ES2822558T3 - Agente de suspensión natural que incluye una combinación sinérgica de goma Xantana y de polvo de Konjac para suspensiones farmacéuticas orales - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende una suspensión farmacéutica oral que comprende al menos un ingrediente activo, agua, polvo de glucomanano de konjac y goma Xantana en donde la composición farmacéutica comprende de 0,1% p/p a 0,3% p/p de polvo de glucomanano de konjac y de 0,01% p/p a 0,1% p/p de goma Xantana.
Description
DESCRIPCIÓN
Agente de suspensión natural que incluye una combinación sinérgica de goma Xantana y de polvo de Konjac para suspensiones farmacéuticas orales
Antecedentes
Campo de la descripción
La presente descripción se refiere en general a composiciones farmacéuticas y, más particularmente, a agentes de suspensión naturales que mejoran la estabilidad en suspensiones farmacéuticas orales.
Información de los antecedentes
Algunos fármacos son insolubles en todos los medios aceptables y, por lo tanto, se deben administrar en forma de comprimido, cápsula o en suspensión. En algunas situaciones, las suspensiones poseen ciertas ventajas sobre otras formas de dosificación. Debido a su carácter líquido, las suspensiones representan una forma de dosificación ideal para pacientes que tienen dificultad para tragar comprimidos o cápsulas. Este factor es de particular importancia en la administración de fármacos a niños y personas mayores. Además, las suspensiones de fármacos insolubles también se pueden utilizar externamente, a menudo como agentes protectores.
Un desafío de la formulación de la suspensión es la sedimentación, la formación de torta, distribución y resuspensión de las partículas sólidas. Una suspensión no debe asentarse rápidamente y debe ser lo suficientemente líquida para fluir fácilmente en las condiciones de administración. Debido a que las suspensiones son energéticamente inestables, las partículas que se han asentado tienden a interactuar para formar una torta o una red cristalina dura. Para evitar esto, las suspensiones se formulan de manera que se minimice la formación de torta, de modo que las partículas que se hayan asentado puedan volver a dispersarse fácilmente al sacudirlas.
Las suspensiones farmacéuticas consisten en partículas sólidas de tamaños variables dispersas en un medio líquido, generalmente una solución acuosa. Normalmente, las suspensiones farmacéuticas incluyen un agente de suspensión que ayuda a que los ingredientes farmacéuticos activos (API) permanezcan suspendidos en el medio líquido, reduciendo así la formación de torta en la parte inferior de la suspensión. La consistencia de las partículas sólidas en todo el medio de suspensión se facilita con los API ya que las partículas sólidas permanecen suspendidas en la fase continua, lo que permite una extracción constante de dosis uniformes. Una de las propiedades de una suspensión bien formulada es que se debe resuspender fácilmente mediante el uso de una agitación moderada. Una buena suspensión debe permitir la extracción de dosis uniformes y precisas durante todo el período de medicación.
El polvo de glucomanano de Konjac, que se puede utilizar como agente de suspensión, es una fibra soluble inodora, natural pura que se produce a partir de la planta de Konjac. El polvo de Konjac no incluye proteínas, grasas, azucares ni almidón. El polvo de Konjac tampoco contiene gluten, ni trigo, y no tiene calorías. El Polvo de Konjac se puede utilizar como agente espesante en muchas aplicaciones, tales como por ejemplo en alimentos, bebidas, productos farmacéuticos, cosméticos y similares. Tiene aproximadamente diez veces el poder espesante del almidón de maíz. Además, el polvo de Konjac no se espesa mucho cuando se mezcla con agua fría, pero se espesa rápidamente cuando se calienta.
La goma Xantana se utiliza ampliamente en la industria cosmética y del cuidado personal como agente de control reológico para sistemas acuosos. Sin embargo, la goma Xantana disponible en la actualidad se debe mejorar para aumentar sus propiedades, ampliar sus aplicaciones y proporcionar funcionalidad a un coste menor.
Las formas de dosificación oral tienen problemas de estabilidad asociados con el mantenimiento de los API en suspensión. Los problemas de estabilidad incluyen sedimentación, formación de crema, crecimiento de cristales (aglomeración), separación y dificultad de redispersión para obtener suspensiones originales. Muchas suspensiones farmacéuticas orales permiten que los API se asienten como sedimentos o formen crema hacia la superficie, por lo que tienen variaciones en la concentración terapéutica de los API dentro de la suspensión. Esto da como resultado una administración de una dosificación insuficiente o una sobre-dosificación del paciente, lo que puede comprometer seriamente la recuperación del paciente.
Además, las suspensiones farmacéuticas orales deben poder verterse fácilmente para que la dosis sea fácil de administrar. El requisito de que las suspensiones farmacéuticas orales se puedan verter fácilmente de forma eficaz pone un límite superior a la viscosidad de las suspensiones. Esta restricción también limita la cantidad de API que se suspenderá en la composición general. Por otro lado, se ha demostrado que el tipo de agentes de suspensión, más que las características físicas de los API, parece tener una influencia fundamental sobre la estabilidad física de las suspensiones.
Compendio
En un primer aspecto, la presente descripción se refiere a una composición farmacéutica que comprende una suspensión farmacéutica oral que comprende al menos un ingrediente activo, agua, polvo de glucomanano de konjac
y goma Xantana en donde la composición farmacéutica comprende de 0,1% p/p a 0,3% p/p de polvo de glucomanano de Konjac y de 0,01% p/p a 0,1% p/p de goma Xantana.
La presente descripción se refiere a una combinación sinérgica de polvo de Konjac y goma Xantana que se incluye, como agente de suspensión natural, en suspensiones farmacéuticas orales. Adicionalmente, las suspensiones farmacéuticas orales que incluyen la combinación sinérgica de polvo de Konjac y goma Xantana son soluciones acuosas que pueden incluir edulcorantes naturales, tales como el edulcorante de fruta del Monje, entre otros ingredientes adecuados.
En algunas realizaciones, la combinación sinérgica de polvo de Konjac y goma Xantana se utiliza como agente de suspensión para suspender ingredientes farmacéuticos activos (API) adecuados, mejorando de ese modo la estabilidad de las suspensiones farmacéuticas orales.
En algunas realizaciones, la combinación sinérgica de polvo de Konjac y goma Xantana produce un complejo polimérico sinérgico que proporciona un fluido tixotrópico único (p. ej., se diluye cuando se sacude y se espesa al reposar). En estas realizaciones, la combinación sinérgica permite una rápida redispersión de API con agitación y minimiza la sedimentación. El efecto sinérgico de la combinación de polvo de Konjac y goma Xantana se debe a la unión intermolecular, que implica la co-cristalización de secciones de la cadena de Xantana desordenada con los segmentos estructuralmente similares del Manano de Konjac.
En algunas realizaciones, la combinación sinérgica de polvo de Konjac y goma Xantana permite la formación de un gel termo-reversible y adelgazamiento por cizallamiento. En estas realizaciones, la combinación sinérgica de polvo de Konjac y goma Xantana tiene mejores propiedades anti-floculantes que ayudan a la homogeneidad de las suspensiones farmacéuticas orales. Además de estas realizaciones, la combinación sinérgica de polvo de Konjac y goma Xantana proporciona una mejor textura y sensación en la boca.
En algunas realizaciones, las suspensiones farmacéuticas orales, que comprenden la combinación sinérgica de polvo de Konjac y goma Xantana, incluyen adicionalmente vehículos adecuados, tales como agua, así como diferentes componentes, tales como los API, conservantes, edulcorantes naturales, agentes aromatizantes y reguladores de pH o tampones, entre otros. En estas realizaciones, las suspensiones farmacéuticas orales son organolépticamente agradables.
En algunas realizaciones, las suspensiones farmacéuticas orales, que comprenden la combinación sinérgica de polvo de Konjac y goma Xantana, incluyen uno o más API. En estas realizaciones, las suspensiones farmacéuticas orales se emplean para tratar a un paciente que necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o varios API específicos.
En algunas realizaciones, la combinación sinérgica de polvo de Konjac con goma Xantana permite que los API permanezcan suspendidos con agitación (p. ej., removiendo o sacudiendo). En estas realizaciones, la combinación sinérgica disminuye la velocidad de sedimentación de los API dispersos manteniendo la viscosidad de la suspensión a un nivel constante, minimizando o retrasando la formación de precipitados para distribuir los API de manera homogénea en toda la suspensión durante el período de circulación. Por tanto, cuando se administra la suspensión farmacéutica a pacientes, la viscosidad de la combinación sinérgica garantiza la ingesta de una cantidad predeterminada de API. La velocidad de sedimentación disminuye a medida que aumenta la viscosidad de la suspensión, pero una viscosidad alta dificulta la tolerancia de la ingesta por parte de los pacientes. Además de estas realizaciones, la combinación sinérgica se hidrata en una solución acuosa para mostrar viscosidad, o flota en una solución acuosa sin hundirse rápidamente, retrasando así la sedimentación de los API. Se produce una rápida reducción de la viscosidad cuando se sacude o se remueve la suspensión (adelgazamiento por cizallamiento), mejorando de ese modo la uniformidad de la suspensión y haciendo que la suspensión sea más adecuada para la ingesta por el paciente. Debido a que el polvo de Konjac es una fibra soluble y tiene conocidos beneficios para la salud, la sinergia mostrada entre la goma Xantana y el polvo de Konjac no solo proporciona un vehículo de suspensión estable, sino que también proporciona beneficios para la salud como fibra soluble.
En un ejemplo, la combinación sinérgica de polvo de Konjac y goma Xantana se utiliza para preparar suspensiones farmacéuticas orales que incluyen: de aproximadamente 40% p/p a 99,5% p/p de agua; de aproximadamente 0,1% p/p a 0,3% p/p de polvo de Konjac; de aproximadamente 0,01% p/p a 0,1% p/p de goma Xantana; de aproximadamente 0,2% p/p a 1% p/p de conservantes adecuados, tales como benzoato de sodio y/o sorbato de potasio, o similares; de aproximadamente 0,1% p/p a 0,5% p/p de edulcorante de fruta del Monje; y de aproximadamente 0,1% p/p a 1% p/p de un agente regulador de pH, tal como gluconolactona, ácido cítrico o similares.
En algunas realizaciones, la combinación sinérgica de polvo de Konjac y goma Xantana proporciona suspensiones farmacéuticas orales con un pH de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 6,0, más preferiblemente de aproximadamente 5,0 a aproximadamente 6,0 y lo más preferiblemente de aproximadamente 5,3 a aproximadamente 6,0.
En algunas realizaciones, las suspensiones farmacéuticas orales que incluyen la combinación sinérgica de polvo de Konjac y goma Xantana se pueden administrar en dosis adecuadas según las indicaciones de un médico. En otras
realizaciones, la combinación sinérgica de polvo de Konjac y goma Xantana se utiliza para preparar suspensiones farmacéuticas orales para uso veterinario.
En otras realizaciones, los polímeros que se pueden utilizar como agentes de suspensión naturales en suspensiones farmacéuticas orales incluyen goma de acacia, agar, carragenano, guar, inulina, pectina, goma tara, pululano, tragacanto, karaya, carboxilmetilcelulosa, goma arábiga, casia, goma guar, chatti, goma garrofín, goma de hidroxietilcelulosa, ácido hialurónico y mezclas de los mismos, entre otros.
Otros numerosos aspectos, rasgos y beneficios de la presente descripción pueden resultar evidentes a partir de la siguiente descripción detallada.
Breve descripción de los dibujos
La presente descripción se puede entender mejor haciendo referencia a las siguientes figuras. Los componentes de las figuras no están necesariamente a escala, sino que se hace hincapié en ilustrar los principios de la descripción. En las figuras, los números de referencia designan partes correspondientes en las diferentes vistas.
La FIG. 1 es una representación gráfica que ilustra los resultados de una prueba de estabilidad física realizada en tres (3) suspensiones farmacéuticas orales que incluyen espironolactona a una concentración de aproximadamente 5 mg/mL, almacenadas a temperatura ambiente sin sacudimiento, de acuerdo con la realización.
La FIG. 2 es una representación gráfica que ilustra los resultados de una prueba de estabilidad física realizada en tres (3) suspensiones farmacéuticas orales que incluyen benzoato de metronidazol a una concentración de aproximadamente 50 mg/mL, almacenadas a temperatura ambiente sin sacudimiento, de acuerdo con la realización.
Descripción detallada
Definiciones
Como se emplea aquí, los siguientes términos tienen las siguientes definiciones:
"Ingredientes farmacéuticos activos (API)" se refieren a compuestos químicos que inducen un efecto deseado e incluyen agentes que son terapéuticamente eficaces, profilácticamente eficaces o eficaces desde el punto de vista cosmético.
"Paciente" se refiere a animales de sangre caliente, tales como mamíferos, por ejemplo, seres humanos, que necesitan tratamiento.
"Estabilidad" se refiere a la integridad química y física de la unidad de dosificación y, cuando sea apropiado, a la capacidad de la unidad de dosificación para mantener la protección contra la contaminación microbiológica.
"Suspensión" se refiere a una dispersión gruesa en la que se suspenden partículas sólidas insolubles en un medio líquido.
"Agente de suspensión" se refiere a una sustancia que ayuda a uno o varios API a permanecer en el cuerpo de la suspensión, evitando así que se forme torta en la parte inferior.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto sujeto que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que se está buscando.
"Fluido tixotrópico" se refiere a una transición gel-sol isotérmica, dependiente del tiempo, reversible, en la que ciertos geles o fluidos que son espesos (viscosos) en condiciones estáticas fluirán (se volverán diluidos, menos viscosos) con el tiempo cuando se sacuden, agitan o se someten a tensión de otro modo.
"Vehículo" se refiere a materiales portadores adecuados para formulaciones farmacéuticas.
Descripción de la exposición
La presente descripción se refiere a una combinación sinérgica de polvo de Konjac y goma Xantana que se incluye, como agente de suspensión natural, en suspensiones farmacéuticas orales. Adicionalmente, las suspensiones farmacéuticas orales que incluyen la combinación sinérgica de polvo de Konjac y goma Xantana son soluciones acuosas que pueden incluir edulcorantes naturales, tales como edulcorante de fruta del Monje, entre otros ingredientes adecuados.
En algunas realizaciones, la combinación sinérgica de polvo de Konjac y goma Xantana se utiliza como agente de suspensión para suspender ingredientes farmacéuticos activos (API) adecuados, mejorando de ese modo la estabilidad de las suspensiones farmacéuticas orales.
En algunas realizaciones, la combinación sinérgica de polvo de Konjac y goma Xantana produce un complejo polimérico sinérgico que proporciona un fluido tixotrópico único (p. ej., se diluye cuando se sacude y se espesa al
reposar). En estas realizaciones, la combinación sinérgica permite una rápida redispersión de los API con agitación y minimiza la sedimentación.
La interacción sinérgica entre el polvo de Konjac y la goma Xantana se produce por la unión de segmentos de Konjac a la cadena principal de celulosa de los segmentos de Xantana desordenados, en lugar de a la hélice de Xantana. Esto está respaldado por dos hechos: (i) la aparición de nuevos patrones de fibra de rayos X asignados a la unión entre la goma Xantana y el polvo de Konjac para geles mixtos orientados, y (ii) la supresión de la gelificación para mezclar en condiciones en las que la Xantana está en la conformación de hélice. El sitio de interacción de los glucomananos se ha confirmado mediante la observación de la gelificación sinérgica de Xantana empobrecida en galactosa, que se compone de segmentos de Manano no sustituidos consecutivos.
En algunas realizaciones, la combinación sinérgica de polvo de Konjac y goma Xantana permite la formación de un gel termo-reversible y adelgazamiento por cizallamiento. En estas realizaciones, la combinación sinérgica de polvo de Konjac y goma Xantana tiene mejores propiedades anti-floculantes que ayudan a la homogeneidad de las suspensiones farmacéuticas orales. Además de estas realizaciones, la combinación sinérgica de polvo de Konjac y goma Xantana proporciona una mejor textura y sensación en la boca.
La sedimentación de partículas en una suspensión se rige por varios factores, tales como, por ejemplo, tamaño de partícula, densidad de las partículas, densidad del vehículo y viscosidad del vehículo, entre otros. La velocidad de sedimentación de las partículas en la suspensión se puede determinar utilizando la ecuación de Stoke convencional. De acuerdo con la ecuación de Stoke, la velocidad de sedimentación de las partículas en la suspensión se puede reducir disminuyendo el tamaño de las partículas y también minimizando la diferencia entre las densidades de las partículas y el vehículo. Debido a que la densidad de las partículas es constante para una sustancia particular y no se puede cambiar, el cambio de la densidad del vehículo cerca de la densidad de la partícula podría minimizar la diferencia entre las densidades de las partículas y el vehículo. La velocidad de sedimentación también se puede ver afectada por la viscosidad del vehículo. La velocidad de sedimentación disminuye a medida que aumenta la viscosidad del vehículo. La viscosidad y la densidad de cualquier vehículo están relacionadas entre sí, por lo que cualquier intento de cambiar uno de estos parámetros también puede cambiar el otro.
Debido a que la sedimentación de partículas no se puede evitar por completo, es deseable que las partículas se asienten lentamente. La formulación debe permitir la fácil redispersión de las partículas sedimentadas en la suspensión para la uniformidad de la dosis. De este modo, es más deseable una suspensión floculada que una suspensión defloculada. También es deseable que la suspensión no sea demasiado viscosa para reducir la tasa de sedimentación. Una suspensión muy viscosa dificultaría el vertido. La suspensión bien formulada se debe verter de forma fácil y uniforme. El comportamiento de sedimentación de las suspensiones orales depende en gran medida del movimiento de las partículas que se induce térmica o gravitacionalmente. Si una partícula suspendida tiene un tamaño suficientemente pequeño, las fuerzas térmicas dominan las fuerzas gravitacionales y la partícula sigue un movimiento aleatorio debido al bombardeo molecular, llamado movimiento Browniano.
En algunas realizaciones, las suspensiones farmacéuticas orales, que comprenden la combinación sinérgica de polvo de Konjac y goma Xantana, incluyen uno o más API, tales como antibióticos y agentes antifúngicos. En estas realizaciones, las suspensiones farmacéuticas orales se utilizan para tratar a un paciente que necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o varios API específicos. Además de estas realizaciones, las suspensiones farmacéuticas orales tienen una homogeneidad que permite que los API se dispersen uniformemente pero no se disuelvan dentro del vehículo.
En algunas realizaciones, las suspensiones farmacéuticas orales, que comprenden la combinación sinérgica de polvo de Konjac y goma Xantana, incluyen además ingredientes adecuados, tales como, por ejemplo, excipientes, agentes tensioactivos, agentes dispersantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, conservantes, vehículos oleosos, disolventes, agentes de suspensión, agentes dispersantes, agentes emulsionantes, agentes reguladores de pH, tampones, sales, antioxidantes y agentes estabilizantes, entre otros. En estas realizaciones, las suspensiones farmacéuticas orales son organolépticamente agradables.
Los agentes espesantes son excipientes farmacéuticamente aceptables que añaden una viscosidad y un flujo deseados a una formulación, tal como una suspensión oral. La combinación sinérgica de polvo de Konjac y goma Xantana es un agente espesante o gelificante adecuado, lo que proporciona una buena textura y atractivo sensorial. La reología de la combinación sinérgica proporciona un alto valor de rendimiento, baja calidad de adelgazamiento por cizallamiento, en formulaciones líquidas no tixotrópicas, tales como en suspensiones farmacéuticas orales.
En algunas realizaciones, se puede utilizar un tampón para proporcionar una suspensión farmacéutica oral que permita una sensación suave en la boca, manteniendo el pH de la suspensión a un nivel constante durante el período de circulación y proporcionando la acidez adecuada a la suspensión farmacéutica oral. En estas realizaciones, los tampones incluyen ácido cítrico, gluconolactona, citrato de sodio, ácido tartárico y sales del mismo, ácido fumárico, acetato de sodio y similares.
Se puede utilizar un conservante para prevenir el deterioro químico de los productos durante el período de circulación. En algunas realizaciones, el conservante se puede seleccionar libremente de conservantes convencionales
farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, el conservante se puede seleccionar entre benzoato de sodio y sorbato de potasio. En otras realizaciones, el conservante se selecciona entre ácido benzoico, paraoxibenzoato de metilo, paraoxibenzoato de etilo, paraoxibenzoato de (iso)propilo, paraoxibenzoato de (iso)butilo, ácido sórbico, sorbato de sodio, ácido deshidroacético, deshidroacetato de sodio, clorobutanol, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, fenol (tipo p), cresol, clorocresol, alcohol bencílico o similares.
En algunas realizaciones, las suspensiones farmacéuticas orales también incluyen Edetato Disódico (EDTA). El EDTA es un agente quelante que forma un complejo soluble en agua estable con iones de metales pesados y alcalinotérreos. El EDTA es útil como sinergista antioxidante, secuestrando iones metálicos que de otro modo podrían catalizar reacciones de auto-oxidación. El EDTA también tiene efectos sinérgicos como antimicrobiano cuando se utiliza combinado con otros conservantes.
El edulcorante y el aroma se pueden utilizar para mejorar el cumplimiento de la administración proporcionando un buen sabor. En algunas realizaciones, el edulcorante se puede seleccionar libremente entre edulcorantes naturales aceptables. Preferiblemente, el edulcorante es edulcorante de fruta del Monje. En otras realizaciones, los edulcorantes se seleccionan entre sacarosa, fructosa, miel, sacarina sódica, ciclamato, aspartamo, xilitol, eritritol y acesulfamo, entre otros. En realizaciones adicionales, el aroma se selecciona libremente entre los aromas convencionales farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, se utiliza aroma de lima limón, esencia de limón, aroma de fresa, aroma de plátano, aroma de chocolate, aroma de leche o similares.
La fruta del Monje es un pequeño melón dulce originario de China y el Sudeste Asiático. Cuenta la leyenda que los monjes Budistas cultivaron la fruta del tamaño de un limón en el siglo XIII. En China se conoce como luo han guo y se ha utilizado tradicionalmente en la medicina herbaria. Actualmente, los edulcorantes derivados de la fruta del Monje se han introducido en el mercado Occidental, donde se promocionan por tener cero carbohidratos y pocas o ninguna calorías.
Los edulcorantes de fruta del Monje, tales como la fruta del Monje cruda y Nectresse, están elaborados de extracto de fruta del Monje, que es de 200 a 300 veces más dulce que el azúcar. La consistencia del edulcorante de fruta del Monje es similar a la del azúcar granulado y es estable al calor.
En algunas realizaciones, las suspensiones farmacéuticas orales, que comprenden la combinación sinérgica de polvo de Konjac y goma Xantana, incluyen un agente antiespumante para aumentar la conveniencia en la producción y administración de las suspensiones farmacéuticas orales suprimiendo la generación de burbujas cuando las suspensiones farmacéuticas orales se sacuden en la formulación y administración. En estas realizaciones, el agente antiespumante se puede seleccionar libremente entre agentes antiespumantes convencionales farmacéuticamente aceptables, tales como, por ejemplo, simeticona, emulsión de simeticona, oleato de metilo, oleato de glicerilo, laurato de sorbitán, oleato de sorbitán o similares.
En algunas realizaciones, la combinación sinérgica de polvo de Konjac con goma Xantana permite que los API permanezcan suspendidos con agitación (por ejemplo, removiendo o sacudiendo). En estas realizaciones, la combinación sinérgica disminuye la velocidad de sedimentación de los API dispersos manteniendo la viscosidad de la suspensión a un nivel constante, minimizando o retrasando la formación de precipitados para distribuir los API de manera homogénea en toda la suspensión durante el período de circulación. De este modo, cuando se administra la suspensión farmacéutica a pacientes, la viscosidad de la combinación sinérgica garantiza una ingesta de una cantidad predeterminada de API. La velocidad de sedimentación disminuye a medida que aumenta la viscosidad de la suspensión, pero una viscosidad alta dificulta la tolerancia de la ingesta por parte de los pacientes. Además de estas realizaciones, la combinación sinérgica se hidrata en una solución acuosa para mostrar viscosidad, o flota en una solución acuosa sin hundirse rápidamente, retrasando de ese modo la sedimentación de los API. Se produce una rápida reducción de la viscosidad cuando se sacude o remueve la suspensión (adelgazamiento por cizallamiento), mejorando así la uniformidad de la suspensión y haciendo que la suspensión sea más adecuada para la ingesta por el paciente. Debido a que el polvo de Konjac es una fibra soluble y tiene conocidos beneficios para la salud, la sinergia mostrada entre la goma Xantana y el polvo de Konjac no solo proporciona un vehículo de suspensión estable, sino que también proporciona beneficios para la salud como fibra soluble.
En un ejemplo, la combinación sinérgica de polvo de Konjac y goma Xantana se utiliza para preparar suspensiones farmacéuticas orales que incluyen: de aproximadamente 40% p/p a 85% p/p de agua; de aproximadamente 0,1% p/p a 0,3% p/p de polvo de Konjac; de aproximadamente 0,01% p/p a 0,1% p/p de goma Xantana; de aproximadamente 0,2% p/p a 1% p/p de conservantes adecuados, tales como benzoato de sodio y/o sorbato de potasio, o similares; de aproximadamente 0,1% p/p a 0,5% p/p de edulcorante de fruta del Monje; y de aproximadamente 0,1% p/p a 1% p/p de un agente regulador de pH, tal como gluconolactona, ácido cítrico o similares.
En algunas realizaciones, la combinación sinérgica de polvo de Konjac y goma Xantana proporciona suspensiones farmacéuticas orales con un pH de aproximadamente 4,0 a 6,0, más preferiblemente de aproximadamente 5,0 a 6,0 y lo más preferiblemente de aproximadamente 5,3 a 6,0.
En algunas realizaciones, las suspensiones farmacéuticas orales que incluyen la combinación sinérgica de polvo de Konjac y goma Xantana se pueden administrar en dosis adecuadas según las indicaciones de un médico. En otras
realizaciones, la combinación sinérgica de polvo de Konjac y goma Xantana se utiliza para preparar suspensiones farmacéuticas orales para uso veterinario.
En otras realizaciones, los polímeros que se pueden utilizar como agentes de suspensión naturales en suspensiones farmacéuticas orales incluyen goma de acacia, agar, carragenano, guar, inulina, pectina, goma tara, pululano, tragacanto, karaya, carboxilmetilcelulosa, goma arábiga, casia, goma guar, chatti, goma garrofín, goma de hidroxietilcelulosa, ácido hialurónico y mezclas de los mismos, entre otros.
Pruebas
Evaluación de la Uniformidad del Contenido de las Suspensiones Farmacéuticas Orales, que Incluyen la Combinación Sinérgica de Polvo de Konjac y goma Xantana
Este estudio se realizó para evaluar la uniformidad del contenido de nueve (9) suspensiones farmacéuticas orales, que incluían la combinación sinérgica de polvo de Konjac y goma Xantana.
Metodología: La evaluación de la uniformidad del contenido de las nueve suspensiones farmacéuticas orales se dividió en tres (3) fases: (1) elaboración de las suspensiones; (2) preparación de las jeringas orales de dosis unitaria; y (3) ensayo de Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC).
(1) Elaboración de las suspensiones: Las nueve suspensiones fueron elaboradas (compuestas) de acuerdo con los Procedimientos Operativos Estándar (POE) indicados en las respectivas Fórmulas PCCA (Tabla 1). Cada suspensión farmacéutica oral incluía un API disperso en una formulación base de suspensión farmacéutica oral que incluía la combinación sinérgica de polvo de Konjac y goma Xantana en un volumen total de 150 mL (los API y las fuerzas de dosificación se ilustran en Tabla 1).
(2) Preparación de las jeringas orales de dosis unitaria: Para cada suspensión farmacéutica oral, el volumen total de 150 mL se dividió en 30 jeringas orales de dosis unitaria de 5 mL cada una; las suspensiones se sacudieron antes de extraer cada dosis unitaria. De acuerdo con el Capítulo General <905> de la Farmacopea de Estados Unidos (USP) ''Uniformity of Dosage Units'', se seleccionó una muestra aleatoria de 10 jeringas orales de dosis unitaria y se probó individualmente para cada suspensión farmacéutica oral, utilizando un método analítico apropiado para la caracterización química.
(3) Ensayo de HPLC: El contenido de uniformidad de las nueve suspensiones farmacéuticas orales se midió mediante HPLC de fase inversa. El sistema cromatográfico (Waters 2695, Alliance) utilizó una columna C18 de fase inversa (Xbridge C18, 4,6 x 150 mm, 5 pm, Waters), que se mantuvo a 40°C. La fase móvil estaba compuesta por acetonitrilo o metanol y agua acidulada con ácido fórmico al 0,1%, en proporciones seleccionadas según el análisis de API. El volumen de inyección fue de 10 • L y la velocidad de flujo se mantuvo entre 0,8 y 1 mL/min. Cada muestra se inyectó dos veces. El sistema cromatográfico se equipó con un detector Photodiode Array (PDA) (Waters 2998, Alliance) y la detección se realizó a longitud de onda variable de acuerdo con la absorción máxima de cada API. El soporte lógico de adquisición de datos fue la versión 2 de la función Empower 3.
Resultados y Discusión: La uniformidad del contenido se determina calculando el Valor de Aceptación (AV), que es el límite que permite que la potencia media observada se desvíe del contenido de la etiqueta. De acuerdo con el Capítulo General <905> de la USP "Uniformity of Dosage Units", los requisitos para la uniformidad de la dosificación se cumplen si el AV de las 10 dosis unitarias es • 15%. Si el AV es >15%, se deben probar 20 dosis unitarias adicionales y volver a calcular el AV. El AV de las nueve suspensiones farmacéuticas orales fue <15% (Tabla 1) y, por lo tanto, se cumplieron los requisitos de uniformidad de dosificación y no hubo necesidad de pruebas adicionales. La prueba de uniformidad de contenido demostró la consistencia de las dosis unitarias para las nueve suspensiones farmacéuticas orales. En la práctica, si se administraran a un paciente 5 mL de omeprazol 2 mg/mL en suspensiones farmacéuticas orales, dado que cada dosis unitaria tiene un contenido de API dentro de un intervalo limitado alrededor del contenido de la etiqueta, el paciente recibiría constantemente aproximadamente 10 mg de omeprazol.
Conclusiones: Este estudio ha demostrado que las nueve suspensiones farmacéuticas orales tenían un contenido uniforme. Siguiendo los POE establecidos en las fórmulas de PCCA (Tabla 1), es probable que los farmacéuticos que elaboran compuestos cumplan los requisitos de uniformidad del contenido y, como resultado, dispensen jeringas orales de dosis unitaria de acuerdo con el contenido de la etiqueta.
Tabla 1 - Número de fórmula PCCA caracterización uímica de nueve sus ensiones farmacéuticas orales.
Evaluación de la Estabilidad Física de las Suspensiones Farmacéuticas Orales, que Incluyen la Combinación Sinérgica de Polvo de Konjac y goma Xantana
Este estudio se realizó para evaluar la estabilidad física de seis (6) suspensiones farmacéuticas orales, que incluían la combinación sinérgica de polvo de Konjac y goma Xantana.
Metodología: Para este estudio, se elaboraron (formularon) tres (3) diferentes formulaciones base de suspensión farmacéutica oral como se ilustra en Tabla 2. Adicionalmente, se formularon seis (6) suspensiones farmacéuticas orales diferentes de la siguiente manera: a) tres (3) suspensiones farmacéuticas orales que incluían espironolactona a una concentración de aproximadamente 5 mg/mL, y b) tres (3) suspensiones farmacéuticas orales que incluían benzoato de metronidazol a una concentración de aproximadamente 50 mg/mL.
Tabla 2 - Formulaciones base de suspensión farmacéutica oral.
Resultados y Discusión: Los resultados de la prueba de estabilidad física realizada en las seis (6) suspensiones farmacéuticas orales se ilustran en la FIG. 1 y 2.
La FIG. 1 es una representación gráfica que ilustra los resultados de una prueba de estabilidad física realizada en tres (3) suspensiones farmacéuticas orales que incluían espironolactona a una concentración de aproximadamente 5 mg/mL, almacenadas a temperatura ambiente sin sacudir, de acuerdo con la realización. En la FIG. 1, la prueba de estabilidad física 100 incluye el conjunto de muestras 102, el conjunto de muestras 104, y el conjunto de muestras 106. Adicionalmente, los conjuntos de muestras incluyen la muestra 1 (TC base 178,54), la muestra 2 (TC base 178,47) y la muestra 3 (TC 178,48).
En este estudio, el conjunto de muestras 102 ilustra los resultados de las pruebas para suspensiones farmacéuticas orales inmediatamente después de su elaboración. El conjunto de muestras 104 ilustra los resultados de las pruebas para suspensiones farmacéuticas orales aproximadamente 1 hora después de la preparación. El conjunto de muestras 106 ilustra los resultados de las pruebas para suspensiones farmacéuticas orales aproximadamente 72 horas después de la preparación.
En la FIG. 1, la suspensión farmacéutica oral dentro de la muestra núm. 1 mantuvo la homogeneidad incluso cuando se almacenó a temperatura ambiente y sin sacudir aproximadamente 72 horas después de la preparación (conjunto de muestras 106). Por lo tanto, la combinación sinérgica de polvo de Konjac y goma Xantana se demuestra por la fase dispersa uniformemente distribuida obtenida. La combinación sinérgica de polvo de Konjac y goma Xantana disminuyó la velocidad de sedimentación de la espironolactona dispersa manteniendo la viscosidad de la suspensión farmacéutica oral a un nivel constante, minimizando o retrasando la formación de precipitados para distribuir la espironolactona de manera homogénea dentro de toda la suspensión farmacéutica oral durante el período de estudio.
La FIG. 2 es una representación gráfica que ilustra los resultados de una prueba de estabilidad física realizada en tres (3) suspensiones farmacéuticas orales que incluyen benzoato de metronidazol a una concentración de aproximadamente 50 mg/mL, almacenadas a temperatura ambiente sin sacudir, de acuerdo con la realización. En la FIG. 2, la prueba de estabilidad física 200 incluye el conjunto de muestras 202, el conjunto de muestras 204, y el conjunto de muestras 206. Adicionalmente, los conjuntos de muestras incluyen la muestra 7 (TC base 178,54), la muestra 8 (TC base 178,47) y la muestra 9 (TC 178,48).
En este estudio, el conjunto de muestras 202 ilustra los resultados de las pruebas para suspensiones farmacéuticas orales inmediatamente después de su elaboración. El conjunto de muestras 204 ilustra los resultados de las pruebas para suspensiones farmacéuticas orales aproximadamente 1 hora después de la preparación. El conjunto de muestras 206 ilustra los resultados de las pruebas para suspensiones farmacéuticas orales aproximadamente 72 horas después de la preparación.
En la FIG. 2, La suspensión farmacéutica oral dentro de la muestra núm. 7 mantuvo la homogeneidad incluso cuando se almacenó a temperatura ambiente y sin sacudir aproximadamente 72 horas después de la preparación (conjunto de muestras 206). Por lo tanto, la combinación sinérgica de polvo de Konjac y goma Xantana se demuestra por la fase dispersa uniformemente distribuida obtenida. La combinación sinérgica de polvo de Konjac y goma Xantana disminuyó la velocidad de sedimentación del benzoato de metronidazol dispersa al mantener la viscosidad de la suspensión farmacéutica oral a un nivel constante, minimizando o retrasando la formación de precipitados para distribuir el benzoato de metronidazol de manera homogénea dentro de toda la suspensión farmacéutica oral durante el período de estudio.
Conclusiones: Este estudio ha demostrado que las seis suspensiones farmacéuticas orales eran homogéneas y estables, incluso cuando se almacenaban a temperatura ambiente y sin sacudir aproximadamente 72 horas después de la preparación.
Se pretende que los siguientes ejemplos ilustren el alcance de la descripción y no se pretende que sean limitantes. Se debe entender que se pueden utilizar alternativamente otras formulaciones farmacéuticas conocidas por los expertos en la técnica.
Ejemplos
Los ejemplos de formulación de las suspensiones farmacéuticas orales se describen a continuación.
El Ejemplo núm. 1 ilustra la fórmula para la suspensión oral de ursodiol 60 mg/mL:
El Ejemplo núm. 2 ilustra la fórmula para la suspensión oral de lansoprazol 3 mg/mL:
Aunque aquí se han descrito varios aspectos y realizaciones, se pueden contemplar otros aspectos y realizaciones. Los diversos aspectos y realizaciones descritos aquí tienen el propósito de ilustrar y no se pretende que sean limitantes, estando el alcance real indicado por las siguientes reivindicaciones.
Claims (14)
1. Una composición farmacéutica que comprende una suspensión farmacéutica oral que comprende al menos un ingrediente activo, agua, polvo de glucomanano de konjac y goma Xantana en donde la composición farmacéutica comprende de 0,1% p/p a 0,3% p/p de polvo de glucomanano de konjac y de 0,01% p/p a 0,1% p/p de goma Xantana.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica comprende adicionalmente un edulcorante de fruta del monje.
3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica comprende adicionalmente al menos un conservante.
4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde el al menos un conservante incluye al menos uno seleccionado del grupo que consiste en benzoato de sodio y sorbato de potasio.
5. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde la composición farmacéutica comprende adicionalmente al menos un regulador de pH.
6. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en donde el pH de la composición farmacéutica es de aproximadamente 4 a aproximadamente 6.
7. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en donde el al menos un regulador de pH incluye al menos uno seleccionado del grupo que consiste en ácido cítrico, gluconolactona, citrato de sodio, ácido tartárico y sales del mismo, ácido fumárico y acetato de sodio.
8. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde la composición farmacéutica comprende adicionalmente de 0,1% p/p a 0,5% p/p de edulcorante de fruta del monje.
9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en donde la composición farmacéutica comprende adicionalmente de 0,1% p/p a 1% p/p de al menos un regulador de pH.
10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, en donde la composición farmacéutica comprende adicionalmente de 0,2% p/p a 1% p/p de al menos un conservante.
11. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde el al menos un conservante incluye al menos uno seleccionado del grupo que consiste en ácido benzoico, paraoxibenzoato de metilo, paraoxibenzoato de etilo, paraoxibenzoato de (iso)propilo, paraoxibenzoato de (iso)butilo, ácido sórbico, sorbato de sodio, ácido deshidroacético, deshidroacetato de sodio, clorobutanol, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, fenol (tipo p), cresol, clorocresol y alcohol bencílico.
12. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en donde la composición farmacéutica comprende adicionalmente al menos un agente de suspensión natural seleccionado del grupo que consiste en goma de acacia, agar, carragenano, guar, inulina, pectina, goma tara, pululano, tragacanto, karaya, carboxilmetilcelulosa, goma arábiga, casia, goma guar, chatti, goma de garrofín, goma de hidroxietilcelulosa y ácido hialurónico.
13. La composición farmacéutica de la reivindicación 5, en donde la composición farmacéutica comprende adicionalmente al menos un agente quelante.
14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, en donde el al menos un agente quelante comprende edetato disódico.
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