ES2779724T3 - Prevención y/o agente terapéutico para la fibromialgia - Google Patents

Prevención y/o agente terapéutico para la fibromialgia Download PDF

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Abstract

El compuesto (1S)-2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifenil)-5-fluoro-1,2,3,9-tetrahidrospiro[ß-carbolina-4,1-ciclopropano] representado por la fórmula: **(Ver fórmula)** para su uso en un método para la profilaxis y/o la terapia de la fibromialgia o de una enfermedad asociada a fibromialgia seleccionadas de síndrome de Sjogren, esclerodermia, enfermedad de Behcet, espondilitis seronegativa, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, cistitis intersticial y artrosis.

Description

DESCRIPCIÓN
Prevención y/o agente terapéutico para la fibromialgia
[Campo técnico]
La presente invención se refiere al compuesto (1S)-2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifenil)-5-fluoro-1,2,3,9-tetrahidrospiro(l3-carbolina-4,1'- ciclopropano] (en adelante también abreviado como "el presente compuesto") para su uso en un método para la profilaxis y/o terapia de la fibromialgia o una enfermedad asociada a la fibromialgia seleccionada entre el síndrome de Sjogren, esclerodermia, enfermedad de Behcet, espondilitis seronegativa, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, cistitis intersticial y artrosis.
[Antecedentes de la técnica]
La fibromialgia (FM) es una enfermedad cuyo síntoma principal es el dolor sistémico persistente durante 3 meses o más y se sabe que la enfermedad se desencadena por estrés crónico, trauma psicólogico, enfermedades agudas y similares. Dado que el síntoma principal, el dolor, se difunde a las entesis, los músculos y las articulaciones, y desde las extremidades hasta todo el cuerpo y continúa durante un largo período de tiempo, la calidad de vida (QOL) de los pacientes disminuye significativamente. La prevalencia de la enfermedad es de aproximadamente el 2 % en Japón, Alemania y Estados Unidos de América según investigaciones epidemiológicas y actualmente aproximadamente 2 millones de personas padecen la enfermedad en Japón. Los fármacos comercializados que pueden tratar dolores acompañados de fibromialgia hasta ahora incluyen pregabalina, duloxetina, milnacipran y similares. Sin embargo, ya que los fármacos alivian el dolor y, por lo tanto, solo se dispone de terapia paliativa, existe la necesidad de un fármaco que pueda curar radicalmente la fibromialgia.
Entre tanto, la TSPO (proteína translocadora de 18 kDa) es una proteína también conocida como MBR (receptor mitocondrial de benzodiazepina) o PBR (receptor periférico de benzodiazepina) y atrae la atención como objetivo farmacológico de las enfermedades de estrés, que normalmente incluyen el síndrome del intestino irritable (SII). Se sabe que la TSPO existe en la membrana externa de la mitocondria de varias células, como los macrófagos, la microglía y los astrocitos reactivos, y está implicada en el transporte de colesterol y la producción de esteroides (véase NPL 1). Se cree que en condiciones de estrés, la cantidad de neuroesteroides, un tipo de esteroides, en el cerebro cambia, se altera el equilibrio entre los sistemas de transducción de señales excitatoria e inhibitoria, cambiando así las actividades en el sistema nervioso, el sistema inmunitario y el sistema endocrino, y causando diversas enfermedades de estrés. Recientemente se ha informado que la expresión de TSPO está elevada en los monocitos de los pacientes con fibromialgia (véase NPL 2) y que la expresión de TSPO también está elevada en los trombocitos de pacientes con fibromialgia (véase NPL 3).
Sin embargo, los documentos de la técnica anterior simplemente desvelan una expresión elevada de TSPO observada en pacientes con fibromialgia y no desvelan ni sugieren que el presente compuesto que tiene un efecto antagonista de TSPO (véase PTL 1) puede ser un excelente agente terapéutico para la fibromialgia en comparación con los bien conocidos antagonistas de TSPO.
[Lista de citas]
[Bibliografía de patentes]
[PTL 1] WO 2006/068164
[Bibliografía no de patente]
[NPL 1]Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America, vol.89, pp.3805-3809, 1977
[NPL 2]Rheumatology, vol.43, pp.1224-1225, 2004
[NPL 3]clinical Biochemistry, vol.39, pp.867-872, 2006
[NPL 4] Mitsui et al., "Effects of ONO-2952, a Novel Translocator Protein 18kda Antagonist, on Stress-Induced Rectal Hyperalgesia and Defecation in Rats", Gastroenterology, vol. 142, pp S813 - S814 (May 2012)
[Sumario de la invención]
[Problema técnico]
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un excelente agente profiláctico y/o terapéutico para la fibromialgia.
[Solución al Problema]
Los inventores de la presente invención llevaron a cabo amplios estudios para resolver el problema y descubrieron que el presente compuesto tiene un excelente efecto terapéutico sobre la fibromialgia en comparación con los compuestos bien conocidos y, de este modo, completaron la presente invención.
Por tanto, la presente invención se refiere a:
[1] el compuesto (1S)-2-acetiM-(4-cloro-2-metoxifenil)-5-fluoro-1,2,3,9-tetrahidrospiro[p-carbolina-4,1'-ciclopropano] representado por la fórmula:
Figure imgf000003_0001
para su uso en un método para la profilaxis y/o terapia de la fibromialgia o una enfermedad asociada a la fibromialgia seleccionada entre síndrome de Sjogren, esclerodermia, enfermedad de Behcet, espondilitis seronegativa, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, cistitis intersticial y artrosis.
[2] Una composición farmacéutica que comprende el compuesto (1S)-2-acetiM-(4-cloro-2-metoxifenil)-5-fluoro-1,2,3,9-tetrahidrospiro[p-carbolina-4,1'-ciclopropano] representado por la fórmula:
Figure imgf000003_0002
para su uso en un método para la profilaxis y/o terapia de la fibromialgia o una enfermedad asociada a la fibromialgia seleccionada entre síndrome de Sjogren, esclerodermia, enfermedad de Behcet, espondilitis seronegativa, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, cistitis intersticial y artrosis.
[3] un fármaco para su uso en un método para la profilaxis y/o terapia de la fibromialgia o una enfermedad asociada a la fibromialgia seleccionada entre el síndrome de Sjogren, esclerodermia, enfermedad de Behcet, espondilitis seronegativa, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, cistitis intersticial y artrosis, incluyendo, en combinación, (1S)-2-acetiM-(4-cloro-2-metoxifenil)-5-fluoro-1,2,3,9-tetrahidroespiro[l3-carbolina-4,1'-ciclopropano] representado por la fórmula:
Figure imgf000003_0003
y al menos un fármaco seleccionado del grupo que consiste en pregabalina, clorhidrato de duloxetina, clorhidrato de milnacipran, tramadol, gabapentina, clonazepam, acetaminófeno, aspirina, indometacina, etodolaco, celecoxib, loxoprofeno y diclofenaco.
[Efectos ventajosos de la invención]
El presente compuesto tiene un excelente efecto terapéutico sobre la fibromialgia en comparación con los antagonistas de TSPO bien conocidos y, por lo tanto, es útil como fármaco.
[Breve descripción de las figuras]
[Fig. i ]
La figura 1 muestra el umbral de dolor en un modelo de hiperalgesia somática de rata en el lado no expuesto (pata trasera derecha) antes de la administración el día 7 de la administración del presente compuesto.
[Fig. 2]
La figura 2 muestra el umbral de dolor en un modelo de hiperalgesia somática de rata en el lado no expuesto (pata trasera derecha) 2 horas después de la administración el día 7 de la administración del presente compuesto. [Fig. 3]
La figura 3 muestra el umbral de dolor en un modelo de hiperalgesia somática de rata en el lado no expuesto (pata trasera derecha) antes de la administración el día 7 de la administración del compuesto comparativo.
[Fig. 4]
La figura 4 muestra el umbral de dolor en un modelo de hiperalgesia somática de rata en el lado no expuesto (pata trasera derecha) 2 horas después de la administración el día 7 de la administración del compuesto comparativo.
[Descripción de las realizaciones]
La presente invención se describe a continuación de manera específica.
En la presente invención, el presente compuesto, a saber (1S)-2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifenil)-5-fluoro-1,2,3,9-tetrahidroespiro [p-carbolina-4,1'-ciclopropano] está representado por la siguiente la fórmula estructural.
Figure imgf000004_0001
En la presente invención, el presente compuesto puede producirse según el método descrito en el Ejemplo 36 (2)^-Ejemplo 38 en PTL 1.
Tal como se usa en el presente documento, TSPO significa proteína translocadora de 18 kDa y significa una proteína receptora también conocida como MBR (receptor mitocondrial de benzodiazepina) o PBR (receptor periférico de benzodiazepina).
Tal como se usa en el presente documento, fibromialgia significa una enfermedad que se diagnostica como fibromialgia de acuerdo con uno o una combinación de los Criterios del Colegio Americano de Reumatología (ACR) para la Clasificación de la Fibromialgia (1990), los Criterios de diagnóstico preliminares del ACR para la Fibromialgia (2010) o la Modificación de los Criterios de diagnóstico preliminares de la ACR para la fibromialgia (2011) citados en las "Guías prácticas para la fibromialgia 2013", Capítulo 3 "Criterios de diagnóstico", Ed. Japan College of Fibromyalgia Investigation.
En la presente invención, la enfermedad asociada a la fibromialgia (enfermedad asociada) se selecciona del síndrome de Sjogren, esclerodermia, enfermedad de Behcet, espondilitis seronegativa, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, cistitis intersticial y artrosis,
En la presente invención, el ligando de TSPO puede incluir AC-5216, PBR28, DPA713, DAA1106, PK11195, compuestos desvelados en los ejemplos de PTL 1.
En la presente invención, AC-5216 significa N-bencil-N-etil-2-(7-metil-8-oxo-2-fenil-7,8-dihidro-9H-purin-9-il)acetamida (número de registro CAS: 226954-04-7), PBR28 significa N-(2-metoxibencil)-N-[4-(fenoxi) piridin-3-il]acetamida (número de registro CAS: 253307-65-2), DPA713 significa N,N-dietil-2-[2-(4-metoxifenil) -5,7-dimetilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]acetamida (número de registro CAS: 386297-97-8), DAA1106 significa N-(2-fenoxi-5-fluorofenil)-N-(2,5-dimetoxibencil)acetamida (número de registro CAS: 220551-92-8) y PK11195 significa 1-(2-clorofenil)-N-metil-N-(1-metilpropil)isoquinolina-3-carboxamida (número de registro CAS: 85532-75-8).
[Toxicidad]
El presente compuesto tiene una toxicidad suficientemente baja y, por tanto, se puede usar de forma segura como fármaco.
[Aplicación medicinal]
El presente compuesto tiene un efecto antagonista de TSPO y, por lo tanto, es útil como agente profiláctico y/o terapéutico para la fibromialgia y/o una enfermedad asociada a la fibromialgia.
El presente compuesto puede administrarse como un fármaco concomitante con otro agente para 1) una complementación y/o mejora del efecto anterior del presente compuesto, 2) una mejora de la cinética/absorción del presente compuesto o una reducción de la dosis del presente compuesto y/o 3) un alivio de un efecto secundario del presente compuesto.
Un fármaco concomitante del presente compuesto con otro agente puede administrarse en forma de un agente combinado que contiene ambos componentes en una formulación o puede estar en una forma para administrarse como formulaciones separadas. Cuando se administran formulaciones separadas, se prevé la administración simultánea y la administración en diferentes momentos. Cuando se administra en diferentes momentos, el presente compuesto puede administrarse seguido por otro agente u otro agente puede administrarse seguido por el presente compuesto, y las formas de administración del mismo pueden ser iguales o diferentes.
En la presente invención, ejemplos de agentes ansiolíticos de benzodiazepinas incluyen alprazolam, oxazepam, oxazolam, cloxazolam, clorazepato dipotasio, clordiazepóxido, diazepam, tofisopam, triazolam, prazepam, fludiazepam, flutazolam, flutoprazepam, bromazepam, mexazolam, medazepam, loflazepato de etilo y lorazepam. En la presente invención, entre los ejemplos de agentes ansiolíticos de tienodiazepina se incluyen etizolam y clotiazepam.
En la presente invención, los ejemplos de agentes ansiolíticos no benzodiazepínicos incluyen citrato de tandospirona, hidrocloruro de hidroxicina, zopiclona y tartrato de zolpidem.
En la presente invención, los ejemplos de antagonistas de neuroquinina-1 incluyen aprepitant y fosaprepitant meglumina.
En la presente invención, los ejemplos de antidepresivos tricíclicos incluyen clorhidrato de amitriptilina, clorhidrato de imipramina, clorhidrato de clomipramina, clorhidrato de dosulepina, clorhidrato de nortriptilina, clorhidrato de lofepramina, maleato de trimipramina y amoxapina.
En la presente invención, los ejemplos de antidepresivos tetracíclicos incluyen clorhidrato de maprotilina, clorhidrato de mianserina y maleato de setiptilina.
En la presente invención, los ejemplos de inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) incluyen clorhidrato de safrazina.
En la presente invención, los ejemplos de inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) incluyen clorhidrato de milnacipran, clorhidrato de venlafaxina y clorhidrato de duloxetina.
En la presente invención, los ejemplos de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) incluyen maleato de fluvoxamina, clorhidrato de paroxetina, clorhidrato de fluoxetina, clorhidrato de citalopram y clorhidrato de sertralina.
En la presente invención, los ejemplos de inhibidores de la recaptación de serotonina incluyen clorhidrato de trazodona. En la presente invención, los ejemplos de antidepresivos serotoninérgicos noradrenérgicos y selectivos incluyen mirtazapina.
En la presente invención, los ejemplos de desinhibidores de noradrenalina y dopamina incluyen agomelatina.
En la presente invención, los ejemplos de agentes aceleradores de la recaptación de serotonina incluyen tianeptina. En la presente invención, los ejemplos de inhibidores del receptor de N-metil-D-aspartato incluyen memantina. En la presente invención, los ejemplos de precursores de dopamina incluyen levodopa.
En la presente invención, los ejemplos de agonistas del receptor de dopamina incluyen bromocriptina, pramipexol y ropinirol.
En la presente invención, los ejemplos de antagonistas de los receptores de dopamina incluyen levomepromazina y sulpirida.
En la presente invención, los ejemplos de inhibidores de la COMT incluyen entacapona y opicapona.
En la presente invención, los ejemplos de inhibidores de la colinesterasa incluyen donepezilo y rivastigmina.
En la presente invención, los ejemplos de agentes anticolinérgicos incluyen trihexifenidilo, biperideno, bromuro de ipratropio y bromuro de mepenzolato.
En la presente invención, los ejemplos de antagonistas de serotonina-dopamina incluyen risperidona, hidrocloruro de perospirona hidrato, fumarato de quetiapina y olanzapina.
En la presente invención, los ejemplos de agentes de unión a canales de Ca2+ dependientes de voltaje incluyen pregabalina, gabapentina y gabapentina enacarbil.
En la presente invención, los ejemplos de agonistas del receptor opioide p incluyen tramadol, buprenorfina y pentazocina.
En la presente invención, los ejemplos de agentes antiepilépticos incluyen fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, clonazepam, levetiracetam, topiramato y lamotrigina.
En la presente invención, los ejemplos de agentes antivertiginosos incluyen difenidol y betahistina.
En la presente invención, los ejemplos de agentes procinéticos incluyen maleato de trimebutina y policarbofilo de calcio.
En la presente invención, los ejemplos de antagonistas del receptor H2 de la histamina incluyen cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina y lafutidina.
En la presente invención, los ejemplos de inhibidores de la bomba de protones incluyen omeprazol, lansoprazol y rabeprazol.
En la presente invención, los ejemplos de antagonistas de los receptores de muscarina incluyen pirenzepina.
En la presente invención, los ejemplos de agentes estimulantes del receptor de muscarina incluyen clorhidrato de pilocarpina.
En la presente invención, los ejemplos de potenciadores de factores defensivos incluyen gefarnato, teprenona, sucralfato, aldioxa, hidrocloruro de cetraxato y ornoprostil.
En la presente invención, los ejemplos de derivados de prostaglandinas incluyen ornoprostil y misoprostol.
En la presente invención, los ejemplos de agonistas opioides incluyen asimadolina y nalfurafina.
En la presente invención, los ejemplos de agonistas de 5-HT4 incluyen tegaserod, cisaprida y citrato de mosaprida. En la presente invención, los ejemplos de antagonistas de 5-HT3 incluyen ramosetrón, alosetrón y cilansetrón. En la presente invención, los ejemplos de activadores de los canales de cloruro incluyen lubiprostona.
En la presente invención, los ejemplos de agonistas de guanilato ciclasa incluyen linaclotida.
En la presente invención, los ejemplos de laxantes a granel incluyen metilcelulosa, carmelosa y lactulosa.
En la presente invención, los ejemplos de catárticos salinos incluyen sulfato de magnesio y óxido de magnesio. En la presente invención, los ejemplos de catárticos irritantes incluyen picosulfato, lactulosa, aceite de ricino, sen y ruibarbo.
En la presente invención, los ejemplos de resinas poliacrílicas de afinidad incluyen el policarbofilo de calcio.
En la presente invención, los ejemplos de fármacos antiinflamatorios no esteroideos incluyen acetaminófeno, aspirina, indometacina, etodolaco, celecoxib, loxoprofeno, ketoprofeno y diclofenaco.
En la presente invención, los ejemplos de esteroides incluyen dexametasona, betametasona y prednisolona.
En la presente invención, los ejemplos de inhibidores anticolinesterasa incluyen bromuro de piridostigmina.
Los ejemplos de otro agente que puede usarse con el presente compuesto en combinación incluyen inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina, antidepresivos serotoninérgicos noradrenérgicos y específicos (NaSSA), desinhibidores de noradrenalina y dopamina (NDDI), agentes aceleradores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRE), antagonistas de la serotonina-dopamina, agentes de unión a los canales de Ca2+ dependientes de voltaje, agonistas del receptor opioide |j, antagonistas de los receptores de muscarina, agentes estimulantes del receptor de muscarina, agentes ansiolíticos de benzodiazepina, agentes ansiolíticos de tienodiazepina, agentes ansiolíticos benzodiazepínicos, antidepresivos tricíclicos, antidepresivos tetracíclicos, inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO), antidepresivos de triazolopiridina, inhibidores del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), esteroides, antagonistas de CRF, antagonistas de neuroquinina-1 (NK1), inhibidores del transportador de glicina, precursores de dopamina, agonistas del receptor de la dopamina, antagonistas del receptor de dopamina, inhibidores de catecol-O-metiltransferasa (COMT), inhibidores de la colinesterasa, antagonistas de neurotensina, agentes anticolinérgicos, estimulantes centrales, agentes antiepilépticos, agentes antivertiginosos, agentes procinéticos, antagonistas del receptor H2 de histamina, inhibidores de la bomba de protones, potenciadores del factor defensivo, derivados de prostaglandinas, agonistas de los opioideos, agonistas de 5-HT4, antagonistas de 5-HT3, activadores de los canales de cloro, agonistas de guanilato ciclasa, laxantes a granel, catárticos salinos, catárticos irritantes, resinas poliacrílicas de afinidad, inhibidores de anticolinesterasa, extractos de piel inflamada de conejos domésticos inoculados con virus vaccinia (neurotropina (nombre comercial)) y salazosulfapiridina.
[Ejemplos]
[Ejemplos experimentales]
A continuación se describen ejemplos experimentales biológicos. De acuerdo con los métodos experimentales, se validó el efecto del presente compuesto.
Ejemplo biológico 1: Eficacia en un modelo de hiperalgesia somática de rata
Se usaron ratas macho SD (Charles River Laboratories Japan, Inc.,) 5 semanas de edad. Con anestesia con isoflurano, se administró a las ratas por vía intramuscular 100 ml de solución salina ácida de pH 4,0 en el gastrocnemio izquierdo. Después de 5 días de administración, las ratas recibieron de nuevo 100 j l de solución salina ácida en el gastrocnemio izquierdo. En el grupo normal, se administró a las ratas por vía intramuscular 100 j l de solución salina dos veces en total separadas por 5 días de diferencia en el gastrocnemio izquierdo (véase Muscle Nerve, vol.24, pp.37-46, 2001).
El umbral de dolor se midió en un medidor de analgesia de presión Randall-Selitto (Ugo Basile). Brevemente, las ratas se fijaron de forma segura y de manera uniforme y se aplicó presión continuamente creciente a las patas traseras. La presión a la que las ratas mostraron la respuesta de escape se registró como un umbral de dolor (g). Para cada una de las patas traseras izquierda y derecha, las pruebas se llevaron a cabo tres veces en cada punto de evaluación y los valores se promediaron para obtener el umbral de dolor.
El día anterior a la primera administración de solución salina ácida, se midió el umbral de dolor y se seleccionaron las ratas que mostraban el umbral de dolor de 140 g o más para las patas traseras izquierda y derecha. El día 6 o 7 de la segunda administración de solución salina ácida, se midió el umbral de dolor y se seleccionaron las ratas que mostraban el umbral de dolor de 135 g o menos para las patas traseras izquierda y derecha. Al día siguiente, el umbral de dolor se midió nuevamente y las ratas que mostraron el umbral de dolor de 130 g o menos para las patas traseras izquierda y derecha se seleccionaron y dividieron en grupos. Para el grupo normal, las ratas se seleccionaron arbitrariamente de aquellas que mostraban el umbral de dolor el día anterior a la primera administración de solución salina ácida de 140 g o más para las patas traseras izquierda y derecha. Después de dividirse en grupos, la administración del compuesto de prueba (el presente compuesto (el compuesto descrito en el Ejemplo 38 de PTL 1), el compuesto comparativo A (el compuesto descrito en el Ejemplo 38 (5) de PTL 1), el compuesto comparativo B (el compuesto descrito en el Ejemplo 41 ( 2) de PTL 1), compuesto comparativo C (1- (2-clorofenil) -N-metil-N- (1-metilpropil) isoquinolin-3-carboxamida (PK11195), N.° de Registro CAS: 85532-75-8), una sustancia de control (clorhidrato de duloxetina, pregabalina) o un vehículo (solución de metilcelulosa 400 cP al 0,5 % p/v) se inició el mismo día. El día 1 y el día 7 de la administración de cada solución de fármaco, el umbral de dolor en las patas traseras izquierda y derecha se midió de manera ciega 2 horas después de la primera administración. El hidrocloruro de duloxetina se administró por vía oral una vez al día y otros agentes se administraron por vía oral dos veces al día.
Como resultado, como se muestra en la figura 1 y la figura 2 (en cada figura, ### significa p <0,001 sobre el grupo normal en la prueba de Welch; $$ significa p <0,01 sobre el grupo de control en la prueba de Welch; $$$ significa p <0,001 sobre el grupo de control en la prueba de Welch; * significa p <0,05 sobre el grupo de control en la prueba de Dunnett; y *** significa p <0,001 sobre el grupo de control en la prueba de Dunnett), los umbrales de dolor el día 7 de la administración de cada solución de fármaco en la pata trasera derecha (lado no expuesto) antes de la administración y 2 horas después de la administración disminuyeron en el grupo control en comparación con el grupo normal. El presente compuesto a una dosis de 0,1, 1 o 10 mg/kg suprimió esta disminución del umbral de dolor en un grado similar al hidrocloruro de duloxetina (30 mg/kg) y pregabalina (20 mg/kg). Entre tanto, como se muestra en la figura 3 y la figura 4 (en cada figura, ### significa p <0,001 sobre el grupo normal en la prueba t; * significa p <0,01 sobre el grupo de control en la prueba t; y *** significa p <0,001 sobre el grupo de control en la prueba t), todo el compuesto comparativo A y el compuesto comparativo B, que son análogos estructurales del presente compuesto, y el compuesto comparativo C, que es un conocido antagonista de TSPO, a una dosis de 1 mg/kg no mostró la eficacia para el umbral de dolor que disminuyó en el grupo control en comparación con el grupo normal. La tendencia de los resultados observados en las patas traseras derechas (lado no expuesto) como se ha descrito anteriormente también se observó en las patas traseras izquierdas (lado expuesto).
A partir de estos resultados, se reveló que solo el presente compuesto entre los antagonistas de TSPO muestra una supresión significativa de la disminución del umbral de dolor causado por la solución salina ácida.
[Aplicabilidad industrial]
El presente compuesto puede suprimir particularmente una disminución del umbral de dolor entre los antagonistas de TSPO y, por lo tanto, es útil como fármaco para su uso en la profilaxis y/o terapia de la fibromialgia.

Claims (3)

REIVINDICACIONES
1. El compuesto (1S)-2-acetiM-(4-cloro-2-metoxifenil)-5-fluoro-1,2,3,9-tetrahidrospiro[p-carbolina-4,1-ciclopropano] representado por la fórmula:
Figure imgf000009_0001
para su uso en un método para la profilaxis y/o la terapia de la fibromialgia o de una enfermedad asociada a fibromialgia seleccionadas de síndrome de Sjogren, esclerodermia, enfermedad de Behcet, espondilitis seronegativa, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, cistitis intersticial y artrosis.
2. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto (1S)-2-acetil-1 (4-cloro-2-metoxifenil)-5-fluoro-1,2,3,9-tetrahidrospiro [p -carbolina-4,1'-ciclopropano] representado por la fórmula:
Figure imgf000009_0002
para su uso en un método para la profilaxis y/o la terapia de la fibromialgia o de una enfermedad asociada a la fibromialgia seleccionadas de síndrome de Sjogren, esclerodermia, enfermedad de Behcet, espondilitis seronegativa, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, cistitis intersticial y artrosis.
3. Un medicamento para su uso en un método para la profilaxis y/o la terapia de la fibromialgia o de una enfermedad asociada a la fibromialgia seleccionadas de síndrome de Sjogren, esclerodermia, enfermedad de Behcet, espondilitis seronegativa, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, cistitis intersticial y artrosis, incluyendo, en combinación, (1S)-2-acetil-1-(4-cloro-2-metoxifenil)-5-fluoro-1,2,3,9-tetrahidrospiro[p-carbolina-4,1'-ciclopropano] representado por la fórmula:
Figure imgf000009_0003
y al menos un fármaco seleccionado del grupo que consiste en pregabalina, clorhidrato de duloxetina, clorhidrato de milnacipran, tramadol, gabapentina, clonazepam, acetaminófeno, aspirina, indometacina, etodolaco, celecoxib, loxoprofeno y diclofenaco.
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