ES2710883T3 - Composición antimicrobiana que contiene complejos de plata fotoquímicamente estables - Google Patents

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Abstract

Aducto micelar de un complejo neutro de plata monovalente de fórmula Ag-L en la que Ag es un ion Ag+ y L es un ligando de fórmula ácido 4-mercaptofenilborónico, y en el que el ion de plata está unido al grupo mercapto del ligando L en un sistema micelar formado por un tensioactivo catiónico.

Description

DESCRIPCION
Composicion antimicrobiana que contiene complejos de plata fotoquimicamente estables
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a una composicion antimicrobiana que contiene complejos de plata fotoquimicamente estables y aductos micelar.
Tecnica anterior
El uso de agentes antimicrobianos topicos para el cuidado de heridas obtuvo una amplia aceptacion en la decada de 1960 una vez que se descubrio que el tratamiento de quemaduras con nitrato de plata disminuyo el numero de muertes que eran resultado de sepsis desde el 60% hasta el 28%.
El antiseptico sulfadiazina de plata (SSD) se asocio con disminuciones adicionales de la infeccion, haciendose finalmente un hueco en el cuidado de heridas general. La sulfadiazina de plata demostro desenlaces mejorados y tasas de infeccion disminuidas.
Los antisepticos se diferencian de los antibioticos en que tienen actividad de amplio espectro, y pueden ser eficaces contra muchos tipos de organismos incluyendo bacterias aerobias y anaerobias, levaduras, hongos y mohos.
La resistencia bacteriana a antibioticos esta extensamente documentada en la bibliografia medica. Sin embargo, solo se ha estudiado la resistencia a antisepticos mas recientemente. Algunos autores compararon la capacidad de Staphylococcus epidermidis para desarrollar resistencia a diversos antibioticos y antisepticos. Los resultados sugirieron que las bacterias desarrollaron resistencia a los antibioticos minociclina y rifampicina, sin embargo no se observo ninguna evidencia de resistencia con clorhexidina, sulfadiazina de plata y polihexametilenbiguanida.
La plata se ha usado como agente antimicrobiano durante miles de anos. Los iones de plata ejercen diversos efectos antimicrobianos dependiendo de su sitio de union. Cuando la union tiene lugar en la pared de la celula bacteriana, pueden tener lugar roturas. Cuando se une a proteinas implicadas en respiracion y nutricion del organismo, la plata bloquea estos procesos y la bacteria muere. Cuando se une al ADN, la plata puede afectar a la replicacion y division del organismo. La actividad de la plata radica en su forma ionica. La plata es un agente antimicrobiano eficaz con baja toxicidad, que es especialmente importante en el tratamiento de heridas por quemaduras donde la bacteriemia transitoria es prevalente y su control rapido es esencial. Se ha probado que el ion Ag+ monovalente muestra un espectro bastante amplio de actividad bactericida.
La plata elemental y las sales de plata demuestran sustancialmente menos eficacia contra microbios. Previamente, se usaron disoluciones de sales de plata, tales como nitrato de plata, para lavar la herida. Estas requirieron grandes cantidades de plata para lograr el efecto deseado. Las cremas de sulfadiazina de plata (SSD) permiten que sean eficaces cantidades mucho menores de plata y actuan descargando iones de plata cuando estan en contacto con el exudado de la herida. Sin embargo, los iones de plata pueden neutralizarse rapidamente y requieren aplicacion diaria o mas frecuente de SSD. La cantidad de plata liberada en la herida no siempre se define claramente y puede ser un motivo de preocupacion por la toxicidad en tejido sano.
Por tanto, las formulaciones basadas en Ag+ se aplican en preparaciones farmaceuticas de uso topico asi como en la formulacion de desinfectantes para aplicaciones medioambientales.
Las formulaciones basadas en sales de plata, o en sulfadiazina de plata, presentan en general inestabilidad fotoquimica y, en este ultimo caso, baja solubilidad en agua.
Las nanoparticulas de plata coloidales han sido foco de interes creciente y se han proclamado como candidatas excelentes para fines terapeuticos. El termino “coloidal” se refiere a una sustancia que consiste en particulas ultrafinas que no se disuelven, sino que permanecen en suspension en un medio de materia diferente. Estas particulas ultrafinas son demasiado pequenas como para verse a simple vista. Las particulas de plata se cargan electronicamente para activar la calidad germicida de la plata y permitir que las particulas permanezcan en suspension en la disolucion de agua desionizada. Sin embargo, la preparation coloidal es inestable fotoquimicamente, de hecho, la luz visible provoca la fotorreduccion de Ag+ a Ag° con una disminucion consiguiente de la action antimicrobiana. La production de iones Ag+ a partir de plata metalica Ag°, esta limitada ademas por los altos potenciales de oxidacion de Ag° a Ag+ (E1/2 = 0,80 V frente a un electrodo normal de hidrogeno, a 25°C) lo que implica una constante de equilibrio para la oxidacion de plata del orden de 1,2 x 10 ® indicando que 1 M de Ag° (107,8 g) puede producir, en el equilibrio, solo 1 x 10'4 g de Ag+.
Considerando que Ag+ es activa contra mas de 600 tipos diferentes de bacterias, hongos y virus, la busqueda de agentes antimicrobianos basados en plata mas nuevos y superiores en cuanto a estabilidad es obviamente de interes.
En una solicitud de patente previa, publicada como el documento WO 2007/122651, se informo sobre la preparacion de nanomateriales antibacterianos y antivirales fotoqmmicamente estables novedosos basados en oxidos de metales u oxidos de metaloides, tales como, por ejemplo, Ti02, Zr02, Sn02, ZnO y Si02, funcionalizados con especies moleculares de naturaleza organica, que pueden unirse simultaneamente al oxido y a iones de metales de transicion, tales como Ag+.
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere a complejos de plata y sistemas micelares de tensioactivos cationicos que atrapan un complejo de plata neutro que son termica y fotoqmmicamente estables en disolucion acuosa y muestran una fuerte actividad antimicrobiana.
Un objeto de esta invencion es un aducto micelar de un complejo neutro fotoqmmicamente estable de plata monovalente de fórmula Ag-L, en la que L es acido 4-mercaptofenilbor6nico, segun se define en las reivindicaciones adjuntas.
Otro objeto de la invencion es una formulacion antimicrobiana que contiene un sistema micelar del complejo de fórmula Ag-L.
Un objeto adicional de la invencion es un procedimiento para producir el complejo de fórmula Ag-L y sus sistemas micelares.
Un objeto todavia adicional esta constituido por el sistema micelar del complejo de fórmula Ag-L o de la formulacion que lo contiene para su uso en medicina, particularmente como agente antimicrobiano.
Un objeto todavia adicional es el uso no terapeutico del sistema micelar del complejo de fórmula Ag-L o de una formulacion que lo contiene como desinfectante, en particular para el tratamiento de superficies de objetos.
Breve descripcion de los dibujos
La figura 1 muestra una vista esquematica de la estructura de micelas formadas por iones benzalconio con las colas hidrofobas que atrapan el complejo Ag-L neutro de la invencion.
Descripcion detallada de la invencion
La invencion se refiere a un aducto micelar de un complejo neutro de plata monovalente de fórmula Ag-L, en la que Ag es un ion Ag+ y L es un ligando de fórmula acido 4-mercaptofenilbor6nico, y en el que el ion de plata esta unido al grupo mercapto del ligando L.
El acido 4-mercaptofenilbor6nico tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000003_0001
El complejo de fórmula Ag-L puede prepararse anadiendo cantidades estequiometricas de acido 4-mercaptofenilboronico a una disolucion acuosa de una sal de plata, tal como nitrato de plata. Esta adicion da como resultado la formacion de un complejo neutro Ag-L, que solo es parcialmente soluble en agua. Este complejo puede solubilizarse en disolucion acuosa mediante la adicion de un tensioactivo cationico.
En una realización preferida, el tensioactivo cationico es una sal de amonio cuaternario. Mas preferiblemente, el tensioactivo se selecciona de un grupo que consiste en cloruro de bencil(dodecil)dimetilamonio, cloruro de bencil(tetradecil)dimetilamonio, cloruro de bencil(hexadecil)dimetilamonio, cloruro de benzalconio (que es la mezcla de las tres sustancias anteriores) y mezclas de los mismos.
En otra realización preferida el tensioactivo es cationes de polihexametilenbiguanida (PHMB) o clorhexidina. La PHMB tiene la siguiente estructura:
Figure imgf000004_0001
Los cationes de PHMB se forman tras disociacion en agua del ion cloruro.
Si se usa una sal de amonio cuatemario, la concentracion de este tensioactivo en la disolucion acuosa es de aproximadamente 10'2 M o mayor.
Si se usan clorhexidina o PHMB como tensioactivo, su concentracion en la disolucion acuosa es de aproximadamente el 0,6-1% p/v.
Se ha hallado que el uso de un tensioactivo no solo solubiliza el complejo Ag-L, sino que tambien proporciona una estabilizacion del complejo neutro. Tanto la solubilization como la estabilizacion tienen lugar cuando el tensioactivo se usa a una concentracion que es critica para la formation de micelas.
Este hecho concuerda con un efecto estabilizador debido al atrapamiento del complejo Ag-L neutro en el interior de la micela formada por el tensioactivo tal como se muestra esquematicamente en la figura 1 (para cloruro de benzalconio).
La observation de que, despues de un periodo de 12 meses, en presencia de un tensioactivo cationico no tiene lugar la precipitation y formacion de plata metalica, confirma el papel relevante de los tensioactivos cationicos en la determination de la estabilizacion en disolucion del complejo neutro y el papel del ligando L en la estabilizacion fotoquimica del ion Ag+.
Por tanto, la presente invention se refiere a un aducto micelar de un complejo neutro de formula Ag-L tal como se represento anteriormente en un sistema micelar formado por un tensioactivo cationico. El tensioactivo cationico se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en cloruro de bencil(dodecil)dimetilamonio, cloruro de bencil(tetradecil)dimetilamonio, cloruro de bencil(hexadecil)dimetilamonio, cloruro de benzalconio, clorhexidina, polihexametilenbiguanida y mezclas de los mismos.
Ejemplo
Se prepare el complejo neutro Ag-L con L = acido 4-mercaptofenilbor6nico anadiendo cantidades estequiometricas de acido 4-mercaptofenilboronico a una disolucion acuosa de una sal de plata, tal como nitrato de plata. Esta adicion da como resultado la formacion de un complejo neutro Ag-L, que solo es parcialmente soluble en agua. Se estabilizo la disolucion acuosa del complejo mediante la adicion de cloruro de benzalconio hasta alcanzar una concentracion de aproximadamente 2 x 10'2 M, que corresponde al doble de su concentracion micelar critica. Las disoluciones acuosas de Ag-L no mostraron cambio alguno en color o composition despues de 12 meses de exposition a la luz ambiental. En condiciones comparables, disoluciones de AgNC>3 mostraron la formacion de un precipitado de Ag° negro despues de pocos minutos.
Caracterizacion qufmica
Analisis elemental de Ag-L
Calculado para AgSC6H6B02: C, 12,29; H, 2,32; S, 12,29
Hallado: C, 12,28; H, 2,30; S, 12,28
Ademas de los datos de analisis elemental, que concuerdan totalmente con la formula del complejo neutro, los datos de espectroscopfa de infrarrojos confirman la coordination del ion de plata al atomo de azufre del ligando organico. El ligando libre no coordinado, de hecho, muestra una banda de IR a 2663 cm-1 que puede asignarse con total confianza al modo de tension de S-H correspondiente. Tras la coordinacion de los iones de plata y la union de plata al extremo de azufre del ligando, tal banda desaparece dejando sin modificar las otras partes del espectro de IR. La desaparicion de la banda de tension de S-H confirma que ha tenido lugar la union de los iones de plata al azufre. Segun Sandroff et al. J. Phys Chem. 1992, 86, 3277, deben esperarse las bandas de tension de S-Ag en el intervalo de frecuencias de 150-250 cm'1 que, sin embargo, esta mas alia del Ifmite instrumental del espectrometro IR usado (4000-400 cm'1).
Determinacion del tamano micelar
Se realizo la determinacion del tamano micelar con un instrumento ZETASIZER 3000 de Malvern, a 25°C con un angulo de detector de 90°, en las siguientes disoluciones acuosas que contenfan respectivamente: 1) cloruro de benzalconio (Bz) (al 0,6% v/v); 2) PHMB (al 1% v/v); 3) AgL-Bz (Ag-L, 3,3 x 10'4 M; Bz al 0,6% v/v); 4) AgL-PHMB (Ag-L, 3,3 x 10'4 M; PHMB, al 1% v/v); 5) AgL-BZ-PHMB (Ag-L, 3,3 x 10'4 M; BZ, al 0,3% v/v; PHMB, al 0,5% v/v).
Figure imgf000005_0001
La formacion de los aductos micelar se confirma por el tamano del que se informa en la tabla I.
Las disoluciones que contienen solo los tensioactivos cationicos Bz o PHMB forman micelas con diametros promedio de 32 nm y 8 nm y con un potencial Z de 13,3 y 0,6, respectivamente. En presencia de moleculas de AgL, las micelas formadas por los tensioactivos cationicos al mismo nivel de concentracion experimentan un aumento de tamano: AgL-Bz aumenta hasta 104 nm mientras que para AgL-PHMB la dimension promedio asciende hasta 192 nm, lo que sugiere el atrapamiento de un mayor numero de especies de AgL. Segun el aumento del tamano micelar, tambien aumenta el potencial Z hasta 40,5 para AgL-Bz y hasta 32,5 para AgL-PHMB.
Actividad bactericida
Se sometio a ensayo la actividad bactericida en disoluciones acuosas recien preparadas del complejo Ag-L neutro en el que el ligando L coordinado con el ion de plata es acido 4-mercaptofenilbor6nico.
Se llevaron a cabo ensayos adicionales en disoluciones acuosas que contenian el complejo Ag-L de plata neutro y diferentes tensioactivos cationicos y, con fines de comparacion, en disoluciones acuosas que contenian solo los tensioactivos cationicos a los mismos niveles de concentracion. Se sabe de hecho que los tensioactivos cationicos usados con los fines de la invencion estan dotados de actividad antimicrobiana por si mismos.
Se llevaron a cabo los ensayos de actividad bactericida segun las normas LINE EN 1272:2009 y LINE EN 13697:2001, que hacen referencia a antisepticos y desinfectantes quimicos, usando el siguiente organismo de ensayo: Staphylococcus aureus (ATCC-6538), como representante de bacterias gram-positivas y Pseudomonas aeruginosa (ATCC-15442), como representante de bacterias gram-negativas.
Segun la norma LINE EN 1272:2009, que es un ensayo cuantitativo en suspension para la evaluacion de la actividad bactericida, se hallo que el complejo Ag-L (L = acido 4-mercaptofenilboronico) en una concentracion del orden de 3,3 x 10'4 M en agua, podia provocar una reduccion de 2-3 log del recuento bacteriano despues de 30 min de contacto, analogamente a lo que se observa para una disolucion de nitrato de plata de concentracion comparable que, sin embargo, se observo que perdia la actividad antimicrobiana despues de exposicion a la luz ambiental, debido a la reduccion de Ag+ a Ag°. Ensayos analogos, realizados en disoluciones acuosas que contenian mezclas del complejo de plata AgL con los tensioactivos cationicos Bz (al 0,6% v/v) o PHMB (al 1% v/v) o en disoluciones acuosas que contenian mezclas del complejo de plata AgL con ambos tensioactivos cationicos Bz (al 0,3%v/v) y PHMB (al 0,5% v/v) dieron despues de 5 minutos de contacto una reduccion muy fuerte del recuento bacteriano del orden de 8 log, que fue superior a la observada en disoluciones que contienen solo los tensioactivos cationicos al mismo nivel de concentracion. En tales disoluciones se observo de hecho una reduccion maxima del recuento bacteriano de alrededor de 6-7 log.
Ensayos adicionales llevadas a cabo en condiciones de suciedad, en presencia de albumina serica bovina, que se sabe que desactiva la accion antimicrobiana de las sales de amonio cuaternario, revelaron una actividad bactericida muy fuerte entre el cation Ag+ contenido en el complejo AgL y los tensioactivos cationicos. Se llevo a cabo el ensayo segun la norma LINE EN 13697:2001, que es un ensayo cuantitativo de superficie no porosa para la evaluacion de actividad bactericida en condiciones de suciedad (3,0 g de albumina serica bovina por litro de agua). Los resultados de estos ensayos se resumen en la tabla II
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000006_0001
La reduccion del recuento bacteriano observada indica que en condiciones de suciedad, aunque los complejos de Ag+ y Bz solos son sustancialmente inactivos y PHMB solo muestra una actividad discreta, la asociacion entre el complejo AgL con los tensioactivos cationicos Bz o PHMB permite un efecto bactericida notable que se maximiza en el caso de la disolucion que contiene ambos tensioactivos cationicos, AgL-Bz-PHMB.
La amplificacion del efecto bactericida por asociacion de AgL e iones de Bz o PHMB concuerda con un efecto sinergico entre el ion de plata y el tensioactivo cationico. Se piensa que este ultimo disminuye las interacciones intermoleculares provocando la disociacion de las bicapas lipidicas de membrana celular. Los iones de plata pueden por tanto unirse mas facilmente a grupos funcionales tales como grupos tiol (-SH), carboxilo (-COOH) o amino (NH2), presentes en las proteinas de membrana celular, provocando la muerte de las especies bacterianas. Debe destacarse ademas que las bacterias son especies cargadas negativamente: como consecuencia, debe favorecerse la asociacion con la estructura micelar cargada positivamente, esquematizada en la figura 1, del tensioactivo cationico que atrapa el complejo AgL neutro.
Un objeto de la invencion son los aductos micelares segun se definieron anteriormente para su uso en medicina, particularmente como agentes antimicrobianos.
Preferiblemente, los aductos micelares de la invencion son activos contra las siguientes bacterias: Legionella pneumophila, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Salmonella enteridis D1, Listeria monocytogenes, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Vibrio cholerae, SARM, Clostridium diff, Acinetobacter baumanii, Mycobacterium terrae, Mycobacterium avium y Bacillus subtilis; hongos tales como Candida albicans y Aspergillus niger; y con los siguientes virus: AH1N1, Adenovirus, Poliovirus, Citomegalovirus, Enterovirus, virus del herpes, virus de la hepatitis A, virus de la hepatitis B, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la varicela-zoster, grupo de virus aviares y coronavirus de SRAG.
Es otro objeto de la invencion una composicion farmaceutica que contiene una cantidad antimicrobiana de un aducto micelar segun se definio anteriormente junto con excipientes farmaceuticamente aceptables.
Otro objeto de la invencion es una composicion farmaceutica de un aducto micelar de un complejo de formula Ag-L segun se definio anteriormente con un tensioactivo cationico.
Esta composicion sera preferiblemente una composicion liquida 0 semiliquida, tal como disoluciones, geles, suspensiones, lociones, pomadas, etc.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden prepararse segun metodos convencionales, tales como los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Pub. Co., N.Y., EE.UU., 17a edicion, 1985. Otro objeto de la invencion es una formulacion no terapeutica, particularmente una formulacion liquida tal como una disolucion, que contiene un aducto micelar de un complejo neutro de formula Ag-L en una cantidad antimicrobiana con un tensioactivo cationico.
Las formulaciones no terapeuticas de la invencion pueden usarse como desinfectantes, particularmente para el tratamiento de las superficies de objetos de diversa naturaleza. Como ejemplo, la formulacion no terapeutica de la invencion puede usarse para desinfectar suelos, paredes, mobiliario, aparatos, dispositivos, particularmente en un entorno medico tal como un hospital 0 similar. Pueden usarse tambien para desinfectar las manos de un cirujano.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Aducto micelar de un complejo neutro de plata monovalente de fórmula Ag-L en la que Ag es un ion Ag+ y L es un ligando de fórmula acido 4-mercaptofenilboronico, y en el que el ion de plata esta unido al grupo mercapto del ligando L en un sistema micelar formado por un tensioactivo cationico.
2. Aducto micelar segun la reivindicación 1, en el que el tensioactivo cationico es una sal de amonio cuaternario.
3. Aducto micelar segun la reivindicación 1, en el que el tensioactivo cationico se selecciona del grupo que consiste en cloruro de bencil(dodecil)dimetilamonio, cloruro de bencil(tetradecil)dimetilamonio, cloruro de bencil(hexadecil)dimetilamonio, cloruro de benzalconio, clorhexidina, polihexametilenbiguanida y mezclas de los mismos.
4. Procedimiento para preparar el producto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende las siguientes etapas:
- anadir cantidades estequiometricas de acido 4-mercaptofenilboronico a una disolucion acuosa de una sal de plata para formar el complejo Ag-L segun la reivindicación 1,
- anadir un tensioactivo cationico para formar el aducto micelar segun cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4.
5. Procedimiento segun la reivindicación 4, en el que la sal de plata es nitrato de plata.
6. Procedimiento segun la reivindicación 465, en el que, si se usa una sal de amonio cuaternario como el tensioactivo, la concentracion de este tensioactivo en la disolucion acuosa es de aproximadamente 10'2 M o mayor.
7. Procedimiento segun la reivindicación 465, en el que, si se usan clorhexidina o polihexametilenbiguanida como el tensioactivo, la concentracion de este tensioactivo en la disolucion acuosa es de aproximadamente el 0,6-1% p/v.
8. Producto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en medicina.
9. Producto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso como agentes antimicrobianos.
10. Composicion farmaceutica que contiene una cantidad antimicrobiana del producto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, junto con excipientes farmaceuticamente aceptables.
11. Formulacion liquida no terapeutica que contiene el producto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
12. Uso no terapeutico del producto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, como desinfectante.
13. Uso no terapeutico del producto segun la reivindicación 12, para el tratamiento de superficies de objetos.
14. Uso no terapeutico segun la reivindicación 13, en el que dichas superficies son suelos, paredes, mobiliario, aparatos, dispositivos.
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