ES2810013T3 - Reticulante de carbohidratos - Google Patents
Reticulante de carbohidratos Download PDFInfo
- Publication number
- ES2810013T3 ES2810013T3 ES16822477T ES16822477T ES2810013T3 ES 2810013 T3 ES2810013 T3 ES 2810013T3 ES 16822477 T ES16822477 T ES 16822477T ES 16822477 T ES16822477 T ES 16822477T ES 2810013 T3 ES2810013 T3 ES 2810013T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- cross
- glycosaminoglycan molecules
- hyaluronic acid
- molecules
- linked
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 title claims description 39
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 claims abstract description 128
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims abstract description 41
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 23
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 82
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 79
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 78
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 45
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 14
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 14
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 claims description 14
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 14
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 11
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 11
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- KIUKXJAPPMFGSW-XZLGHBIVSA-N beta-D-GlcpA-(1->3)-beta-D-GlcpNAc-(1->4)-beta-D-GlcpA-(1->3)-D-GlcpNAc Chemical group CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-XZLGHBIVSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 8
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 7
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 7
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical group C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 claims description 5
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 5
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 claims description 4
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 4
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 claims description 3
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M n-aminocarbamate Chemical compound NNC([O-])=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical compound NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical class [H]N([H])* 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 57
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 21
- SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(trifluoromethoxy)pyridine Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(Br)C=N1 SQDAZGGFXASXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 18
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 18
- 229920001287 Chondroitin sulfate Polymers 0.000 description 17
- 229940059329 chondroitin sulfate Drugs 0.000 description 16
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 16
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 0 CC(*1NC(C)=O)O*(CO)C(*)C1OC(C(C(CC1C)O)O)OC1*(*)=O Chemical compound CC(*1NC(C)=O)O*(CO)C(*)C1OC(C(C(CC1C)O)O)OC1*(*)=O 0.000 description 14
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 13
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 12
- QLTSDROPCWIKKY-PMCTYKHCSA-N beta-D-glucosaminyl-(1->4)-beta-D-glucosamine Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](N)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 QLTSDROPCWIKKY-PMCTYKHCSA-N 0.000 description 11
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 10
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- -1 heparosan Chemical compound 0.000 description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 8
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 239000012026 peptide coupling reagents Substances 0.000 description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 208000016247 Soft tissue disease Diseases 0.000 description 4
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- 101100446452 Arabidopsis thaliana FD2 gene Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 101150029756 petF gene Proteins 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000009283 thermal hydrolysis Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 2
- GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=NC(Cl)=NC(OC)=N1 GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O Imidazolium Chemical compound C1=C[NH+]=CN1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- KPFBUSLHFFWMAI-HYRPPVSQSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-6-formyl-3-methoxy-10,13-dimethyl-1,2,7,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate Chemical compound C1C[C@@H]2[C@](CCC(OC)=C3)(C)C3=C(C=O)C[C@H]2[C@@H]2CC[C@](OC(C)=O)(C(C)=O)[C@]21C KPFBUSLHFFWMAI-HYRPPVSQSA-N 0.000 description 2
- GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-morpholin-4-ylmethylidene]-dimethylazanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(=[N+](C)C)N1CCOCC1 GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical class O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000000600 disaccharide group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000007863 gel particle Substances 0.000 description 2
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000003349 semicarbazides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 150000003583 thiosemicarbazides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000647 trehalose group Chemical group 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZBKIOJQXNGENQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium Chemical compound COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 NZBKIOJQXNGENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000045 Dermatan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000288 Keratan sulfate Polymers 0.000 description 1
- 229910017912 NH2OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940094517 chondroitin 4-sulfate Drugs 0.000 description 1
- KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N chondroitin sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)O1 KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L dermatan sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](OS([O-])(=O)=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C([O-])=O)O1 AVJBPWGFOQAPRH-FWMKGIEWSA-L 0.000 description 1
- 229940051593 dermatan sulfate Drugs 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 238000000556 factor analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N keratan Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@H]3[C@H]([C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H](O)[C@@H]3O)O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]2O)COS(O)(=O)=O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H]1O KXCLCNHUUKTANI-RBIYJLQWSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])[O-] QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
- C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
- C08J3/075—Macromolecular gels
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0069—Chondroitin-4-sulfate, i.e. chondroitin sulfate A; Dermatan sulfate, i.e. chondroitin sulfate B or beta-heparin; Chondroitin-6-sulfate, i.e. chondroitin sulfate C; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
- A61K8/04—Dispersions; Emulsions
- A61K8/042—Gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
- A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B61/00—Other general methods
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/62—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by cleaving carbon-to-nitrogen, sulfur-to-nitrogen, or phosphorus-to-nitrogen bonds, e.g. hydrolysis of amides, N-dealkylation of amines or quaternary ammonium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/0825—Preparations of compounds not comprising Si-Si or Si-cyano linkages
- C07F7/083—Syntheses without formation of a Si-C bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/24—Crosslinking, e.g. vulcanising, of macromolecules
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/24—Crosslinking, e.g. vulcanising, of macromolecules
- C08J3/246—Intercrosslinking of at least two polymers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J7/00—Chemical treatment or coating of shaped articles made of macromolecular substances
- C08J7/12—Chemical modification
- C08J7/14—Chemical modification with acids, their salts or anhydrides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
- C08K5/00—Use of organic ingredients
- C08K5/04—Oxygen-containing compounds
- C08K5/09—Carboxylic acids; Metal salts thereof; Anhydrides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
- C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
- C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
- C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2305/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2301/00 or C08J2303/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2305/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2301/00 or C08J2303/00
- C08J2305/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2405/00—Characterised by the use of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08J2401/00 or C08J2403/00
- C08J2405/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Birds (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
Abstract
Un producto de hidrogel que comprende moléculas de glucosaminoglucano como el polímero hinchable, en donde las moléculas de glucosaminoglucano se reticulan covalentemente mediante reticulaciones que consisten esencialmente en un grupo separador seleccionado del grupo que consiste en di, tri, tetra y oligosacáridos, en donde las moléculas de glucosaminoglucano reticuladas están libres, o esencialmente libres de estructuras o enlazadores sintéticos no carbohidratos.
Description
DESCRIPCIÓN
Reticulante de carbohidratos
Campo técnico de la invención
La presente invención se relaciona con el campo de los hidrogeles que contienen polisacáridos reticulados y el uso de tales hidrogeles en aplicaciones médicas y/o cosméticas. Más específicamente, la presente invención se refiere a hidrogeles hechos de glucosaminoglicanos reticulados, particularmente ácido hialurónico reticulado, condroitina o sulfato de condroitina.
Antecedentes de la invención
Los geles absorbentes de agua, o hidrogeles, son ampliamente utilizados en el campo biomédico. Generalmente se preparan mediante reticulación química de polímeros hasta redes infinitas. Mientras que muchos polisacáridos absorben agua hasta que se disuelven completamente, los geles reticulados de los mismos polisacáridos generalmente pueden absorber una cierta cantidad de agua hasta que se saturan, es decir, tienen una capacidad finita de retención de líquido, o grado de hinchamiento.
El ácido hialurónico, la condroitina y el sulfato de condroitina son polímeros biocompatibles bien conocidos. Son polisacáridos naturales que pertenecen al grupo de los glucosaminoglicanos (GAG). Todos los GAG son cadenas de heteropolisacáridos con carga negativa, los cuales tienen la capacidad de absorber grandes cantidades de agua. El ácido hialurónico (AH) es uno de los polímeros biocompatibles más ampliamente utilizados para uso médico y cosmético. El AH es un polisacárido natural que pertenece al grupo de los glucosaminoglicanos (GAG). El ácido hialurónico, y los productos derivados del ácido hialurónico, se usan ampliamente en los campos biomédico y cosmético, por ejemplo, durante la cirugía en condiciones de alta viscosidad y como relleno dérmico.
El sulfato de condroitina (SC) es un GAG muy abundante que se encuentra en los tejidos conectivos de los mamíferos donde, junto con otros GAG sulfatados, se une a las proteínas como parte de los proteoglicanos. Se ha demostrado previamente que los hidrogeles, que contienen SC, se pueden usar con éxito en aplicaciones biomédicas debido a su parecido con la matriz extracelular natural (Lauder, RM, Complement Ther Med 17: 56-62, 2009). El sulfato de condroitina además se usa en el tratamiento de la osteoartritis, por ejemplo, como un suplemento dietético.
La reticulación de los glucosaminoglicanos prolonga la duración de los polímeros degradables que conforman la red, lo cual es útil en posibles aplicaciones. Sin embargo, la reticulación además puede reducir las propiedades originales de los glucosaminoglicanos. Por lo tanto, normalmente, se desea mantener un bajo grado de modificación mediante una reticulación eficiente para conservar las propiedades originales y los efectos del glucosaminoglicano mismo. Resumen de la invención
Es un objetivo de la presente invención proporcionar un hidrogel que tenga un glucosaminoglicano (GAG) como un polímero hinchable.
Es un objetivo adicional de la presente invención proporcionar un método para la reticulación de moléculas de GAG con un efecto reducido sobre las propiedades originales de las moléculas de GAG.
Además, es un objetivo de la presente invención proporcionar un método para la preparación de hidrogeles de moléculas de GAG mediante rutas suaves y eficientes.
Para estos y otros objetivos que serán evidentes a partir de esta descripción, la presente invención proporciona, de acuerdo con un primer aspecto, un producto de hidrogel que comprende moléculas de glucosaminoglicano como un polímero hinchable, en donde las moléculas de glucosaminoglicano están reticuladas covalentemente a través de reticulaciones que consisten, esencialmente, en un grupo separador seleccionado del grupo que consiste en di, tri, tetra y oligosacáridos, en donde las moléculas de glucosaminoglicano reticulado están libres, o esencialmente libres, de estructuras sintéticas o enlazadores no carbohidratos.
Con referencia a los procesos inventivos de preparación de productos de hidrogel descritos en el presente documento, el término "reticulante" se refiere a una molécula que tiene dos o más grupos funcionales, particularmente grupos funcionales nucleófilos, unidos a un grupo separador no reactivo, particularmente un di, tri, tetra u oligosacárido. Cada uno de los dos o más grupos funcionales es capaz de reaccionar con grupos carboxílicos ácidos en las moléculas de GAG para formar enlaces covalentes estables. Preferiblemente, el reticulante consiste de dos o más grupos funcionales y el separador.
Con referencia a los productos de hidrogel de la invención descritos en el presente documento, el término "reticulado" se refiere a la porción, o residuo, del reticulante mediante el cual las moléculas de GAG se unen covalentemente después de la reticulación. El reticulado consiste típicamente en i) el grupo separador y ii) los grupos de unión formados tras la reacción de los grupos funcionales del reticulante con los grupos carboxílicos ácidos en el GAG. El grupo separador puede estar compuesto por un tetrasacárido de ácido hialurónico, un hexasacárido de ácido hialurónico, trehalosa, lactosa, maltosa, sacarosa, celobiosa o un residuo de rafinosa.
La reticulación mediante reticulantes que comprenden un grupo separador seleccionado del grupo que consiste en di, tri, tetra y oligosacáridos proporciona un producto de hidrogel basado completamente en estructuras de tipo carbohidrato o derivados de los mismos, lo cual minimiza la perturbación de la reticulación sobre las propiedades originales de los glucosaminoglicanos. El di, tri, tetra u oligosacárido está, preferiblemente, bien definido en términos de estructura y peso molecular. Preferiblemente, el separador se selecciona a partir de una estructura específica de di, tri, tetra u oligosacárido. Preferiblemente, el di, tri, tetra u oligosacárido es monodisperso o tiene una distribución restringida de peso molecular. El uso de reticulantes bien definidos basados en di, tri, tetra u oligosacáridos junto con una reacción de condensación altamente eficiente permite que el producto se ensamble de manera controlada. El reticulante, en sí mismo, además puede contribuir a mantener o aumentar las propiedades del hidrogel, por ejemplo, cuando se reticula con una estructura que se correlaciona con el ácido hialurónico (por ejemplo, un tetrasacárido de ácido diaminohialurónico) o cuando se reticula con una estructura con altas propiedades de retención de agua (por ejemplo, trehalosa).
Los GAG pueden ser, por ejemplo, glucosaminoglucanos sulfatados o no sulfatados, como hialuronano, sulfato de condroitina, sulfato de heparán, heparosano, heparina, sulfato de dermatan y sulfato de queratán. En algunas modalidades, el GAG es ácido hialurónico, condroitina o sulfato de condroitina. En una modalidad preferida, el GAG es ácido hialurónico.
En modalidades preferidas, el GAG es un GAG natural. El GAG usado en relación con la invención es, preferiblemente, un GAG natural. El GAG se usa preferiblemente en su estado natural. Es decir, la estructura química del GAG preferiblemente no se ha alterado, o modificado, mediante la adición de grupos funcionales o similares. Se prefiere usar el GAG en su estado natural porque esto proporcionará una estructura reticulada que se parecerá más a las moléculas naturales, las cuales conservan las propiedades naturales y los efectos del propio GAG, y puede minimizar la respuesta inmune cuando el GAG reticulado se introduce en el cuerpo.
Las moléculas de GAG reticuladas covalentemente consisten preferiblemente, o consisten esencialmente, en estructuras de tipo carbohidrato o derivados de las mismos. Esto significa que las moléculas de GAG reticuladas están preferiblemente libres, o esencialmente libres de estructuras, o enlazantes sintéticos, no carbohidratos. Esto se puede lograr mediante el uso de un GAG en su estado natural junto con un reticulante que consista, o consista esencialmente, en estructuras de tipo carbohidrato o derivados de las mismas. Los grupos funcionales del reticulante se unen, de manera covalente, directamente a los grupos carboxilo del GAG. Los reticulados del GAG covalentemente reticulado, por lo tanto, consisten preferiblemente, o consisten esencialmente, en grupos separadores de di, tri, tetra y oligosacáridos.
La presente invención proporciona, de acuerdo con un segundo aspecto, un proceso de preparación de un producto de hidrogel que comprende moléculas de glucosaminoglicano reticulado, que comprende las etapas de:
(a) proporcionar una solución de moléculas de glucosaminoglicano;
(b) activar los grupos carboxilo en las moléculas de glucosaminoglucano con un agente de acoplamiento para formar moléculas de glucosaminoglucano activadas;
(c) reticular las moléculas de glucosaminoglicano activadas a través de sus grupos carboxilo activados usando un reticulante funcional, di o multinucleófilo, que comprende un grupo separador seleccionado del grupo que consiste en di, tri, tetra y oligosacáridos para obtener moléculas de glucosaminoglicano reticulado.
La presente invención implica la reticulación de moléculas de glucosaminoglucano por enlaces covalentes, preferiblemente enlaces amida, usando típicamente un agente activador para los grupos carboxilo en la cadena principal de la molécula de glucosaminoglucano y un reticulante funcional di o multinucleófilo que comprende un grupo separador seleccionado del grupo que consiste en di, tri, tetra y oligosacáridos. La reticulación, de acuerdo con el método de la invención, se puede lograr mediante rutas suaves y eficientes que dan como resultado altos rendimientos con una degradación mínima de las moléculas de GAG.
El reticulante funcional di o multinucleófilo contiene un grupo separador seleccionado del grupo que consiste en di, tri, tetra y oligosacáridos, el cual permanece en los reticulados entre las moléculas de GAG. Los di, tri, tetra y oligosacáridos funcionales di o multinucleófilos comprenden, al menos, dos grupos funcionales nucleófilos unidos a los mismos. Los, al menos, dos grupos funcionales nucleófilos están separados preferiblemente por el grupo separador seleccionado del grupo que consiste en di, tri, tetra y oligosacáridos.
El reticulante funcional di o multinucleófilo comprende dos o más grupos funcionales capaces de reaccionar con los grupos carboxilos funcionales del GAG, dando como resultado la formación de enlaces covalentes, preferiblemente
enlaces amida. Los grupos funcionales nucleófilos son preferiblemente capaces de reaccionar con los grupos carboxilo en la molécula de glucosaminoglucano para formar enlaces amida. En algunas modalidades, los grupos funcionales nucleófilos de los di, tri, tetra y oligosacáridos se seleccionan del grupo que consiste en una amina primaria, hidracina, hidracida, carbazato, semi-carbazida, tiosemicarbazida, tiocarbazato y aminoxi.
Los di, tri, tetra y oligosacáridos funcionales di o multinucleófilos pueden derivarse de polisacáridos funcionales nucleófilos, tales como la quitobiosa derivada de la quitina. Los di, tri, tetra y oligosacáridos di o multinucleófilos funcionales además pueden ser di, tri, tetra y oligosacáridos los cuales han sido modificado mediante la introducción de dos o más grupos funcionales nucleófilos.
Un grupo preferido de reticulante funcional di o multinucleófilo incluye aminas primarias homo- o heterobifuncionales, hidracinas, hidracidas, carbazatos, semi-carbazidas, tiosemicarbazidas, tiocarbazatos y aminoxi.
En ciertas modalidades, la etapa de activación (b) y la etapa de reticulación (c) ocurren simultáneamente. En otras modalidades, la etapa de activación (b) ocurre antes y por separado de la etapa de reticulación (c).
En una modalidad preferida, la etapa (c) comprende además proporcionar partículas de la molécula de GAG reticulada, que tienen un tamaño promedio en el intervalo de 0,01-5 mm, preferiblemente 0,1-0,8 mm.
En una modalidad preferida, el agente de acoplamiento de la etapa (b) es un reactivo de acoplamiento de péptidos. El reactivo de acoplamiento de péptidos se puede seleccionar del grupo que consiste en reactivos de acoplamientos basados en triazina, reactivos de acoplamiento de carbodiimida, reactivos de acoplamiento derivados de imidazolio, Oxyma y COMU. Un reactivo de acoplamiento de péptidos preferido es un reactivo de acoplamiento basado en triazina, que incluye el grupo que consiste en cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMTMM) y 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (CDMT), preferiblemente DMTMM. Otro reactivo de acoplamiento de péptidos preferido es un reactivo de acoplamiento de carbodiimida, preferiblemente N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC) combinado con N-hidroxisuccinimida (NHS).
De acuerdo con un aspecto relacionado, la presente descripción además proporciona el uso del producto de hidrogel como medicamento, tal como en el tratamiento de trastornos de tejidos blandos. Se proporciona un método para tratamiento de un paciente que padece un trastorno de tejidos blandos mediante la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva del producto de hidrogel. Además se proporciona un método para proporcionar tratamiento correctivo o estético a un paciente mediante la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva del producto de hidrogel.
Otros aspectos y modalidades preferidas de la presente invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de la invención y las reivindicaciones adjuntas.
En una modalidad preferida, al menos el 95 % de los enlaces entre las moléculas de glucosaminoglicanos y los reticulados son enlaces amida.
En una modalidad preferida, menos del 5 % de los enlaces entre las moléculas de glucosaminoglicanos y los reticulados son enlaces éster.
En una modalidad preferida, menos del 1 % de los enlaces entre las moléculas de glucosaminoglicanos y los reticulados son enlaces éster.
En una modalidad preferida, la reticulación de la etapa (c) proporciona enlaces amida entre moléculas de glucosaminoglicanos y reticulantes.
En una modalidad preferida, el agente de acoplamiento y el reticulante se adicionan simultáneamente al glucosaminoglicano.
En una modalidad preferida, la etapa (c) comprende además proporcionar partículas del glucosaminoglicano reticulado, que tienen un tamaño promedio en el intervalo de 0,01-5 mm, preferiblemente 0,1-0,8 mm.
En modalidades preferidas, el reticulante se selecciona del grupo que consiste en un tetrasacárido del ácido diamino hialurónico, un hexasacárido del ácido diamino hialurónico, diamino trehalosa, diamino lactosa, diamino maltosa, diamino sacarosa, quitobiosa o diamino rafinosa.
En una modalidad preferida, el proceso comprende además la etapa:
(d) someter las moléculas de glucosaminoglicano reticulado obtenidas en la etapa (c) a un tratamiento alcalino.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona procesos ventajosos para preparar hidrogeles hechos de moléculas de glucosaminoglicano reticulado (GAG), los productos de hidrogel resultantes y sus usos. Los GAG son cadenas de heteropolisacáridos cargados negativamente que tienen la capacidad de absorber grandes cantidades de agua. En los productos de hidrogel de acuerdo con la invención, la molécula de GAG reticulada es el polímero hinchable el cual proporciona las propiedades del gel. El proceso de preparación descrito en la presente es suave para las moléculas GAG pero proporciona una reticulación eficiente.
De este modo, la presente invención proporciona hidrogeles de moléculas de GAG mediante reticulación en medio acuosos utilizando un reticulante funcional di o multinucleófilo capaz de formar enlaces covalentes directamente con grupos carboxílicos ácidos de las moléculas de GAG mediante una reacción que implica el uso de un agente de acoplamiento.
El GAG, de acuerdo con la invención, se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en ácido hialurónico, condroitina y sulfato de condroitina. En una modalidad preferida, la molécula de GAG es ácido hialurónico. El ácido hialurónico (AH) es uno de los polímeros biocompatibles más ampliamente utilizados para uso médico y cosmético. El AH es un polisacárido natural que pertenece al grupo de los glucosaminoglicanos (GAG). El ácido hialurónico y los productos derivados del ácido hialurónico se usan ampliamente en los campos biomédico y cosmético, por ejemplo, durante cirugías en condiciones de alta viscosidad y como relleno dérmico.
A menos que se indique lo contrario, el término "ácido hialurónico" abarca todas las variantes y combinaciones de variantes de ácido hialurónico, hialuronato o hialuronano, de diversas longitudes de cadena y estados de carga, así como con diversas modificaciones químicas. Es decir, el término además abarca las diversas sales de hialuronato del ácido hialurónico con varios contra-iones, como el hialuronato de sodio. El ácido hialurónico se puede obtener de varias fuentes de origen animal y no animal. Las fuentes de origen no animal incluyen levadura y preferiblemente bacterias. El peso molecular de una sola molécula de ácido hialurónico está típicamente en el intervalo de 0,1-10 MDa, pero son posibles otros pesos moleculares.
El término "condroitina" se refiere a GAGs que tienen una unidad repetitiva de disacárido que consiste en fracciones alternantes de ácido D-glucurónico no sulfatado y N-acetil-D-galactosamina. Para evitar dudas, el término "condroitina" no abarca ninguna forma de sulfato de condroitina.
El término "sulfato de condroitina" se refiere a los GAGs que tienen una unidad repetitiva de disacárido que consiste en fracciones alternantes de ácido D-glucurónico y N-acetil-D-galactosamina. La fracción sulfato puede estar presente en varias posiciones diferentes. Las moléculas de sulfato de condroitina preferidas son condroitina-4-sulfato y condroitina-6-sulfato.
Las moléculas de condroitina se pueden obtener de diversas fuentes de origen animal y no animal. Las fuentes de origen no animal incluyen levadura y preferiblemente bacterias. El peso molecular de una sola molécula de condroitina está típicamente en el intervalo de 1-500 kDa, pero son posibles otros pesos moleculares.
El GAG reticulado comprende reticulados entre las cadenas de moléculas GAG, lo que crea una red continua de moléculas de GAG las cuales se mantiene unidas por los reticulados covalentes.
Las cadenas de moléculas de GAG se reticulan preferiblemente entre sí mediante reticulantes que comprenden un grupo separador seleccionado del grupo que consiste en di, tri, tetra y oligosacáridos.
Se prefiere que los reticulantes estén unidos a las moléculas de glucosaminoglicano mediante enlaces amida.
El producto de GAG reticulado es preferiblemente biocompatible. Esto implica que no ocurre una respuesta inmune, o solo muy leve, en el individuo tratado. Es decir, no se producen efectos locales o sistémicos no deseados, o muy leves, en el individuo tratado.
El producto reticulado de acuerdo con la invención es un gel o un hidrogel. Es decir, se puede considerar como un sistema reticulado de moléculas de GAG insoluble en agua, pero sustancialmente diluido cuando se somete a un líquido, típicamente un líquido acuoso.
El gel contiene principalmente líquido por peso y puede, por ejemplo, contener 90-99,9 % de agua, pero se comporta como un sólido debido a una red tridimensional de moléculas de GAG reticuladas dentro del líquido. Debido a su importante contenido líquido, el gel es estructuralmente flexible y similar al tejido natural, lo que lo hace muy útil como matriz en la ingeniería de tejidos y para el aumento de tejidos. Además es útil para el tratamiento del trastorno de tejidos blandos y para el tratamiento correctivo o estético. Se usa preferiblemente como una formulación inyectable.
La reticulación de la molécula GAG se puede lograr mediante la activación con un agente de acoplamiento, seguido de la reacción con un agente de reticulación. La concentración de la molécula GAG y el grado de extensión de la reticulación afectan las propiedades mecánicas, por ejemplo, el módulo elástico G', y las propiedades de estabilidad del gel. Los geles de moléculas de GAG reticuladas se pueden caracterizar en términos de "grado de modificación". El grado de modificación de los geles de moléculas de GAG generalmente varía entre 0,01 y 15 % en moles. El grado de modificación (en % en moles) describe la cantidad de agente (s) de reticulación que está unido a la molécula GAG, es decir, la cantidad molar del agente (s) de reticulación unido en relación con la cantidad molar total de unidades repetidas de disacárido. El grado de modificación refleja hasta qué grado la molécula de GAG ha sido modificada químicamente por el agente de reticulación. Las condiciones de reacción para la activación y la reticulación y las técnicas analíticas adecuadas para determinar el grado de modificación son bien conocidas por la persona experta en la técnica, que puede ajustar fácilmente estos y otros factores relevantes y, por lo tanto, proporcionar condiciones adecuadas para obtener un grado deseable de modificación y verificar las características del producto resultante con respecto al grado de modificación.
El producto de hidrogel además puede comprender una porción de moléculas de GAG que no están reticuladas, es decir, no están unidas a la red tridimensional de moléculas de GAG reticulado. Sin embargo, se prefiere que al menos el 50 % en peso, preferiblemente al menos el 60 % en peso, más preferiblemente al menos el 70 % en peso, y lo más preferiblemente al menos el 80 % en peso, de las moléculas de GAG en una composición de gel formen parte de la red de moléculas de GAG reticulado.
La molécula de GAG reticulado está presente preferiblemente en forma de partículas de gel. Las partículas de gel tienen preferiblemente un tamaño promedio en el intervalo de 0,01-5 mm, preferiblemente 0,1-0,8 mm, tal como 0,2 0,5 mm o 0,5-0,8 mm.
El producto de hidrogel puede estar presente en una solución acuosa, pero además puede estar presente en forma seca o precipitada, por ejemplo, en etanol. El producto de hidrogel es preferiblemente inyectable.
El producto de hidrogel puede prepararse mediante un proceso que comprende las etapas de:
(a) proporcionar una solución de moléculas de glucosaminoglicano;
(b) activar los grupos carboxilo en las moléculas de glucosaminoglucano con un agente de acoplamiento para formar moléculas de glucosaminoglucano activadas;
(c) reticular las moléculas de glucosaminoglicano activadas a través de sus grupos carboxilo activados usando un reticulante funcional, di o multinucleófilo, que comprende un grupo separador seleccionado del grupo que consiste en di, tri, tetra y oligosacáridos para obtener moléculas de glucosaminoglicano reticulado.
El GAG, de acuerdo con la invención, se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en ácido hialurónico, condroitina y sulfato de condroitina. En una modalidad preferida, la molécula de GAG es ácido hialurónico.
En la etapa de activación (b), los grupos carboxilo en las moléculas GAG se activan con un agente de acoplamiento para formar moléculas GAG activadas.
En una modalidad preferida, el reactivo de acoplamiento de péptidos se selecciona del grupo que consiste en reactivos de acoplamiento basados en triazina, reactivos de acoplamiento de carbodiimida, reactivos de acoplamiento derivados de imidazolio, Oxyma y COMU.
El reactivo de acoplamiento de péptidos es preferiblemente un reactivo de acoplamiento basado en triazina, tal como cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMTMM) y 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (CDMT). Un reactivo preferido de acoplamiento de péptidos basado en triazina es el DMTMM.
Otros reactivos de acoplamiento de péptidos preferidos son los reactivos de acoplamiento de carbodiimida, preferiblemente N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC) combinada con N-hidroxisuccinimida (NHS). En la etapa de reticulación (c), la reticulación de las moléculas de GAG activadas se produce a través de sus grupos carboxilo usando un reticulante. El reticulante es un reticulante funcional di o multinucleófilo que comprende un grupo separador seleccionado del grupo que consiste en di, tri, tetra y oligosacáridos. El reticulante conecta las cadenas de GAG entre sí mediante los grupos carboxilo en la cadena principal de GAG. El grupo separador puede ser, por ejemplo, un tetrasacárido del ácido hialurónico, un hexasacárido del ácido hialurónico, trehalosa, lactosa, maltosa, sacarosa, celobiosa o residuos de rafinosa. Por el término "residuo" se entiende aquí que la estructura del compuesto es similar, pero no idéntica, a los compuestos originales el tetrasacárido de ácido hialurónico, el hexasacárido de ácido hialurónico, la trehalosa, lactosa, maltosa, sacarosa, celobiosa o rafinosa, respectivamente. La estructura del residuo puede diferir de la estructura del compuesto original en que ha sido provisto con dos o más grupos funcionales nucleófilos y opcionalmente unidos covalentemente a través de dichos grupos funcionales nucleófilos y los grupos carboxilo en la cadena principal del GAG.
El reticulante funcional di o multinucleófilo comprende dos o más grupos funcionales capaces de reaccionar con los grupos carboxilos funcionales del GAG, dando como resultado la formación de enlaces covalentes, preferiblemente enlaces amida.
Un grupo preferido de reticulante funcional di o multinucleófilo incluye aminas primarias homo- o heterobifuncionales, hidracinas, hidracidas, carbazatos, semi-carbazidas, tiosemicarbazidas, tiocarbazatos y aminoxi. Los ejemplos no limitantes de dichos reticulantes heterobifuncionales útiles en la presente invención incluyen:
Diaminotrehalosa (6,6'-diamino-6,6'-didesoxitrehalosa);
Diaminosucrose
Quitobiosa (2,2'-diamino-2,2'-didesoxicelobiosa);
Diaminolactosa (6,6'-diamino-6,6'-didesoxilactosa);
"Tetrasacárido del ácido hialurónico N- desacetilado reducido" o "Tetrasacárido del ácido diamino hialurónico reducido"; y
Diaminorafinosa (6,6"-diamino-6
Los esquemas de reacción 1a-1h ilustran, esquemáticamente, ejemplos de acoplamiento por amina primaria heterobifuncional (1a), aminoxi (1b), carbazato (1c), semi-carbazida (1d), tiosemicarbazida (1e), tiocarbazato (1f), hidracina (1g) e hidracida (1h)
Esquema 1a
Esquema 1b
Esquema 1c
Esquema 1d
Esquema 1e
Esquema 1f
Esquema 1g
Esquema 1h
El reticulante funcional di o multinucleófilo contiene un grupo separador seleccionado del grupo que consiste en di, tri, tetra y oligosacáridos, el cual permanece en los reticulados entre las moléculas de GAG.
El proceso se puede realizar en un único recipiente en medios acuosos, que implica el acoplamiento covalente de reticulantes funcionales di o multinucleófilos directamente a grupos carboxílicos ácidos inherentes en los GAG naturales usando un agente de acoplamiento adecuado. En una modalidad preferida, la etapa de activación (b) y la etapa de reticulación (c) ocurren simultáneamente.
En otra modalidad, la etapa de activación (b) ocurre antes y por separado de la etapa de reticulación (c).
El proceso para generar el hidrogel reticulado típicamente implica la preparación de una mezcla de una molécula de GAG, tal como ácido hialurónico junto con un agente reticulante, tal como diaminotrehalosa, DATH, (0.001-10 equivalentes molares de amina por grupos carboxílicos ácidos o preferiblemente 0.001-1 equivalentes molares) y un agente de acoplamiento tal como DMTMM (0,01-10 equivalentes molares por grupos carboxílicos ácidos, o preferiblemente 0,05-1 equivalentes molares). La incubación de la mezcla a 5-50 °C, preferiblemente 10-40 °C o incluso más preferiblemente 20-35 °C, durante 2-120 horas, preferiblemente 4-48 horas, seguido de un tratamiento alcalino, neutralización, precipitación, lavado y secado bajo vacío, produce un polisacárido reticulado como un sólido. El precipitado se hinchó en un tampón fosfato que contenía NaCl para formar un hidrogel, el hidrogel se microniza preferiblemente a partículas de hidrogel del tamaño de 0,01-5 mm, preferiblemente 0,1-1 mm.
Una aplicación típica del producto de hidrogel resultante implica la preparación de formulaciones inyectables para el tratamiento de trastornos de tejidos blandos, que incluyen, pero no se limitan, a tratamientos correctivos y estéticos. En una modalidad más específica, la reticulación del sulfato de condroitina con DATH se puede lograr de la siguiente manera: la diaminotrehalosa (DATH) se sintetiza como se describe en "Polímeros sintéticos de carbohidratos que contienen residuos de trehalosa en la cadena principal: preparación y propiedades características"; Keisuke Kurita, *Nao Masuda, Sadafumi Aibe, Kaori Murakami, Shigeru Ishii y Shin-Ichiro Nishimurat; Macromolecules 1994, 27, 7544-7549.
El sulfato de condroitina (SC) (10-200 kDa) se pesa en un tubo Falcon. Se prepara una solución madre de diaminotrehalosa (DATH) disolviendo DATH en un tampón fosfato pH 7,4. El DMTMM se pesa en un recipiente y la solución de DATH se agrega al DMTMM. El pH de la solución de DMTMM-DATH se ajusta a aprox. 7 mediante la adición de HCl 1,2 M o NaOH 0,25 M, y la mezcla se adiciona posteriormente al SC. Los contenidos se homogenizan minuciosamente y luego se incuban a 15-55 °C durante 2-48 h. El material resultante se presiona, dos veces, a través de una malla de acero de 1 mm y se hincha en NaOH. El gel se neutraliza con HCl 1,2 M hasta pH 7 y se precipita con etanol. El precipitado resultante se lava con NaCl 100 mM en etanol al 70 %, con etanol al 70 % y etanol. El sólido obtenido se seca a 25 °C al vacío. El precipitado se hincha en un tampón fosfato de NaCl al 0,7 % pH 7,4 y se presiona, tres veces, a través de un filtro de malla. El gel de SC reticulado se llena en jeringas y se esteriliza.
En otra modalidad más específica, la reticulación del AH con diaminosucrosa se puede lograr de la siguiente manera: la diaminosucrosa se prepara como se describe en "Biblioteca de protocolos suaves y económicos para la derivatización selectiva de sacarosa bajo irradiación de microondas"; M. Teresa Barros, Krasimira T. Petrova, Paula Correia-da-Silva y Taterao M. Potewar; Green Chem., 2011, 13, 1897-1906.
El ácido hialurónico (AH) (10-1000 kDa) se pesa en un recipiente. Se prepara una solución madre de diaminosucrosa disolviendo diaminosucrosa en un tampón fosfato a pH 7,4. El DMTMM se pesa en un recipiente y la solución de diaminosucrosa se adiciona al DMTMM. El pH de la solución de DMTMM-diaminosucrosa se ajusta a aprox. 7 mediante la adición de HCl 1,2 M o NaOH 0,25 M, y la mezcla se adiciona posteriormente al AH. Los contenidos se homogenizan minuciosamente y luego se incuban a 15-55 °C durante 2-48 h. El material resultante se presiona, dos veces, a través de una malla de acero de 1 mm y se hincha en NaOH. El gel se neutraliza con HCl 1,2 M hasta pH 7 y se precipita con etanol. El precipitado resultante se lava con NaCl 100 mM en etanol al 70 %, con etanol al 70 % y etanol. El sólido obtenido se seca a 25 °C al vacío. El precipitado se hincha en un tampón fosfato de NaCl al 0,7 % pH 7,4 y se presiona, tres veces, a través de un filtro de malla. El gel de AH reticulado se llena en jeringas y se esteriliza.
En otra modalidad más específica, la reticulación del AH con quitobiosa se puede lograr de la siguiente manera: se pesa el ácido hialurónico (AH) (10-1000 kDa) en un recipiente. Se prepara una solución madre de quitobiosa (comprada en Carbosynth Ltd. UK) disolviendo la quitobiosa en un tampón fosfato pH 7,4. El DMTMM se pesa en un recipiente y la solución de quitobiosa se adiciona al DMTMM. El pH de la solución de DMTMM-quitobiosa se ajusta a aprox. 7 mediante la adición de HCl 1,2 M o NaOH 0,25 M, y la mezcla se adiciona posteriormente al AH. Los contenidos se homogenizan minuciosamente y luego se incuban a 15-55 °C durante 2-48 h. El material resultante se presiona, dos veces, a través de una malla de acero de 1 mm y se hincha en NaOH. El gel se neutraliza con HCl 1,2 M hasta pH 7 y luego se precipita con etanol. El precipitado resultante se lava con NaCl 100 mM en etanol al 70 %, con etanol al 70 % y etanol. El sólido obtenido se seca a 25 °C al vacío. El precipitado se hincha en un tampón
fosfato de NaCI al 0,7 % pH 7,4 y se presiona, tres veces, a través de un filtro de malla. El gel de AH reticulado se llena en jeringas y se esteriliza.
En otra modalidad más específica, la reticulación del AH con un diamino tetrasacárido reducido de AH se puede lograr de la siguiente manera:
El ácido hialurónico (AH) (10-1000 kDa) se pesa en un recipiente. Se prepara una solución madre de un diamino tetrasacárido reducido de AH disolviendo el diamino tetrasacárido reducido de AH en un tampón fosfato pH 7,4. El DMTMM se pesa en un recipiente y la solución del diamino tetrasacárido reducido de AH se adiciona al DMTMM. El pH del DMTMM y de la solución del diamino tetrasacárido reducido de AH se ajusta a aprox. 7 mediante la adición de HCl 1,2 M o NaOH 0,25 M, y la mezcla se adiciona posteriormente a hA. Los contenidos se homogenizan minuciosamente y se incuban a 15-55 °C durante 2-48 h. El material resultante se presiona, dos veces, a través de una malla de acero de 1 mm y se hincha en NaOH. El gel se neutraliza con HCl 1,2 M hasta pH 7 y se precipita con etanol. El precipitado resultante se lava con NaCl 100 mM en etanol al 70 %, con etanol al 70 % y etanol. El sólido obtenido se seca a 25 °C al vacío. El precipitado se hincha en un tampón fosfato de NaCl al 0,7 % pH 7,4 y se presiona, tres veces, a través de un filtro de malla. El gel de AH reticulado se llena en jeringas y se esteriliza.
En otra modalidad más específica, la reticulación del AH con dicarbazato trehalosa se puede lograr de la siguiente manera: a, a-D-trehalosa (1 equiv.) (anhidra) (Carbosynth Ltd. UK) se disuelve en dimetilformamida seca (DMF) y trietilamina (2-6 equiv.) y se adiciona posteriormente. El matraz se enfría a 0 °C (hielo/agua) y bajo atmósfera de N2. Se adiciona al matraz cloroformiato de 4-nitrofenilo (2-6 equiv.) gota a gota. La mezcla resultante se deja agitar a temperatura ambiente durante 2-48 h y luego se concentra, se purifica por CF y se seca al vacío. El producto se disuelve en DMF, y se adiciona monohidrato de hidracina (2-20 equiv.) a la solución y se agita a 0-50 °C durante 4 48 h. La reacción luego se concentra, se purifica por CF y se seca al vacío para obtener a,a-D-6,6'-didesoxi-6,6'-dicarbazato trehalosa (dicarbazato trehalosa, DCT).
El ácido hialurónico (AH) (10-1000 kDa) se pesa en un recipiente. Se prepara una solución madre de dicarbazato trehalosa (DCT) disolviendo DCT en un tampón fosfato pH 7,4. El DMTMm se pesa en un recipiente y la solución de DCT se adiciona al DMTMM. El pH de la solución de DMTMM-DCT se ajusta a aprox. 7 mediante la adición de HCl 1,2 M o NaOH 0,25 M, y la mezcla se adiciona posteriormente al AH. Los contenidos se homogenizan minuciosamente y se incuban a 15-55 °C durante 2-48 h. El material resultante se presiona, dos veces, a través de una malla de acero de 1 mm y se hincha en NaOH. El gel se neutraliza con HCl 1,2 M hasta pH 7 y se precipita con etanol. El precipitado resultante se lava con NaCl 100 mM en etanol al 70%, con etanol al 70% y etanol. El sólido obtenido se seca a 25 °C al vacío. El precipitado se hincha en un tampón fosfato de NaCl al 0,7 % pH 7,4 y luego se presiona, tres veces, a través de un filtro de malla. El gel de AH reticulado se llena en jeringas y se esteriliza.
En otra modalidad más específica, la reticulación del AH con diaminoxitrehalosa se puede lograr de la siguiente manera: a una suspensión agitada de a,a-D-trehalosa (1 equiv.) (anhidra) (Carbosynth Ltd. UK) en THF anhidro, se adiciona N-hidroxiftalimida (2-10 equiv.) y trifenilfosfina (2-10 equiv.), y la mezcla se agita durante 5-60 min. Luego se adiciona, gota a gota, azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD, 2-10 equiv.) a 0-40 °C y la mezcla se agita durante 2-48 ha 0-40 °C. El disolvente se elimina al vacío y el producto bruto se purifica por CF y se seca al vacío. Una suspensión del producto en una mezcla de MeOH y CH2O2 se trata con monohidrato de hidracina (2-20 equiv.), y la mezcla se agita a 0-40 °C durante 2-24 h seguido de concentración, purificación por CF y secado al vacío para obtener la diaminoxitrehalosa.
El ácido hialurónico (AH) (10-1000 kDa) se pesa en un recipiente. Se prepara una solución madre de diaminoxitrehalosa (DAOT) disolviendo la DAOT en un tampón fosfato pH 7,4. El DMTMM se pesa en un recipiente y la solución de DAOT se adiciona al DMTMM. El pH de la solución DMTMM-DAOT se ajusta a aprox. 7 mediante la adición de HCl 1,2 M o NaOH 0,25 M, y la mezcla se adiciona posteriormente al AH. Los contenidos se homogenizan minuciosamente y se incuban a 15-55 °C durante 2-48 h. El material resultante se presiona, dos veces, a través de una malla de acero de 1 mm y se hincha en NaOH. El gel se neutraliza con HCl 1,2 M hasta pH 7 y se precipita con etanol. El precipitado resultante se lava con NaCl 100 mM en etanol al 70 %, con etanol al 70 % y etanol. El sólido obtenido se seca a 25 °C al vacío. El precipitado se hincha en un tampón fosfato de NaCl al 0,7 % pH 7,4 y luego se presiona, tres veces, a través de un filtro de malla. El gel de AH reticulado se llena en jeringas y se esteriliza.
Ejemplos
Sin desear estar limitado a ello, la presente invención se ilustrará a continuación a modo de ejemplos.
Definiciones y Análisis
SwF - Análisis del factor de hinchazón se realiza en solución salina.
[PS] - Concentración del polisacárido, por ejemplo, concentración del AH. La concentración de PS se mide con LC-SEC-UV o NIR.
GelP - Parte de gel (además denominada a veces contenido de gel o GelC) es una descripción del porcentaje del polisacárido que es parte de la red del gel. Un número 90 % significa que solo el 10% del polisacárido no forma parte de la red. La cantidad de polisacárido libre en el gel se midió con LC-SEC-UV.
SwC - Capacidad de hinchamiento es la absorción total de líquido por un gramo de polisacárido, no corregida por la parte del gel.
SwCC - Capacidad de hinchamiento corregida (además denominada a veces SwDC) es la absorción total de líquido por un gramo de polisacárido, corregida por la parte del gel.
SwF
SwCC —
Gel?
*
\PS]
CrR - Relación de reticulación efectiva se analiza con LC-SEC-MS y se define como:
Mol de reticulante reticulado con enlaces amida
Mol de reticulante unido con enlaces amida
Un CrR de 1,0 significa que todo el reticulante se ha reticulado.
Hidrólisis alcalina o por calor
En algunos de los ejemplos a continuación, el producto se sometió a una hidrólisis alcalina o térmica para hidrolizar los enlaces éster formados durante el proceso de reticulación. La hidrólisis alcalina/térmica produce solo enlaces de reticulación de amida en el producto final. La hidrólisis alcalina/térmica se realiza de la siguiente manera:
Hidrólisis alcalina
El material se hincha en NaOH 0,25 M (1 g de material: 9 g de NaOH 0,25 M dando como resultado un pH 13) durante al menos 1 h a temperatura ambiente. El gel se neutralizó con HCl 1,2 M hasta pH 7 y luego se precipitó con etanol. El precipitado resultante se lavó con NaCl 100 mM en etanol al 70 % para eliminar el exceso de reactivos y luego con etanol al 70 % para eliminar las sales y finalmente con etanol para eliminar el agua. El etanol se eliminó en un secador de vacío durante la noche.
El precipitado se hinchó en un tampón fosfato de NaCl al 0,7 % pH 7,4 y luego se presionó, tres veces, a través de un filtro de malla fina. El gel se llenó en jeringas y se esterilizó. En algunos casos, un par de jeringas no fueron esterilizadas para ver el efecto de la esterilización.
Hidrólisis por calor
El material se hincha en un tampón fosfato de NaCl al 0,7 %, pH 7,4 a temperatura ambiente. El pH se ajusta a 7,2 7,5 si es necesario. El gel se deja a 70 °C durante 20-24 h y luego se reduce el tamaño de partícula a través de un filtro de malla fina tres veces. El gel se llenó en jeringas y se esterilizó. En algunos casos, un par de jeringas no fueron esterilizadas para ver el efecto de la esterilización.
Síntesis de diaminotrehalosa hialurónica
La diaminotrehalosa (DATH) se sintetizó como se describe en "Polímeros sintéticos de carbohidratos que contienen residuos de trehalosa en la cadena principal: preparación y propiedades características"; Keisuke Kurita, *Nao Masuda, Sadafumi Aibe, Kaori Murakami, Shigeru Ishii y Shin-Ichiro Nishimurat; Macromolecules 1994, 27, 7544 7549.
Ejemplo 1 - Reticulación de ácido hialurónico con diaminotrehalosa (DATH)
Se realizaron una serie de experimentos (Ejemplos 1-1 a 1-5) que implicaron la reticulación del ácido hialurónico (AH) de diferentes pesos moleculares con diversas relaciones molares de DATH usando cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5 -triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMTMM) como agente de acoplamiento. Las relaciones entre AH, DATH y DMTMM se exponen en la Tabla 1 a continuación.
El hialuronano (peso molecular (Mw) desde aproximadamente 100 kDa hasta aproximadamente 1000 kDa) se pesó en un tubo Falcon. Se preparó una solución madre de diaminotrehalosa (DATH) disolviendo DATH (0,001-0,005 equiv.) en un tampón fosfato pH 7,4. Se pesó DMTMM (0,05 equiv.) en un recipiente de PETF y se adicionó la solución de DATH a DMTMM para disolverlo. El pH de la solución DMTMM-DATH se ajustó a 6-7 con HCl 1,2 M o NaOH 0,25 M y luego se adicionó al AH. Los contenidos se homogenizaron minuciosamente y luego se incubaron a 35 °C durante 24 h.
El material resultante se presionó, dos veces, a través de una malla de acero de 1 mm y luego se trató con una solución de NaOH. El gel se neutralizó con HCl 1,2 M hasta pH 7 y luego se precipitó con etanol. El precipitado resultante se lavó con NaCl 100 mM en etanol al 70 % para eliminar el exceso de reactivos y luego con etanol al 70 % para eliminar las sales y finalmente con etanol para eliminar el agua. El etanol se eliminó en un secador de vacío durante la noche.
El precipitado se hinchó en un tampón fosfato de NaCl al 0,7 % pH 7,4 y luego se presionó, tres veces, a través de un filtro de malla. El gel se llenó en jeringas y se esterilizó.
Tabla 1.
Ejemplo 2 - Reticulación del ácido hialurónico con diaminotrehalosa (DATH)
Se realizaron una serie de experimentos (Ejemplos 2-1 a 2-11) que implicaron la reticulación del ácido hialurónico (AH) de diferentes pesos moleculares con diversas relaciones molares de DATH usando cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (DMTMM) como agente de acoplamiento. Las relaciones entre AH, DATH y DMTMM se exponen en la Tabla 2 a continuación.
El ácido hialurónico se pesó en un recipiente de reacción. Se preparó una solución madre del reticulante (DATH) disolviéndolo en un tampón fosfato pH 7,4. Se pesó el DMTMM en un recipiente de PETF y se adicionó la solución de reticulante al DMTm M para disolverlo. El pH de la solución de reticulante DMTMM se ajustó a 6-7 con HCl 1,2 M o NaOH 0,25 M y luego se adicionó al AH. Los contenidos se homogenizaron minuciosamente y luego se incubaron a 35 °C durante 24 h. El material resultante se presionó, dos veces, a través de una malla de acero de 1 mm y luego se trató con calor o vía alcalina. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Ejemplo 3 - Reticulación de ácido hialurónico con quitobiosa (CB)
El ácido hialurónico se pesó en un recipiente de reacción. Se preparó una solución madre del reticulante (quitobiosa) disolviéndolo en un tampón fosfato pH 7,4. Se pesó el DMTMM en un recipiente de PETF y se adicionó la solución de reticulante al DMTm M para disolverlo. El pH de la solución de reticulante DMTMM se ajustó a 6-7 con HCl 1,2 M y luego se adicionó al AH. Los contenidos se homogenizaron minuciosamente y luego se incubaron a 35 °C durante 24 h. El material resultante se presionó, dos veces, a través de una malla de acero de 1 mm y luego se trató con calor o vía alcalina de acuerdo con los procedimientos generales. Las relaciones entre AH, quitobiosa y DMTMM se exponen a continuación en la Tabla 3 (Ejemplos 3-1 a 3-2).
Ejemplo 4 - Reticulación de ácido hialurónico con diaminotetra-AH (DA-4AH)
El diaminotetra-AH (DA-4HA) se sintetizó de acuerdo con el siguiente esquema:
Etapa 1
Una solución de AH-4 (500 mg, 0,61 mmol) en agua (5 ml) a temperatura ambiente se trató con borohidruro de sodio (23,05 mg, 0,61 mmol) y la solución resultante se agitó durante 3 h, se concentró a sequedad para proporcionar el producto reducido 1 (532 mg, asumido 100 %) como un espumado blanco.
LCMS (tr = 0,28 min., ES+ = 779,4 (M-2 Na 2H)
Etapa 2
El producto reducido 1 (532 mg) se disolvió en NH2OH acuoso (5 ml, 50 % v/v/) y se adicionó NH4l sólido (100 mg). La suspensión resultante se calentó a 70 °C durante 48 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a sequedad para proporcionar un residuo. El residuo se precipitó en EtOH puro y el precipitado resultante se colectó por filtración y se secó hasta un peso constante para proporcionar una mezcla 1:1 de diamina 2 y monoamina 3 con un rendimiento cuantitativo. El producto bruto de reacción se usó sin purificación adicional.
2: LCMS (tr = 0,16 min, ES+ = 695,36 (M-2 Na 2H)
3: LCMS (tr = 0,19 min, ES+ = 737,47 (M-2 Na 2H)
El ácido hialurónico se pesó en un recipiente de reacción. Se preparó una solución madre del reticulante (diaminotetra-AH), sintetizada como se describió anteriormente, y DMTMM respectivamente disolviéndolo en un tampón fosfato pH 7,4. El pH de las soluciones se ajustó a 7 y luego se adicionó a1HA. Los contenidos se homogenizaron minuciosamente y luego se incubaron a 23 °C durante 24 h. El material resultante se presionó, dos veces, a través de una malla de acero de 1 mm y luego se trató con calor de acuerdo con los procedimientos generales. La relación entre AH, diaminotetra-AH y DMTMM se establece a continuación en la Tabla 3 (Ejemplo 4). Ejemplo 5 - Reticulación de heparosano (HEP) con diaminotrehalosa (DATH)
El agente de acoplamiento DMTMM y el reticulante DATH se pesaron en recipientes de reacción separados y se disolvieron en un tampón fosfato (pH 7,4). El pH de las soluciones se ajustó a pH 7-7,5 con HCl 1,2 M o NaOH 0,25 M. Posteriormente, las soluciones de DMTMM y DATH se adicionaron sucesivamente al heparosano pesado en un recipiente de reacción. Los contenidos se homogenizaron minuciosamente y luego se incubaron a 35 °C durante 24 h. El material resultante se presionó, dos veces, a través de una malla de acero de 1 mm y luego se trató con calor de acuerdo con los procedimientos generales. Las relaciones entre heparosano, DATH y DMTMM se exponen en la Tabla 3 a continuación (Ejemplos 5-1 a 5-2).
Ejemplo 6 - Reticulación de sulfato de condroitina (SC) con diaminotrehalosa (DATH)
El agente de acoplamiento DMTMM y el reticulante DATH se pesaron en recipientes de reacción separados y se disolvieron en un tampón fosfato (pH 7,4). El pH de las soluciones se ajustó a pH 7-7,5 con HCl 1,2 M o NaOH 0,25 M. Posteriormente, las soluciones de DMTMM y DATH se adicionaron sucesivamente al sulfato de condroitina pesado en un recipiente de reacción. Los contenidos se homogenizaron minuciosamente y luego se incubaron a 35 °C durante 24 h. El material resultante se presionó, dos veces, a través de una malla de acero de 1 mm y luego se trató con calor de acuerdo con los procedimientos generales. Las relaciones entre sulfato de condroitina, DATH y DMTMM se exponen, a continuación, en la Tabla 3 (Ejemplos 6-1 a 6-2).
Claims (15)
1. Un producto de hidrogel que comprende moléculas de glucosaminoglucano como el polímero hinchable, en donde las moléculas de glucosaminoglucano se reticulan covalentemente mediante reticulaciones que consisten esencialmente en un grupo separador seleccionado del grupo que consiste en di, tri, tetra y oligosacáridos, en donde las moléculas de glucosaminoglucano reticuladas están libres, o esencialmente libres de estructuras o enlazadores sintéticos no carbohidratos.
2. Un producto de hidrogel de acuerdo con la reivindicación 1, en donde las moléculas de glucosaminoglicano son ácido hialurónico.
3. Un producto de hidrogel de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el grupo separador es un residuo de tetrasacárido de ácido hialurónico, un hexasacárido de ácido hialurónico, trehalosa, lactosa, maltosa, sacarosa, celobiosa o rafinosa.
4. Un producto de hidrogel de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el grupo separador se selecciona del grupo que consiste en di, tri y tetrasacáridos.
5. Un producto de hidrogel de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos el 90 % de los enlaces entre las moléculas de glucosaminoglicanos y los reticulados son enlaces amida.
6. Un producto de hidrogel de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde menos del 5 % de los enlaces entre las moléculas de glucosaminoglucano y los reticulados son enlaces éster.
7. Un producto de hidrogel de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en forma de formulación inyectable.
8. Un proceso para la preparación de un producto de hidrogel que comprende moléculas de glucosaminoglicano reticulado, que comprende las etapas de:
(a) proporcionar una solución de moléculas de glucosaminoglicano;
(b) activar los grupos carboxilo en las moléculas de glucosaminoglucano con un agente de acoplamiento para formar moléculas de glucosaminoglucano activadas;
(c) reticular las moléculas de glucosaminoglucano activadas a través de sus grupos carboxilo activados mediante el uso de un reticulante funcional di o multinucleófilo que comprende un grupo separador seleccionado del grupo que consiste en di, tri, tetra y oligosacáridos para obtener moléculas de glucosaminoglucano reticulado, en donde las moléculas de glucosaminoglucano reticulado están libres, o esencialmente libres de estructuras o enlazadores sintéticos no carbohidratos.
9. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde las moléculas de glucosaminoglicano son ácido hialurónico.
10. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8-9, en donde el grupo separador es un residuo de tetrasacárido de ácido hialurónico, un hexasacárido de ácido hialurónico, trehalosa, lactosa, maltosa, sacarosa, celobiosa o rafinosa.
11. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8-10, en donde el grupo separador se selecciona del grupo que consiste en di, tri y tetrasacáridos.
12. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8-11, en donde los grupos nucleófilos del reticulante se seleccionan del grupo que consiste en amina primaria, hidracina, hidracida, carbazato, semicarbazida, tiosemicarbazida, tiocarbazato y aminoxi.
13. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8-12, en donde la reticulación de la etapa (c) proporciona enlaces amida entre las moléculas de glucosaminoglicanos y los reticulantes.
14. Un proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8-13, en donde el agente de acoplamiento es un reactivo de acoplamiento basado en triazina, preferiblemente DMTMM.
15. Un método de tratamiento cosmético de la piel, que comprende administrar a la piel un producto de hidrogel de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o un producto de hidrogel obtenible por un método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8-14.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP15202944.3A EP3187510A1 (en) | 2015-12-29 | 2015-12-29 | Carbohydrate crosslinker |
| EP16172225.1A EP3252080A1 (en) | 2016-05-31 | 2016-05-31 | Method for preparing acylated crosslinked glycosaminoglycans |
| EP16172254.1A EP3252082A1 (en) | 2016-05-31 | 2016-05-31 | Method for deacetylation of biopolymers |
| EP16172241.8A EP3252081A1 (en) | 2016-05-31 | 2016-05-31 | Hydrolysis of ester bonds in amide crosslinked glycosaminoglycans |
| PCT/EP2016/082783 WO2017114867A1 (en) | 2015-12-29 | 2016-12-28 | Carbohydrate crosslinker |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2810013T3 true ES2810013T3 (es) | 2021-03-08 |
Family
ID=57680280
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES16822477T Active ES2810013T3 (es) | 2015-12-29 | 2016-12-28 | Reticulante de carbohidratos |
| ES16819582T Active ES2812223T3 (es) | 2015-12-29 | 2016-12-28 | Método de desacetilación de biopolímeros |
| ES19204239T Active ES2962687T3 (es) | 2015-12-29 | 2016-12-28 | Reticulación de carbohidratos |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES16819582T Active ES2812223T3 (es) | 2015-12-29 | 2016-12-28 | Método de desacetilación de biopolímeros |
| ES19204239T Active ES2962687T3 (es) | 2015-12-29 | 2016-12-28 | Reticulación de carbohidratos |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (13) | US10899894B2 (es) |
| EP (7) | EP3397651B1 (es) |
| JP (5) | JP7009371B2 (es) |
| KR (3) | KR20180120142A (es) |
| CN (4) | CN116284867A (es) |
| BR (2) | BR112018013504B1 (es) |
| CA (2) | CA3010161C (es) |
| CY (2) | CY1123452T1 (es) |
| DK (3) | DK3397648T3 (es) |
| ES (3) | ES2810013T3 (es) |
| FI (1) | FI3623390T3 (es) |
| HU (3) | HUE050124T2 (es) |
| MX (2) | MX2018008111A (es) |
| PL (2) | PL3397651T3 (es) |
| PT (2) | PT3397648T (es) |
| RU (3) | RU2018126365A (es) |
| SI (3) | SI3623390T1 (es) |
| WO (5) | WO2017114859A1 (es) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3397651B1 (en) | 2015-12-29 | 2020-05-06 | Galderma S.A. | Carbohydrate crosslinker |
| PT3623390T (pt) | 2016-05-31 | 2023-10-27 | Galderma Sa | Reticulador de hidrato de carbono |
| WO2019002372A1 (en) * | 2017-06-28 | 2019-01-03 | Nestlé Skin Health Sa | PROCESS FOR PREPARING A HYDROGEN PRODUCT |
| EP3728411A1 (en) * | 2017-12-22 | 2020-10-28 | Nestlé Skin Health SA | Injectable gel product |
| EP3581168A1 (en) * | 2018-06-15 | 2019-12-18 | Universiteit Utrecht Holding B.V. | Sustained release composition |
| JP7463350B2 (ja) * | 2018-09-10 | 2024-04-08 | ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア | ジチオール糖粘液剤およびその使用 |
| CN109206537B (zh) * | 2018-10-10 | 2021-04-09 | 华熙生物科技股份有限公司 | 一种乙酰化透明质酸钠的制备方法及其应用 |
| EP3659632A1 (en) * | 2018-11-29 | 2020-06-03 | Nestlé Skin Health SA | Post-crosslinking partial degradation of amide crosslinked hydrogels |
| CN113286623A (zh) * | 2018-12-21 | 2021-08-20 | 高德美控股有限公司 | 包封固体颗粒的水凝胶组合物 |
| CA3160575A1 (en) * | 2019-12-02 | 2021-06-10 | Johan Olsson | High molecular weight esthetic compositions |
| EP4135772A4 (en) * | 2020-04-17 | 2024-04-24 | Brendan Patrick Purcell | CONTROLLED RELEASE HYALURONIC ACID COMPOSITIONS |
| WO2023148619A1 (en) | 2022-02-01 | 2023-08-10 | Galderma Holding SA | Methods of producing crosslinked hyaluronic acid hydrogels |
| WO2024057154A1 (en) * | 2022-09-12 | 2024-03-21 | Glycocore Pharma S.R.L. | Process for conjugation of hyaluronic acid and conjugates of hyaluronic acid so obtained |
Family Cites Families (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU730695A1 (ru) * | 1977-07-05 | 1980-04-30 | Ордена Ленина Институт Элементоорганических Соединений Ан Ссср | Способ получени хитозана |
| DE3684887D1 (de) | 1985-11-29 | 1992-05-21 | Biomatrix Inc | Arzneistoffabgabesysteme auf basis von hyaluronan, dessen derivaten und salzen sowie verfahren zu deren herstellung. |
| JPS62265998A (ja) * | 1986-03-10 | 1987-11-18 | ボ−ド オブ リ−ジエンツ ザ ユニヴア−シテイ オブ テキサス システム | ヘパラン硫酸エンドグリコシダーゼアッセイ |
| US4859581A (en) | 1986-03-10 | 1989-08-22 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Endoglycosidase assay |
| DE4200080A1 (de) | 1992-01-03 | 1993-09-30 | Reinmueller Johannes | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Wund-, Narben- und Keloidbehandlung |
| JP2855307B2 (ja) * | 1992-02-05 | 1999-02-10 | 生化学工業株式会社 | 光反応性グリコサミノグリカン、架橋グリコサミノグリカン及びそれらの製造方法 |
| DE4439575A1 (de) | 1994-11-05 | 1996-05-09 | Permselect Ges Fuer Zellstrukt | Neue Vernetzungsprodukte auf Basis Hyaluronsäure |
| US6495314B1 (en) | 1995-09-29 | 2002-12-17 | The Scripps Research Institute | Process for characterizing proteins |
| FR2764514B1 (fr) | 1997-06-13 | 1999-09-03 | Biopharmex Holding Sa | Implant injectable en sous-cutane ou intradermique a bioresorbabilite controlee pour la chirurgie reparatrice ou plastique et la dermatologie esthetique |
| KR19990029749A (ko) | 1997-09-17 | 1999-04-26 | 미우라 아끼라 | 2가 반응성 수용성 고분자 유도체 및 이들을 함유하는 복합체 |
| JP4385152B2 (ja) * | 1997-09-17 | 2009-12-16 | 三菱化学株式会社 | ２価反応性水溶性高分子誘導体及びそれを含有する複合体 |
| FR2777193B1 (fr) | 1998-04-14 | 2001-06-08 | Coletica | Particule a groupement hydroxamique chelatante d'ions metalliques et leur utilisation en cosmetique ou en pharmacie |
| ITPD980169A1 (it) * | 1998-07-06 | 2000-01-06 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Ammidi dell'acido ialuronico e dei suoi derivati e processo per la loro preparazione. |
| US6630457B1 (en) * | 1998-09-18 | 2003-10-07 | Orthogene Llc | Functionalized derivatives of hyaluronic acid, formation of hydrogels in situ using same, and methods for making and using same |
| IT1303735B1 (it) | 1998-11-11 | 2001-02-23 | Falorni Italia Farmaceutici S | Acidi ialuronici reticolati e loro usi medici. |
| GB9902412D0 (en) * | 1999-02-03 | 1999-03-24 | Fermentech Med Ltd | Process |
| GB9902652D0 (en) | 1999-02-05 | 1999-03-31 | Fermentech Med Ltd | Process |
| US20030022257A1 (en) | 2000-07-21 | 2003-01-30 | Macina Roberto A. | Compositions and methods relating to lung specific genes |
| IT1317358B1 (it) * | 2000-08-31 | 2003-06-16 | Fidia Advanced Biopolymers Srl | Derivati cross-linkati dell'acido ialuronico. |
| KR100375299B1 (ko) * | 2000-10-10 | 2003-03-10 | 주식회사 엘지생명과학 | 히알루론산의 가교결합형 아마이드 유도체와 이의 제조방법 |
| EP1448991A2 (en) * | 2001-04-09 | 2004-08-25 | Fraunhofer-Gesellschaft Zur Förderung Der Angewandten Forschung E.V. | Activated enzyme-linked detection systems for detecting and quantifying nucleid acids, antigens, antibodies and other analytes |
| EP1409728A2 (en) | 2001-04-09 | 2004-04-21 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Non-enzymatic liposome-linked closely spaced array electrodes assay (nel-ela) for detecting and quantifying nucleic acids |
| CA2452412C (en) | 2001-06-29 | 2011-05-24 | Medgraft Microtech, Inc. | Biodegradable injectable implants and related methods of manufacture and use |
| FR2826657B1 (fr) | 2001-06-29 | 2003-09-05 | Rhodia Chimie Sa | Polymeres derives de polysaccharides comprenant une ou plusieurs fonctions oxime ou amine et utilisations desdits polymeres |
| US8524884B2 (en) | 2001-10-30 | 2013-09-03 | Colorado State University Research Foundation | Outer layer material having entanglement of hydrophobic polymer hostblended with a maleated hydrophobic polymer co-host, and hydrophilic polymer guest |
| KR20040009891A (ko) | 2002-07-26 | 2004-01-31 | 주식회사 엘지생명과학 | 히알루론산의 유도체 겔 및 그 제조방법 |
| PT102888B (pt) | 2002-12-23 | 2005-04-29 | Filipe Manuel Rodrigues Aguiar | Processo industrial de producao de acido polilactico (pla) obtido por esterificacao e polimerizacao de acido lactico purificado, sendo o referido acido produzido atraves de um processo fermentativo |
| TWI251596B (en) | 2002-12-31 | 2006-03-21 | Ind Tech Res Inst | Method for producing a double-crosslinked hyaluronate material |
| US7115388B2 (en) | 2003-03-14 | 2006-10-03 | National Institute Of Agrobiological Sciences | Production of functional polypeptides originating from silk protein and use thereof |
| US20160106717A1 (en) | 2004-09-24 | 2016-04-21 | Gen Pharma Holdings LLC | Cai-based systems and methods for the localized treatment of uveitis |
| DE102005055385A1 (de) | 2004-12-09 | 2006-06-14 | Bayer Healthcare Ag | Arzneimittel zur hygienischen Applikation im Ohr |
| BRPI0615065A2 (pt) | 2005-09-02 | 2011-05-03 | Colbar Lifescience Ltd | processos para a preparação de polissacarìdeos reticulados, os referidos polissacarìdeos, processo para a preparação de uma matriz reticulada compósita, e a referida matriz |
| US8241656B2 (en) | 2005-09-21 | 2012-08-14 | Surmodics, Inc | Articles including natural biodegradable polysaccharides and uses thereof |
| DE102006013594A1 (de) | 2006-03-22 | 2007-09-27 | Biopolymer Gmbh & Co. Kg | Quervernetzte Gele von Hyaluronsäure und deren Verwendung |
| ITRM20080636A1 (it) | 2008-11-28 | 2010-05-29 | Univ Palermo | Procedimento per la produzione di derivati funzionalizzati dell acido ialuronico e relativi idrogeli. |
| US20100136070A1 (en) | 2008-12-03 | 2010-06-03 | Jakk Group, Inc. | Methods, devices, and compositions for dermal filling |
| US10105197B1 (en) | 2009-03-26 | 2018-10-23 | Fernando Colon | Method of treatment for periodontal pockets |
| US20100255068A1 (en) * | 2009-04-02 | 2010-10-07 | Allergan, Inc. | Hair-like shaped hydrogels for soft tissue augmentation |
| CN102070786B (zh) * | 2009-11-19 | 2012-05-30 | 中国农业科学院农产品加工研究所 | 一种透明质酸-海藻酸钠复合水凝胶及其制备方法 |
| US8197849B2 (en) * | 2010-02-12 | 2012-06-12 | National Health Research Institutes | Cross-linked oxidated hyaluronic acid for use as a vitreous substitute |
| KR101831918B1 (ko) | 2010-06-11 | 2018-02-27 | 한국원자력의학원 | 히알루론산의 탈아세틸화 가수분해효소, 및 이에 의해 탈아세틸화된 히알루론산 및 이의 유도체 |
| JP5824455B2 (ja) * | 2010-08-23 | 2015-11-25 | デンカ株式会社 | 架橋ヒアルロン酸組成物及び自己架橋ヒアルロン酸粒子 |
| US9243077B2 (en) | 2011-03-03 | 2016-01-26 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Derivative of hyaluronic acid modified with amino-carboxylic acid |
| KR102226702B1 (ko) | 2011-09-07 | 2021-03-11 | 프로린크스 엘엘시 | 생분해성 교차결합을 가지는 하이드로젤 |
| PL3175840T3 (pl) * | 2011-12-08 | 2021-01-25 | Allergan Industrie, Sas | Kompozycje wypełniacza skórnego |
| US8887243B2 (en) | 2012-01-30 | 2014-11-11 | Cisco Technology, Inc. | Integrated security platform |
| CZ304512B6 (cs) * | 2012-08-08 | 2014-06-11 | Contipro Biotech S.R.O. | Derivát kyseliny hyaluronové, způsob jeho přípravy, způsob jeho modifikace a použití |
| CN102952281B (zh) | 2012-09-13 | 2014-03-19 | 江苏隆源生物科技有限公司 | 一种壳寡糖和透明质酸交联凝胶的制备方法 |
| US9597826B2 (en) * | 2012-10-30 | 2017-03-21 | Bell Helicopter Textron Inc. | Method of repairing, splicing, joining, machining, and stabilizing honeycomb core using pourable structural foam and a structure incorporating the same |
| EP2727597A1 (en) * | 2012-11-06 | 2014-05-07 | Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) | Glucose responsive hydrogel comprising pba-grafted hyaluronic acid (ha) |
| CN104140541A (zh) * | 2013-05-10 | 2014-11-12 | 北京化工大学 | 注射型透明质酸水凝胶的制备方法及其应用 |
| JP6322192B2 (ja) | 2013-07-08 | 2018-05-09 | デンカ株式会社 | コアシェル型架橋ヒアルロン酸ゲル粒子、その製造方法及び医用材料 |
| US9518630B2 (en) * | 2013-08-01 | 2016-12-13 | Specialized Bicycle Components, Inc. | Bicycle air spring |
| AU2014306021B2 (en) * | 2013-08-07 | 2018-12-13 | Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. | Polyconjugates for delivery of RNAi triggers to tumor cells in vivo |
| CN105658633A (zh) | 2013-09-03 | 2016-06-08 | 新加坡科技研究局 | 用于生物医药应用的聚合物-类黄酮缀合物和水凝胶 |
| CN103788222B (zh) * | 2014-01-08 | 2016-08-31 | 中国科学院昆明植物研究所 | Fuc3S4S取代的低聚糖胺聚糖及其制备方法 |
| EP3148600B1 (en) | 2014-05-29 | 2019-08-07 | Galderma S.A. | Cyclodextrin-grafted hyaluronic acid crosslinked with dextran and uses thereof |
| CA2950050A1 (en) | 2014-05-29 | 2015-12-03 | Galderma S.A. | Cross-linked hyaluronic acid grafted with dextran |
| CN104194066B (zh) | 2014-09-15 | 2016-08-24 | 中国科学院上海硅酸盐研究所 | 氧化硅-壳聚糖复合气凝胶及其制备方法 |
| CN105288594A (zh) * | 2015-11-30 | 2016-02-03 | 武汉理工大学 | 一种被可注射水凝胶包裹的生长因子多孔微球复合系统 |
| EP3397651B1 (en) * | 2015-12-29 | 2020-05-06 | Galderma S.A. | Carbohydrate crosslinker |
| WO2019002370A1 (en) | 2017-06-28 | 2019-01-03 | Nestlé Skin Health Sa | GLYCOSAMINOGLYCANES RETICULATED AND FUNCTIONALIZED |
| WO2019002368A1 (en) | 2017-06-28 | 2019-01-03 | Nestlé Skin Health Sa | GLYCOSAMINOGLYCANES RETICULATED AND FUNCTIONALIZED |
| WO2019001784A1 (en) | 2017-06-28 | 2019-01-03 | Nestlé Skin Health Sa | HYALURONIC ACID GEL WITH A DIVALENT CATION |
| US10889894B2 (en) * | 2018-08-06 | 2021-01-12 | Applied Materials, Inc. | Faceplate with embedded heater |
-
2016
- 2016-12-28 EP EP16822477.2A patent/EP3397651B1/en active Active
- 2016-12-28 JP JP2018534174A patent/JP7009371B2/ja active Active
- 2016-12-28 HU HUE16819582A patent/HUE050124T2/hu unknown
- 2016-12-28 KR KR1020187021919A patent/KR20180120142A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-12-28 CN CN202310345813.3A patent/CN116284867A/zh active Pending
- 2016-12-28 KR KR1020187021913A patent/KR20180121493A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-12-28 WO PCT/EP2016/082770 patent/WO2017114859A1/en active Application Filing
- 2016-12-28 US US16/066,985 patent/US10899894B2/en active Active
- 2016-12-28 CA CA3010161A patent/CA3010161C/en active Active
- 2016-12-28 PT PT168195824T patent/PT3397648T/pt unknown
- 2016-12-28 US US16/066,793 patent/US11198765B2/en active Active
- 2016-12-28 DK DK16819582.4T patent/DK3397648T3/da active
- 2016-12-28 WO PCT/EP2016/082783 patent/WO2017114867A1/en active Application Filing
- 2016-12-28 KR KR1020187021912A patent/KR20180121492A/ko unknown
- 2016-12-28 WO PCT/EP2016/082781 patent/WO2017114865A1/en active Application Filing
- 2016-12-28 EP EP23188831.4A patent/EP4279537A3/en active Pending
- 2016-12-28 ES ES16822477T patent/ES2810013T3/es active Active
- 2016-12-28 JP JP2018534153A patent/JP2019505506A/ja active Pending
- 2016-12-28 EP EP16819583.2A patent/EP3397649B1/en active Active
- 2016-12-28 PT PT168224772T patent/PT3397651T/pt unknown
- 2016-12-28 EP EP16819582.4A patent/EP3397648B1/en active Active
- 2016-12-28 EP EP16829091.4A patent/EP3397652A1/en not_active Withdrawn
- 2016-12-28 HU HUE19204239A patent/HUE063918T2/hu unknown
- 2016-12-28 SI SI201631754T patent/SI3623390T1/sl unknown
- 2016-12-28 BR BR112018013504-6A patent/BR112018013504B1/pt active IP Right Grant
- 2016-12-28 US US16/066,810 patent/US11530301B2/en active Active
- 2016-12-28 HU HUE16822477A patent/HUE050221T2/hu unknown
- 2016-12-28 PL PL16822477T patent/PL3397651T3/pl unknown
- 2016-12-28 FI FIEP19204239.8T patent/FI3623390T3/fi active
- 2016-12-28 CN CN201680082707.9A patent/CN108779184B/zh active Active
- 2016-12-28 RU RU2018126365A patent/RU2018126365A/ru not_active Application Discontinuation
- 2016-12-28 RU RU2018126372A patent/RU2733145C2/ru active
- 2016-12-28 US US16/066,967 patent/US11066526B2/en active Active
- 2016-12-28 PL PL19204239.8T patent/PL3623390T3/pl unknown
- 2016-12-28 RU RU2018126376A patent/RU2748235C2/ru active
- 2016-12-28 EP EP19204239.8A patent/EP3623390B1/en active Active
- 2016-12-28 MX MX2018008111A patent/MX2018008111A/es unknown
- 2016-12-28 US US16/066,746 patent/US11254792B2/en active Active
- 2016-12-28 SI SI201630877T patent/SI3397648T1/sl unknown
- 2016-12-28 SI SI201630860T patent/SI3397651T1/sl unknown
- 2016-12-28 CN CN201680076930.2A patent/CN108884172A/zh active Pending
- 2016-12-28 ES ES16819582T patent/ES2812223T3/es active Active
- 2016-12-28 EP EP16822476.4A patent/EP3397650A1/en active Pending
- 2016-12-28 ES ES19204239T patent/ES2962687T3/es active Active
- 2016-12-28 WO PCT/EP2016/082774 patent/WO2017114861A1/en active Application Filing
- 2016-12-28 DK DK16822477.2T patent/DK3397651T3/da active
- 2016-12-28 CN CN201680077070.4A patent/CN108884173A/zh active Pending
- 2016-12-28 MX MX2018008110A patent/MX2018008110A/es unknown
- 2016-12-28 DK DK19204239.8T patent/DK3623390T3/da active
- 2016-12-28 CA CA3010021A patent/CA3010021C/en active Active
- 2016-12-28 JP JP2018534173A patent/JP7015784B2/ja active Active
- 2016-12-28 WO PCT/EP2016/082778 patent/WO2017114864A1/en active Application Filing
- 2016-12-28 BR BR112018013523-2A patent/BR112018013523B1/pt active IP Right Grant
-
2020
- 2020-07-23 CY CY20201100677T patent/CY1123452T1/el unknown
- 2020-08-06 CY CY20201100731T patent/CY1123455T1/el unknown
- 2020-12-21 US US17/129,366 patent/US11708461B2/en active Active
-
2021
- 2021-12-13 US US17/549,450 patent/US20220169804A1/en active Pending
-
2022
- 2022-01-24 JP JP2022008632A patent/JP7353400B2/ja active Active
- 2022-02-21 US US17/676,675 patent/US20220177655A1/en active Pending
- 2022-11-29 US US18/071,282 patent/US11643509B2/en active Active
-
2023
- 2023-03-15 US US18/184,439 patent/US11780970B2/en active Active
- 2023-06-12 US US18/208,527 patent/US11939433B2/en active Active
- 2023-09-05 US US18/242,468 patent/US20230416469A1/en active Pending
- 2023-09-15 JP JP2023150040A patent/JP2023164569A/ja active Pending
-
2024
- 2024-02-28 US US18/590,007 patent/US20240199822A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2810013T3 (es) | Reticulante de carbohidratos | |
| CA2950050A1 (en) | Cross-linked hyaluronic acid grafted with dextran | |
| EP3240628B1 (en) | Carboxyl cross-linked chondroitin hydrogels and their use for soft tissue applications | |
| EP3187510A1 (en) | Carbohydrate crosslinker |