ES2802403T3 - Actividad antitumoral de inhibidores de multicinasas en cáncer colorrectal - Google Patents

Actividad antitumoral de inhibidores de multicinasas en cáncer colorrectal Download PDF

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ES2802403T3 ES15778625T ES15778625T ES2802403T3 ES 2802403 T3 ES2802403 T3 ES 2802403T3 ES 15778625 T ES15778625 T ES 15778625T ES 15778625 T ES15778625 T ES 15778625T ES 2802403 T3 ES2802403 T3 ES 2802403T3
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Alonso Atanasio Pandiella
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Abstract

Composición para uso en la prevención y/o el tratamiento de cáncer colorrectal en un paciente, que comprende: a) un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** o una sal, un cocristal o un solvato del mismo, en la que R1, R2 y R3 son, cada uno e independientemente, hidrógeno o un resto seleccionado de entre un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo heterocíclico, un grupo hidroxialquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alcoxialquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo arilo heterocíclico, un grupo alquilarilo, un grupo éster, un grupo carbonato, un grupo ácido carboxílico, un grupo aldehído, un grupo cetona, un grupo uretano, un grupo sililo, un grupo sulfóxido o una combinación de los mismos, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 son, cada uno e independientemente, hidrógeno, hidroxilo o un grupo -OR4, en el que R4 es un resto seleccionado de entre un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo arilo heterocíclico, un grupo aldehído, un grupo sulfóxido o una combinación de los mismos, más preferiblemente un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo o una combinación de los mismos; y b) al menos un agente quimioterapéutico, o una sal, un cocristal o un solvato del mismo, en la que dicho agente quimioterapéutico es 5-fluorouracilo; y en donde dicha composición comprende una relación molar del compuesto de fórmula (I) con respecto al al menos un agente quimioterapéutico de desde 1:10 hasta 1:36.

Description

DESCRIPCIÓN
Actividad antitumoral de inhibidores de multicinasas en cáncer colorrectal
Campo de la invención
La presente invención se refiere a la provisión de una composición para uso en la prevención y/o el tratamiento de cáncer colorrectal que comprende a) un inhibidor de multicinasas; y b) al menos un agente quimioterapéutico. Además, la presente invención también da a conocer una composición farmacéutica que comprende la composición mencionada anteriormente, para uso en la prevención y/o el tratamiento de cáncer colorrectal en un paciente.
Antecedentes de la invención
Se han descrito diferentes alteraciones moleculares en el cáncer colorrectal. Entre ellas, la activación irregular de proteína cinasas desempeña un papel fundamental. Muchas proteína cinasas se han asociado con la iniciación, el mantenimiento y la progresión de este tipo de tumor, incluyendo receptores tirosina cinasa (RTK) o mediadores aguas abajo. Un ejemplo es la activación anómala del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y del factor de crecimiento endotelial vascular en el cáncer de colon. Además, agentes contra ellos han alcanzado el ámbito clínico, demostrando así beneficio clínico.
Tomando en consideración que los tumores sólidos, y en particular los cánceres colorrectales, son enfermedades heterogéneas, la comprensión del perfil de cinasas de esta enfermedad podría ayudar en la selección de estrategias terapéuticas relevantes. Este enfoque se ha explorado recientemente en el cáncer de próstata, evaluando el estado activado de diferentes cinasas de muchos pacientes y sitios metastásicos, observándose una alta heterogeneidad entre pacientes, pero una activación similar dentro de los sitios metastásicos en el mismo paciente.
Estos datos, además de la eficacia terapéutica aumentada de la inhibición concomitante de muchas cinasas en comparación con la inhibición de una sola cinasa, sugieren que la identificación de inhibidores de tirosina cinasas con un efecto inhibidor amplio puede presentar un mayor efecto antitumoral contra el cáncer colorrectal.
Varias vías de señalización están claramente activadas en el cáncer de colon y ligadas a la transformación oncogénica. Algunas de ellas incluyen la ruta PI3K/mTOR, la ruta MAPK cinasas, rutas de angiogénesis o vías asociadas con la migración, tal como la familia FAK de cinasas. La focalización concomitante en algunas de estas funciones para inhibir de manera concomitante la progresión, la migración o la supervivencia podrían tener un efecto más amplio. El documento EP 2277885 A1 y César Sánchez et al. (Chemical Communications n.° 27, enero de 2009, 4118) describen compuestos inhibidores de multicinasas incluidos en las composiciones de la presente invención. El documento de patente EP 1201668 A1 describe el uso de derivados de estaurosporina para el tratamiento de tumores. Por tanto, un problema de la presente invención es explorar el perfil de cinasas de tumores colorrectales primarios e identificar inhibidores de tirosina cinasas con efecto antiproliferativo mediante selección farmacológica.
Además, el problema de la presente invención es proporcionar medios mejorados de prevención y/o tratamiento de cáncer colorrectal, pero también proporcionar un efecto antiproliferativo específico del tumor, de manera que no presente efectos secundarios adversos.
Breve descripción de la invención
La presente invención se refiere a una composición para uso en la prevención y/o el tratamiento de cáncer colorrectal en un paciente que comprende:
a) un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000002_0001
o una sal, un cocristal o un solvato del mismo, en la que
Ri , R2 y R3 son, cada uno e independientemente, hidrógeno o un resto seleccionado de entre un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo heterocíclico, un grupo hidroxialquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alcoxialquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo arilo heterocíclico, un grupo alquilarilo, un grupo éster, un grupo carbonato, un grupo ácido carboxílico, un grupo aldehído, un grupo cetona, un grupo uretano, un grupo sililo, un grupo sulfóxido o una combinación de los mismos;
R5, R6 , R7 , R8 , R9 y R10 son, cada uno e independientemente, hidrógeno, hidroxilo o un grupo -OR4, en el que R4 es un resto seleccionado de entre un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo arilo heterocíclico, un grupo aldehído, un grupo sulfóxido o una combinación de los mismos, más preferiblemente un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo o una combinación de los mismos; y
b) al menos un agente quimioterapéutico, o una sal, un cocristal o un solvato del mismo; en la que el agente quimioterapéutico es fluorouracilo; y
en la que dicha composición comprende una relación molar del compuesto de fórmula (I) con respecto al al menos un agente quimioterapéutico de desde 1:10 hasta 1:36.
En una realización preferida, la composición para uso de la presente invención descrita anteriormente comprende un compuesto de fórmula (I) seleccionado de entre la fórmula (II), la fórmula (III) y la fórmula (IV):
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000004_0001
Durante toda la presente memoria descriptiva, el compuesto de fórmula (III) se ha usado para ejemplificar los efectos reivindicados.
Además, la presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para uso en la prevención y/o el tratamiento de cáncer colorrectal en un paciente que comprende:
a) un compuesto de fórmula (I), tal como se describe en el presente documento; y
b) al menos un agente quimioterapéutico.
La presente invención se refiere adicionalmente a un kit de partes para uso en la prevención y/o el tratamiento de cáncer colorrectal que comprende:
a) un compuesto de fórmula (I),
Figure imgf000004_0002
o una sal, un cocristal o un solvato del mismo, en la que
R1 , R2 y R3 son, cada uno e independientemente, hidrógeno o un resto seleccionado de entre un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo heterocíclico, un grupo hidroxialquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alcoxialquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo arilo heterocíclico, un grupo alquilarilo, un grupo éster, un grupo carbonato, un grupo ácido carboxílico, un grupo aldehído, un grupo cetona, un grupo uretano, un grupo sililo, un grupo sulfóxido o una combinación de los mismos;
R5, R6 , R7 , R8 , R9 y R10 son, cada uno e independientemente, hidrógeno, hidroxilo o un grupo -OR4, en el que R4 es un resto seleccionado de entre un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo arilo heterocíclico, un grupo aldehído, un grupo sulfóxido o una combinación de los mismos, más preferiblemente un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo o una combinación de los mismos; y
b) al menos un agente quimioterapéutico, o una sal, un cocristal o un solvato del mismo, en el que dicho agente quimioterapéutico es 5-fluorouracilo, y
en el que, en dicho kit de partes, la relación molar del compuesto de fórmula (I) con respecto al al menos un agente quimioterapéutico es de desde 1:10 hasta 1:36.
Además, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I),
Figure imgf000005_0001
o una sal, un cocristal o un solvato del mismo, en la que
R1 , R2 y R3 son, cada uno e independientemente, hidrógeno o un resto seleccionado de entre un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo heterocíclico, un grupo hidroxialquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alcoxialquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo arilo heterocíclico, un grupo alquilarilo, un grupo éster, un grupo carbonato, un grupo ácido carboxílico, un grupo aldehído, un grupo cetona, un grupo uretano, un grupo sililo, un grupo sulfóxido o una combinación de los mismos;
R5, R6 , R7 , R8 , R9 y R10 son, cada uno e independientemente, hidrógeno, hidroxilo o un grupo -OR4, en el que R4 es un resto seleccionado de entre un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo arilo heterocíclico, un grupo aldehído, un grupo sulfóxido o una combinación de los mismos, más preferiblemente un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo o una combinación de los mismos; y
al menos un agente quimioterapéutico, o una sal, un cocristal o un solvato del mismo, en el que dicho agente quimioterapéutico es 5-fluorouracilo; y
en el que la relación molar del compuesto de fórmula (I) con respecto al al menos un agente quimioterapéutico es de desde 1:10 hasta 1:36;
para uso en un método de prevención y/o tratamiento de cáncer colorrectal en un paciente, en el que dicho compuesto de fórmula (I), o una sal, un cocristal o un solvato del mismo, y dicho al menos un agente quimioterapéutico, o una sal, un cocristal o un solvato del mismo, se administran de manera simultánea, secuencial o en momentos independientes entre sí, a dicho paciente.
Breve descripción de las Figuras
Figura de referencia 1. A. Efecto antiproliferativo dependiente de la dosis de la fórmula (III) y seis inhibidores de tirosina cinasas [concretamente lapatinib que inhibe EGFR y ErbB2; sunitinib que inhibe VEGFR2 (Flk-1) y PDGFRP; crizotinib que inhibe c-Met y ALK; BEZ235 que inhibe P110alfa, Mtor (p70S6K) y ATR; NVP-BSK805 que inhibe JAK2; y dasatinib que inhibe BCR/Abl y Src] sobre células SW620 cultivadas en DMEM con SBF al 10%, determinado como porcentaje del metabolismo de MTT [metabolización, medida como una función de la absorbancia a 562 nm (A562)] a dosis de desde 0 hasta 2 |iM después de 72 h; B. Efecto antiproliferativo dependiente de la dosis de la fórmula (III) y seis inhibidores de tirosina cinasas [concretamente lapatinib que inhibe EGFR y ErbB2; sunitinib que inhibe VEGFR2 (Flk-1) y PDGFRP; crizotinib que inhibe c-Met y ALK; BEZ235 que inhibe P110alfa, Mtor (p70S6K) y ATR; NVP-BSK805 que inhibe JAK2; y dasatinib que inhibe BCR/Abl y Src] sobre células HT29 cultivadas en DMEM con SBF al 10%, determinado como porcentaje del metabolismo de MTT [metabolización, medida como una función de la absorbancia a 562 nm (A562)] a lo largo de 6 días; C. Efecto de la fórmula (III) (0,3 |iM) y dasatinib (0,1 |iM) sobre la migración celular en cultivos de SW620 y HT29 después de 24 h.
Figura 2. A. Efecto antiproliferativo dependiente de la dosis de la fórmula (III), irinotecán, oxaliplatino, 5-fluorouracilo, como ejemplos comparativos, o de composiciones que comprenden la fórmula (III) en combinación con irinotecán, oxaliplatino o 5-fluorouracilo, dadas a conocer en la presente descripción, sobre células SW620 cultivadas en DMEM con SBF al 10%, medido como porcentaje del metabolismo de MTT (metabolización) con respecto a un control no tratado (para el que los valores medios de absorbancia se tomaron como el 100%); B. Efecto antiproliferativo dependiente de la dosis de la fórmula (III), irinotecán, oxaliplatino, 5-fluorouracilo, como ejemplos comparativos, o de composiciones que comprenden la fórmula (III) en combinación con irinotecán, oxaliplatino o 5-fluorouracilo, dadas a conocer en la presente descripción, sobre células HT29 cultivadas en DMEM con SBF al 10%, medido como porcentaje del metabolismo de MTT (metabolización) con respecto a un control no tratado (para el que los valores medios de absorbancia se tomaron como el 100%); C. Índices de combinación calculados usando el software Calcusyn con dosis, en el intervalo micromolar, de la fórmula (III) en combinación con irinotecán, oxaliplatino o 5-fluorouracilo, dados a conocer en la presente descripción, sobre células SW620 o HT29 cultivadas en DMEM con SBF al 10%; D. Apoptosis medida como porcentaje medio de células SW620 positivas o negativas para tinción con anexina después de cultivar dichas células en DMEM con SBF al 10% en presencia de la fórmula (III), irinotecán, oxaliplatino, 5-fluorouracilo, como ejemplos comparativos, o de composiciones que comprenden la fórmula (III) en combinación con irinotecán, oxaliplatino o 5-fluorouracilo, dadas a conocer en la presente descripción, a diferentes concentraciones en el intervalo micromolar; E. Apoptosis medida como porcentaje medio de células HT29 positivas o negativas para tinción con anexina después de cultivar dichas células en DMEM con SBF al 10% en presencia de fórmula (III), irinotecán, oxaliplatino, 5-fluorouracilo, como ejemplos comparativos, o de composiciones que comprenden la fórmula (III) en combinación con irinotecán, oxaliplatino o 5-fluorouracilo, dadas a conocer en la presente descripción, a diferentes concentraciones en el intervalo micromolar; F. Efecto dañino sobre el ADN de la fórmula (III), irinotecán u oxaliplatino, como ejemplos comparativos, o de composiciones que comprenden la fórmula (III) en combinación con irinotecán u oxaliplatino, dadas a conocer en la presente descripción, frente a un control determinado usando inmunotransferencia de tipo Western de yH2AX (pH2AX) y arp-1 (parp-1) fosforiladas como marcadores de dicho daño en células SW620, normalizado con respecto a la expresión de GADPH; G. Efecto dañino sobre el ADN de la fórmula (III), irinotecán u oxaliplatino, como ejemplos comparativos, o de composiciones que comprenden la fórmula (III) en combinación con irinotecán u oxaliplatino, dadas a conocer en la presente descripción, frente a un control determinado usando inmunotransferencia de tipo Western de yH2AX (pH2AX) y PARP-1 (parp-1) fosforiladas como marcadores de dicho daño en células HT29, normalizado con respecto a la expresión de GADPH.
Figura de referencia 3. A. Análisis de citometría de flujo del efecto dependiente de la dosis de la fórmula (III), en células SW620 y HT29 cultivadas en DMEM con SBF al 10%, sobre el ciclo celular medido como porcentaje medio de células de las diferentes fases (Sub G0, G0/G1, S y G2/M) de la progresión del ciclo celular medida mediante citometría de flujo después de 24 horas de tratamiento y tinción con yoduro de propidio (PI); B. Análisis de citometría de flujo del efecto dependiente de la dosis de la fórmula (III), en células SW620 y HT29 cultivadas en DMEM con SBF al 10%, sobre la apoptosis medida como porcentaje medio de células positivas o negativas para tinción con anexina con anexina V después de 48 horas de tratamiento; C. Efecto dañino sobre el ADN de la fórmula (III) determinado usando inmunotransferencia de tipo Western de yH2AX (p-H2AX), Chk2 (p-Chk2) y PARP-1 (parp-1) fosforiladas como control proteico de carga en células SW620 y HT29 antes del tratamiento inicial (C) 24 h después del tratamiento.
Figura de referencia 4. A. Análisis de inmunotransferencia por puntos del efecto de la fórmula (III) sobre la actividad fosforilación de Erk1/2 (pErk1/2), S6 Rib (pS6 Rib), T308Akt (pT308Akt), S473Akt (pS473Akt), Sr (pSr) y Lck (pLck) cinasas en células SW620 y HT29 antes del tratamiento inicial (sin tratar) y 24 horas después del tratamiento; B. Análisis de inmunotransferencia de tipo Western del efecto de la fórmula (III) sobre la expresión de pS6, pSrc, pS473Akt, pT308Akt, AKT, pErk1/2 y Erk1/2 frente a GADPH en células SW620 y HT29 antes del tratamiento inicial (C) y 24 horas después del tratamiento.
Figura de referencia 5. A. Perfil de fosfocinasas en cáncer colorrectal primario humano: estado de activación del receptor tirosina cinasa y cinasas citoplasmáticas intracelulares en muestras tumorales de 18 pacientes a los que se les ha diagnosticado cáncer colorrectal; B. (i) y (ii) Análisis de inmunotransferencia por puntos de la fosforilación de 43 cinasas intracelulares y 49 receptores tirosina cinasa en muestras tumorales de 18 pacientes a los que se les ha diagnosticado cáncer colorrectal usando dos kits de matriz de fosfo-RTK humana (matriz de fosfocinasa humana y matriz de fosfo-receptor tirosina cinasa); C. Perfil de fosfocinasas en cáncer colorrectal primario humano: estado de activación de EGfR, RYK, FGFR1, insulina R, EphA10, Akt(thr308), Erk1/2 y S6 Rib en muestras de tumor colorrectal primario y en muestras de tumor colorrectal metastásico frente a tejido no tumoral.
Descripción detallada
La presente descripción se refiere a una composición para uso en la prevención y/o el tratamiento de cáncer colorrectal en un paciente que comprende:
a) un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000007_0001
o una sal, un cocristal o un solvato del mismo, en la que
Ri , R2 y R3 son, cada uno e independientemente, hidrógeno o un resto seleccionado de entre un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo heterocíclico, un grupo hidroxialquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alcoxialquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo arilo heterocíclico, un grupo alquilarilo, un grupo éster, un grupo carbonato, un grupo ácido carboxílico, un grupo aldehído, un grupo cetona, un grupo uretano, un grupo sililo, un grupo sulfóxido o una combinación de los mismos;
R5, R6 , R7 , R8 , R9 y R10 son, cada uno e independientemente, hidrógeno, hidroxilo o un grupo -OR4, en el que R4 es un resto seleccionado de entre un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo arilo heterocíclico, un grupo aldehído, un grupo sulfóxido o una combinación de los mismos, más preferiblemente un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo o una combinación de los mismos; y
b) al menos un agente quimioterapéutico, o una sal, un cocristal o un solvato del mismo.
Preferiblemente, la composición para uso de la presente descripción comprende un compuesto de fórmula (I), en la que R1 , R2 y R3 son hidrógeno, R9 es OH, R10 es hidrógeno, y R5, R6 , R7 y R8 son, cada uno e ind hidrógeno, hidroxilo o un grupo -OR4, en el que R4 se selecciona de entre un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo heterocíclico, un grupo hidroxialquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alcoxialquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo arilo heterocíclico, un grupo éster, un grupo ácido carboxílico, un grupo aldehído, un grupo cetona, un grupo sililo, un grupo sulfóxido o una combinación de los mismos.
En la presente descripción, el grupo (resto) R4 se selecciona preferiblemente de un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo arilo heterocíclico, un grupo aldehído, un grupo sulfóxido o una combinación de los mismos, más preferiblemente un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo o una combinación de los mismos, aún más preferiblemente un grupo alquilo.
Todavía más preferiblemente, la composición para uso de la presente descripción comprende un compuesto de fórmula (I), en la que R1 , R2 y R3 son hidrógeno, R9 es OH, R10 es hidrógeno, y R5, R6 , R7 y R8 son, cada uno e independientemente, hidrógeno o hidroxilo. Aún más preferiblemente, la composición para uso de la presente descripción comprende un compuesto de fórmula (I), en la que R1 , R2 y R3 son hidrógeno, R9 es OH y R10 es hidrógeno, en la que uno de R7 o R8 es hidrógeno y el otro es hidroxilo, y R5 y R6 son, cada uno e independientemente, hidrógeno o hidroxilo.
En una realización preferida, la composición para uso de la presente descripción comprende un compuesto de fórmula (I) seleccionado de entre la fórmula (II), la fórmula (III) y la fórmula (IV), o una sal, un cocristal o un solvato del mismo:
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La fórmula (III) es una de las moléculas de indolocarbazol híbridas preferidas que se encuentran dentro de la estructura definida en el presente documento por la fórmula (I). La fórmula (III) se obtiene de bacterias modificadas genéticamente mediante rutas de biosíntesis combinatorias de rebecamicina y de estaurosporina y producidas por fermentación [Chem. Commun. (Camb.) 2009: 4118-20]. La fórmula (III) muestra afinidad hacia e inhibe la actividad de una variedad de tirosina y serina/treonina cinasas en ensayos bioquímicos en el intervalo nanomolar y subnanomolar, muestra actividad antitumoral en una amplia gama de tumores sólidos en ensayos, tanto de proliferación, como de esferas, e inhibe nódulos de señalización claves en el intervalo submicromolar, concentraciones muy por debajo de los niveles plasmáticos en animales de experimentación. Por tanto, la fórmula (III) es un inhibidor de multicinasas, más específicamente un inhibidor de serina/treonina cinasas. Los estudios en modelos animales mostraron la actividad antitumoral de la fórmula (III) in vivo sin evidencia de toxicidades. De hecho, la fórmula (III) ha completado su evaluación de seguridad en animales y está cerca de iniciar su desarrollo clínico. Sin embargo, la especificidad limitada de la fórmula (III) condujo a la inhibición de rutas relevantes como la ruta JAK/STAT que está implicada en la formación de tumores de mama con propiedades de células madre [J. Clin. Invest. 2011; 121:2723-2735].
En otra realización preferida, la presente descripción comprende una composición, para uso según cualquiera de lo anterior, en la que el al menos un agente quimioterapéutico es un agente quimioterapéutico adecuado para uso en el tratamiento de cáncer colorrectal, para uso en cáncer colorrectal en un paciente. En una realización preferida adicional, el al menos un agente quimioterapéutico se selecciona de entre antineoplásicos a base de platino, inhibidores de topoisomerasa tipo I o inhibidores de timidilato sintasa.
En otra realización preferida de la presente descripción, el al menos un agente quimioterapéutico es un agente quimioterapéutico usado para cáncer colorrectal, preferiblemente seleccionado de entre antineoplásicos a base de platino, inhibidores de topoisomerasa tipo I o inhibidores de timidilato sintasa.
En aún otra realización preferida de la presente descripción, el al menos un agente quimioterapéutico es un antineoplásico a base de platino seleccionado de entre cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, satraplatino, picoplatino, nedaplatino, triplatino y lipoplatino, más preferiblemente oxaliplatino.
Alternativamente, en otra realización preferida de la presente descripción, el al menos un agente quimioterapéutico es un inhibidor de topoisomerasa tipo I seleccionado de entre irinotecán, topotecán, camptotecina, CRLX101, exatecán y lurtotecán, más preferiblemente irinotecán.
Además, en otra realización alternativa preferida de la presente descripción, el al menos un agente quimioterapéutico es un inhibidor de timidilato sintasa seleccionado de 5-fluorouracilo, raltitrexed, BGC-945, OSI-7904 y OSI-7904L, más preferiblemente 5-fluorouracilo.
La presente descripción también se refiere a una composición, tal como se da a conocer en la presente descripción, para uso en la prevención y/o el tratamiento de cáncer colorrectal en un paciente.
Además, la presente descripción también se refiere al uso de una composición, tal como se describe en el presente documento, en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de cáncer colorrectal, preferiblemente cáncer colorrectal primario, más preferiblemente adenocarcinoma colorrectal primario.
En otras realizaciones preferidas de la presente descripción, la composición para uso según lo anterior comprende al menos un agente quimioterapéutico, o una sal, un cocristal o un solvato del mismo, en la que dicho al menos un agente quimioterapéutico es:
a) un antineoplásico a base de platino seleccionado de entre cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, satraplatino, picoplatino, nedaplatino, tetranitrato de triplatino y lipoplatino;
b) un inhibidor de topoisomerasa tipo I seleccionado de entre irinotecán, topotecán, camptotecina, CRLX101, exatecán y lurtotecán; y/o
c) un inhibidor de timidilato sintasa seleccionado de entre 5-fluorouracilo, raltitrexed, BGC-945, OSI-7904 y OSI-7904L.
En otra realización preferida, la presente descripción comprende una composición, para uso según cualquiera de lo anterior, en la que el al menos un agente quimioterapéutico es oxaliplatino. En aún otra realización preferida, la presente descripción comprende una composición, para uso según cualquiera de lo anterior, en la que el al menos un agente quimioterapéutico es irinotecán. En todavía otra realización preferida, la presente descripción comprende una composición, para uso según cualquiera de lo anterior, en la que el al menos un agente quimioterapéutico es 5-fluorouracilo.
Preferiblemente, el al menos un agente quimioterapéutico, según cualquiera de lo anterior, se selecciona de entre oxaliplatino, irinotecán o 5-fluorouracilo.
Por tanto, una realización preferida descrita se refiere a una composición para uso según lo anterior que comprende: a) un compuesto de fórmula (I), en la que R1 , R2 y R3 son hidrógeno, Rg es OH, R10 es hidrógeno, y R5, R6 , R7 y R8 son, cada uno e independientemente, hidrógeno o hidroxilo, o una sal, un cocristal o un solvato del mismo; y b) al menos un agente quimioterapéutico seleccionado de entre cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, nedaplatino, lipoplatino, irinotecán, topotecán, camptotecina, 5-fluorouracilo, raltitrexed y OSI-7904, o una sal, un cocristal o un solvato del mismo.
Otra realización preferida dada a conocer en la presente descripción se refiere a una composición para uso según lo anterior que comprende:
a) un compuesto de fórmula (I), en la que Ri , R2 y R3 son hidrógeno, Rg es OH y R10 es hidrógeno, en la que uno de R7 o R8 es hidrógeno y el otro es hidroxilo, y R5 y R6 son, cada uno e independientemente, hidrógeno o hidroxilo, o una sal, un cocristal o un solvato del mismo; y
b) al menos un agente quimioterapéutico seleccionado de entre cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, lipoplatino, irinotecán, topotecán, camptotecina, 5-fluorouracilo y raltitrexed, o una sal, un cocristal o un solvato del mismo.
En una realización particularmente preferida de la composición anterior para uso de la descripción, la relación molar del compuesto de fórmula (I) con respecto al al menos un agente quimioterapéutico es de desde 1:0,1 hasta 1:100. Más preferiblemente descrito, la relación molar del compuesto de fórmula (I) con respecto al al menos un agente quimioterapéutico es de desde 1:1 hasta 1:50, todavía más preferiblemente descrito de 1:10 a 1:36.
En otra realización particularmente preferida de lo anterior, la presente descripción se refiere a una composición, para uso según lo anterior, que comprende un compuesto de fórmula (III) y al menos un agente quimioterapéutico, en la que dicho al menos un agente quimioterapéutico es:
a) un antineoplásico a base de platino, preferiblemente oxaliplatino, en la que la relación molar del compuesto de fórmula (III) con respecto a dicho antineoplásico a base de platino es de desde 1:1 hasta 1:100, aún más preferiblemente 1:10;
b) un inhibidor de topoisomerasa tipo I, preferiblemente irinotecán, en la que la relación molar del compuesto de fórmula (III) con respecto a dicho inhibidor de topoisomerasa tipo I es de desde 1:1 hasta 1:100, aún más preferiblemente 1:10;
c) un inhibidor de timidilato sintasa, preferiblemente 5-fluorouracilo, en la que la relación molar del compuesto de fórmula (III) con respecto a dicho inhibidor de timidilato sintasa es de desde 1:1 hasta 1:100, aún más preferiblemente de 1:10 a 1:30.
La presente descripción se refiere a una composición, según cualquiera de lo anterior, para uso en la prevención y/o el tratamiento de cáncer colorrectal en un paciente. Dicho de otro modo, la presente descripción también se refiere al uso de una composición, según cualquiera de lo anterior, en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de cáncer colorrectal. Preferiblemente, dicho cáncer colorrectal es cáncer colorrectal primario, más preferiblemente adenocarcinoma colorrectal primario.
La presente descripción también se refiere a una composición farmacéutica para uso en la prevención y/o el tratamiento de cáncer colorrectal en un paciente que comprende:
a) un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de lo anterior; y
b) al menos un agente quimioterapéutico.
La presente descripción también se refiere a un kit de partes para uso en la prevención y/o el tratamiento de cáncer colorrectal que comprende:
a) un compuesto de fórmula (I),
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o una sal, un cocristal o un solvato del mismo, en la que
R1 , R2 y R3 son, cada uno e independientemente, hidrógeno o un resto seleccionado de entre un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo heterocíclico, un grupo hidroxialquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alcoxialquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo arilo heterocíclico, un grupo alquilarilo, un grupo éster, un grupo carbonato, un grupo ácido carboxílico, un grupo aldehído, un grupo cetona, un grupo uretano, un grupo sililo, un grupo sulfóxido o una combinación de los mismos;
R5, R6 , R7 , R8 , R9 y R10 son, cada uno e independientemente, hidrógeno, hidroxilo o un grupo -OR4, en el que R4 es un resto seleccionado de entre un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo arilo heterocíclico, un grupo aldehido, un grupo sulfóxido o una combinación de los mismos, más preferiblemente un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo o una combinación de los mismos; y
b) al menos un agente quimioterapéutico, o una sal, un cocristal o un solvato del mismo.
En el kit de partes de la presente descripción, dicho compuesto de fórmula (I) y dicho al menos un agente quimioterapéutico están comprendidos preferiblemente en composiciones y/o envases separados. Dichas composiciones descritas son preferiblemente composiciones farmacéuticas y más preferiblemente cada una comprende independientemente un excipiente y/o portador, en las que el excipiente y/o portador se selecciona de entre un diluyente, un agente de carga, un producto de relleno, un agente antiadherente, un aglutinante, un recubrimiento, un colorante, un disgregante, un aroma, un deslizante, un lubricante, un conservante, un sorbente, un edulcorante o un vehículo. Además, tales composiciones pueden estar en forma cristalina, de polvo, granular, de sólido compactado, líquida, de disolución, de suspensión, de elixir, de jarabe, de emulsión, de pomada, de gel, en microgotas, nebulizadas, vaporizadas o pulverizadas. Dicho envase es preferiblemente un envase que puede sellarse, seleccionado de entre una cavidad/receptáculo de un envase tipo blíster, una cápsula, una ampolla, un sobre, un frasco, un vial, una jeringa o un nebulizador, o combinaciones de los mismos, más preferiblemente, dicho envase es una cavidad/receptáculo de un envase tipo blíster, una cápsula, una ampolla, un frasco o una jeringa, aún más preferiblemente una cavidad/receptáculo de un envase tipo blíster, una ampolla o un frasco, lo más preferiblemente una cavidad/receptáculo de un envase tipo blíster, en el que cuando el compuesto de fórmula (I) y al menos un agente quimioterapéutico, o sales, cocristales o solvatos del mismo, están cada uno comprendidos en cavidades/receptáculos separados de un envase tipo blíster, dichas cavidades/receptáculos separados son parte del mismo envase tipo blíster o parte de diferentes envases tipo blíster.
La presente descripción también se refiere a un modo de administración, en el que dicho modo de administración se refiere a un compuesto de fórmula (I),
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o una sal, un cocristal o un solvato del mismo, en la que
Ri , R2 y R3 son, cada uno e independientemente, hidrógeno o un resto seleccionado de entre un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo heterocíclico, un grupo hidroxialquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alcoxialquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo arilo heterocíclico, un grupo alquilarilo, un grupo éster, un grupo carbonato, un grupo ácido carboxílico, un grupo aldehído, un grupo cetona, un grupo uretano, un grupo sililo, un grupo sulfóxido o una combinación de los mismos;
R5, R6 , R7 , R8 , R9 y R10 son, cada uno e independientemente, hidrógeno, hidroxilo o un grupo -OR4, en el que R4 es un resto seleccionado de entre un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo arilo heterocíclico, un grupo aldehído, un grupo sulfóxido o una combinación de los mismos, más preferiblemente un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo o una combinación de los mismos; y
al menos un agente quimioterapéutico, o una sal, un cocristal o un solvato del mismo,
para uso en un método de prevención y/o tratamiento de cáncer colorrectal en un paciente, en el que dicho compuesto de fórmula (I), o una sal, un cocristal o un solvato del mismo, y dicho al menos un agente quimioterapéutico, o una sal, un cocristal o un solvato del mismo, se administran de manera simultánea, secuencial o en momentos independientes entre sí, a dicho paciente.
Preferiblemente, el kit de partes y el modo de administración de la presente descripción comprenden un compuesto de fórmula (I), en la que Ri , R2 y R3 son hidrógeno, R9 es OH, R10 es hidrógeno, y R5, R6 , R7 y R8 son, cada uno e independientemente, hidrógeno, hidroxilo o un grupo -OR4, en el que R4 se selecciona de entre un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo heterocíclico, un grupo hidroxialquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alcoxialquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo arilo heterocíclico, un grupo éster, un grupo ácido carboxílico, un grupo aldehído, un grupo cetona, un grupo sililo, un grupo sulfóxido o una combinación de los mismos, más preferiblemente R4 es un grupo alquilo.
En la presente descripción, el grupo protector R4 se selecciona preferiblemente de entre un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo arilo heterocíclico, un grupo aldehído, un grupo sulfóxido o una combinación de los mismos, más preferiblemente un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo o una combinación de los mismos, aún más preferiblemente un grupo alquilo.
Todavía más preferiblemente, la composición para uso según la presente descripción comprende un compuesto de fórmula (I), en la R1 , R2 y R3 son hidrógeno, Rg es OH, R10 es hidrógeno, y R5, R6 , R7 y R8 son, cada uno e independientemente, hidrógeno o hidroxilo. Aún más preferiblemente, la composición de la presente invención comprende un compuesto de fórmula (I), en la que Ri , R2 y R3 son hidrógeno, Rg es OH y R10 es hidrógeno, en la que uno de R7 o R8 es hidrógeno y el otro es hidroxilo, y R5 y R6 son, cada uno e independientemente, hidrógeno o hidroxilo.
En una realización preferida, el kit de partes y el modo de administración de la presente descripción comprenden un compuesto de fórmula (I) seleccionado de entre la fórmula (II), la fórmula (III) y la fórmula (IV), más preferiblemente la fórmula (III), o una sal, un cocristal o un solvato del mismo:
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En otra realización preferida, la presente descripción comprende el kit de partes y el modo de administración, según cualquiera de lo anterior, en los que el al menos un agente quimioterapéutico es un agente quimioterapéutico adecuado para uso en el tratamiento de cáncer colorrectal, para uso en cáncer colorrectal en un paciente. En una realización preferida adicional, el al menos un agente quimioterapéutico se selecciona de entre antineoplásicos a base de platino, inhibidores de topoisomerasa tipo I o inhibidores de timidilato sintasa.
En otras realizaciones preferidas de la presente descripción, el kit de partes y el modo de administración comprenden al menos un agente quimioterapéutico, o una sal, un cocristal o un solvato del mismo, en los que dicho al menos un agente quimioterapéutico es:
a) un antineoplásico a base de platino seleccionado de entre cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, satraplatino, picoplatino, nedaplatino, tetranitrato de triplatino y lipoplatino;
b) un inhibidor de topoisomerasa tipo I seleccionado de entre irinotecán, topotecán, camptotecina, CRLX101, exatecán y lurtotecán; y/o
c) un inhibidor de timidilato sintasa seleccionado entre 5-fluorouracilo, raltitrexed, BGC-945, OSI-7904 y OSI-7904L. En otra realización preferida, la presente descripción comprende el kit de partes y el modo de administración según cualquiera de lo anterior, en los que el al menos un agente quimioterapéutico es oxaliplatino. En aún otra realización preferida, la presente descripción comprende el kit de partes y el modo de administración, según cualquiera de lo anterior, en los que el al menos un agente quimioterapéutico es irinotecán. En todavía otra realización preferida, la presente descripción comprende el kit de partes y el modo de administración, según cualquiera de lo anterior, en los que el al menos un agente quimioterapéutico es 5-fluorouracilo.
Preferiblemente descrito, el al menos un agente quimioterapéutico, según cualquiera de lo anterior, se selecciona de entre oxaliplatino, irinotecán o 5-fluorouracilo.
Por tanto, una realización preferida de la presente descripción se refiere al kit de partes y al modo de administración que comprenden:
a) un compuesto de fórmula (I), en la que R1 , R2 y R3 son hidrógeno, Rg es OH, R10 es hidrógeno, y R5, R6 , R7 y R8 son, cada uno e independientemente, hidrógeno o hidroxilo, o una sal, un cocristal o un solvato del mismo; y b) al menos un agente quimioterapéutico seleccionado de entre cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, nedaplatino, lipoplatino, irinotecán, topotecán, camptotecina, 5-fluorouracilo, raltitrexed y OSI-7904, o una sal, un cocristal o un solvato del mismo.
Otra realización preferida de la presente descripción se refiere al kit de partes y al modo de administración que comprenden:
a) un compuesto de fórmula (I), en la que Ri , R2 y R3 son hidrógeno, Rg es OH y R10 es hidrógeno, en la que uno de R7 o R8 es hidrógeno y el otro es hidroxilo, y R5 y R6 son, cada uno e independientemente, hidrógeno o hidroxilo, o una sal, un cocristal o un solvato del mismo; y
b) al menos un agente quimioterapéutico seleccionado de entre cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, lipoplatino, irinotecán, topotecán, camptotecina, 5-fluorouracilo y raltitrexed, o una sal, un cocristal o un solvato del mismo. En una realización particularmente preferida del kit de partes y el modo de administración anteriores de la descripción, la relación molar del compuesto de fórmula (I) con respecto al al menos un agente quimioterapéutico es de desde 1:0,1 hasta 1:100. Más preferiblemente descrito, la relación molar del compuesto de fórmula (I) con respecto al al menos un agente quimioterapéutico es de desde 1:1 hasta 1:50, Todavía más preferiblemente descrito, de 1:10 a 1:36.
En otra realización particularmente preferida de lo anterior, la presente descripción se refiere al kit de partes y al modo de administración que comprenden un compuesto de fórmula (III) y al menos un agente quimioterapéutico, en los que dicho al menos un agente quimioterapéutico es:
a) un antineoplásico a base de platino, preferiblemente oxaliplatino, en donde la relación molar del compuesto de fórmula (III) con respecto a dicho antineoplásico a base de platino es de desde 1:1 hasta 1:100, aún más preferiblemente 1:10;
b) un inhibidor de topoisomerasa tipo I, preferiblemente irinotecán, en donde la relación molar del compuesto de fórmula (III) con respecto a dicho inhibidor de topoisomerasa tipo I es de desde 1:1 hasta 1:100, aún más preferiblemente 1:10;
c) un inhibidor de timidilato sintasa, preferiblemente 5-fluorouracilo, en los que la relación molar del compuesto de fórmula (III) con respecto a dicho inhibidor de timidilato sintasa es de desde 1:1 hasta 1:100, aún más preferiblemente de 1:10 a 1:30.
Una última realización de la descripción es proporcionar un método de prevención y/o tratamiento de pacientes que padecen cáncer colorrectal, preferiblemente cáncer colorrectal primario, más preferiblemente adenocarcinoma colorrectal primario, que comprende la administración a un paciente que lo necesita, o a un sujeto con riesgo de padecer cáncer colorrectal, preferiblemente cáncer colorrectal primario, más preferiblemente adenocarcinoma colorrectal primario, una dosis o cantidad eficaz de la combinación de compuestos activos de la invención o de una composición que comprende los mismos, particularmente representada por la combinación de un compuesto de fórmula I, y lo más preferiblemente de un compuesto seleccionado de entre la fórmula (II), la fórmula (III) o la fórmula (IV); con al menos un agente quimioterapéutico, en el que el al menos un agente quimioterapéutico es un antineoplásico a base de platino seleccionado de entre cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, satraplatino, picoplatino, nedaplatino, triplatino y lipoplatino, más preferiblemente cisplatino o carboplatino; un agente quimioterápico antimitótico seleccionado de entre taxanos y alcaloides de la vinca, más preferiblemente seleccionados de entre vinorelbina, docetaxel, paclitaxel, vinblastina y vincristina, aún más preferiblemente vinorelbina o docetaxel; o un inhibidor de PARP seleccionado de entre olaparib, rucaparib y veliparib, más preferiblemente olaparib.
Los ejemplos de las composiciones de la presente descripción y los procedimientos representativos para su aislamiento, uso y fabricación aparecen a continuación.
Ejemplos
I) Material y Métodos
a) Cultivo celular y compuestos farmacológicos
Se hicieron crecer SW620, HT29 y SW48 en DMEM; este medio se adquirió de Sigma Aldrich, complementado con SBF al 10%, penicilina 100 mU/ml, estreptomicina 100 |ig/ml y L-glutamina 2 mM, en una atmósfera del 5% de CO2 a 37°C. Estas líneas celulares de cáncer colorrectal se obtuvieron de la Colección de Biología Celular de la Colección Americana de Cultivos Tipo (ATCC) (Manassas, VA). El medio se cambió cada 2 días.
El inhibidor de multi-tirosina cinasas de fórmula (III) fue proporcionado por Entrechem S.L. El oxaliplatino se adquirió de Sanofi-Aventis, el irinotecán se adquirió de Pfizer y el 5-fluorouracilo se adquirió de Sigma-Aldrich.
b) Metabolización de MTT
Se llevaron a cabo experimentos de crecimiento y proliferación celular usando ensayos de captación de bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolio (MTT), en los que el MTT se reduce a formazán violeta por la mitocondria de células vivas. Se detecta el aumento en el número de células por el aumento de metabolización de MTT, y la disminución en el número de células se refleja por una disminución. Se sembraron en placa células SW620, HT29 y SW48 a una densidad de 1 * 104 células por pocillo en placas de 24 pocillos y se cultivaron durante la noche en DMEM complementado con SBF al 10%. Se trataron las células con el fármaco a diferentes concentraciones para representar gráficamente las curvas dosis-respuesta en todas las líneas celulares de cáncer que se usan en el estudio. Se realizó la curva tiempo-respuesta usando la dosis de CI50 de 500 nM. Después del tratamiento, se reemplazó cada pocillo con 250 |il de medio recién preparado que contenía MTT (0,5 |ig/ml) y se incubó durante 1 hora. Luego se retiró el medio y se añadieron 500 |il de dimetilsulfóxido a cada pocillo. Se agitó la placa en la oscuridad durante 5 minutos para disolver los cristales de MTT-formazán. Se registró la absorbancia de las muestras a 562 nm en un lector de placas de multipocillo (BMG labtech). Se representaron gráficamente los resultados como los valores medios de cuadruplicados de un experimento representativo que se repitió al menos dos veces independientes.
Para determinar si la fórmula (III) combinada con otros fármacos para quimioterapia era sinérgica, aditiva o antagonista, se usó el programa de software CalcuSyn v2.0 (Biosoft, Ferguson, MO). Este programa permite el cálculo del índice de combinación (CI) basándose en el algoritmo de Chou y Talalay [Cancer Res. 2010; 70: 440­ 446]. Los valores de índices de combinación menores de 1 indican sinergia, valores iguales a 1 indican un efecto aditivo, mientras que valores mayores de 1 indican antagonismo. Se generaron valores de índices de combinación a partir de tres experimentos independientes.
c) Ensayos de ciclo celular y apoptosis
Se realizaron análisis del ciclo celular y de evaluación de apoptosis mediante citometría de flujo usando yoduro de propidio y anexina V, respectivamente.
Para el análisis del ciclo celular, se cultivaron células SW620 y HT29 en placas de cultivo de 100 mm, se hicieron crecer al 70% de confluencia y se trataron con fórmula (III) 500 nM durante 24 h. A continuación se incubaron monocapas celulares en tripsina-EDTA y se resuspendieron en 1 ml de PBS. Después de tres lavados con PBS, se resuspendieron los aglomerados celulares en etanol al 70% enfriado con hielo durante 2 min y se centrifugaron 5 min a 1800 rpm. Se trataron los aglomerados celulares con 1 ml de disolución de tinción de yoduro de propidio (PI) (PBS que contenía 50 |ig/ml de PI, Tween 20 al 0,5%, RNasa A) (BD Biosciencies) y se incubaron en la oscuridad durante 1 h. Se realizaron análisis del contenido de ADN y del ciclo celular usando un citómetro de flujo FACS Canto II y el software CellQuest (BD Biosciences).
Para los análisis de apoptosis, se incubaron monocapas de células SW620 y HT29 en tripsina-EDTA, se lavaron dos veces con PBS frío y luego se resuspendieron en tampón de unión (ácido libre de HEPES 10 mM [pH 7,4], NaCl 140 mM, CaCl22,5 mM) a una concentración de 1 x 106 células por ml. Se incubaron un total de 1 x 105 células durante 15 minutos en la oscuridad con anexina V-APC (BD Biosciences) y disolución de tinción de yoduro de propidio (PI) (5 |il de anexina V-isotiocianato de fluoresceína, 10 |il de PI [concentración final de 5 |il/ml], 400 |il de tampón de unión).
d) Inmunotransferencia de tipo Western y matriz de anticuerpos
Se usaron inmunotransferencia de tipo Western y kits de fosfo-matriz para la evaluación de productos intermedios de señalización.
Se hicieron crecer las líneas celulares SW620 y HT29 en DMEM con el 10% de SBF y se trataron al 70% de confluencia con la fórmula (III) a 500 nM durante 6, 12 y 24 horas. Se lavaron las células con solución salina tamponada con fosfato (PBS) (NaCl 137 mM, KCI 2,7 mM, Na2HPO48 mM, KH2PO41,5 mM) y se lisaron en tampón de lisis enfriado con hielo (Tris-HCI 20 mM [pH 7,0], NaCl 140 mM, EDTA 50 mM, glicerol al 10%, Nonidet P-40 al 1%, pepstatina 1 |iM, aprotinina 1 |ig/ml, leupeptina 1 |ig/ml, fluoruro de fenilmetilsulfonilo 1 mM, ortovanadato de sodio 1 mM). Se centrifugaron los lisados a 10000 g a 4°C durante 10 minutos. Se cuantificó el nivel de proteínas en los sobrenadantes usando el ensayo de proteínas BCA (Sigma Aldrich). Se usó un total de 50 |ig de proteína de cada muestra para el análisis. A continuación, las muestras se sometieron a ebullición en tampón de muestra de electroforesis y se colocaron sobre geles de electroforesis en gel de dodecilsulfato de sodio-poliacrilamida al 6%-15% (SDS-PAGE), dependiendo del peso molecular de las proteínas que a analizar. En resumen, después de la electroforesis, se transfirieron las proteínas en geles a membranas de poli(difluoruro de vinilideno) (Millipore Corporation). Se bloquearon las membranas en solución salina tamponada con Tris con Tween (TBST) (Tris 100 mM [pH 7,5], NaCl 150 mM, Tween 20 al 0,05%) que contenía el 1% de albúmina sérica bovina durante 1 h y luego se incubaron durante la noche con el anticuerpo correspondiente. Los anticuerpos anti-AKT, anti-pS473-AKT y anti-pT308-AKT se adquirieron de Santa Cruz; los anticuerpos anti-pS6 y anti-GADPH se adquirieron de Cell Signalling Technology; el anticuerpo anti-p-H2AX se adquirió de BD Biosciencies. Después del lavado con TBST, se incubaron las membranas con anticuerpos secundarios anti-IgG de ratón o anti-IgG de conejo conjugados con HRP (dilución 1:5000) durante 1 hora y se visualizaron los carriles usando el sistema de detección de inmunotransferencia de tipo Western ECL Plus (GE Healthcare, Buckinghamshire, Reino Unido).
Para realizar los análisis de inmunotransferencia por puntos con matrices comerciales, se usaron dos kits de matriz de fosfo-RTK humana siguiendo las respectivas instrucciones del fabricante. La matriz de fosfocinasa humana (n.° de catálogo ARY003B) detecta la fosforilación específica de sitio relativa de 43 cinasas intracelulares. El kit de matriz de fosfo-receptor tirosina cinasa (RTK) (n.° de catálogo ARY001B) detecta la fosforilación de 49 RTK diferentes. II) Resultados
a) Ejemplo de referencia: efecto antitumoral de la fórmula (III)
Para explorar el efecto de la fórmula (III) sobre la proliferación, se usó en este ejemplo de referencia un panel de líneas celulares de cáncer colorrectal que incluía SW620 y HT29. Se determinó el efecto de seis inhibidores de tirosina cinasas (concretamente lapatinib, sunitinib, crizotinib, BEZ235, NVP-BSK805 y dasatinib) que inhiben la mayoría de cinasas activadas, así como el efecto del inhibidor multi-tirosina cinasas de fórmula (III), sobre la proliferación de células de cáncer colorrectal. La fórmula (III), en particular, tuvo un fuerte efecto en las líneas celulares de colon estudiadas [concretamente SW620 (figura 1A) y HT29 (figura 1B)], en comparación con otros inhibidores. El tratamiento con la fórmula (III) inhibió la metabolización de MTT de manera dependiente de la dosis y el tiempo (figuras 1A, 1B). Alcanzó un efecto inhibidor semimáximo en el intervalo nanomolar y dosis en el intervalo submicromolar (nanomolar) pudieron producir más del 80% de inhibición del crecimiento (es decir, proliferación reducida) en ambas líneas celulares estudiadas.
Además, la fórmula (III) a la dosis de CI50 indujo un efecto similar que dasatinib, con un efecto significativo en la cinasa Src, sobre la inhibición de la migración celular en SW620 y HT29 (figura 1C).
b) Efecto de la fórmula (III) en combinación con agentes de quimiroterapia
Como el éxito en la terapia contra el cáncer se basa en combinaciones de fármacos, se investigó el efecto de la fórmula (III) junto con agentes de quimioterapia usados en el ámbito clínico para cánceres colorrectales, incluyendo oxaliplatino, irinotecán y 5-fluorouracilo. En primer lugar, se obtuvo una curva dosis-respuesta para estos agentes de quimioterapia para seleccionar una dosis alrededor de la CI50. A continuación, se combinó la fórmula (III) con estos agentes (remítase a las tablas 1 - 9). En general, la administración de la fórmula (III) con oxaliplatino, irinotecán y 5-fluorouracilo, usando una dosis fijada, según la presente descripción, aumentó el efecto antiproliferativo de cada agente administrado por si solo (figuras 2A, 2B).
Para identificar interacciones sinérgicas, se combinaron varias dosis de la fórmula (III) en el intervalo nanomolar con dosis de estos agentes alrededor de, o por debajo de, la CI50 en SW620 y HT29. Para este fin se usó el algoritmo de Chou-Talay para el análisis de los índices de combinación [Cancer Res. 2010; 70: 440-446]. La fórmula (III) sinergiza con agentes de quimioterapia a través de la inducción, tanto de apoptosis, como de daño en el ADN. En particular, las composiciones de la descripción que comprenden la fórmula (III) e irinotecán, oxaliplatino o 5-fluorouracilo fueron sinérgicas en la inhibición de la proliferación celular en las líneas celulares cancerosas SW620 y HT29 (figuras 2A a 2C). Además, la fórmula (III) indujo de manera sinérgica apoptosis (figuras 2D, 2E) y daño en el ADN (figuras 2F, 2G) cuando se combina, según la presente descripción con irinotecán, oxaliplatino, o con 5-fluorouracilo en las relaciones molares reivindicadas según la presente invención. Los resultados demuestran que la sinergia de las composiciones de la presente descripción con agentes de quimioterapia contra el cáncer fue inesperada, bien cualitativamente con respecto al tipo de compuestos de quimioterapia o, cuando la sinergia apareció, también cuantitativamente, para cada uno de cualquiera de los agentes de quimioterapia comprendidos en las composiciones de la presente descripción, que fueron evaluados para combinación sinérgica.
Ejemplo de referencia: Tabla 1. Efecto de la fórmula (III), oxaliplatino y combinaciones de los mismos sobre la inhibición de la proliferación de células SW48.
Figure imgf000016_0001
Ejemplo de referencia: Tabla 2. Efecto de la fórmula (III), irinotecán y combinaciones de los mismos sobre la inhibición de la proliferación de células SW48.
Figure imgf000017_0002
Tabla 3. Efecto de la fórmula (III), 5-fluorouracilo y combinaciones de los mismos sobre la inhibición de la proliferación de células SW48.
Figure imgf000017_0001
Ejemplo de referencia: Tabla 4. Efecto de la fórmula (III), oxaliplatino y combinaciones de los mismos sobre la inhibición de la proliferación de células SW620.
Figure imgf000017_0003
Ejemplo de referencia: Tabla 5. Efecto de la fórmula (III), irinotecán y combinaciones de los mismos sobre la inhibición de proliferación de células SW620.
Figure imgf000018_0002
Tabla 6. Efecto de la fórmula (III), 5-fluorouracilo y combinaciones de los mismos sobre la inhibición de la proliferación de células SW620.
Figure imgf000018_0001
Ejemplo de referencia: Tabla 7. Efecto de la fórmula (III), oxaliplatino y combinaciones de los mismos sobre la inhibición de la proliferación de células HT29.
Figure imgf000018_0003
Ejemplo de referencia: Tabla 8. Efecto de la fórmula (III), irinotecán y combinaciones de los mismos sobre la inhibición de la proliferación de células HT29.
Figure imgf000019_0002
Tabla 9. Efecto de la fórmula (III), 5-fluorouracilo y combinaciones de los mismos sobre la inhibición de la proliferación de células HT29.
Figure imgf000019_0001
e) Efectos sobre el ciclo celular y la apoptosis
Para identificar el mecanismo de acción de la fórmula (III), el efecto del fármaco sobre el ciclo celular y la inducción de apoptosis se exploró en un ejemplo de referencia. Para este fin, se trataron SW620 y HT29 con la fórmula (III) a 500 nM, o con la fórmula (III) en combinación con un agente quimioterapéutico analizado usando flujo después de la incubación. Se observó que la fórmula (III) indujo una fuerte interrupción en la fase G2/M a las 24 h (figura de referencia 3A).
El efecto de la fórmula (III) sobre el ciclo celular y la apoptosis también fue estudiadp como ejemplo de referencia. El fármaco indujo una fuerte interrupción en la fase G2/M a las 24 horas (figura de referencia 3A) e inducción de apoptosis a las 48 horas, tal como se muestra mediante tinción con anexina (figura 3B) y por la evaluación bioquímica de la degradación de poli(adenosina difosfato ribosa) polimerasa (PARP) (figura 3C). Además, el tratamiento con la fórmula (III) indujo daño en el ADN tal como se observó mediante la acumulación de pH2AX y pchk2 (figura 3C).
La tinción con anexina V también fue usada para explorar el efecto de la fórmula (III) sobre la inducción de apoptosis como ejemplo de referencia, mediante el cual se observó un aumento a las 48 horas (figura de referencia 3B). Esto también se evidenció mediante evaluación bioquímica de la degradación de PARP-1 como ejemplo de referencia (figura de referencia 3C). Además, el tratamiento con la fórmula (III) indujo daño en el ADN tal como se observó como ejemplo de referencia mediante la acumulación de pH2AX y p-chk2 (figura de referencia 3C).
El efecto de la fórmula (III) sobre el perfil de cinasas (es decir, el estado de fosforilación/activación de cinasas) de líneas celulares de cáncer colorrectal SW620 y HT29 antes y después del tratamiento con la fórmula (III) fue analizado como ejemplo de referencia (figura de referencia 4A). En SW620, las cinasas pS6, AKT, Src y Lck fueron inhibidas fuertemente a las 6 horas o 12 horas. En HT29, el estado de activación de cinasas fue menor en células no tratadas en comparación con SW620, sin embargo, pS6 y Src fueron inhibidas a las 6 horas (figuras de referencia 4A, 4B). De manera similar, la activación (fosforilación), del receptor de tirosina cinasas y de cinasas intracelulares, por la fórmula (III) se confirmó como ejemplo de referencia mediante inmunotransferencia de tipo Western, mediante la cual se demostró que dicho compuesto inhibe las cinasas pS6 y Src así como componentes de las rutas PI3K/mTOR/AKT y Er K (figura de referencia 4B).
El estado de activación (es decir, el perfil de fosfocinasas) del receptor de tirosina cinasa y de cinasas citoplasmáticas intracelulares fue evaluado como ejemplo de referencia en muestras tumorales de 18 pacientes humanos a los que se les había diagnosticado cáncer colorrectal [figuras de referencia 5A, 5B(i), 5B(ii)], y muestra que la mayoría de las proteínas fosforiladas en dichas muestras incluyen miembros del receptor ErbB, la familia VEGFR y FGFR. Además, la fosforilación de reguladores de señalización incluye componentes de la ruta PI3K/mTOR/AKT, STAT1 y Alk. Por tanto, puede concluirse que la fórmula (III) actúa contra el cáncer colorrectal mediante la inhibición de cinasas.
Además, dado que existió una alta correlación entre tumores metastásicos y no metastásicos, en este ejemplo de referencia, en la expresión de la mayoría de proteínas activadas (EGFR, AKT/thr308, pS6 y STAT1; figura de referencia 5C), la fórmula (III) puede usarse para inhibir, tanto formas metastásicas, como no metastásicas de cáncer colorrectal.
Se evaluó el efecto sobre la apoptosis de la combinación de agentes de quimioterapia contra el cáncer, tales como oxaliplatino, irinotecán o 5-fluorouracilo, con compuestos según la presente descripción, tal como la fórmula (III). La administración de la fórmula (III) con oxaliplatino, irinotecán o 5-fluorouracilo, según la presente descripción, indujo apoptosis claramente a las 48 h (figura 2D) en células SW620. Se observó un efecto similar, pero menos evidente, con combinaciones de fórmula (III) con oxaliplatino, irinotecán o 5-fluorouracilo según la presente descripción (figura 2E) en células HT29. Estos hallazgos sugieren que la adición de algunos agentes de quimioterapia a la fórmula (III) produjo un aumento en la muerte celular que no se obtuvo con el inhibidor de cinasas por si solo.
Dado que los agentes de daño del ADN (agentes de quimioterapia contra el cáncer) inducen apoptosis produciendo roturas en las cadenas del ADN, se investigó el efecto de las combinaciones de la presente descripción sobre pyH2AX, un marcador de rotura bicatenaria [FEBS Lett. 2010; 584:3717-3724].
Entre los motivos que producen una interrupción en la fase G2/M se encuentra la presencia de lesiones en el ADN y el intento posterior de reparar y mantener su integridad. Para investigar si la explicación molecular tras la inhibición de la transición de G2/M es secundaria al daño del ADN, se analizaron los niveles de yH2AX fosforilada. Se sabe que esta proteína se requiere para la interrupción del ciclo celular mediada por puntos de control y para la reparación del ADN tras las roturas del ADN bicatenario. El tratamiento con la fórmula (III) en SW620 y HT29 en un ensayo de referencia mostraron un aumento en los niveles fosforilados de yH2AX de una manera dependiente del tiempo (figura de referencia 3C). En respuesta a las roturas bicatenarias del ADN (DSB), ATM fosforila múltiples sustratos incluyendo Chk2, parp-1 y yH2AX. Se observó en dicho ensayo de referencia que la fórmula (III) indujo la fosforilación de PARP-1 y chk2, lo cual sugiere que la fórmula (III) indujo la interrupción de G2/M produciendo daño en el ADN. En general, estos resultados en este ensayo de referencia muestran que el tratamiento con la fórmula (III) induce daño en el ADN que provoca la interrupción del ciclo celular en un intento de la célula por mantener la integridad del ADN.
Tal como se muestra en las figuras 2F y 2G de la presente descripción, la administración de la fórmula (III) con irinotecán u oxaliplatino según la presente descripción, aumentó la pyH2AX en células SW620 y HT29 en comparación con cada agente administrado por si solo, demostrando así que la administración concomitante de ambos fármacos aumenta el efecto sobre la integridad del ADN.
En los experimentos dados a conocer en la presente descripción, las dosis del fármaco en el intervalo micromolar fueron capaces de producir la inhibición del crecimiento en un panel de líneas celulares de cáncer colorrectal a la misma dosis que inhibió la eficacia de las vías mencionadas. Cuando se combinó con agentes de quimioterapia según la presente descripción, la fórmula (III) produjo un efecto sinérgico con, en particular, irinotecán, oxaliplatino y 5-flurouracilo, haciendo así que estos agentes sean clínicamente aplicables.
Cuando se evaluó el mecanismo de acción, se observó que la administración de la fórmula (III) a corto plazo induce daño en el ADN medido por la fosforilación de yH2AX, y de otras proteínas incluyendo la forma fosforilada de parp-1 y Chk2. La expresión aumentada de la apoptosis que se observó a las 48 horas sugirió que las células que no podían reparar el ADN experimentaban muerte celular, y este efecto se reforzó cuando la fórmula (III) se administró en combinación con quimioterapia según la presente descripción.
De manera global, la combinación de los inhibidores de cinasas de la presente descripción con agentes de quimioterapia, tal como se da a conocer en la presente descripción, produjo un aumento en la apoptosis secundaria a una inducción de daño en el ADN. Además, la fórmula (III) sinergiza con agentes de quimioterapia tal como se da a conocer en la presente descripción, usados actualmente en el tratamiento de cáncer colorrectal, haciendo así que tales combinaciones sinérgicas de la presente descripción sean adecuadas para su uso en el ámbito clínico y, por tanto, aplicables industrialmente.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Composición para uso en la prevención y/o el tratamiento de cáncer colorrectal en un paciente, que comprende:
    a) un compuesto de fórmula (I)
    Figure imgf000022_0001
    o una sal, un cocristal o un solvato del mismo, en la que
    R1 , R2 y R3 son, cada uno e independientemente, hidrógeno o un resto seleccionado de entre un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo heterocíclico, un grupo hidroxialquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alcoxialquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo arilo heterocíclico, un grupo alquilarilo, un grupo éster, un grupo carbonato, un grupo ácido carboxílico, un grupo aldehído, un grupo cetona, un grupo uretano, un grupo sililo, un grupo sulfóxido o una combinación de los mismos,
    R5, R6 , R7, R8 , R9 y R10 son, cada uno e independientemente, hidrógeno, hidroxilo o un grupo -OR4, en el que R4 es un resto seleccionado de entre un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo arilo heterocíclico, un grupo aldehído, un grupo sulfóxido o una combinación de los mismos, más preferiblemente un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo o una combinación de los mismos; y
    b) al menos un agente quimioterapéutico, o una sal, un cocristal o un solvato del mismo, en la que dicho agente quimioterapéutico es 5-fluorouracilo; y
    en donde dicha composición comprende una relación molar del compuesto de fórmula (I) con respecto al al menos un agente quimioterapéutico de desde 1:10 hasta 1:36.
    Composición para uso, según la reivindicación 1, en la que el compuesto de fórmula (I) se selecciona de entre la fórmula (II), la fórmula (III) y la fórmula (IV):
    Figure imgf000022_0002
    Figure imgf000023_0001
    Composición farmacéutica para uso, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en la prevención y/o el tratamiento de cáncer colorrectal en un paciente que comprende:
    a) un compuesto de fórmula (I); y
    b) al menos un agente quimioterapéutico, en la que dicho agente quimioterapéutico es 5-fluorouracilo; y en donde dicha composición farmacéutica comprende una relación molar del compuesto de fórmula (I) con respecto al al menos un agente quimioterápico de desde 1:10 hasta 1:36.
    Kit de partes para uso en la prevención y/o el tratamiento de cáncer colorrectal que comprende:
    a) un compuesto de fórmula (I),
    Figure imgf000023_0002
    o una sal, un cocristal o un solvato del mismo, en la que
    R1, R2 y R3 son, cada uno e independientemente, hidrógeno o un resto seleccionado de entre un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo heterocíclico, un grupo hidroxialquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alcoxialquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo arilo heterocíclico, un grupo alquilarilo, un grupo éster, un grupo carbonato, un grupo ácido carboxílico, un grupo aldehído, un grupo cetona, un grupo uretano, un grupo sililo, un grupo sulfóxido o una combinación de los mismos;
    R5, R6 , R7, R8 , R9 y R10 son, cada uno e independientemente, hidrógeno, hidroxilo o un grupo -OR4, en el que R4 es un resto seleccionado de entre un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo arilo heterocíclico, un grupo aldehído, un grupo sulfóxido o una combinación de los mismos, más preferiblemente un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo o una combinación de los mismos; y
    b) al menos un agente quimioterapéutico, o una sal, un cocristal o un solvato del mismo, en el que dicho agente quimioterapéutico es 5-fluorouracilo, y
    en el que, en dicho kit de partes, la relación molar del compuesto de fórmula (I) con respecto al al menos un agente quimioterapéutico es de desde 1:10 hasta 1:36.
    Compuesto de fórmula (I),
    Figure imgf000024_0001
    o una sal, un cocristal o un solvato del mismo, en la que
    R1 , R2 y R3 son, cada uno e independientemente, hidrógeno o un resto seleccionado de entre un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilo heterocíclico, un grupo hidroxialquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alcoxialquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo arilo heterocíclico, un grupo alquilarilo, un grupo éster, un grupo carbonato, un grupo ácido carboxílico, un grupo aldehído, un grupo cetona, un grupo uretano, un grupo sililo, un grupo sulfóxido o una combinación de los mismos;
    R5, R6 , R7, R8 , R9 y R10 son, cada uno e independientemente, hidrógeno, hidroxilo o un grupo -OR4, en el que R4 es un resto seleccionado de entre un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo arilo heterocíclico, un grupo aldehído, un grupo sulfóxido o una combinación de los mismos, más preferiblemente un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilo halogenado, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo o una combinación de los mismos; y
    al menos un agente quimioterapéutico, o una sal, un cocristal o un solvato del mismo, en el que dicho agente quimioterapéutico es 5-fluorouracilo; y
    en el que la relación molar del compuesto de fórmula (I) con respecto al al menos un agente quimioterapéutico es de desde 1:10 hasta 1:36;
    para uso en un método de prevención y/o tratamiento de cáncer colorrectal en un paciente, en el que dicho compuesto de fórmula (I), o una sal, un cocristal o un solvato del mismo, y dicho al menos un agente quimioterapéutico, o una sal, un cocristal o un solvato del mismo, se administran de manera simultánea, secuencial o en momentos independientes entre sí, a dicho paciente.
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