ES2822930T3 - Utilización de anticuerpos optimizados en ADCC para tratar a los pacientes con bajo nivel de respuesta - Google Patents
Utilización de anticuerpos optimizados en ADCC para tratar a los pacientes con bajo nivel de respuesta Download PDFInfo
- Publication number
- ES2822930T3 ES2822930T3 ES16203349T ES16203349T ES2822930T3 ES 2822930 T3 ES2822930 T3 ES 2822930T3 ES 16203349 T ES16203349 T ES 16203349T ES 16203349 T ES16203349 T ES 16203349T ES 2822930 T3 ES2822930 T3 ES 2822930T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- antibody
- homozygous
- fcgr3a
- patients
- phenylalanine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 230000004044 response Effects 0.000 title description 27
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 title description 26
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 claims abstract description 105
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 claims abstract description 103
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 36
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 18
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims abstract description 16
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 15
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 claims abstract description 14
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 150000004676 glycans Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 230000033581 fucosylation Effects 0.000 claims abstract description 9
- 150000002704 mannoses Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 230000009450 sialylation Effects 0.000 claims abstract description 9
- 208000001031 fetal erythroblastosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 claims abstract 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 87
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 17
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 14
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 14
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 5
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 claims description 3
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims 1
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 84
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 33
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 26
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 26
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 21
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 20
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 19
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 14
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 13
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 13
- 101150106931 IFNG gene Proteins 0.000 description 13
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 13
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 11
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 11
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 9
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 9
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 8
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 6
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 6
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 5
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 4
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 4
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 4
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 4
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 4
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 4
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 4
- 102100030704 Interleukin-21 Human genes 0.000 description 4
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 4
- 102000000646 Interleukin-3 Human genes 0.000 description 4
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 4
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 4
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 4
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 4
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 4
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 4
- 108700012920 TNF Proteins 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 230000004073 interleukin-2 production Effects 0.000 description 4
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 4
- 102100027544 Blood group Rh(D) polypeptide Human genes 0.000 description 3
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 3
- 102000030902 Galactosyltransferase Human genes 0.000 description 3
- 108060003306 Galactosyltransferase Proteins 0.000 description 3
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 3
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 3
- 101000580024 Homo sapiens Blood group Rh(D) polypeptide Proteins 0.000 description 3
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 229940053819 winrho Drugs 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100067974 Arabidopsis thaliana POP2 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 description 2
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 2
- 102000051366 Glycosyltransferases Human genes 0.000 description 2
- 108700023372 Glycosyltransferases Proteins 0.000 description 2
- 101100118549 Homo sapiens EGFR gene Proteins 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 101100123851 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) HER1 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000032023 Signs and Symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 2
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- SNCJAJRILVFXAE-UHFFFAOYSA-N 9h-fluorene-2,7-diamine Chemical compound NC1=CC=C2C3=CC=C(N)C=C3CC2=C1 SNCJAJRILVFXAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229940124292 CD20 monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 1
- -1 IL- 5 Proteins 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical group C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical group CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 102100036546 Salivary acidic proline-rich phosphoprotein 1/2 Human genes 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021388 Sezary disease Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000003302 anti-idiotype Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 238000011281 clinical therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 150000003071 polychlorinated biphenyls Chemical class 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/34—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against blood group antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
- A61P33/12—Schistosomicides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2833—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against MHC-molecules, e.g. HLA-molecules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/10—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production
- C07K2317/14—Specific host cells or culture conditions, e.g. components, pH or temperature
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/40—Immunoglobulins specific features characterized by post-translational modification
- C07K2317/41—Glycosylation, sialylation, or fucosylation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
- C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Utilización de una composición de anticuerpo monoclonal quimérico, humanizado o humano de isotipo IgG1 anti- Rhesus del glóbulo rojo humano cuya estructura glicánica del dominio Fc del anticuerpo corresponde a un tipo biantenado, con unas cadenas cortas, una baja sialilación, manosas y GlcNAc del punto de enganche terminales no intercalares, y una baja fucosilación, presentando dicha composición un contenido superior al 80% para las formas G0 + G1 + G0F + G1F y un contenido para las formas G0F + G1F inferior al 30% y siendo el porcentaje de GlcNAc intercalar no nulo, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la enfermedad hemolítica del recién nacido en pacientes homocigotos para la fenilalanina en la posición 158 de CD16 (FCGR3A-158F homocigotos) o de los pacientes heterocigotos valina/fenilalanina en la posición 158 de CD16 (FCGR3A-158V/F).
Description
DESCRIPCIÓN
Utilización de anticuerpos optimizados en ADCC para tratar a los pacientes con bajo nivel de respuesta
La presente descripción se refiere a la utilización de anticuerpos monoclonales quiméricos, humanizados o humanos de glicosilación específica que presentan una fuerte interacción para el receptor CD16 (FcgammaRIII) de las células efectoras del sistema inmunitario, pero también la propiedad de inducir la secreción de citoquinas y de interleucinas, para tratar poblaciones de pacientes con bajo nivel de respuesta a los tratamientos existentes y que presenten un polimorfismo particular de su CD16.
La inmunoterapia mediante anticuerpos monoclonales está fase de convertirse en una de las estrategias más importantes e innovadoras de la medicina. Sin embargo, los resultados obtenidos durante ensayos clínicos parecen contrastados. En efecto, durante un cierto número de tratamientos, el anticuerpo monoclonal no parece lo bastante activo y/o eficaz. Numerosos ensayos clínicos son detenidos debido a una falta de eficacia y de efectos secundarios incompatibles con una utilización en terapia clínica. Estos dos aspectos están estrechamente relacionados, sabiendo que unos anticuerpos poco activos y/o eficaces son administrados a fuertes dosis para compensar la falta de eficacia y obtener una respuesta terapéutica. La administración de fuertes dosis induce entonces unos efectos secundarios. Además, es económicamente poco viable.
Estos problemas son mayores en la industria de los anticuerpos monoclonales, en particular los anticuerpos quiméricos, humanizados o humanos. Ahora bien, estos problemas son exacerbados para unas poblaciones particulares de pacientes para los cuales el efecto terapéutico de los anticuerpos es significativamente más débil comparado con la media de la población tratada. Estos pacientes son comúnmente denominados “pacientes de bajo nivel de respuesta”.
Se conoce que la citotoxicidad celular mediada por los anticuerpos necesita por un lado una fijación de la parte Fab de los anticuerpos en su diana así como un compromiso de su dominio Fc en los receptores Fc de las células efectoras (RFc). En las células NK, el receptor responsable de esta actividad citotóxica es el CD16.
En base a sus conocimientos, se han llevado a cabo unos estudios a fin de establecer una correlación entre las subpoblaciones de pacientes refractarios (pacientes denominados “de bajo nivel de respuesta”) a la terapia con un anticuerpo específico de una patología a tratar y el polimorfismo de CD16.
En un estudio de 2000 (Cartron G, Dacheux L, Salles G, Solal-Celigny P, Bardos P, Colombat P, Watier H, Therapeutic activity of humanized anti-CD20 monoclonal antibody and polymorphism in IgG Fc receptor FcgammaRIIIa gene, Blood. 1 de febrero de 2002; 99(3):754-8), la composición de la población de pacientes tratados con Rituxan® se analizó en función del polimorfismo de CD16 en la posición 158. Ésta estaba compuesta de 20% de FCGR3A-158V homocigotos (pacientes homocigotos para la valina en la posición 158 del CD16), 35% de FCGR3A-158F homocigotos (pacientes homocigotos para la fenilalanina en la posición 158 del CD16) y del 45% de heterocigotos FCGR3A-158V/F (pacientes heterocigotos valina/fenilalanina en la posición 158 del CD16). La actividad ADCC así como la eficacia clínica del anticuerpo anti-CD20 Rituxan® están correlacionadas con el polimorfismo de CD16: los pacientes FCGR3A-158F homocigotos o heterocigotos FCGR3A-158V/F responden menos al tratamiento con Rituxan® que los pacientes FCGR3A-158V homocigotos.
Así, este estudio ha permitido demostrar que las diferencias de respuesta a los tratamientos con unos anticuerpos terapéuticos están asociadas a un polimorfismo de CD16.
Sin embargo, este estudio no propone solución para disminuir el efecto de este polimorfismo en los pacientes denominados “de bajo nivel de respuesta” tratados con unos anticuerpos terapéuticos. No proporciona herramienta terapéutica adaptada al tratamiento de los pacientes de bajo nivel de respuesta.
Por otro lado, se han obtenido otros resultados en términos de estudios clínicos realizados con unos anticuerpos antirhesus, que han mostrado que la eliminación de los hematíes Rhesus positivo por una IgG3 anti-D era más rápido en los pacientes FCGR3A-158F homozygotes (Kumpel BM, De Haas M, Koene HR, Van De Winkel JG, Goodrick MJ. Clearance of red cells by monoclonal IgG3 anti-D in vivo is affected by the VF polymorphism of Fcgamma RIIIa (CD16). Clin Exp Immunol. 2003 Apr;132(1):81-6). Sin embargo, el bajo número de pacientes estudiado no permite concluir una enseñanza técnica de este estudio.
El objetivo de la presente invención es proporcionar unos anticuerpos eficaces para tratar los pacientes que se encuentran en fracaso terapéutico con los anticuerpos actualmente disponibles o que sufren efectos secundarios indeseables.
La solicitante ha encontrado que unos anticuerpos cuyo dominio Fc presenta una estructura glicánica particular presentan una actividad citotóxica particularmente adaptada al tratamiento de los pacientes denominados “de bajo nivel de respuesta”, que no está afectada por el polimorfismo FCGR3A-158F homocigotos o FCGR3A-158V/F del aminoácido 158 del CD16, contrariamente a los anticuerpos producidos en CHO cuya actividad citotóxica está afectada
por este polimorfismo. Además, la solicitante ha encontrado que estos anticuerpos inducen una producción de citoquinas/quimioquinas, lo que contribuye también al refuerzo del efecto terapéutico estimulando unos mecanismos efectores del sistema inmunitario en los pacientes tratados.
La invención propone por lo tanto utilizar estos anticuerpos para el tratamiento de sub-poblaciones de pacientes denominados “de bajo nivel de respuesta”, tal como se define en las reivindicaciones 1 a 12. Estos anticuerpos presentan una actividad ADCC y una producción de citoquina y/o de quimioquinas hasta 100 veces superior a los anticuerpos disponibles en terapia.
Descripción
Así, la invención se refiere a los objetos de las reivindicaciones 1 a 12.
La presente descripción describe también la utilización de un anticuerpo monoclonal quimérico, humanizado o humano optimizado caracterizado por que:
a) está producido en una línea celular seleccionada por sus propiedades de glicosilación de la región Fc de un anticuerpo, o
b) la estructura glicánica de la región Fc se ha modificado ex vivo, y/o
c) su secuencia primaria se ha modificado con el fin de aumentar su interacción frente a unos receptores Fc;
presentando dicho anticuerpo i) un porcentaje ADCC a través del CD16 (FCgammaRIIIA) superior al 60%, 70%, 80% o preferentemente superior al 90%, comparado con el mismo anticuerpo producido en una línea CHO o a un anticuerpo homólogo disponible en el comercio, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de patologías en pacientes que presentan el polimorfismo del receptor CD16 FCGR3A-158V/F o FCGR3A-158F homocigotos y calificados “de bajo nivel de respuesta” a las terapias con los anticuerpos actualmente disponibles.
Se entiende por pacientes “de bajo nivel de respuesta” los pacientes que presenten una reducción del 20 al 50% de la respuesta a los tratamientos con unos anticuerpos terapéuticos con respecto a los pacientes denominados “de alto nivel de respuesta”, es decir los pacientes que presentan una respuesta completa que corresponde a la desaparición de todos los síntomas y signos clínicos medibles de la enfermedad.
Por ejemplo, en el caso de un estudio de aclaramiento de los hematíes o de otro tipo celular en la circulación, se entiende por pacientes “de bajo nivel de respuesta”, los pacientes que presentan un aclaramiento significativamente más largo, con respecto a otro grupo de pacientes. En el tratamiento de las leucemias, se distingue:
* los de alto nivel de respuesta con una respuesta completa que corresponde a la desaparición de todos los síntomas y signos medibles de la enfermedad, tanto desde el punto de vista del examen clínico como de los datos biológicos de laboratorios y de los estudios radiográficos. La disminución del tamaño de los tumores más grandes es superior al 75%.
* los pacientes que responden parcialmente son descritos en el artículo Cheson BD et al., Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin's lymphomas. NCI Sponsored International Working Group. J Clin Oncol. Abril de 1999; 17(4):1244. Review. Erratum en: J Clin Oncol. Junio de 2000; 18(11 ):2351.
* los de bajo nivel de respuesta corresponden a unos pacientes que tienen un estado denominado estable, con menos del 50% de reducción de la masa tumoral, menos del 25% de aumento de las lesiones y ninguna nueva lesión. Este grupo de pacientes comprende también los pacientes para los cuales no se observa ninguna respuesta (progresión de la enfermedad que puede ir hasta la muerte).
Así, para una sub-población de pacientes denominados “de bajo nivel de respuesta” en relación con el polimorfismo del aminoácido 158 de CD16 (FCGR3A-158F homocigotos o FCGR3A-158V/F) u otro polimorfismo asociado a este polimorfismo de CD16, la eficacia del tratamiento es mejor con los anticuerpos optimizados de la invención, y se acerca a la de los pacientes denominados “de alto nivel de respuesta”.
En efecto, la interacción del receptor para Fc de los anticuerpos es diferente según los polimorfismos de CD16 (aa 158), teniendo el fenotipo FCGR3A-158V homocigoto una mejor afinidad que la forma FCGR3A-158F homocigoto y FCGR3A-158V/F heterocigoto. Los anticuerpos utilizados en el ámbito de la invención presentan una fuerte interacción con el CD 16, lo que puede explicar el hecho de que su actividad funcional no sea o sea muy poco afectada por el polimorfismo FCGR3A-158F homocigotos o FCGR3A-158V/F de CD16.
La invención se dirige por lo tanto a una población particular de pacientes que presentan un polimorfismo de CD16 (FCGR3A-158F homocigotos o FCGR3A-158V/F), en particular de los pacientes que se encuentran en fracaso
terapéutico con los anticuerpos actualmente disponibles y/o que sufren unos efectos secundarios indeseables que justifica la administración del anticuerpo optimizado descrito aquí.
Las patologías tratadas en el ámbito de la invención son aquellas definidas en las reivindicaciones 1 a 12.
Además de la mejora muy significativa de la actividad ADCC de tipo CD16 (FcgRIIIA), el anticuerpo utilizado en el ámbito de la invención se puede definir por que induce la secreción de al menos una citoquina por un tipo de células efectoras del sistema inmunitario que expresa el receptor CD16 superior al 50%, al 100% o preferentemente superior al 200% comparado con el mismo anticuerpo producido en una línea CHO o comparado con un anticuerpo homólogo disponible en el comercio. El tipo de citoquina se selecciona entre IL-1, IL-4, IL-12, IL-18, IL-21, IL-2, IL-3, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IFNa, IFNp, TNFa, TGFp, IP10 y TNF, IFNg
En el ámbito de la presente descripción, se muestra que unos anticuerpos que presentan una fuerte interacción con CD16 tienen la ventaja de inducir la producción de citoquinas, o de quimioquinas, en particular la producción de IFNg. Las dos características antes citadas se complementan. En efecto, la producción de IFNg o de otras citoquinas o quimioquinas, por unas células efectoras, inducida por los anticuerpos según la invención, puede reforzar el efecto terapéutico estimulando unos mecanismos efectores del sistema inmunitario en los pacientes tratados. El mecanismo de acción de tal estimulación corresponde en particular a una regulación positiva autocrina de las células efectoras. Los anticuerpos que se unen al CD16 inducen una actividad citotóxica así como la producción de IFNg o de otras citoquinas/quimioquinas, lo que al final lleva a aumentar aún más la actividad citotóxica.
Preferentemente, este anticuerpo presenta un porcentaje ADCC superior de al menos un 100% comparado con el mismo anticuerpo producido en una línea CHO o con un anticuerpo homólogo disponible en el comercio y un porcentaje de producción de al menos una citoquina por un tipo de células efectoras del sistema inmunitario que expresa el receptor CD16 superior de al menos un 100% comparado con el mismo anticuerpo producido en una línea CHO o a un anticuerpo homólogo disponible en el comercio.
Dichas citoquinas, cuya liberación está inducida por los anticuerpos optimizados se seleccionan entre las interleucinas, las citoquinas, unas quimioquinas, unos interferones y unos factores de necrosis tumoral (TNF).
Así, el anticuerpo utilizado en el ámbito de la invención es capaz de inducir la secreción de al menos un tipo de citoquina seleccionada entre IL-1, IL-4, IL-12, IL-18, IL-21, IL-2, IL-3, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IFNa, IFNp, TNFa, TGFp, IP10 y TNF, IFNg, por las células efectoras del sistema inmunitario.
Preferentemente, el anticuerpo seleccionado presenta la capacidad de inducir la secreción de IFNg o de otras citoquinas/quimioquinas por las células efectoras del sistema inmunitario que expresa el receptor CD16 o más específicamente de IL2 por la célula Jurkat CD16. El porcentaje de IFNg o de otras citoquinas y/o quimioquinas segregadas traduce la capacidad de interacción de la región Fc del anticuerpo con el CD16 y traduce también su capacidad de unión al antígeno. La secreción de IFNg o de otras citoquinas y/o quimioquinas por las células del sistema inmunitario puede incrementar y/o inducir la actividad citotóxica de las células efectoras (NK, monocitos, macrófago, polinucleares neutrófilos, etc.).
Las células efectoras pueden expresar en CD16 endógeno eventualmente modulable por unas citoquinas y/o quimioquinas o factores de crecimiento o ser transformadas. Se entiende por célula transformada, una célula modificada genéticamente con el fin de expresar un receptor, en particular el receptor CD16.
En un modo de realización particular, el anticuerpo utilizado en el ámbito de la invención es capaz de inducir la secreción de al menos una citoquina por una célula leucocitaria, en particular de la familia de las células NK (Natural Killer) o por unas células de la línea mielo-monocitaria (monocitos-macrófagos y célula dendrítica).
Preferentemente, se utiliza para la selección de los anticuerpos una línea Jurkat transfectada con un vector de expresión que codifica el receptor CD16 como célula efectora. Esta línea es particularmente ventajosa ya que está inmortalizada y se mantiene en cultivo indefinidamente. El porcentaje de IL2 segregada traduce la capacidad de interacción de la región Fc del anticuerpo con el CD16 y traduce también su capacidad de unión al antígeno.
Diferentes líneas Jurkat transfectadas con un vector de expresión que codifica el receptor CD16 pueden ser utilizadas como célula efectora, expresando dichas líneas cada una un CD16 particular.
Además, el anticuerpo optimizado puede ser preparado después de ser purificado y/o modificado ex vivo, en lo que se refiere a la estructura glicánica de su región Fc. Para ello, se puede utilizar cualquier medio químico, cromatográfico o enzimático apropiado para modificar la estructura glicánica del anticuerpo. Por ejemplo, se pueden purificar unos anticuerpos obtenidos de diversas fuentes y añadir en una mezcla de reacción una o varias glicosiltransferasa(s), en particular una galactosil-transferasa, incubar durante un tiempo determinado hasta la obtención de los anticuerpos que presentan la estructura glicánica descrita anteriormente.
La selección se puede llevar a cabo sobre unos anticuerpos producidos por unas células habitualmente utilizadas para la producción de anticuerpos terapéuticos, tales como las líneas de mielomas de rata, en particular YB2/0 y sus derivados, las células linfoblastoides humanas, las células de insectos, las células de mielomas murinos, los hibridomas así como las células eucariotas como por ejemplo las levaduras.
Es también posible producir los anticuerpos en una línea de células de mamíferos modificada genéticamente, por ejemplo CHO modificada genéticamente, por introducción de una o varias secuencias que expresan una o varias glicosil-transferasa(s), en particular seleccionadas entre una enzima implicada en la modificación de las cadenas oligosacarídicas en la posición 1 de la fucosa unida en alfa a la posición 6 del resto de N-acetilglucosamina en el extremo reductor, en particular una 1,6-fucosiltransferasa, y una galactosil-transferasa. La selección puede también ser aplicada a la evaluación de anticuerpos producidos por unas plantas transgénicas o unos mamíferos transgénicos.
Para este fin, la producción en CHO sirve de referencia (siendo CHO empleada para la producción de anticuerpo medicamento) para comparar y seleccionar los sistemas de producción que conducen a los anticuerpos utilizados en el ámbito de la invención. Una comparación con unos anticuerpos policlonales puede también ser útil durante unos ensayos de eficacia de los anticuerpos monoclonales. Así, para una sub-población de pacientes denominados “de bajo nivel de respuesta” en relación con el polimorfismo del aminoácido 158 del CD16 u otro polimorfismo asociado a este polimorfismo, la eficacia del tratamiento es mejor con los anticuerpos optimizados utilizados en el ámbito de la invención, y se acercan a la de los pacientes denominados “de alto nivel de respuesta”. Se muestra que la actividad funcional de los anticuerpos monoclonales optimizados se parece a la de los anticuerpos policlonales terapéuticos. Así, en algunos ensayos terapéuticos, los anticuerpos policlonales pueden ser utilizados como controles durante ensayos de eficacia de anticuerpos monoclonales de diferentes orígenes. Esto permite seleccionar unos anticuerpos monoclonales destinados al tratamiento de sub-poblaciones de pacientes de bajo nivel de respuesta.
Así, en algunos ensayos terapéuticos, los anticuerpos policlonales pueden ser utilizados como control durante ensayos de eficacia de anticuerpos monoclonales de diferentes orígenes. Esto permite seleccionar unos anticuerpos monoclonales destinados al tratamiento de sub-poblaciones de pacientes de bajo nivel de respuesta. Otra alternativa consiste en efectuar la comparación con los anticuerpos disponibles en el comercio, en particular los anticuerpos en desarrollo, los anticuerpos que han obtenido una AMM o también unos anticuerpos cuyos ensayos clínicos se han detenido y se han revelado poco eficaces y/o produciendo unos efectos secundarios indeseables a las dosis administradas. En efecto, los anticuerpos modificados utilizados en el ámbito de la invención son al menos un 100% más eficaces para activar ADCC soportada por unas células efectoras del sistema inmunitario, lo que implica unas dosis de administración inferiores a las realizadas por los anticuerpos mencionados anteriormente y en el presente caso la posibilidad de tratar unos pacientes para los cuales los anticuerpos actualmente disponibles se revelaron ineficaces.
En una primera etapa, el anticuerpo puede ser seleccionado por su capacidad de interacción con el receptor CD16 después ensayado y seleccionado tal como se ha descrito anteriormente por sus propiedades para inducir la producción de una citoquina, en particular IL-2, por las células Jurkat CD16 o de IFNg por las células efectoras que expresan CD16.
Tales anticuerpos que poseen esta doble propiedad de inducir la ADCC a través del CD16 e inducir la producción de IFNg o de otras citoquinas y/o quimioquinas por las células del sistema inmunitario puede incrementar y/o inducir la actividad citotóxica de las células efectoras (NK, monocitos, macrófagos, polinucleares neutrófilos en particular).
Así, la presente descripción describe la utilización del anticuerpo definido anteriormente para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de patologías en pacientes homocigotos para la fenilalanina en la posición 158 de CD16 (FCGR3A-158F homocigotos) o unos pacientes heterocigotos valina/fenilalanina en la posición 158 de CD16 (FCGR3A-158V/F).
Los anticuerpos utilizados en la invención poseen una glicosilación particular. Poseen un dominio Fc de tipo biantenado, con unas cadenas cortas, una baja sialilación, unas manosas y GlcNAc del punto de unión terminales no intercalares y una baja fucosilación.
Así, en otro aspecto, la presente descripción describe la utilización de un anticuerpo monoclonal quimérico, humanizado o humano, cuya estructura glicánica del dominio Fc del anticuerpo corresponde a un tipo biantenado, con unas cadenas cortas, una baja sialilación, unas manosas y GlcNAc del punto de unión terminales no intercalares, y una baja fucosilación para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de patologías en pacientes homocigotos para la fenilalanina en la posición 158 du CD16 (FCGR3A-158F homocigotos) o de los pacientes heterocigotos valina/fenilalanina en la posición 158 de CD16 (FCGR3A-158V/F).
En efecto, esta forma glicánica del dominio Fc del anticuerpo confiere a éste las propiedades de inducir una fuerte ADCC y la producción de citoquinas y/o quimioquinas tal como se ha descrito anteriormente.
En este anticuerpo, el porcentaje de GlcNac intercalar es diferente de cero.
En el ámbito de la invención, se utilizan unas composiciones que presentan un contenido superior al 80% para las formas G0 G1 G0F G1F y un contenido en formas G0F G1F inferior al 30% para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de pacientes homocigotos para la fenilalanina en la posición 158 de CD16 (FCGR3A-158F homocigotos) o de los pacientes heterocigotos valina/fenilalanina en la posición 158 de CD16 (FCGR3A-158V/F).
Los anticuerpos utilizados en la invención son unas IgG1.
Otro objeto de la presente descripción es un método de tratamiento terapéutico que comprende la administración de un anticuerpo monoclonal quimérico, humanizado o humano cuya estructura glicánica del dominio Fc del anticuerpo corresponde a un tipo biantenado, con unas cadenas cortas, una baja sialilación, unas manosas y GlcNAc del punto de unión terminales no intercalares y una baja fucosilación en pacientes homocigotos para la fenilalanina en la posición 158 de CD16 (FCGR3A-158F homocigotos) o en los pacientes heterocigotos valina/fenilalanina en la posición 158 de CD16 (FCGR3A-158V/F).
Ventajosamente, los pacientes son unos pacientes homocigotos para la fenilalanina en la posición 158 de CD16 (FCGR3A-158F homocigotos).
Preferiblemente, los pacientes tratados están en fracaso terapéutico con los anticuerpos actualmente disponibles o sufren efectos secundarios indeseables.
Ventajosamente, la dosis del anticuerpo administrada al paciente es 2 veces, 5 veces, preferentemente 10 veces, 25 veces, 50 veces o preferentemente 100 veces menos elevada que una dosis indicada con un anticuerpo de misma especificidad, pero de glicosilación diferente o producido en una línea CHO.
De manera ventajosa, la dosis del anticuerpo administrado al paciente está entre 2 y 5 veces, entre 5 y 10 veces, entre 5 y 25 veces, entre 5 y 50 veces o preferentemente entre 5 y 100 veces menos elevada que una dosis de anticuerpos de misma especificidad, pero de glicosilación diferente o producido en una línea CHO.
En otro aspecto de la invención, el anticuerpo utilizado puede ser producido en líneas celulares de tipo mieloma de rata, por ejemplo YB 2/0 (ATCC n° CRL 1662). En efecto, tales células permiten la obtención de un anticuerpo glicosilado tal como se ha descrito anteriormente. Así, en un aspecto complementario, la presente descripción se refiere a la utilización de un anticuerpo monoclonal quimérico, humanizado o humano producido en una línea de mieloma de rata, por ejemplo YB2/0 o uno de sus derivados, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de pacientes que presentan la forma FCGR3A-158V/F o FCGR3A-158F homocigotos de CD16,en particular unos pacientes que se encuentran en fracaso terapéutico con los anticuerpos actualmente disponibles o que sufren efectos secundarios indeseables que justifican la administración del anticuerpo optimizado de la invención. Preferentemente, la presente descripción se refiere a la utilización de anticuerpos producidos en líneas de mielomas de rata, en particular YB2/0 y sus derivados. Dichos anticuerpos que poseen la doble propiedad de inducir a través del CD16 de forma FCGR3A-158V/F o FCGR3A-158F homocigotos, la ADCC y también la producción de IFNg o de otras citoquinas y/o quimioquinas por las células del sistema inmunitario, pudiendo esto aumentar y/o inducir la actividad citotóxica de células efectoras (NK, monocitos, macrófago, polinucleares neutrófilos, etc.) descritas como expresando el receptor CD16 se utilizan para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de una población particular de pacientes de bajo nivel de respuesta o que se encuentran en fracaso terapéutico con los anticuerpos actualmente disponibles o que sufren efectos secundarios indeseables.
El anticuerpo producido en líneas de mieloma de rata, en particular YB2/0 o de uno de sus derivados, presenta la estructura glicánica del fragmento Fc tal como se ha descrito anteriormente, el contenido en formas G0+G1+G0F+G1F y G0F+G1F tal como se ha descrito anteriormente, e induce a una citotoxicidad por ADCC y a la secreción de citoquinas de la manera ya descrita anteriormente.
El anticuerpo utilizado en el ámbito de la invención es de especificidad anti-Rhesus del glóbulo rojo humano, o está dirigido contra un antígeno de una célula cancerígena. Es ventajoso utilizar los anticuerpos definidos anteriormente para el tratamiento de cánceres para estos pacientes.
Entre las patologías que necesitan la administración de tal anticuerpo en estos pacientes se pueden citar a título de ejemplo las enfermedades seleccionadas entre la enfermedad hemolítica del recién nacido, las leucemias mieloides crónicas, las leucemias linfoides crónicas (LLC-B), los tumores sólidos, y el cáncer de mama.
Entre las patologías tratadas, se pueden citar las patologías siguientes en las que el antígeno está poco expresado: antígeno Rhesus D sobre hematíes, leucemias, leucemia linfoide crónica N (LLC-B), por ejemplo. Se entiende por “antígeno débilmente expresado” un número de sitios antigénicos inferior a 250000, preferentemente inferior a 100000 o 50000 y de manera particularmente ventajosa inferior a 10000 o 5000 por célula diana.
En un aspecto particular, la invención se dirige a pacientes que presentan la forma FCGR3A-158V/F o FCGR3A-158F homocigota del CD16 y que padecen LLC-B. El CD20 está muy poco expresado en células tumorales, por lo tanto el uso de anticuerpos anti-CD20 según la invención para tratar estos pacientes es particularmente ventajoso.
Entre los cánceres, se tiene más particularmente como objetivo los cánceres de las células HLA clase Il positivas, los linfomas de células B, las leucemias agudas de células B, el linfoma de Burkitt, el linfoma de Hodgkin, las leucemias mieloides, las leucemias linfoides crónicas (LLC-B), los linfomas y leucemias de células T, los linfomas no hodgkiniano y las leucemias mieloides crónicas.
El anticuerpo puede ser un anticuerpo anti-HLA-DR o un anti-CD20.
En un aspecto particular de la invención, cuando el anticuerpo es un anti-CD20, el anticuerpo está administrado ventajosamente a una dosis inferior a 187,5 mg/kg, a 75 mg/kg, a 37,5 mg/kg, 15 mg/kg, 7,5 mg/kg o de manera preferida inferior a 3,75 mg/kg. La dosis administrada está ventajosamente comprendida entre 187,5 mg/kg y 75 mg/kg, o entre 75 mg/kg y 37,5 mg/kg, entre 75 mg/kg y 15 mg/kg, entre 75 mg/kg y 7,5 mg/kg y de manera preferida entre 75 mg/kg y 3,75 mg/kg o también entre 15 mg/kg y 3,75 mg/kg.
De manera ventajosa, este anticuerpo presenta un porcentaje ADCC superior al 100% y un porcentaje de producción de IL-2 por la célula Jurkat CD16 superior, hasta 1000%, comparado con Rituxan®.
El anti-CD20 utilizado en el ámbito de la invención puede producirse en una línea de mieloma de rata, en particular YB2/0.
Además, a título de ejemplo, los anticuerpos utilizados en el ámbito de la invención pueden ser unos anticuerpos de segunda generación que corresponden a los anticuerpos disponibles actualmente listados en la Tabla 1.
Tabla 1
Otros anticuerpos pueden ser seleccionados entre los Ep-CAM, anti HER2, anti CD52, anti HER1, anti GD3, anti CA125, anti GD, anti GD2, anti-EGFR, anti-CD38, anti-CD30, anti-CD33, anti-CD44.
En un aspecto preferido, el anticuerpo es un anti-HLA-DR. Este anticuerpo presenta un porcentaje ADCC superior del 100% y un porcentaje de producción de IL2 por la célula Jurkat CD16, o IFNIFN por una célula efectora del sistema
inmunitario que expresa el receptor CD16 superior, hasta 1000, comparado con el mismo anticuerpo expresado en la línea CHO, línea de expresión del Remitogen®.
El anti-HLA-DR puede ser producido en una línea de mieloma de rata, en particular YB2/0.
La presente descripción se refiere también a la utilización de un anticuerpo descrito anteriormente para la fabricación de un medicamento destinado a inducir la expresión de IL-1, IL4, IL12, IL18, IL21, IL-2, IL-3, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IFNa, IFNp, TNFa, TGFp, IP10 y IFNg por las células efectoras naturales del sistema inmunitario, siendo dicho medicamento útil en particular para el tratamiento del cáncer y de las infecciones en los pacientes que se encuentran en fracaso terapéutico con los anticuerpos actualmente disponibles o que sufren efectos secundarios indeseables que justifican la administración del anticuerpo optimizado de la invención y en particular que presenta la forma V/F158 o F/F158 de CD16.
La presente descripción se refiere también a los modos de realización siguientes:
1. Uso de un anticuerpo monoclonal quimérico, humanizado o humano, cuya estructura glicánica del dominio Fc del anticuerpo corresponde a un tipo biantenado, con unas cadenas cortas, una baja sialilación, unas manosas y GlcNAc del punto de enganche terminales no intercalar, y una baja fucosilación, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de los pacientes homocigotos para la fenilalanina en posición 158 de CD16 (FCGR3A-158F homocigotos) o pacientes heterocigotos valina/fenilalanina en posición 158 de CD16 (FCGR3A-158V/F).
2. Uso de una composición de anticuerpo definido en el punto 1, presentando dicha composición un contenido superior al 60%, preferiblemente superior al 80% para las formas G0 G1 G0F G1F, entendiéndose que las formas G0F G1F son inferiores al 50%, preferiblemente inferiores al 30%, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de los pacientes homocigotos para la fenilalanina en posición 158 de CD16 (FCGR3A-158F homocigotos) o de pacientes heterocigotos valina/fenilalanina en posición 158 de CD16 (FCGR3A-158V/F).
3. Uso según uno cualquiera de los puntos 1 o 2, caracterizado por que los pacientes son unos pacientes homocigotos para la fenilalanina en posición 158 de CD16 (FCGR3A-158F homocigotos).
4. Uso según uno cualquiera de los puntos anteriores, caracterizado por que los pacientes se encuentran en fracaso terapéutico con los anticuerpos actualmente disponibles o sufren efectos secundarios indeseables.
5. Uso según uno cualquiera de los puntos anteriores, caracterizado por que la dosis de dicho anticuerpo administrada al paciente es 50 veces menos elevada, preferiblemente 100 veces menos elevada que una dosis de anticuerpo de misma especificidad, pero de glicosilación diferente o producido en una línea CHO.
6. Uso según uno cualquiera de los puntos anteriores, caracterizado por que el anticuerpo está dirigido contra un antígeno no ubiquitario presente en células de donante sano, en particular un anti-Rhesus del glóbulo rojo humano, o un antígeno de una célula patológica o de un organismo patógeno para el ser humano, en particular contra un antígeno de una célula cancerígena o infectada por un virus.
7. Uso según uno cualquiera de los puntos anteriores para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de los cánceres y de las infecciones por agentes patógenos.
8. Uso según uno de los puntos 1 a 5, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades que escapan a la respuesta inmune, en particular seleccionadas entre la enfermedad hemolítica del recién nacido, el síndrome de Sezary, las leucemias mieloides crónicas, las leucemias linfoides crónicas (LLC-B), los tumores sólidos, el cáncer de mama, las patologías relacionadas al entorno, que tiene en particular como objetivo las personas expuestas a los bifeniles policlorados, las enfermedades infecciosas, en particular la tuberculosis, el síndrome de la fatiga crónica (CFS), las infecciones parasitarias como, por ejemplo, los esquistosómulos o el paludismo, en particular en la mujer embarazada, y las infecciones virales.
9. Uso según uno de los puntos 1 a 5, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de patologías en las que el antígeno está poco expresado.
10. Uso según uno de los puntos 1 a 5, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de los cánceres de las células HLA clase II positivas, los linfomas de células B, las leucemias agudas de células B, el linfoma de Burkitt, el linfoma de Hodgkin, las leucemias mieloides, las leucemias linfoides crónicas B (LLC-B), los linfomas y leucemias de células T, los linfomas no hodgkinianos y las leucemias mieloides crónicas.
11. Uso según uno de los puntos 1 a 10, caracterizado por que el anticuerpo es un anti-HLA-DR o un anti-CD20. 12. Uso según uno de los puntos 1 a 10, caracterizado por que el anticuerpo se selecciona entre los anti Ep-CAM, anti HER2, anti CD52, anti HER1, anti GD3, anti CA125, anti GD, anti GD2, anti CD-23 y anti Proteína C, anti-KIR3DL2,
anti-EGFR, anti-CD25, anti-CD38, anti-CD30, anti-CD33, anti-CD44, de los anti-idiotipos específicos de inhibidores, por ejemplo de factores de coagulación, los antivirales.
13. Uso según uno de los puntos 1 a 12, para la fabricación de un medicamento destinado a inducir una citotoxicidad por ADCC de tipo FcgRIII (CD16) mejorada, superior al 60% comparado con el mismo anticuerpo producido en CHO o a un producto homólogo disponible en el comercio, siendo dicho medicamento útil en particular para el tratamiento del cáncer y de las infecciones de pacientes homocigotos para la fenilalanina en posición 158 de CD16 (FCGR3A-158F homocigotos) o pacientes heterocigotos valina/fenilalanina en posición 158 de CD16 (FCGR3A-158V/F).
14. Uso según uno de los puntos 1 a 13, para la fabricación de un medicamento destinado a inducir una citotoxicidad por ADCC de tipo FcgRIII (CD16) mejorada, superior al 100%, cuando dicho anticuerpo está a una concentración de 10 ng/ml comparado con el mismo anticuerpo producido en una línea CHO o a un anticuerpo homólogo disponible en el comercio.
15. Uso según uno de los puntos 1 a 14, para la fabricación de un medicamento destinado a inducir la secreción de al menos un tipo de citoquina por un tipo de células efectoras del sistema inmunitario que expresa el CD16 superior al 50%, 100%, o preferiblemente superior al 200% comparado con el mismo anticuerpo producido en una línea CHO, seleccionado entre IL-1, IL-4, IL-12, IL-18, IL-21, IL-2, IL-3, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IFNa, IFNp, TNFa, TGFp, IP10 y TNF, IFNg.
Otros aspectos y ventajas de la invención se describirán en los ejemplos siguientes, que deben ser considerados como ilustrativos.
Leyendas de las figuras
Figura 1: Actividad ADCC del anticuerpo monoclonal anti-Rhesus D R297 (IgG 1 T125 producido en YB2/0) y de los anticuerpos policlonales WinRho en presencia de células efectoras (PBMC: Peripheral Blood Mononuclear Cells) de diferentes donantes de sangre y de inmunoglobulinas polivalentes (Tégéline 500pg/ml).
Figura 2: ADCC inducido por los anticuerpos anti-Rhesus D (anticuerpos WinRho policlonales, T125 producidos en YB2/0 y T125 producidos en CHO) sobre células NK de donantes de fenotipo CD16 FCGR3A-158F homocigotos. Figura 3: ADCC inducido por los anticuerpos anti-Rhesus D (anticuerpos WinRho policlonales, T125 producidos en YB2/0 y T125 producidos en CHO) sobre células NK de donantes de fenotipo CD16 FCGR3A-158V homocigotos. Figura 4: Activación de Jurkat CD16 FCGR3A-158F homocigotos por los anticuerpos anti-Rhesus D T125 expresados en YB2/0 y CHO.
Figura 5: Activación de Jurkat CD16 FCGR3A-158V homocigotos por los anticuerpos anti-Rhesus D T125 expresados en YB2/0 y CHO.
Figura 6: Activación de Jurkat CD16 FCGR3A-158F homocigotos inducida por los anticuerpos anti-HLA-DR expresados en YB2/0 y CHO.
Figura 7: Activación de Jurkat CD16 FCGR3A-158V homocigotos inducida por los anticuerpos anti-HLA-DR expresados en YB2/0 y CHO.
Ejemplos
Ejemplo 1: Actividad ADCC del anticuerpo monoclonal anti-Rhesus D R297 comparada con los anticuerpos policlonales anti-D sobre un grupo de 107 donantes de sangre.
Se comparan las capacidades respectivas del anticuerpo monoclonal anti-Rhesus D R297 y de los anticuerpos policlonales anti-D a lisar de los hematíes en presencia de células efectoras de diferentes donantes individuales (figura 1).
Las células efectoras provienen de un grupo de 107 donantes de sangre. Las células mononucleadas (PBMC) se aíslan a partir de una bolsa de sangre por centrifugación sobre un gradiente de Ficoll (Pack Plus Pharmacia). Las plaquetas se eliminan por centrifugación (190 g, 15 min.) y los glóbulos rojos residuales se lisan con NH4Cl. Las células se lavan y se resuspenden a 8x107 células/ml en IMDm . Los glóbulos rojos obtenidos a partir de concentrados terapéuticos (grupo O, Rhesus+) se tratan durante 10 minutos con papaína (1 mg/ml) después se lavan tres veces en tampón salino y se ajustan a la concentración de 4x107/ml o 2x107/ml (ensayo NK) en IMDM.
El ensayo se efectúa en placa de 96 pocillos (NUNC). Los sobrenadantes de cultivo o los anticuerpos purificados (100 pl a 200 ng/ml en IMDM 0,5% de SVF), las células efectoras (25 pl), los glóbulos rojos (25 pl) y las inmunoglobulinas
polivalentes (Tegelina, LFB) (50 pl) se incuban durante 16h a 37°C bajo atmósfera enriquecida en CO2 %. Para la lisis no específica, las células efectoras se sustituyen por IMDM. Después de 16h a 37°C, las placas se centrifugan. Se extraen 60 pl de sobrenadantes y se mezclan con 60 pl de 2,7-diaminofluoreno (DAF, Sigma).
Después de 5 minutos, se mide la DO a 620 nm.
El porcentaje de lisis se estima utilizando una gama de calibración obtenida con diferentes diluciones de glóbulos rojos lisados con NH4Cl, que corresponde al 100, 75, 50, 25 y 0% de lisis respectivamente.
En base al estudio genotípico realizado en donantes de mismo origen geográfica, se estima en el presente estudio que la distribución media de los 107 donantes en lo referente al polimorfismo de CD16 es de 27 FCGR3A-158F homocigotos, 20 FCGR3A-158V homocigotos y 60 FCGR3A-158V/F.
Los resultados muestran una gran variabilidad en la capacidad de las células efectoras de los diferentes sujetos a inducir una lisis de los hematíes Rhesus positivo, sean cuales sean los anticuerpos ensayados. Los anticuerpos expresados en la línea celular YB2/0 presentan una actividad citolítica comparable a la de los anticuerpos policlonales, sea cual sea el donante estudiado, y por lo tanto sea cual sea el polimorfismo de CD16 de las células efectoras del donante (véase la figura 1).
Ejemplo 2: Eficacia ADCC de los anticuerpos producidos en CHO y YB2/0 en función del polimorfismo de CD16.
Se ha transfectado la misma secuencia que codifica una IgG1 específica del antígeno Rhesus D en las líneas celulares CHO y YB2/0. Los anticuerpos se incubaron con unos hematíes Rhesus positivo (célula dianas) y unas células NK que provienen de 6 donantes diferentes (3 FCGR3A-158V homocigotos y 3 FCGR3A-158F homocigotos) previamente genotipados por su fenotipo CD16 en la posición 158. Las células NK se aíslan utilizando la técnica de separación sobre bolas magnéticas (MACS) de Myltenyi. Las células NK se lavan y se resuspenden a 2x107/ml y/o 6x107/ml en IMDM. Los glóbulos rojos se ajustan a la concentración de 2x107/ml en IMDM. La Tegelina se sustituye por IMDM. Fuera de estas modificaciones, el ensayo es idéntico al ensayo ADCC con PBMC.
Se ha evaluado la actividad citotóxica de los anticuerpos sobre los hematíes (ADCC) (figura 2 y figura 3).
El anticuerpo producido en la línea CHO induce una lisis más baja que el anticuerpo producido en YB2/0, sea cual sea el fenotipo del donante. El anticuerpo R297 expresado en la línea YB2/0 induce a partir de las más bajas concentraciones una más fuerte actividad citolítica. A la concentración máxima de 25 ng/ml, los dos anticuerpos inducen el mismo porcentaje de ADCC.
A las concentraciones inferiores a 25 ng/ml, la diferencia de lisis entre el anticuerpo producido en CHO y el producido en YB2/0 es más importante en los donantes FCGR3A-158F homocigotos que los donantes FCGR3A-158V homocigotos. A la concentración de 2,5 ng/ml, en presencia de las células NK FCGR3A-158V homocigotos, el anticuerpo producido por CHO induce el 54% de lisis mientras que el producido por YB2/0 induce el 89% de lisis, es decir un 56% de aumento. Por el contrario, a la misma concentración, en presencia de células NK FCGR3A-158F homocigotos, el anticuerpo producido por CHO induce sólo el 22% de lisis mientras que el producido por YB2/0 induce el 74% de lisis, es decir un 236% de aumento.
El anticuerpo expresado en la línea YB2/0 es por lo tanto mucho mejor producto para tratar los pacientes que dan una lisis débil con los anticuerpos producidos en CHO. Así, la diferencia de actividad ADCC entre los pacientes FCGR3A-158V homocigotos y FCGR3A-158F homocigotos es más débil con el anticuerpo expresado en YB2/0 (89 y 74%) con respecto a la observada con el anticuerpo expresado en CHO (56 y 22%). Los anticuerpos optimizados presentan una respuesta que parece por lo tanto menos dependiente de las formas polimórficas de CD16.
Por otro lado, el anticuerpo monoclonal expresado en YB2/0 induce siempre una lisis superior o igual a los anticuerpos policlonales.
Ejemplo 3: comparación de la activación de células Jurkat CD16 FCGR3A-158F homocigotos y Jurkat CD16 FCGR3A-158F homocigotos inducida por los anticuerpos anti-Rhesus producidos en CHO y YB2/0 respectivamente: evaluación de la producción de IL2.
Este ensayo estima la capacidad de los anticuerpos para fijarse sobre el receptor CD16 (FC gamma RIII) expresado en las células Jurkat CD16 y para inducir la secreción de IL2.
La misma secuencia que codifica una IgG 1 (T125) específica del antígeno Rhesus D se ha transfectado en las líneas celulares CHO y YB2/0. Los anticuerpos se incuban con unos hematíes Rhesus positivo (célula diana) y unas células Jurkat CD16 (células efectoras). Se utilizan dos tipos de células Jurkat: 1- unas células transfectadas con el gen que codifica un RFc que lleva el aminoácido fenilalanina F en la posición 158 (forma F), 2- unas células transfectadas con
el gen que codifica un RFc que lleva el aminoácido valina V en la posición 158 (forma V). La cantidad de citoquina (IL2) segregada por las células Jurkat CD16 se midió por ELISA.
En una placa de 96 pocillos en mezcla:
Anticuerpos: 50gl de una dilución 50; 37,5; 25; 18,75; 12,5; 9,4 ;6,25; 3,125 ng/ml en IMDM (Iscove's Modified Dulbecco's) Medium 5% SVF (suero fetal de ternera)
- PMA 50 gl de una dilución a 40 ng/ml en IMDM 5% SVF
- Hematíes tratados con papaína. 50 gl a 8x106/ml en IMDM 5% SVF
- Jurkat CD16. 50 gl a 2x106/ml en IMDM 5% SVF
Incubación 1 noche a 37°C
Después centrifugación de las placas, extracción de 100 gl de sobrenadantes y determinación de IL2 con el kit comercial (Quantikine de R/D). Lectura a 450 nm.
El anticuerpo expresado en la línea YB2/0 es capaz de inducir una secreción más alta de IL2, contrariamente al anticuerpo expresado en CHO, sea cual sea el fenotipo CD16 (figura 4 y figura 5).
El anticuerpo producido en CHO no induce secreción de IL2 a partir de Jurkat CD16 FCGR3A-158F homocigotos y sólo una muy débil producción de IL2 con la forma FCGR3A-158V homocigotos.
Al ser una de las particularidades del sistema Rhesus la baja expresión del antígeno en la superficie membranaria, parece que en estas condiciones, el anticuerpo expresado en la línea YB2/0 demuestra ser un producto mucho mejor para activar las células efectoras portadoras de la forma FCGR3A-158F homocigotos de CD16 que no parecen activables con el anticuerpo producido en CHO. En lo que se refiere a la forma FCGR3A-158V homocigotos, unas cantidades muy bajas de anticuerpos producidos por YB2/0 (<1,56) permiten inducir una activación comparable con la obtenida con concentraciones más altas de anticuerpos producidos en CHO (12,5 ng/ml).
Con la forma FCGR3A-158F homocigotos y a la concentración de 12,5 ng/ml, el anticuerpo producido en CHO induce a una secreción de IL2 (18 pg/ml) inferior al 2% de la inducida por el anticuerpo producido en YB2/0 (1435 pg/ml). Esto corresponde a una ganancia de más del 7000% cuando se utiliza el anticuerpo producido en YB2/0 con respecto al anticuerpo producido en CHO.
Con la forma FCGR3A-158V homocigotos y a la concentración de 12,5 ng/ml, el anticuerpo producido en CHO induce a una secreción de IL2 (869 pg/ml) inferior al 8% de la inducida por el anticuerpo producido en YB2/0 (12312 pg/ml). Esto corresponde a una ganancia de más del 1300% cuando se utiliza el anticuerpo producido en YB2/0 con respecto al anticuerpo producido en CHO.
Ejemplo 4: comparación de la activación de las células Jurkat CD16 FCGR3A-158F homocigotos y Jurkat CD16 FCGR3A-158V homocigotos inducida por dos anticuerpos anti-HLA-DR expresados en CHO y YB2/0 respectivamente: evaluación de la secreción de IL2.
La misma secuencia que codifica una IgG 1 específica del antígeno HLA-DR se ha transfectado en las líneas celulares CHO e YB2/0. Los anticuerpos se incuban con unas células Raji (célula diana HLA-DR positivas) y unas células Jurkat CD16 (células efectoras). Se han utilizado dos tipos de células Jurkat: 1- unas células transfectadas con el gen que codifica un R Fc que lleva el aminoácido fenilalanina F en la posición 158 (forma F), 2- células transfectadas con el gen que codifica un RFc que tiene el aminoácido valina V en la posición 158 (forma V). La cantidad de citoquinas (IL2) segregada por las células Jurkat CD16 se ha medido por ELISA.
En una placa de 96 pocillos en mezcla:
Anticuerpos: 50gl de una dilución de 50; 37,5; 25; 18,75; 12,5; 9,4 ;6,25; 3,125 ng/ml en IMDM 5% SVF
- PMA 50gl de una dilución a 40ng/ml en IMDM 5% SVF
- células Raji: 50 gl a 6x105/ml en IMDM 5% SVF
- Jurkat CD16. 50 gl a 20x106/ml en IMDM 5% SVF
Incubación durante 1 noche a37°C
Después centrifugación de las placas, extracción de 100 pl de sobrenadante y determinación de IL2 con el kit comercial (Quantikine de R/D). Lectura a 450 nm.
El anticuerpo expresado en la línea YB2/0 es capaz de inducir una secreción más alta de IL2, contrariamente al anticuerpo expresado en CHO, sea cual sea el fenotipo CD16 (figura 6 y figura 7).
Contrariamente al sistema Rhesus sobre los hematíes, la expresión del antígeno HLA-DR en la superficie membranaria de la célula Rai no es baja (200000 a 400000 copias). En estas condiciones, parece que el anticuerpo expresado en la línea YB2/0 demuestra ser un producto mucho mejor para activar las células efectoras portadoras de la forma F158 así como V158 de CD16, y esto más particularmente a las bajas concentraciones de anticuerpos. Así, a la concentración de 1,56 ng/ml, el anticuerpo producido en CHO induce a una secreción de IL2 (2410 pg/ml) inferior al 15% de la inducida por el anticuerpo producido en YB2/0 (16952 pg/ml). Esto corresponde a una ganancia de más del 600% cuando se utiliza el anticuerpo producido en YB2/0 con respecto al anticuerpo producido en CHO.
A la concentración de 12,5 ng/ml, el anticuerpo producido en CHO induce a una secreción de IL2 (14597 pg/ml) inferior al 45% de la inducida por el anticuerpo producido en YB2/0 (34823 pg/ml). Esto corresponde a una ganancia de más del 100% cuando se utiliza el anticuerpo producido en YB2/0 con respecto al anticuerpo producido en CHO.
El anticuerpo expresado en la línea YB2/0 es por lo tanto un producto mucho mejor para inducir la secreción de citoquinas de células efectoras portadoras de la forma polimórfica V158 (FCGR3A-158V homocigotos) y F158 (FCGR3A-158F homocigotos).
Claims (12)
1. Utilización de una composición de anticuerpo monoclonal quimérico, humanizado o humano de isotipo IgG1 anti-Rhesus del glóbulo rojo humano cuya estructura glicánica del dominio Fc del anticuerpo corresponde a un tipo biantenado, con unas cadenas cortas, una baja sialilación, manosas y GlcNAc del punto de enganche terminales no intercalares, y una baja fucosilación, presentando dicha composición un contenido superior al 80% para las formas G0 G1 G0F G1F y un contenido para las formas G0F G1F inferior al 30% y siendo el porcentaje de GlcNAc intercalar no nulo, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la enfermedad hemolítica del recién nacido en pacientes homocigotos para la fenilalanina en la posición 158 de CD16 (FCGR3A-158F homocigotos) o de los pacientes heterocigotos valina/fenilalanina en la posición 158 de CD16 (FCGR3A-158V/F).
2. Utilización de una composición de anticuerpo monoclonal quimérico, humanizado o humano de isotipo IgG1 dirigido contra un antígeno de una célula cancerígena cuya estructura glicánica del dominio Fc del anticuerpo corresponde a un tipo biantenado, con unas cadenas cortas, una baja sialilación, manosas y GlcNAc del punto de enganche terminales no intercalares, y una baja fucosilación, presentando dicha composición un contenido superior al 80% para las formas G0 G1 G0F G1F y un contenido para las formas G0F G1F inferior al 30%, y siendo el porcentaje de GlcNAc intercalar no nulo, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de un cáncer en pacientes homocigotos para la fenilalanina en la posición 158 de CD16 (FCGR3A-158F homocigotos) o de los pacientes heterocigotos valina/fenilalanina en la posición 158 de CD16 (FCGR3A-158V/F).
3. Utilización según la reivindicación 2, caracterizada por que el anticuerpo es un anti-HLA-DR o un anti-CD20.
4. Utilización según la reivindicación 3, caracterizada por que el medicamento se destina al tratamiento de los cánceres de las células HLA clase II positivas, de los linfomas de células B, de las leucemias agudas de células B, del linfoma de Burkitt, del linfoma de Hodgkin, de las leucemias mieloides, de las leucemias linfoides crónicas B (LLC-B), de los linfomas y leucemias de células T, de los linfomas no hodgkiniano y de las leucemias mieloides crónicas.
5. Utilización según la reivindicación 2, caracterizada por que el anticuerpo es un anticuerpo seleccionado entre los anti-Ep-CAM, anti-HER2, anti-CD52, anti-HER1, anti-GD3, anti-CA125, anti-GD, anti-GD2, anti-CD-23 y anti-proteína C, anti-KIR3DL2, anti-EGFR, anti-CD25, anti-CD38, anti-CD30, anti-CD33, y anti-CD44
6. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que los pacientes son unos pacientes homocigotos para la fenilalanina en la posición 158 de CD16 (FCGR3A-158F homocigotos).
7. Composición de anticuerpos monoclonal quimérico, humanizado o humano de isotipo IgG1 anti-Rhesus del glóbulo rojo humano cuya estructura glicánica del dominio Fc del anticuerpo corresponde a un tipo biantenano, con unas cadenas cortas, una baja sialilación, manosas y GlcNAc del punto de enganche terminales no intercalares, y una baja fucosilación, presentando dicha composición un contenido superior al 80% para las formas G0 G1 G0F G1F y un contenido para las formas G0F G1F inferior al 30%, y siendo el porcentaje de GlcNAc intercalar no nulo, para su utilización en el tratamiento de la enfermedad hemolítica del recién nacido en pacientes homocigotos para la fenilalanina en posición 158 de CD16 (FCGR3A-158F homocigotos) o pacientes heterocigotos valina/fenilalanina en posición 158 de CD (FCGR3A-158V/F).
8. Composición de anticuerpo monoclonal quimérico, humanizado o humano de isotipo IgG1 dirigido contra un antígeno de una célula cancerígena cuya estructura glicánica del dominio Fc del anticuerpo corresponde a un tipo biantenado, con cadenas cortas, una baja sialilación, manosas y GlcNAc del punto de enganche terminales no intercalares, y una baja fucosilación, presentando dicha composición un contenido superior al 80%, para las formas G0 G1 G0F G1F y un contenido para las formas G0F G1F inferior a 30%, y siendo el porcentaje de GlcNAc intercalar no nulo, para su utilización en el tratamiento de un cáncer en pacientes homocigotos para la fenilalanina en posición 158 de CD16 (FCGR3A-158F homocigotos) o pacientes heterocigotos valina/fenilalanina en posición 158 del CD16 (FCGR3A-158V/F).
9. Composición para su utilización según la reivindicación 8, caracterizada por que el anticuerpo es un anti-HLA-DR o anti-CD20.
10. Composición para su utilización según la reivindicación 9, caracterizada por que el medicamento se destina al tratamiento de los cánceres de las células HLA clase II positivas, de los linfomas de células B, de las leucemias agudas de células B, del linfoma de Burkitt, del linfoma de Hodgkin, de las leucemias mieloides, de las leucemias linfoides crónicas B (LLC-B), de los linfomas y leucemias de células T, de los linfomas no hodgkiniano y de las leucemias mieloides crónicas.
11. Composición para su utilización según la reivindicación 8, caracterizada por que el anticuerpo es un anticuerpo seleccionado entre los anti-Ep-CAM, anti-HER2, anti-CD52, anti-HER1, anti-GD3, anti-CA125, anti-GD, anti-GD2, anti-CD-23 y anti-proteína C, anti-KIR3DL2, anti-EGFR, anti-CD25, anti-CD38, anti-CD30, anti-CD33, y anti-CD44.
12. Composición para su utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, caracterizada por que los pacientes son unos pacientes homocigotos para la fenilalanina en posición 158 del CD16 (FCGR3A-158F homocigotos).
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0309440A FR2858235B1 (fr) | 2003-07-31 | 2003-07-31 | Utilisation d'anticorps optimises en adcc pour traiter les patients faibles repondeurs |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2822930T3 true ES2822930T3 (es) | 2021-05-05 |
Family
ID=34043702
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES10181317.8T Expired - Lifetime ES2624272T3 (es) | 2003-07-31 | 2004-07-30 | Utilización de anticuerpos optimizados en ADCC para tratar a los pacientes con bajo nivel de respuesta |
| ES04786018.4T Expired - Lifetime ES2525680T3 (es) | 2003-07-31 | 2004-07-30 | Utilización de anticuerpos que tienen una ADCC optimizada para tratar a los pacientes que responden débilmente al tratamiento por anticuerpos |
| ES16203349T Expired - Lifetime ES2822930T3 (es) | 2003-07-31 | 2004-07-30 | Utilización de anticuerpos optimizados en ADCC para tratar a los pacientes con bajo nivel de respuesta |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES10181317.8T Expired - Lifetime ES2624272T3 (es) | 2003-07-31 | 2004-07-30 | Utilización de anticuerpos optimizados en ADCC para tratar a los pacientes con bajo nivel de respuesta |
| ES04786018.4T Expired - Lifetime ES2525680T3 (es) | 2003-07-31 | 2004-07-30 | Utilización de anticuerpos que tienen una ADCC optimizada para tratar a los pacientes que responden débilmente al tratamiento por anticuerpos |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US7713524B2 (es) |
| EP (3) | EP1648513B1 (es) |
| JP (3) | JP5252525B2 (es) |
| AU (1) | AU2004261754C1 (es) |
| BR (1) | BRPI0413119A (es) |
| CA (1) | CA2533918C (es) |
| DK (2) | DK2275134T3 (es) |
| ES (3) | ES2624272T3 (es) |
| FR (1) | FR2858235B1 (es) |
| IL (1) | IL173386A0 (es) |
| PL (1) | PL1648513T3 (es) |
| WO (1) | WO2005012358A2 (es) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2858235B1 (fr) * | 2003-07-31 | 2006-02-17 | Lab Francais Du Fractionnement | Utilisation d'anticorps optimises en adcc pour traiter les patients faibles repondeurs |
| CA2631630A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-07 | University Of Southern California | Fc.gamma. polymorphisms for predicting disease and treatment outcome |
| FR2895086B1 (fr) * | 2005-12-16 | 2012-10-05 | Lab Francais Du Fractionnement | Potentialisation de l'apoptose par des anticorps monoclonaux |
| EP1878747A1 (en) * | 2006-07-11 | 2008-01-16 | greenovation Biotech GmbH | Glyco-engineered antibodies |
| WO2008088854A2 (en) | 2007-01-18 | 2008-07-24 | University Of Southern California | Genetic markers for predicting responsiveness to combination therapy |
| FR2915398B1 (fr) * | 2007-04-25 | 2012-12-28 | Lab Francais Du Fractionnement | "ensemble de moyens pour le traitement d'une pathologie maligne, d'une maladie auto-immune ou d'une maladie infectieuse" |
| CN102216452B (zh) * | 2008-09-26 | 2013-08-21 | 尤里卡治疗公司 | 具有变异糖基化方式的细胞系和蛋白质 |
| KR101862277B1 (ko) | 2009-12-21 | 2018-06-01 | 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 인간화된 ＦｃγＲ 마우스 |
| US8883496B2 (en) | 2009-12-21 | 2014-11-11 | Regeneron Phamaceuticals, Inc. | Humanized FcgR mice |
| CA2830349C (en) | 2011-03-17 | 2019-07-16 | The University Of Birmingham | Re-directed immunotherapy |
| BR112013027224A8 (pt) | 2011-04-22 | 2018-08-14 | Emergent Product Dev Seattle | Proteínas de ligação de antígeno de membrana específico de próstata e composições e métodos relacionados |
| UA114108C2 (uk) | 2012-07-10 | 2017-04-25 | Борд Оф Ріджентс, Дзе Юніверсіті Оф Техас Сістем | Моноклональне антитіло для застосування в діагностиці і терапії злоякісних пухлин і аутоімунного захворювання |
| CN104394887A (zh) | 2012-07-18 | 2015-03-04 | 葛莱高托普有限公司 | 采用具有低岩藻糖化的抗her2抗体的新治疗性疗法 |
| BR112015009879A8 (pt) | 2012-11-02 | 2019-09-17 | Lab Francais Du Fractionnement | método in vitro de inibição da proliferação de uma população de células, composto, kit e composição farmacêutica |
| FR3003172B1 (fr) * | 2013-03-15 | 2017-12-08 | Lab Francais Du Fractionnement | Utilisation d'anticorps monoclonaux pour le traitement de l'inflammation et d'infections bacteriennes |
| EA201591977A1 (ru) | 2013-04-22 | 2016-06-30 | Гликотоп Гмбх | Противораковая терапия анти-egfr антителами, имеющими низкое фукозилирование |
| SG10201908800YA (en) | 2014-04-08 | 2019-11-28 | Regeneron Pharma | Non-human animals having humanized fc-gamma receptors |
| KR20180053322A (ko) | 2015-09-21 | 2018-05-21 | 압테보 리서치 앤드 디벨롭먼트 엘엘씨 | Cd3 결합 폴리펩타이드 |
| SG10202112024PA (en) | 2016-01-11 | 2021-12-30 | Univ Leland Stanford Junior | Chimeric proteins and methods of immunotherapy |
| US9856497B2 (en) | 2016-01-11 | 2018-01-02 | The Board Of Trustee Of The Leland Stanford Junior University | Chimeric proteins and methods of regulating gene expression |
| WO2017205843A1 (en) | 2016-05-27 | 2017-11-30 | Tg Therapeutics, Inc. | Combination of anti-cd20 antibody, p13 kinase-delta selective inhibitor, and btk inhibitor to treat b-cell proliferative disorders |
| EP3509634A1 (en) | 2016-09-09 | 2019-07-17 | TG Therapeutics Inc. | Combination of an anti-cd20 antibody, pi3 kinase-delta inhibitor, and anti-pd-1 or anti-pd-l1 antibody for treating hematological cancers |
| SG11202008620VA (en) | 2018-03-26 | 2020-10-29 | Regeneron Pharma | Humanized rodents for testing therapeutic agents |
| CN112638944A (zh) | 2018-08-23 | 2021-04-09 | 西进公司 | 抗tigit抗体 |
| JOP20210233A1 (ar) | 2019-02-26 | 2023-01-30 | Janssen Biotech Inc | علاجات مركبة وتطابق المريض مع الأجسام ثنائية النوعية المضادة لـ EGFR/c-Met. |
| JOP20210304A1 (ar) | 2019-05-14 | 2023-01-30 | Janssen Biotech Inc | علاجات مركبة باستخدام الأجسام المضادة ثنائية النوعية المضادة لمستقبل عامل نمو البشرة (EGFR)/ مستقبل عامل نمو خلايا الكبد (c-Met) ومثبطات كيناز التيروسين الخاصة بمستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) من الجيل الثالث |
| WO2022104150A1 (en) | 2020-11-12 | 2022-05-19 | Tg Therapeutics, Inc. | Triple combination to treat b-cell malignancies |
| US11965032B1 (en) | 2022-06-01 | 2024-04-23 | Tg Therapeutics, Inc. | Anti-CD20 antibody compositions |
| US11807689B1 (en) | 2022-06-01 | 2023-11-07 | Tg Therapeutics, Inc. | Anti-CD20 antibody compositions |
| US11884740B1 (en) | 2022-06-01 | 2024-01-30 | Tg Therapeutics, Inc. | Anti-CD20 antibody compositions |
| US11814439B1 (en) | 2022-06-01 | 2023-11-14 | Tg Therapeutics, Inc. | Anti-CD20 antibody compositions |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU678364B2 (en) * | 1992-06-26 | 1997-05-29 | Association Pour L'essor De La Transfusion Sanguine Dans La Region Du Nord | Human monoclonal anti-rhesus (D) antibodies and cell lines producing same |
| CA2704600C (en) * | 1999-04-09 | 2016-10-25 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | A method for producing antibodies with increased adcc activity |
| CN100455599C (zh) * | 2000-03-03 | 2009-01-28 | 协和发酵工业株式会社 | 基因重组抗体及其抗体片段 |
| FR2807767B1 (fr) * | 2000-04-12 | 2005-01-14 | Lab Francais Du Fractionnement | Anticorps monoclonaux anti-d |
| EP1331266B1 (en) | 2000-10-06 | 2017-01-04 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions |
| ATE349028T1 (de) * | 2001-07-09 | 2007-01-15 | E Ink Corp | Elektrooptische anzeige und kleberzusammensetzung |
| MXPA04003798A (es) | 2001-10-25 | 2004-07-30 | Genentech Inc | Composiciones de glicoproteina. |
| JP4832719B2 (ja) * | 2002-04-09 | 2011-12-07 | 協和発酵キリン株式会社 | ＦｃγＲＩＩＩａ多型患者に適応する抗体組成物含有医薬 |
| FR2844513B1 (fr) * | 2002-09-13 | 2007-08-03 | Lab Francais Du Fractionnement | Anticorps pour adcc et induisant la production de cytokines. |
| AR044388A1 (es) * | 2003-05-20 | 2005-09-07 | Applied Molecular Evolution | Moleculas de union a cd20 |
| FR2858235B1 (fr) * | 2003-07-31 | 2006-02-17 | Lab Francais Du Fractionnement | Utilisation d'anticorps optimises en adcc pour traiter les patients faibles repondeurs |
-
2003
- 2003-07-31 FR FR0309440A patent/FR2858235B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-07-30 EP EP04786018.4A patent/EP1648513B1/fr not_active Revoked
- 2004-07-30 ES ES10181317.8T patent/ES2624272T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-30 PL PL04786018T patent/PL1648513T3/pl unknown
- 2004-07-30 DK DK10181317.8T patent/DK2275134T3/en active
- 2004-07-30 US US10/566,358 patent/US7713524B2/en active Active
- 2004-07-30 WO PCT/FR2004/002057 patent/WO2005012358A2/fr active Application Filing
- 2004-07-30 BR BRPI0413119-3A patent/BRPI0413119A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-07-30 ES ES04786018.4T patent/ES2525680T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-30 EP EP16203349.2A patent/EP3159008B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-30 JP JP2006521632A patent/JP5252525B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-30 DK DK04786018.4T patent/DK1648513T3/en active
- 2004-07-30 EP EP10181317.8A patent/EP2275134B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-30 AU AU2004261754A patent/AU2004261754C1/en not_active Expired
- 2004-07-30 CA CA2533918A patent/CA2533918C/fr not_active Expired - Lifetime
- 2004-07-30 ES ES16203349T patent/ES2822930T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-01-26 IL IL173386A patent/IL173386A0/en not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-03-23 US US12/659,824 patent/US8501171B2/en active Active
-
2011
- 2011-09-13 JP JP2011199174A patent/JP5788273B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-06-28 US US13/930,070 patent/US9109020B2/en active Active
-
2014
- 2014-11-28 JP JP2014241534A patent/JP6078519B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2015
- 2015-05-01 US US14/702,143 patent/US9879089B2/en active Active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2822930T3 (es) | Utilización de anticuerpos optimizados en ADCC para tratar a los pacientes con bajo nivel de respuesta | |
| Wang et al. | NK cell-mediated antibody-dependent cellular cytotoxicity in cancer immunotherapy | |
| TWI721959B (zh) | 治療急性骨髓性白血病之抗ｃｄ３８抗體 | |
| ES2417147T3 (es) | Anticuerpos con actividad de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos mejorada, métodos para su producción y uso | |
| US20100143370A1 (en) | Set of means for treating a malignant pathology, an autoimmune disease or an infectious disease | |
| CA2844435A1 (en) | Highly galactosylated antibodies | |
| US20150368357A1 (en) | Highly galactosylated anti-her2 antibodies and uses thereof | |
| AU2004281220A1 (en) | IGG3 anti rhesus-D in the line YB2/0 having a high phagocytosis activity |