubilizante, pero también se sabe que actúa como potenciador de la penetración.

En algunos modos de realización, la composición antiséptica comprende además un agente terapéuticamente activo adicional, por ejemplo, un agente capaz de tratar la afección indicada, como se detalla en este documento, o un agente capaz de desinfectar una superficie, como se detalla más adelante en el presente documento (por ejemplo, una superficie corporal). En algunos modos de realización, la composición antiséptica comprende además un agente capaz de prevenir, reducir o inhibir el crecimiento de un microorganismo desinfectante, p. ej. bacterias u hongos, o un agente capaz de reducir la carga de un microorganismo desinfectante.

En algunos modos de realización, la composición antiséptica comprende además un agente adicional que es capaz de tratar una herida, como se describe en el presente documento. Los agentes terapéuticamente activos adicionales ilustrativos incluyen, pero no se limitan a ellos, betaína y polihexadina.

La composición antiséptica descrita en este documento se formula junto con un vehículo adecuado y farmacéuticamente aceptable.

Como se usa en este documento, la expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" describe un vehículo o un diluyente que se usa para facilitar la administración de la composición y que no causa irritación significativa a un organismo y no anula la actividad biológica ni las propiedades de los compuestos activos administrados. Los ejemplos, sin limitaciones, de vehículos incluyen agua, soluciones acuosas tamponadas, propilenglicol, emulsiones y mezclas de disolventes orgánicos con agua, así como vehículos sólidos, p. ej. en polvo y gaseosos.

Las técnicas para la formulación y administración de medicamentos se pueden encontrar en "Remington's Pharmaceutical Sciences" Mack Publishing Co., Easton, PA, última edición.

Por tanto, las composiciones antisépticas para usar según los presentes modos de realización se pueden formular de manera convencional usando uno o más vehículos, excipientes y/o auxiliares farmacéuticamente aceptables, que facilitan el procesamiento de los compuestos en preparaciones que se pueden usar farmacéuticamente. La dosis puede variar dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada.

El médico individual puede elegir la formulación exacta, la vía de administración y la dosificación en vista del estado del paciente (véase p. ej., Fingl et al., 1975, en "The Pharmacological Basis of Therapeutics", cap. 1 p.1).

El vehículo farmacéuticamente aceptable puede ser bien un vehículo orgánico o bien un vehículo acuoso. En algunos modos de realización, el vehículo es un vehículo acuoso, en donde la fuente de iones de plata es soluble. En algunos modos de realización, el vehículo acuoso es una solución tampón.

Un vehículo acuoso comprende preferiblemente agua de calidad inyectable, es decir, agua para inyección de calidad USP. Sin embargo, pueden ser adecuadas otras formas de agua purificada, tales como, por ejemplo, agua destilada y desionizada.

Se prefieren las formulaciones acuosas ya que estas formulaciones son suaves tanto para la piel como para el tejido de las mucosas y son adecuadas para usar en heridas abiertas. Sin embargo, también se contemplan formulaciones no acuosas. Por ejemplo, en los casos en los que la composición antiséptica está en forma de pasta o emulsión, se pueden usar vehículos no acuosos o vehículos mixtos de vehículos acuosos y orgánicos, siempre que se generen iones de plata en el vehículo.

La composición antiséptica se puede formular para su administración por una o más vías, dependiendo del área a tratar.

Según algunos modos de realización, la composición antiséptica se formula para aplicación tópica, como forma de dosificación tópica.

Como se usa en este documento, la expresión "forma de dosificación tópica" describe una forma de dosificación adecuada para la administración tópica en el área tratada.

Seleccionando el vehículo apropiado y opcionalmente otros ingredientes que pueden incluirse en la composición, las composiciones antisépticas descritas en el presente documento pueden formularse en cualquier forma normalmente empleada para aplicación tópica. Por tanto, las composiciones descritas en este documento pueden estar, por ejemplo, en forma de una crema, una pomada, una pasta, un gel, una loción, una leche, una solución, un aerosol, un pulverizador, una espuma, una gasa, una toallita, una esponja, una tela no tejida, una tela de algodón, una compresa, un parche y una almohadilla.

Las formas de dosificación tópicas ilustrativas incluyen, pero no se limitan a ellas, una crema, un pulverizador, una gasa, una toallita, una esponja, una tela no tejida, una tela de algodón, una espuma, una solución, una loción, una pomada, una pasta. y un gel.

Dichas formas de dosificación tópicas pueden comprender además opcionalmente un adhesivo para facilitar la aplicación tópica de la composición sobre el área tratada durante un período de tiempo prolongado.

En algunos modos de realización, la composición antiséptica se formula como un depósito de líquido, para aplicarse en forma de gotas, pulverización, aerosol, líquido, espuma y similares. En estos casos, se utilizan vehículos y otros ingredientes adecuados. Por ejemplo, para la aplicación como aerosol o espuma, se usa un propelente.

En algunos modos de realización, la composición antiséptica se formula como una crema. Se puede obtener una formulación de crema ilustrativa mezclando la composición antiséptica descrita en este documento con un vehículo que comprende derivados de celulosa tales como acetato de celulosa, hidroxietilcelulosa y/o un polietilenglicol.

La cantidad de composición que se debe administrar dependerá, por supuesto, del sujeto que se esté tratando, la gravedad de la afección, la forma de administración, el criterio del médico que prescribe, etc.

Las composiciones de la presente invención pueden, si se desea, presentarse en un envase o dispositivo dispensador, tal como un kit aprobado por la FDA (la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos), que puede contener una o más formas de dosificación unitarias que contienen el ingrediente activo. El envase puede comprender, por ejemplo, vidrio o lámina de plástico. El envase o dispositivo dispensador puede ir acompañado de instrucciones de administración. El envase o dispensador también puede ir acompañado de una notificación asociada con el contenedor en una forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos, cuya notificación refleja la aprobación por parte de la agencia de la forma de las composiciones para uso humano. o administración veterinaria. Dicha notificación, por ejemplo, puede ser un etiquetado aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los EE. UU. para medicamentos recetados o un prospecto de producto aprobado. Las composiciones de la invención formuladas en un vehículo farmacéutico compatible también pueden prepararse, colocarse en un recipiente apropiado y etiquetarse con fines de desinfección o para el tratamiento de heridas, como se detalla en el presente documento.

Las composiciones descritas en este documento pueden empaquetarse o presentarse de cualquier forma conveniente. Por ejemplo, pueden envasarse en un tubo, una botella, un dispensador, un recipiente comprimible o un recipiente presurizado, utilizando técnicas bien conocidas por los expertos en la técnica y como se establece en trabajos de referencia tales como Remington's Pharmaceutical Science 15a Ed. Se prefiere que el envasado se realice de tal manera que se minimice el contacto de las composiciones no utilizadas con el medioambiente, con el fin de minimizar la contaminación de las composiciones antes y después de abrir el recipiente.

Las composiciones descritas en el presente documento se suministran preferiblemente en la concentración prevista para su uso, pero también se pueden preparar como concentrados que se diluyen antes de su uso. Por ejemplo, se contemplan concentrados que requieren proporciones de dilución de 2:1 a 10:1 partes de vehículo (por ejemplo, agua) para concentrarse. El límite superior del concentrado está limitado por la solubilidad y compatibilidad de los diversos componentes a concentraciones más altas.

En algunos modos de realización, la composición antiséptica descrita en este documento se envasa en un material de envasado y se identifica en forma impresa, en o sobre el material de envasado, para usarla en la desinfección de una superficie, como se describe en este documento.

En algunos modos de realización, la composición antiséptica descrita en el presente documento se envasa en un material de envasado y se identifica en forma impresa, en o sobre el material de envasado, para su uso en la desinfección de una superficie corporal, como se detalla adicionalmente a continuación.

En algunos modos de realización, la composición antiséptica se envasa en un material de envasado y se identifica en forma impresa, en o sobre el material de envasado, para su uso en el tratamiento de heridas.

En algunos modos de realización, la composición antiséptica se envasa en un material de envasado y se identifica en forma impresa, en o sobre el material de envasado, para su uso en el tratamiento de una infección, como se detalla adicionalmente a continuación.

La eficacia de las composiciones descritas en este documento como desinfectantes y en el tratamiento de heridas está bien demostrada en la sección de Ejemplos siguiente.

Por consiguiente, según un aspecto adicional de los modos de realización de la invención, se proporciona un kit, que comprende la composición antiséptica descrita en el presente documento, envasado en un material de envasado.

El kit puede etiquetarse, por ejemplo, identificándose en forma impresa, en o sobre el material de envasado, para su uso con fines de desinfección y/o para tratar heridas, como se detalla en el presente documento.

Los componentes de la composición antiséptica se pueden empaquetar dentro del kit bien juntos, como una composición única, o bien al menos uno de los componentes se puede empaquetar individualmente. Cuando uno o más componentes se envasan individualmente, el kit puede suministrarse además con instrucciones que indiquen la vía de preparación de una composición antiséptica lista para ser usada. Tales instrucciones pueden ser, por ejemplo, de acuerdo con el procedimiento de preparación de la composición antiséptica, como se describe en detalle a continuación.

Según un aspecto adicional de algunos modos de realización de la presente invención, se proporciona un método para desinfectar un sustrato, que se efectúa aplicando una cantidad eficaz de la composición antiséptica descrita en este documento sobre el sustrato, desinfectando así el sustrato.

Como se usa a lo largo del presente documento, el término "desinfectar" se refiere a reducir la carga de microorganismos en o sobre el sustrato, a disminuir la tasa de crecimiento de microorganismos en o sobre el sustrato, a inhibir o prevenir el crecimiento de microorganismos en o sobre el sustrato, y/o a erradicar microorganismos en o sobre el sustrato.

El término "sustrato", como se usa en este documento, se refiere a cualquier estructura, producto o material que pueda soportar, albergar o promover de manera indeseable el crecimiento de un microorganismo en una superficie del mismo. Los ejemplos no limitantes incluyen dispositivos médicos, equipos médicos, contenedores de productos médicos y farmacéuticos, materiales de embalaje, equipos y máquinas industriales utilizados en las industrias farmacéutica, médica, agrícola, nutracéutica y alimentaria, paredes, edificios, almacén, compartimento, contenedor o vehículo de transporte, un tinte o una pintura y cualesquiera otros materiales y compuestos industriales que requieran la protección de sus superficies contra ataques microbianos, tales como, por ejemplo, materiales de construcción.

Según algunos modos de realización, la aplicación de la composición antiséptica sobre el sustrato se efectúa, por ejemplo, lavando el sustrato con la composición, extendiendo la composición sobre la superficie del sustrato, pulverizando la composición sobre el sustrato o sumergiendo el sustrato en la composición. La vía de aplicación depende, al menos en parte, de la forma de la composición.

Como se usa en este documento, el término "sujeto" se refiere a cualquier animal, por ejemplo, un mamífero, incluidos, entre otros, humanos, primates no humanos, mamíferos, roedores y cualquier otro animal, que va a ser el receptor de un determinado tratamiento. Normalmente, los términos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente en este documento en referencia a un sujeto humano.

Según algunos modos de realización, el método se efectúa mediante la aplicación tópica de la composición antiséptica sobre la superficie corporal. Según algunos modos de realización, la superficie corporal es piel, un tejido cutáneo, un tejido mucoso o cualquier otra área corporal infectada o potencialmente infectada que pueda beneficiarse de la aplicación tópica.

Por consiguiente, una composición antiséptica como se describe en el presente documento se puede utilizar para desinfectar un área infectada (por ejemplo, una herida aguda o crónica, como se detalla más adelante) o para prevenir infecciones en áreas que están en riesgo de infectarse. Estos últimos incluyen, por ejemplo, heridas quirúrgicas, heridas agudas, úlceras y similares, que son muy susceptibles a infecciones por diversos microorganismos.

Como se discutió anteriormente en el presente documento, las composiciones antisépticas descritas en el presente documento han demostrado una actividad bactericida eficaz contra diversas cepas bacterianas así como una actividad fungicida eficaz contra diversas cepas fúngicas. Por tanto, las composiciones antisépticas descritas en este documento se pueden utilizar en el tratamiento de heridas en las que la reducción de la carga microbiana en la herida es terapéuticamente beneficiosa.

Por tanto, según un aspecto de algunos modos de realización de la presente divulgación, se proporciona un método para tratar una herida en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el método aplicar una cantidad eficaz de la composición antiséptica descrita en el presente documento en el área de la herida, tratando así la herida.

Según algunos modos de realización, el método se efectúa aplicando tópicamente la composición antiséptica sobre el área de la herida.

El término "herida" se utiliza en el presente documento para que se interprete según su significado más amplio para describir la piel o el área de la mucosa dañada o alterada, ya sea que contenga o no tejido desvitalizado o escara, y abarca cualquier tipo de herida, incluyendo, pero no limitado a ellas, heridas agudas, heridas crónicas, heridas quirúrgicas, quemaduras y similares. El término "lesión cutánea", como se usa en el presente documento, describe la piel dañada y se usa indistintamente con el término "herida" en toda la solicitud.

La expresión "área de la herida" describe el área adyacente a la herida. Este área típicamente se extiende desde inmediatamente adyacente a la herida hasta aproximadamente 30 cm. Se entiende que el límite interior del área periférica a la herida puede adaptarse o ser paralelo a la forma de la herida.

La expresión "herida aguda" describe una herida causada por una abrasión traumática, laceración o por daño superficial, y que eventualmente cicatriza espontáneamente sin complicaciones a través de fases normales de cicatrización de heridas (tales como hemostasia, inflamación, proliferación y remodelación). Sin embargo, las heridas agudas pueden complicarse a menudo si entran en contacto con microorganismos patógenos que pueden provocar una infección local.

Las expresiones "herida por cirugía" y "herida quirúrgica", que se utilizan aquí indistintamente, describen una herida que se forma como resultado de un procedimiento quirúrgico. Las infecciones de heridas quirúrgicas son frecuentes y representan el 12% de todas las infecciones adquiridas en el hospital. La tasa de infección varía según el tipo de cirugía realizada. Las tasas especialmente altas están asociadas con la cirugía contaminada, como la cirugía colorrectal o la cirugía diferida de heridas traumáticas. Las infecciones de heridas quirúrgicas suelen ser causadas por la flora normal del paciente o por bacterias del medioambiente o de la piel del personal del hospital. El microorganismo más común que conduce a una infección quirúrgica es Staphylococcus aureus. Otros microorganismos causales comunes incluyen otros aerobios gramnegativos, Estreptococo spp. y anaerobios.

El término "quemaduras" describe heridas causadas por calor, frío, electricidad, productos químicos, luz, radiación o fricción. Las quemaduras pueden ser muy variables en términos del tejido afectado, la gravedad y las complicaciones resultantes. Los músculos, huesos, vasos sanguíneos y tejido epidérmico pueden dañarse con el subsecuente dolor debido a una lesión profunda en las terminaciones nerviosas. Dependiendo de la ubicación afectada y el grado de gravedad, la víctima de una quemadura puede experimentar una gran cantidad de complicaciones potencialmente mortales que incluyen shock, infección, desequilibrio electrolítico y dificultad respiratoria. La infección es la complicación más común de las quemaduras y es la principal causa de muerte en las víctimas de quemaduras. Más de 10.000 estadounidenses mueren cada año por complicaciones infecciosas de quemaduras. Los microorganismos patógenos que comúnmente infectan heridas por quemaduras incluyen, por ejemplo, bacterias grampositivas como Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) y bacterias gramnegativas como el complejo Acinetobacter baumannii-calcoaceticus, Pseudomonas aeruginosa, y especies de Klebsiella.

La expresión "herida crónica" describe una herida en donde no hay formación de coágulos, que normalmente ocurre en pacientes que están comprometidos de alguna manera y tienen menos probabilidades de curarse. Ejemplos de heridas crónicas son úlceras cutáneas crónicas como úlceras diabéticas, úlceras por decúbito (úlceras por presión) y úlceras venosas.

La expresión "úlceras diabéticas" describe una herida causada por una combinación de factores asociados con la diabetes, tales como circulación disminuida, pérdida de sensibilidad, deformidades estructurales del pie y pérdida de la integridad de la piel. Una úlcera diabética puede ser una simple ruptura en la piel, que no cicatriza a tiempo y de manera ordenada, o una herida que se extiende a estructuras profundas y huesos. Las úlceras diabéticas son a menudo puntos de entrada para que las bacterias y los organismos fúngicos invadan el cuerpo y la causa de infecciones que amenazan la vida y las extremidades, a las que a menudo se hace referencia en la técnica como infección diabética. Las infecciones diabéticas suelen ser polimicrobianas que involucran infecciones causadas por múltiples microorganismos aerobios y anaerobios. Staphylococcus aureus, estreptococo beta-hemolítico, Enterobacteriaceae, Bacteroides fragilis, Peptococcus y Peptostreptococcus son cepas ilustrativas que se cultivaron a partir de úlceras diabéticas.

La expresión "úlceras por decúbito", también conocidas como "úlceras por presión", describe las lesiones cutáneas causadas por factores variables como: presión no aliviada; fricción; humedad; fuerzas de cizallamiento; temperatura; edad; continencia y medicación; en cualquier parte del cuerpo, especialmente porciones sobre áreas óseas o cartilaginosas como el sacro, codos, rodillas, tobillos, etc. Aunque se pueden prevenir fácilmente y se pueden tratar por completo si se detectan temprano, las úlceras de decúbito suelen ser fatales y son una de las principales causas iatrogénicas de muerte notificadas en los países desarrollados. Las úlceras por decúbito pueden ser causadas por un suministro sanguíneo inadecuado y una lesión por reperfusión que se produce cuando la sangre vuelve a entrar en el tejido. Los organismos más comunes aislados de las úlceras por presión son Proteus mirabilis, Estreptococos del grupo D, Escherichia coli, especies de Staphylococcus, especies de Pseudomonas y organismo Corynebacterium.

La expresión "úlcera venosa" describe heridas que se cree que ocurren debido al funcionamiento inadecuado de las válvulas en las venas, generalmente de las piernas, lo que hace que aumente la presión en las venas. Son una de las principales causas de heridas crónicas y se producen en aproximadamente el 30-40% de los casos de heridas crónicas. La mayoría de las úlceras venosas están muy contaminadas con bacterias como Staphylococcus, Eschrichia coli, Proteus y Pseudomonas.

Como se discutió anteriormente, la reducción de la carga de células bacterianas en heridas agudas y heridas crónicas, tales como úlceras diabéticas, úlceras por decúbito (úlceras por presión), úlceras venosas así como quemaduras, por las composiciones antisépticas descritas en este documento es terapéuticamente beneficiosa.

Como se discutió adicionalmente en este documento anteriormente, se ha encontrado que las composiciones antisépticas descritas en este documento inhiben eficazmente el crecimiento de varias cepas bacterianas. Por ejemplo, se ha demostrado que una solución de iones de plata al 0,01% y mentol al 0,05%, una composición según algunos modos de realización de la presente invención mata eficazmente por contacto y previene el crecimiento de las cepas bacterianas. Escherichia coli ATCC 47076, Klebsiella pneumoniae, una cepa clínica de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), una cepa clínica de Staphylococcus epidermis, una cepa clínica de Escherichia coli productora de p-lactamasa de espectro extendido, una cepa clínica de Acinetobacter baumannii resistente a múltiples fármacos, y una cepa clínica de Pseudomonas aeruginosa resistente a múltiples fármacos (véanse las Tablas 3 y 4). Se ha demostrado además que una solución de iones de plata al 0,01% y mentol al 0,05%, una composición según algunos modos de realización de la presente invención exhibe actividad fungicida contra una cepa clínica de Trichophyton rubrum y una cepa clínica de Microsporum canis (véase el Ejemplo 6 a continuación y las Figuras 2-4). Por lo tanto, debido a su amplia actividad antiséptica contra diversas cepas bacterianas y fúngicas, incluidas las cepas que se sabe que se aíslan de áreas de heridas, las composiciones antisépticas descritas en el presente documento pueden utilizarse eficazmente en el tratamiento de heridas.

Como se discute adicionalmente en el presente documento y se demuestra en la sección de Ejemplos siguiente, se demostró que las composiciones antisépticas descritas en el presente documento inhiben eficazmente el crecimiento de microorganismos y previenen eficazmente el crecimiento de diversos microorganismos en una muestra no estéril.

Por consiguiente, las composiciones antisépticas descritas en el presente documento se pueden usar en un método para tratar o prevenir una infección. La infección puede ser una infección bacteriana, una infección por hongos, una infección causada por una levadura o cualquier combinación de las mismas.

La actividad antifúngica de la composición que contiene iones de plata y mentol como se describe en el presente documento tiene un gran potencial terapéutico en el contexto de las úlceras crónicas del pie diabético, así como en el contexto de los tratamientos antifúngicos de la onicomicosis (infecciones por hongos en las uñas, principalmente causadas por el dermatofito Trichophyton rubrum), dermatofitosis como Tinea pedis (pie de atleta, también producido por Trichophyton rubrum) y Tinea corporis (invasión de piel por dermatofitos) y Tinea capitis (tiña del cuero cabelludo e invasión de cabello por dermatofitos) principalmente producidos por Microsporum canis.

Existe una asociación significativa entre la diabetes y la aparición de infecciones fúngicas del pie: mientras que en la población anciana no diabética la incidencia es del 60%, en los sujetos diabéticos la incidencia se eleva a más del 80%. La diabetes mellitus tiene un efecto adverso significativo sobre la aparición tanto de la Tinea pedis como de la onicomicosis, produciendo una relación de aumento de x1,48. La onicomicosis, a menudo asociada con la Tinea pedis, aumenta sustancialmente el riesgo de otras infecciones, llevando la formación de lesiones eventualmente a úlceras crónicas y amputaciones. La incidencia de la Tinea pedis en pacientes diabéticos es del 32% frente a 7% en la población de control [Gupta AK, Humke S (2000) Eur J Dermatol 10: 379-384; Saunte et al. (2006) Acta Derm Venereol 86: 425-428.].

El término "desinfectar", como se usa a lo largo de este documento, por tanto, abarca el tratamiento de una infección, como se describe en el presente documento.

Además, las composiciones antisépticas descritas en el presente documento también se pueden usar como conservantes, para prevenir o reducir la formación de carga microbiana en condiciones no estériles y/o en condiciones que se sospecha que adversamente no son estériles.

Por lo tanto, las composiciones antisépticas descritas en el presente documento se pueden añadir, por ejemplo, a contenedores de almacenamiento, en particular contenedores de almacenamiento para almacenar y/o transportar productos médicos, tales como dispositivos médicos, agentes farmacéuticamente activos y fármacos.

Según aspectos adicionales de los modos de realización de la invención, se proporciona un uso de la composición antiséptica descrita en el presente documento en la fabricación de un producto para desinfectar un sustrato, como se describe en el presente documento.

Según aspectos adicionales de los modos de realización de la invención, se proporciona un uso de la composición antiséptica descrita en el presente documento en la fabricación de un medicamento para desinfectar una superficie de un área corporal y/o para tratar heridas, como se describe en el presente documento.

En cualquiera de los métodos y usos descritos en el presente documento, las composiciones antisépticas se pueden aplicar al área tratada usando cualquier medio adecuado.

Normalmente, se empapa con la composición un absorbente de algún tipo, como gasa, esponjas de espuma, telas no tejidas, telas de algodón, hisopos o bolas de algodón y similares, y se aplica sobre la herida.

Alternativamente, la composición puede estar en forma de una pulverización o un aerosol, que puede comprender además, por ejemplo, un agente formador de película. Por tanto, la composición se aplica sobre la zona tratada mediante pulverización.

Además, alternativamente, la composición puede estar en forma de crema, pasta o gel, y se aplica sobre la herida extendiéndola o aplicando un parche adhesivo que comprende la composición.

Además, alternativa y preferiblemente, se pueden lograr tasas más altas de cicatrización de heridas aplicando la composición antiséptica sobre y a través de la herida en flujo continuo de modo que las concentraciones de los agentes antisépticos y el agente hiperosmótico en contacto con la herida se mantengan constantes.

Por consiguiente, en algunos modos de realización de la invención, la aplicación tópica de la composición antiséptica descrita en el presente documento se realiza haciendo fluir un flujo de la composición antiséptica sobre y a través del área de la herida.

El flujo de las composiciones descritas en el presente documento se transporta sobre y a través de la herida durante un período de tiempo predeterminado. Según algunos modos de realización, el transporte del flujo de forma continua se realiza durante al menos 5 minutos, en algunos modos de realización durante al menos 15 minutos, en algunos modos de realización durante al menos 30 minutos y en algunos modos de realización durante al menos 1 hora. La herida se controla para evaluar el progreso de la reducción de la carga microbiana y la cicatrización de la herida. Se puede realizar una pausa en el tratamiento por breves períodos de tiempo mediante la detención del flujo y la retirada de cualquier conducto que impida el libre movimiento del paciente. Se puede dejar sobre la herida un apósito oclusivo al que se vuelven a unir los conductos.

El tratamiento se puede aplicar utilizando un aparato como se describe en la solicitud de patente estadounidense que tiene el N° de publicación 2004/0186421 o en el documento W02005/070480.

Según un modo de realización ilustrativo, tal aparato comprende un alojamiento que tiene al menos una abertura formada en el mismo y medios para fijar el aparato a la piel alrededor de la circunferencia de la lesión cutánea, en donde el alojamiento comprende (i) al menos un tubo de entrada que tiene un primer eje longitudinal y configurado para ser ajustable a lo largo de su eje longitudinal a través de la abertura; y (ii) al menos un tubo de salida que tiene un segundo eje longitudinal.

El aparato comprende además un depósito adaptado para contener la composición antiséptica, estando el depósito en comunicación fluida con una o más entradas. Una salida puede comprender válvulas para controlar el flujo entre el depósito y la zona de tratamiento. Preferiblemente, una salida puede comprender además medios que permitan desconectar y volver a conectar la carcasa al depósito, permitiendo así pausar el tratamiento.

La simplicidad de desconectar y volver a conectar al paciente de los medios de flujo permite aplicar las composiciones antisépticas durante periodos de tiempo prolongados. Un flujo de la composición antiséptica puede durar al menos una hora o puede durar varias horas, dependiendo de las necesidades individuales.

Según algunos modos de realización, el flujo se induce por gravedad desde al menos un depósito que comprende la composición antiséptica.

Según algunos modos de realización, el flujo es inducido por una bomba que está en comunicación fluida con al menos un depósito que comprende la composición antiséptica.

En algunos modos de realización, el flujo es inducido por una bomba peristáltica, que no está en contacto directo con la solución fluida.

Según un aspecto adicional de los modos de realización de la invención, se proporciona un procedimiento para preparar la composición antiséptica descrita en este documento, comprendiendo el procedimiento mezclar la fuente de iones de plata, el mentol y el vehículo farmacéuticamente aceptable, para obtener la composición antiséptica. Según algunos modos de realización, el procedimiento comprende además mezclar un agente hiperosmótico con la composición.

El orden de adición de los componentes de la composición (es decir, fuente de iones de plata, mentol, un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente un agente hiperosmótico) puede variar, dependiendo, por ejemplo, de las consideraciones de solubilización.

Así, por ejemplo, el procedimiento se puede efectuar preparando una solución de una fuente de iones de plata y un vehículo, y añadiéndole mentol. Alternativamente, el procedimiento se puede efectuar preparando una solución de mentol y un vehículo y añadiendo a la misma la fuente de iones de plata.

El agente hiperosmótico, si está presente, se puede añadir antes o después de la adición de cualquiera de los iones de plata o el mentol. De manera similar, cualquier otro ingrediente que se agregue a la composición, como se describe anteriormente, se puede agregar en cualquier etapa.

Según algunos modos de realización, el procedimiento comprende además mezclar dicho mentol con un agente solubilizante tal como TWEEN 20, como se describe en el presente documento, para obtener de ese modo una solución de mentol y el agente solubilizante; y mezclar dicha solución de mentol con la composición.

En algunos modos de realización, el agente solubilizante es TWEEN 20. En algunos modos de realización, la relación en peso entre el mentol y el TWEEN 20 es 1:10. En algunos modos de realización, el TWEEN 20 se utiliza a una concentración de 0,5% p/v basado en el volumen total del mentol y la solución de TWEEN 20.

En algunos modos de realización, las cantidades de la fuente de iones de plata y el mentol son tales que, al mezclarlos, la concentración final de los iones de plata es de 0,05 mM a 30 mM, y la concentración final de mentol es de 0,3 mM a 32 mM. En algunos modos de realización, la concentración final de la fuente de iones de plata es de 0,3 mM a 0,6 mM y la concentración final de mentol es de 0,6 mM a 6,4 mM.

Considerando el efecto sinérgico exhibido por la combinación de mentol y una fuente de iones de plata, que permite usar una concentración sustancialmente reducida de iones de plata, en comparación con los productos antisépticos actualmente disponibles, según un aspecto adicional de los modos de realización de la invención se proporciona un método para reducir la concentración de iones de plata en una composición antiséptica que comprende iones de plata (como ingrediente activo). El método, según estos modos de realización, se efectúa mezclando con una fuente de iones de plata, una cantidad sinérgicamente eficaz de mentol.

En algunos modos de realización, la concentración de iones de plata se reduce en al menos 2 veces, al menos 3 veces, al menos 5 veces, al menos 6 veces, al menos 7 veces, al menos 8 veces, al menos 9 veces, e incluso en un orden de magnitud, e incluso dos veces, o en 30 veces, 40 veces, 50 veces, 60 veces, 70 veces, 80 veces, 90 veces y 100 veces, en comparación con una composición antiséptica que carece de una cantidad sinérgicamente eficaz de mentol.

En algunos modos de realización, la concentración de los iones de plata se reduce 50 veces, en comparación con una composición antiséptica que carece de una cantidad sinérgicamente eficaz de mentol.

La expresión "cantidad antiséptica eficaz" describe la cantidad de un agente, en el presente documento, una fuente de iones de plata, que exhibe una actividad antiséptica, como se define en el presente documento.

La expresión "cantidad sinérgicamente eficaz" describe una concentración de mentol que se mezcla con la fuente de iones de plata en la composición antiséptica, lo que da como resultado un efecto sinérgico de la combinación de iones de plata y mentol, como se define en este documento.

Además, según los modos de realización de la invención, se proporciona un método para aumentar la actividad antiséptica de una composición antiséptica que comprende una fuente de iones de plata a una concentración inferior a 6 mM, realizándose el método mezclando con la composición antiséptica una cantidad sinérgicamente eficaz de mentol.

La mezcla de mentol con la composición antiséptica se puede efectuar según el procedimiento de preparación de una composición antiséptica, como se describe en el presente documento. Por consiguiente, también se pueden mezclar con los iones plata componentes adicionales, tales como un agente hiperosmótico y un agente solubilizante.

Se aprecia que ciertas características de la invención que, para mayor claridad, se describen en el contexto de modos de realización separados, también se pueden proporcionar en combinación en un único modo de realización. A la inversa, varias características de la invención que se describen, por brevedad, en el contexto de un único modo de realización, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada o como adecuada en cualquier otro modo de realización descrito de la invención. Ciertas características descritas en el contexto de diversos modos de realización no deben considerarse características esenciales de estos modos de realización, a menos que el modo de realización no funcione sin esos elementos.

Varios modos de realización y aspectos de la presente invención como se han definido anteriormente y como se reivindica en la sección de reivindicaciones a continuación encuentran apoyo experimental en los siguientes ejemplos.

Ejemplos

Se hace ahora referencia a los siguientes ejemplos, que junto con las descripciones anteriores ilustran algunos modos de realización de la invención de forma no limitativa.

MATERIALES Y MÉTODOS EXPERIMENTALES

Materiales:

El medio LB se preparó disolviendo 10 gramos de triptona (número de catálogo 161200, Pronadisa, Conda), 5 gramos de extracto de levadura (número de catálogo 212750, DIFCO), 10 gramos de NaCl (número de catálogo 1.06404.1000, Merck) y 2 gramos de glucosa (número de catálogo 1.08337.1000, Merck) en un volumen final de 1 litro de agua altamente purificada, con agitación magnética y calentamiento suave. El agar LB se preparó mediante la adición de 15 gramos de agar Bacto (número de catálogo 214010, BD) al medio LB.

El medio de crecimiento BHI se obtuvo del Laboratorio de Epidemiología Molecular y Resistencia Antimicrobiana, Centro Médico Sourasky de Tel Aviv.

El NaNO³ se obtuvo de Riedel-deHaén (número de catálogo 31440).

El TWEEN 20 (número de catálogo 8.17072.1000), AgNO³ (número de catálogo 1.01510.0050), mentol (número de catálogo 1.05995.1000) glicerol (número de catálogo 1.04093.1000), Tris (número de catálogo 1.08386.1000) y ácido acético glacial (número de catálogo 1.00056.2500) se obtuvieron de Merck.

Composiciones:

Se prepararon soluciones de nitrato de plata y mentol añadiendo concentraciones finales de glicerol al 10% (agente hiperosmótico), mentol (TWEEN-20 al 0,5%) y nitrato de plata a una solución tampón Tris 50 mM. La composición final se tituló a pH 7,45 usando ácido acético glacial y luego se filtró a través de un filtro de membrana de PES de 0,22 gm. Las soluciones estériles así obtenidas eran claras y carecían de precipitado.

Protocolos generales:

Protocolo de crecimiento de E. Coli:

Un cultivo madre congelado de E. coli ATCC 47076 se cultivó durante la noche (1 ml en 9 ml de medio LB) en una incubadora con agitador (200 rpm a 37°C) hasta que la DO600 nm del medio alcanzó 1,6-1,8. A continuación, se transfirieron alícuotas de un ml del medio de cultivo a 50 ml de medio LB estéril nuevo y se colocaron en una incubadora con agitador (200 rpm a 37°C) durante dos horas hasta que la DO600 nm del medio alcanzó 0,6-0,8 (2x10⁸ unidades formadoras de colonias por ml (UFC/ml)). La suspensión bacteriana se ajustó a 10⁸ UFC/ml por dilución con medio estéril. Las células bacterianas se lavaron a continuación tres veces con NaNO³ al 0,9%. Los ciclos de lavado con NaNO3 se realizaron transfiriendo 5 ml de las suspensiones bacterianas a tubos de ensayo de 15 ml y sometiendo la suspensión a centrifugación a 4.000 rpm a 4°C durante 5 minutos, seguido de la eliminación del sobrenadante y resuspensión del sedimento de células bacterianas en 5 ml de NaNO3 al 0,9%.

La actividad bactericida de varias combinaciones de concentraciones de iones de plata (del AgNO3) y mentol (solubilizado mediante la adición de 0,5% de TWEEN 20) se evaluó a continuación añadiendo 5 ml de las combinaciones ensayadas a los sedimentos de células bacterianas preparados como se describe a continuación y resuspendiendo los sedimentos celulares mediante vórtice. Un tubo de ensayo que contenía solo 0,9% de NaNO3 sirvió como control.

Las suspensiones bacterianas así obtenidas se transfirieron a tubos de vidrio estériles para reducir la posible adsorción celular a las paredes, y se mantuvieron cubiertas a 37°C durante todo el período de prueba. Después de 5 minutos de incubación estática, se retiraron muestras de 100 gl de la suspensión bacteriana tratada y se vertieron 10 gl de diluciones decimales en NaNO3 al 0,9 % de la suspensión sobre placas de agar LB. El nivel de proliferación bacteriana se evaluó contando el número de colonias que crecieron en las placas y calculando las UFC/ml y el log10 UFC/ml tras 18 horas de incubación a 37°C. Un valor de log10 CFU/ml más alto calculado para una suspensión bacteriana, incubada con una combinación específica, es indicativo de un nivel más bajo de actividad bactericida de esa combinación.

Protocolo de crecimiento de otras líneas celulares de bacterias:

Se obtuvieron varias líneas de células bacterianas de la colección de cepas clínicas del Laboratorio de Epidemiología Molecular y Resistencia Antimicrobiana, Centro Médico Sourasky de Tel Aviv. La actividad bactericida de las combinaciones antisépticas probadas se ensayó frente a Klebsiella pneumoniae, una cepa clínica de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA), una cepa clínica de Staphylococcus epidermis, una cepa clínica de Escherichia coli productora de p-lactamasa de espectro extendido, una cepa clínica de Acinetobacter baumannii resistente a múltiples fármacos, y una cepa clínica de Pseudomonas aeruginosa resistente a múltiples fármacos.

El protocolo de crecimiento bacteriano fue esencialmente como se describió anteriormente solo que las líneas celulares de bacterias se cultivaron en medio de crecimiento BHI (y después del crecimiento de las células en el medio, la suspensión bacteriana se ajustó a 107 UFC/ml por dilución con medio estéril). Además, en estos experimentos, la incubación estática de cada suspensión bacteriana con la combinación de iones de plata mentol fue de 0, 30 y 60 minutos.

Sinergia:

Para evaluar si el mentol y los iones de plata actúan sinérgicamente, la actividad bactericida observada cuando se administran juntos el mentol y iones de plata se comparó con la actividad bactericida observada cuando cada uno de estos compuestos se administró solo (determinada según Lehmann, 2000. Synergism in Disinfectant Formulation, en Disinfection, Sterilization and Preservation, 5a ed., Ed. S.S. Block, Lippincott Williams y Wilkins. págs. 459-472).

Se consideró una combinación sinérgica cuando:

la actividad bactericida del mentol y los iones de plata fue mayor que el valor aditivo de la actividad bactericida observada cuando se ensayó cada compuesto solo, a la concentración específica; o

el tiempo, hasta que se detectó un cierto nivel de actividad bactericida del mentol y los iones de plata, fue más corto que el tiempo medido cuando se probó cada agente solo, a la concentración específica.

EJEMPLO 1

Sinergia de la actividad bactericida del mentol y los iones de plata en una solución hiperosmótica al 10% (v/v) de glicerol en E. coli ATCC 47076

Para la evaluación de la sinergia en la actividad bactericida entre el mentol y los iones de plata, se utilizaron varias combinaciones de concentraciones de iones de plata y mentol, como se detalla en la Tabla 1.

Los resultados se resumen en la Tabla 1 y muestran que se observó sinergia para combinaciones de iones de plata (derivados del AgNO3) y mentol de concentraciones de 0,005% (p/v) 0,1% (p/v), 0,005% 0,05%, 0,0075% 0,05%, 0,01% 0,05% y 0,01 % 0,01% p/v, respectivamente (correspondiente a las áreas sombreadas en la Tabla 1). Estas concentraciones corresponden a combinaciones de iones de plata y mentol en las siguientes combinaciones: 0,29 mM 6,4 mM, 0,29 mM 3,2 mM, 0,44 mM 3,2 mM, 0,6 mM 3,2 mM y 0,6 mM 0,64 mM.

La parte izquierda de la Tabla 1 presenta el porcentaje observado de células bacterianas muertas por cada combinación, mientras que la parte derecha de la Tabla 1 presenta el porcentaje esperado de células bacterianas muertas si la actividad bactericida del mentol y los iones de plata fuera de naturaleza aditiva en lugar de sinérgica.

Tabla 1

% de AgNÜ3

Valores medidos a Valores acumulativos calculados b

0,01 0,0075 0,005 0 0,01 0,0075 0,005 0

0,1

0,05

0,01

0

a Porcentaje de células de E. Coli muertas por exposición a la combinación indicada de mentol y AgNÜ3

b Porcentaje esperado de células de E. Coli muertas por la combinación indicada cuando se supone una actividad aditiva en lugar de sinérgica entre el mentol y los iones de plata

Se eligió la combinación sinérgica de 0,01% de iones de plata y 0,05% de mentol para estudios posteriores.

EJEMPLO 2

Actividad bactericida de una combinación de 0,01% (p/v) de iones de plata y 0,05% (p/v) de mentol en una solución hiperosmótica que contiene 10% (v/v) de glicerol sobre varios tipos de bacterias

Se evaluó el efecto de una combinación de iones de plata al 0,01% y mentol al 0,05% (solubilizado con TWEEN 20 al 0,5% (v/v)) sobre el crecimiento y la viabilidad de varios tipos de bacterias.

Las células incubadas solo con una solución de NaNÜ3 al 0,9 % (p/v), sin la adición de ningún agente antiséptico, sirvió como control.

La actividad bactericida se definió como 5-log10 o menor reducción en el recuento de colonias en comparación con el control (según Cremieux, Methods of testing Disinfectants, en Disinfection, Sterilization and Preservación 5a ed., Ed. S.S. Block, 2000, Lippincott Williams y Wilkins, págs. 1305-1328.

La Tabla 2 presenta el log10 UFC/ml calculado para diferentes tipos de suspensiones de células bacterianas incubadas durante 0, 30 y 60 minutos sin agente antiséptico (control) o bien con iones de plata al 0,01% (AgNÜ3 al 0,01%) solo, mentol al 0,05% solo o bien una combinación de 0,01% de iones de plata y 0,05% de mentol. El nivel de línea de base se definió como el crecimiento de bacterias observado en el tiempo 0 cuando no se había agregado ningún agente antiséptico a la suspensión bacteriana.

Los resultados demuestran claramente la erradicación completa de la viabilidad de las bacterias tras la incubación de la suspensión bacteriana con la combinación de iones de plata al 0,01% y mentol al 0,05%. El efecto fue evidente de inmediato (en el momento 0) con la única excepción en el caso de una cepa clínica de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina en cuyo caso se observó una reducción inmediata del 50% en la viabilidad seguida de la muerte de todas las bacterias después de 30 minutos.

Tabla 2

Estos resultados apuntan a una actividad bactericida sinérgica exhibida por la combinación de iones de plata y mentol.

EJEMPLO 3

Determinación de la concentración inhibitoria mínima (CIM) y la concentración bactericida mínima (CBM) de una combinación de 0,01% (p/v) de iones de plata y 0,05% (p/v) de mentol

General:

Se realizaron estudios para determinar la dilución de uso eficaz de la combinación de iones de plata-mentol probada frente a los organismos de prueba utilizando un método de dilución en tubo. Se hicieron diluciones en serie de la muestra analizada en medio de crecimiento bacteriano. Los organismos de prueba se agregaron a las diluciones del producto y se incubaron para su crecimiento. Las diluciones de la muestra analizada que demostraron que no había crecimiento visible del organismo de prueba se sembraron en placa para confirmar la letalidad del producto. Este procedimiento es un ensayo de susceptibilidad estándar para compuestos antimicrobianos e incorpora el objeto de la metodología de la Sociedad Americana de Microbiología (ASM). La neutralización se confirmó en > 70%.

Muestra analizada:

La muestra analizada utilizada se tomó de una solución madre de 250 ml que contenía 0,1 mg de nitrato de plata por 1 ml de solución tamponada. Cada muestra analizada contenía los siguientes componentes:

Glicerol: 10% v/v

Mentol: 0,05% p/v

TWEEN 20: 0,5% v/v

AgNO3: 0,01% p/v

Tris: 50 mM

Organismos de prueba:

En este estudio se utilizaron las siguientes cepas microbianas: E. coli ATCC N° 8739; Staphylococcus epidermidis ATCC N° 12228; Klebsiella pneumoniae ATCC N° 4352; y Staphylococcus aureus ATCC N° 6538

Protocolo de estudio:

Criterios de aceptación: Todos los controles positivos deben demostrar el crecimiento del organismo objetivo. Todos los medios y controles negativos deben demostrar que no hay crecimiento del organismo objetivo.

Preparación del cultivo: Se inocularon tubos de caldo de digestión de caseína de soja (SCDB) con cultivos madre de bacterias y se incubaron a 37±2°C durante 18-48 horas. Cuando fue necesario, las concentraciones de cultivo se ajustaron mediante dilución en nitrato de sodio al 0,9% (NaNO3) hasta aproximadamente 108 unidades formadoras de colonias (UFC)/ml utilizando turbidez visual. El día de la prueba, se realizó un recuento en placa estándar de la suspensión mediante dilución en NaNO3 al 0,9% y siembra en placas por triplicado en agar neutralizador (NUAG) para determinar el título de partida.

Procedimiento de ensayo de la CIM: La muestra analizada descrita anteriormente se diluyó en serie dos veces en agua purificada estéril (PURW). A continuación, se agregaron 5 ml de cada dilución a 5 ml de medio 2X. Las diluciones de prueba finales variaron de 1:2 a 1:4096.

Se prepararon dos tubos de control positivo, por organismo, mezclando 5 ml de PURW con 5 ml de medio 2X. Se prepararon dos tubos de control negativo, por muestra, mezclando 5 ml de la dilución de muestra más baja con 5 ml de medio 2X. Se prepararon dos tubos de control de medios mezclando 5 ml de PURW con 5 ml de medio 2X. No se añadió cultivo de prueba ni a los tubos de control negativo ni al de control de medios.

Todos los tubos de dilución de la muestra de prueba y de control positivo se inocularon con 0,05 ml del organismo de prueba. Todos los tubos se incubaron a 37±2°C durante 16-20 horas. Según el crecimiento, cada dilución de tubo se puntuó como positiva (+) o negativa (0).

Procedimiento de análisis de la CBM: En las diluciones que no mostraron crecimiento se analizó la BM. Se extrajo una alícuota de 0,1 ml de cada tubo que no mostró crecimiento. Cada dilución se colocó en placas por triplicado en NUAG. Para un control negativo, se sembraron medios 2X estériles sobre NUAG. Los controles positivos se hicieron sembrando <100 UFC de los organismos de prueba en NUAG. Las placas de prueba se incubaron a 37±2°C durante 2-4 días.

Verificación de la neutralización:

La dilución más baja de la muestra analizada que inhibió el crecimiento del organismo de prueba (CIM) se analizó para determinar la recuperación de neutralización del organismo de prueba en medios 2X. Se sembraron alícuotas de 0,1 ml de la dilución de la muestra analizada por triplicado en NUAG. Se prepararon tres placas adicionales para cada organismo como control de título. Las placas se enriquecieron con <100 UFC del organismo de prueba. Las placas se incubaron a 37±2°C durante 2-4 días. Los recuentos obtenidos del control de títulos se compararon con los de las muestras de prueba.

Resultados:

Los resultados de la CIM y la CBM se presentan en la Tabla 3.

La Tabla 4 presenta los resultados de la neutralización.

Las pruebas cumplieron con los criterios de aceptación indicados anteriormente.

Tabla 3

Organismo de prueba CIM Título CBM

Escheríchia coli ATCC No. 8739 1:8 1,7x108 UFC/ml 1:4

Staphylococcus epidermidis ATCC No. 12228 1:8 5,7x107 UFC/ml ND

Klebsiella pneumoniae ATCC No. 4352 1:8 1,3x108 UFC/ml 1:4

Staphylococcus aureus ATCC No. 6538 1:4 1,4x108 UFC/ml ND

Tabla 4

Dilución de la Identificación de organismos ^{Porcentaje de recuperación de la} muestra _{neutralización}

1:2 Escherichia coli ATCC No. 8739 83

1:2 ^{Staphylococcus epidermidis ATCC No.} 117₁₂₂₂₈

1:2 Klebsiella pneumoniae ATCC No. 4352 117

1:2 Staphylococcus aureus ATCC No. 6538 100

Estos resultados proporcionan un apoyo adicional para la actividad antimicrobiana eficaz y versátil de las composiciones descritas en este documento.

EJEMPLO 4

Determinación del límite microbiano según la USP

Se realizaron estudios para determinar la presencia de Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella sp. y otros organismos relacionados que pueden ser objetables o considerados patógenos en una muestra no estéril. La presencia de estos organismos indica un entorno que permite el crecimiento de bacterias patógenas similares.

Protocolo de estudio:

Criterios de aceptación: Los resultados del recuento en placa sin procesar deben estar dentro de 30-300 unidades formadoras de colonias (UFC) por placa o darse como una estimación. Aspergillus n igery otros organismos similares se pueden leer con precisión con solo 8-80 UFC por placa. Si no se encuentran colonias, los resultados se dan como menores que la dilución de la muestra. El recuento de placas es válido cuando los monitores negativos se encuentran dentro de los parámetros establecidos en el procedimiento actual. Los controles positivos para la calificación deben demostrar un crecimiento característico. Los monitores de prueba negativos para el cribado selectivo no deben mostrar crecimiento del organismo indicador.

Preparación de la muestra: La muestra analizada se preparó combinando 10 ml de la solución madre de muestra como se describe en el Ejemplo 3 anterior con 90 ml de tampón Tris 50 mM pH 7,45. Después, se colocaron alícuotas de diez ml de esta solución en 90 ml de medio líquido de digestión de caseína-lecitina de soja-polisorbato 20 (FCDM) y caldo de lactosa acumedia (ALBR).

Recuentos de placas: Utilizando la técnica de vertido en placa, se sembró 1 ml de la muestra en agar de digerido de soja y caseína (SCDA) por triplicado para los recuentos bacterianos. Se realizó el mismo procedimiento utilizando agar de dextrosa de patata (PDXA) por triplicado para los recuentos de hongos. Las placas de SCDA se incubaron durante 48-72 horas a 30-35°C mientras que las placas de PDXA se incubaron durante 5-7 días a 20-25°C.

Enriquecimiento de la muestra: Las muestras se diluyeron en FCDM para la detección de Staphylococcus aureus y Pseudomonas aeruginosa y en ALBR para la detección de Salmonela y Escherichia coli.

Se dejaron incubar los caldos de enriquecimiento durante 24-48 horas a 30-35°C.

Detección microbiana: Después de la incubación de enriquecimiento, los caldos se transfirieron o se extendieron por rayado en el medio apropiado para la incubación de la siguiente manera:

Salmonela: Caldo de selenita-cistina y caldo de tetrationato - 12-24 horas a 30-35°C; verde brillante, sulfito de bismuto y agar XLD: 24-48 horas a 30-35°C;

P. aeruginosa: Agar de cetrimida - 24-48 horas a 30-35°C;

S. aureus: Agar de sal de manitol - 24-48 horas a 30-35°C;

E. coli: Agar MacConkey - 24-48 horas a 30-35°C.

Las colonias sospechosas se verificaron mediante pruebas bioquímicas.

Calificación:

La prueba de calificación se realizó en la prueba inicial de este tipo de muestra de la siguiente manera: Los cultivos de caldo de veinticuatro horas de los cuatro organismos de prueba se cultivaron a 30-35°C y se diluyeron 1:1.000. La alícuota del organismo utilizada para la inoculación fue < 1% de la preparación de la muestra. El inóculo se añadió en la hora siguiente a la dilución de la muestra en los caldos. Se siguió el procedimiento de detección. Los cuatro organismos de prueba deben recuperarse, demostrando la neutralización de la muestra.

Resultados:

La solución probada pasó la calificación a la dilución 1:10. Los valores observados tanto para el recuento microbiano aerobio total como para el recuento combinado de mohos y levaduras fueron inferiores a 10, lo que indica "no detectado".

Por lo tanto, el análisis de rutina se puede realizar con una dilución de muestra 1:10.

En el cribado de patógenos, los resultados mostraron que todos los organismos analizados estaban ausentes del recuento total de organismos aerobios y hongos. Los resultados del recuento en placa no están calificados para la recuperación bacteriana o fúngica.

Las pruebas cumplieron con los criterios de aceptación.

EJEMPLO 5

Prueba de susceptibilidad antimicrobiana

Se realizaron estudios para seleccionar una muestra de prueba que contenía iones de plata y mentol para determinar la actividad antimicrobiana. Los organismos de exposición fueron Staphylococcus aureus ATCC No. 6538 y Escherichia coli ATCC No. 8739. El procedimiento de prueba fue una adaptación del método de difusión en disco (Kirby-Bauer) para las pruebas de susceptibilidad a los antibióticos.

Protocolo de estudio:

Preparación del cu ltivo : El caldo Mueller-Hinton se inoculó con S. aureus y E. coli de cultivos madre y se incubaron durante 18-24 horas a 30-35°C. Los organismos de prueba se normalizaron utilizando solución salina fisiológica para lograr una densidad celular equivalente a un patrón de McFatland de 0,5. El inóculo se utilizó en los 15 minutos posteriores a la normalización.

Muestra analizada:

La muestra analizada utilizada se tomó de una solución madre de 250 ml que contenía 0,1 mg de nitrato de plata por 1 ml de solución tamponada. Cada muestra analizada contenía los siguientes componentes:

Glicerol: 10% v/v

Mentol: 0,05% p/v

TWEEN 20: 0,5% v/v

AgNO3: 0,01% p/v

Tris: 50 mM

Rendimiento de la prueba: Se sumergió un hisopo de algodón estéril en el inóculo normalizado, se hizo girar varias veces y se presionó firmemente en la pared interior del tubo por encima del nivel del líquido para eliminar el exceso de inóculo en el hisopo. El hisopo se extendió por rayado por toda la superficie de la placa de agar Mueller-Hinton tres veces, con la placa rotada aproximadamente 60° cada vez, luego se hizo un barrido final alrededor del borde del agar. La tapa se dejó al aire durante no más de 15 minutos para permitir que se absorbiera cualquier exceso de humedad superficial. Se colocaron discos estériles sobre las placas de agar usando un par de pinzas estériles. Se colocó un disco en el centro de cada placa, presionando firmemente para que la muestra permaneciera en su lugar y entrara en contacto con la superficie del agar de manera uniforme. Cada disco se inoculó con aproximadamente 0,1 ml de la muestra analizada. Para los controles negativos, cada disco se inoculó con agua purificada estéril.

Las placas se incubaron a 30-35°C durante aproximadamente 24 horas. A continuación, las muestras se transfirieron a placas recién preparadas y se incubaron durante aproximadamente 24 horas. Este procedimiento se repitió hasta que las placas no mostraron zona de inhibición. Los diámetros de las zonas de inhibición (si estaban presentes) se midieron utilizando calibradores calibrados con una sensibilidad de 0,01 mm. Se midió la zona completa de inhibición, incluido el diámetro de la muestra.

Resultados:

Los resultados se presentan en la Tabla 5 y demuestran la susceptibilidad de las bacterias a la muestra analizada.

Tabla 5

EJEMPLO 6

Estudio comparativo de actividades fungicidas/fungistáticas de una solución que contiene iones de plata y mentol y de PRONTOSAN de B. Braun comercial

La actividad antifúngica de la composición descrita en este documento (una muestra analizada como se describe en el Ejemplo 5 anterior) se evaluó y se comparó con la de los productos disponibles comercialmente PRONTOSAN® (de B. Braun), MICr Oc YN® (de Occulus) y A N A S E P T ® ^ Anacapa).

Detección in vitro y ensayo comparativo de la actividad fungicida:

Se inoculó agar SDB (100 gl) en un pocillo de la placa de ELISA con la cepa ensayada y se sometió a un crecimiento inicial mediante incubación durante 24 horas a 30°C.

Se aplicaron una vez 100 gl de una solución acuosa de la sustancia probada (ya sea la solución que contiene iones de plata y mentol, como se describe en este documento, o una solución de PRONTOSAN®, MICROCYN® o ANASEPT®, o una solución salina al 0,9% (como control), las placas se incubaron durante 30 minutos a 30°C, las soluciones se descartaron y posteriormente se añadieron 100 gl de medio de crecimiento SDB, y las placas se incubaron durante 30 minutos a 30°C y luego se desechó el medio. Las placas se incubaron a 30°C durante 24 días, y fueron examinadas y fotografiadas diariamente.

La figura 1 presenta una imagen que ilustra de forma general la apariencia de un cultivo fúngico después de 24 días de incubación después de 30 minutos de exposición a una solución analizada y lavado posterior: bien no hay crecimiento (efecto fungicida, indicado como "F"), o hay crecimiento mínimo deficiente (efecto inhibidor, indicado como "IN") o bien hay crecimiento completo (sin efecto, indicado como "NE").

Las figuras 2-4 presentan imágenes que ilustran la apariencia del cultivo fúngico expuesto, después de 3, 8, 11 y 16 días de incubación después de 30 minutos de exposición a cada una de las soluciones probadas y posterior lavado. Las soluciones probadas incluyeron: una composición que contiene iones de plata y mentol como se describe en el Ejemplo 5 anterior (indicado como "S"), PRONTOSAN® (indicado como "P"), exposiciones alternantes posteriores a una composición que contiene iones de plata y mentol (S) y PRONTOSAN® (P), (indicado como "S P" y "P S"), MICROCYN® (indicado como "M") y a Na CEPT® (indicado como "A") y sus diluciones (1:2; 1:4; 1:8). Las cepas fúngicas probadas fueron una cepa clínica de Trichophyton rubrum (figura 2); una cepa comercial de Trichophyton rubrum NCPF 118 (figura 3); y una cepa clínica de Microsporum canis (figura 4).

Los datos presentados en las Figs. 2-4 demuestran claramente el efecto fungicida de un solo tratamiento con la composición que contiene iones de plata y mentol, según los modos de realización de la invención. La composición de iones de plata-mentol exhibió una actividad similar a la del PRONTOSAN®; fue activa también en diluciones 1:2-1:4; y fue superior a los agentes que contienen hipoclorito MICROCYN® y ANACEPT®. Además, se demostró claramente que los tratamientos posteriores de la composición de iones de plata-mentol y PRONTOSAN® proporcionaron una actividad antifúngica sustancialmente mejorada, con una clara superioridad de la composición de iones de plata-mentol primero y PRONTOSAN® a continuación, cuya combinación demostró una gran eficacia antifúngica significativa incluso en diluciones 1:8 sobre una cepa clínica de Trichophyton rubrum (véase la Figura 2).

Aunque la invención se ha descrito junto con modos de realización específicos de la misma, es evidente que muchas alternativas, modificaciones y variaciones resultarán evidentes para los expertos en la técnica.

Además, la cita o identificación de cualquier referencia en esta solicitud no se interpretará como una admisión de que dicha referencia está disponible como técnica anterior a la presente invención. En la medida en que se utilicen títulos de sección, no se deben interpretar como necesariamente limitativos.

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Una composición antiséptica que comprende, como ingredientes activos, iones de plata y mentol, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde:

una concentración de dichos iones de plata varía de 0,29 a 0,6 mM y una concentración de dicho mentol es de 3,2 mM, o

una concentración de dichos iones de plata es 0,29 mM y una concentración de dicho mentol varía de 3,2 mM a 6,4 mM; o

una concentración de dichos iones de plata es 0,6 mM y una concentración de dicho mentol varía de 0,64 mM a 3,2 mM; y

estando la composición en la forma seleccionada del grupo que consiste en una crema, una pomada, una pasta, un gel, una loción, una leche, una solución, un aerosol, un pulverizador, una espuma, una gasa, una toallita, una esponja, una tela no tejida, una tela de algodón, una compresa, un parche y una almohadilla.

2. La composición de la reivindicación 1, que comprende además un ingrediente adicional, seleccionándose dicho ingrediente adicional del grupo que consiste en un agente hiperosmótico, un agente solubilizante, un antiirritante, un agente antiespumante, un humectante, un desodorante, un antitranspirante, un agente de ajuste del pH, un conservante, un emulsionante, un agente oclusivo, un emoliente, un espesante, un potenciador de la penetración, un colorante, un propelente y un tensioactivo.

3. La composición de la reivindicación 2, en donde dicho antiirritante se selecciona del grupo que consiste en un agente antiinflamatorio esteroideo o no esteroideo, extracto de aloe vera, extracto de manzanilla, alfa-bisabolol, extracto de cola nitida, extracto de té verde, aceite de árbol del té, extracto de regaliz, alantoína, cafeína, una xantina, ácido glicirrícico y cualquier derivado y combinación de los mismos.

4. La composición de la reivindicación 2, en donde dicho humectante se selecciona del grupo que consiste en guanidina, ácido glicólico, glicolato de amonio, gel de aloe vera, extracto de aloe vera, alantoína, urazol, polihidroxi, sorbitol, glicerol, hexanotriol, propilenglicol, butilenglicol, hexilenglicol, polietilenglicoles, un azúcar, un almidón, glucosa alcoxilada, ácido hialurónico, lactamida monoetanolamina, acetamida monoetanolamina y cualquier combinación de los mismos.

5. La composición de la reivindicación 2, en donde dicho emulsionante se selecciona del grupo que consiste en un sorbitán, un alcohol graso alcoxilado, un poliglicósido de alquilo, un jabón, un sulfato de alquilo y cualquier combinación de los mismos.

6. La composición de la reivindicación 2, en donde dicho agente oclusivo o dicho emoliente se selecciona del grupo que consiste en vaselina, cera de abejas, aceite de silicona, lanolina, un derivado de lanolina soluble en aceite, un éter PPG, un éster de ácido poliolcarboxílico, un alcohol graso saturado e insaturado, alcohol behenílico, escualano, dodecano, isohexadecano, isononanoato de isononilo, un aceite mineral, un aceite animal, colesterol, un aceite vegetal, aceite de almendras, aceite de cacahuete, aceite de germen de trigo, aceite de linaza, aceite de jojoba, aceite de hueso de albaricoque, aceite de nueces, aceite de nueces de palma, aceite de pistachos, aceite de semillas de sésamo, aceite de colza, aceite de cade, aceite de maíz, aceite de semilla de melocotón, aceite de semilla de amapola, aceite de pino, aceite de ricino, aceite de soja, aceite de aguacate, aceite de cártamo, aceite de coco, aceite de avellana, aceite de oliva, aceite de semilla de uva, aceite de semilla de girasol y cualquier combinación de los mismos.

7. La composición de la reivindicación 2, en donde dicho espesante se selecciona del grupo que consiste en un polímero no iónico soluble en agua, hidroxietilcelulosa, un polímero catiónico soluble en agua, un alcohol graso y cualquier mezcla de los mismos.

8. La composición de la reivindicación 2, en donde dicho potenciador de la penetración se selecciona del grupo que consiste en monolaurato de polietilenglicol (PEGML), propilenglicol (PG), monolaurato de propilenglicol (PGML), monolaurato de glicerol (GML), lecitina, una azacicloheptano-2-ona 1-sustituida, 1-n-dodecilciclazacicloheptan-2-ona, un alcohol, un TWEEN, un aceite vegetal y cualquier combinación de los mismos.

9. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-8, que comprende además un agente terapéuticamente activo adicional capaz de prevenir, reducir o inhibir el crecimiento de un microorganismo tal como bacterias u hongos, o un agente capaz de reducir la carga de un microorganismo.

10. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, en donde la concentración de dichos iones de plata y la concentración de dicho mentol se seleccionan del grupo que consiste en:

una concentración de dichos iones de plata es 0,29 mM y una concentración de dicho mentol es 6,4 mM;

una concentración de dichos iones de plata es 0,29 mM y una concentración de dicho mentol es 3,2 mM; una concentración de dichos iones de plata es 0,44 mM y una concentración de dicho mentol es 3,2 mM;

una concentración de dichos iones de plata es 0,6 mM y una concentración de dicho mentol es 3,2 mM; y

una concentración de dichos iones de plata es 0,6 mM y una concentración de dicho mentol es 0,64 mM.

11. Un método para desinfectar un sustrato, comprendiendo el método aplicar una cantidad eficaz de la composición de una cualquiera según las reivindicaciones 1-10 sobre el sustrato, desinfectando así el sustrato, en donde dicho sustrato se selecciona del grupo que consiste en un dispositivo o equipo médico, un contenedor, un material de embalaje, un equipo o máquina industrial, una pared, un edificio, un almacén, un compartimento, un vehículo de transporte y un material de construcción.