ES2710386T3 - Composición farmacéutica oral para aumentar la tolerancia a la hipoxia - Google Patents
Composición farmacéutica oral para aumentar la tolerancia a la hipoxia Download PDFInfo
- Publication number
- ES2710386T3 ES2710386T3 ES14794100T ES14794100T ES2710386T3 ES 2710386 T3 ES2710386 T3 ES 2710386T3 ES 14794100 T ES14794100 T ES 14794100T ES 14794100 T ES14794100 T ES 14794100T ES 2710386 T3 ES2710386 T3 ES 2710386T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- acid
- carnitine
- trimetazidine
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 title claims abstract description 52
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 title claims abstract description 43
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 27
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims abstract description 109
- 229960001177 trimetazidine Drugs 0.000 claims abstract description 81
- UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N Trimetazidine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCNCC1 UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 80
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 61
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 13
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000008203 tachypnea Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010043089 tachypnoea Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 claims abstract description 6
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims abstract description 6
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims abstract description 5
- RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N O-acetyl-L-carnitine Chemical compound CC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C RDHQFKQIGNGIED-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- UFAHZIUFPNSHSL-MRVPVSSYSA-N O-propanoyl-L-carnitine Chemical compound CCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C UFAHZIUFPNSHSL-MRVPVSSYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000019743 Cranial nerve injury Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000030768 Optic nerve injury Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000010415 Low Vision Diseases 0.000 claims abstract 2
- 230000004303 low vision Effects 0.000 claims abstract 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 43
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 16
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 16
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims description 8
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 8
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 8
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 8
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 claims description 8
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 8
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 claims description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 5
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 claims description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 39
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 24
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 23
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 23
- 230000008569 process Effects 0.000 description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 19
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 19
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 19
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 18
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 18
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 18
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 18
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 18
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 18
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 17
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 16
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 16
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 16
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 16
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 15
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 14
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 10
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 10
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 6
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 6
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 5
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 4
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 4
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- -1 among others Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000007779 soft material Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000234295 Musa Species 0.000 description 2
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004868 gas analysis Methods 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003037 histogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HUAUNKAZQWMVFY-UHFFFAOYSA-M sodium;oxocalcium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].[Ca]=O HUAUNKAZQWMVFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 235000003713 Rhodiola rosea Nutrition 0.000 description 1
- 244000042430 Rhodiola rosea Species 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 1
- 208000008445 altitude sickness Diseases 0.000 description 1
- PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=NC=N[C]21 PECIYKGSSMCNHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000014860 sensory perception of taste Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Composición farmacéutica oral, que comprende - el principio activo L-carnitina o un derivado del mismo seleccionado de acetil-L-carnitina y propionil- L-carnitina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, - el principio activo trimetazidina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un material auxiliar farmacéuticamente aceptable, y - la relación en peso de L-carnitina o derivado de la misma o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma y trimetazidina o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma que es 66-4000:1; para uso en el tratamiento de las manifestaciones clínicas de hipoxia, que incluye mareos, encefalalgia, tinnitus, visión tenue, astenia de las extremidades, menor rendimiento en el ejercicio, lentitud del pensamiento, deterioro de la memoria, náuseas, vómito, palpitaciones, braquipnea, taquipnea, latidos cardíacos rápidos pero débiles, neumonedema, encefaledema, apoplejía cerebral, estados de choque, insuficiencia respiratoria, lesión del nervio óptico y lesiones de los nervios craneales.
Description
DESCRIPCION
Composicion farmaceutica oral para aumentar la tolerancia a la hipoxia
Campo de la tecnica
La presente invencion se refiere a formulaciones farmaceuticas y, en particular, se refiere a una composicion farmaceutica oral para uso en el tratamiento de manifestaciones clmicas de hipoxia.
Estado de la tecnica
La hipoxia se refiere a un proceso patologico en el que se producen cambios anormales en el metabolismo, las funciones y las estructuras morfologicas de un tejido debido a un suministro de oxfgeno inadecuado o una disfuncion en el uso de oxfgeno. La hipoxia consta de 4 tipos, a saber, hipoxia hipotonica, hipoxia hemica, hipoxia circulatoria e hipoxia histogena, en la que la hipoxia hemica y la hipoxia histogena son hipoxia toxoxidativa, mientras que la hipoxia hipotonica y la hipoxia circulatoria son causadas por un suministro inadecuado de oxfgeno.
La hipoxia genera una gran cantidad de radicales libres que danan la estabilidad de la membrana mitocondrial, danan las funciones y estructuras de los tejidos corporales y causan disfunciones del metabolismo energetico, con una manifestacion clmica como una manifestacion de hipoxia normal que incluye, entre otros, mareos, encefalalgia, tinnitus, vision debil, astenia de las extremidades, menor rendimiento en el ejercicio, lentitud de pensamiento, deterioro de la memoria, nauseas, vomito, palpitaciones, braquipnea, taquipnea y latidos cardfacos rapidos pero debiles, o como enfermedades graves que incluyen, entre otras, infarto de miocardio, angina de pecho, neumonedema, encefaledema, estado de choque, insuficiencia respiratoria, apoplejfa cerebral, lesion del nervio optico y lesiones de los nervios craneales.
Los medicamentos para aumentar la tolerancia a la hipoxia que se usan principalmente en la atencion medica son diureticos como la acetazolamida y agentes hormonales adrenocorticales como la dexametasona y la aminofilina. Sin embargo, estos medicamentos no son adecuados para la administracion a largo plazo debido a que tiene un efecto toxico secundario. Por ejemplo, la administracion a largo plazo de acetazolamida tiende a causar efectos adversos como el trastorno de electrolitos en el cuerpo. Ademas, las preparaciones de medicina tradicional china (MTC por sus siglas en ingles de Traditional Chinese Medicine) que comprenden rhodiola rosea se utilizan generalmente en la profilaxis y el tratamiento de la hipoxia. Estas formulaciones de liberacion sostenida de TCM facilitan la mejora de la adaptabilidad del cuerpo a la hipoxia y la reduccion de la respuesta al estres, a fin de aumentar la tolerancia a la hipoxia. Sin embargo, estas TCM surten efecto lentamente y proporcionan un efecto limitado. La patente china con el numero de solicitud 200310104871-X desvela que la L-carnitina presenta una profilaxis y un tratamiento efectivos del mal de altura. Sin embargo, no ha habido ningun informe sobre su aplicacion clmica hasta el momento. La patente US 2009/0012096 A1 describe una composicion farmaceutica para reducir el area del infarto de miocardio y su uso, cuya composicion puede comprender L-carnitina y trimetazidina (TMZ).
El documento de patente WO 97/00678 A1 describe metodos relacionados con el tratamiento y aislamiento de compuestos para el tratamiento de afecciones isquemicas, en los que se pueden usar analogos estructurales de TMZ para el tratamiento.
U. Panjwani et al., Wilderness and Environmental Medicine, 2007, volumen 18, paginas 169 a 176, describe un efecto de la suplementacion con L-carnitina sobre el ejercicio de resistencia en condiciones normobaricas / normoxicas e hipobaricas / hipoxicas.
L. Demaison et al., A Symposium: Management of Myocardial Ischemia, desvela que TMZ tiene una influencia in vitro en la funcion mitocondrial del corazon.
Aparentemente, todavfa se necesita un medicamento que sea adecuado para su administracion a largo plazo, para la combinacion de profilaxis y tratamiento, y para el aumento efectivo de la tolerancia a la hipoxia, sin que se presenten efectos adversos evidentes.
Resumen de la invencion
El objetivo de la presente invencion es proporcionar una composicion farmaceutica oral para su uso en el tratamiento de manifestaciones clmicas de hipoxia, cuya composicion sea clmicamente conveniente, administrable por via oral y capaz de aumentar efectivamente la tolerancia a la hipoxia, la composicion farmaceutica que comprende el principio activo L-carnitina o un derivado del mismo seleccionado entre acetil-L-carnitina y propionil-L-carnitina, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, el principio activo trimetazidina o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, y un material auxiliar farmaceuticamente aceptable, y 66-4000:1 es la relacion en peso de L-carnitina o un derivado de la misma o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y trimetazidina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma. La manifestacion clmica de la hipoxia incluye mareos, encefalalgia, tinnitus, vision tenue, astenia de las extremidades, menor rendimiento en el ejercicio, lentitud del pensamiento, deterioro de la memoria, nauseas, vomito, palpitaciones, brachipnea, taquipnea y latidos cardfacos rapidos pero debiles, neumonedema, encefaledema, apoplejfa cerebral, estados de choque, insuficiencia respiratoria, lesion del nervio optico y lesiones de los nervios craneales.
Durante extensos experimentos con animales, los investigadores de la presente invencion encontraron inesperadamente que la trimetazidina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y L-carnitina o sus derivados o sus sales farmaceuticamente aceptables se pueden combinar en una proporcion predeterminada en la administracion o en una composicion, pudiendose aumentar la saturacion del oxfgeno en la sangre de ratas hipoxicas y prolongando asf el penodo de supervivencia de ratones en condiciones hipoxicas.
Los investigadores de la presente invencion prepararon formulaciones farmaceuticas orales, como pastillas orales, granulos y lfquido oral, con trimetazidina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, L-carnitina o sus derivado o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y un material auxiliar espedfico farmaceuticamente aceptable con un peso predeterminado proporcion.
La hipoxia se refiere a una condicion patologica en la que se producen cambios anormales en el metabolismo, las funciones y las estructuras morfologicas de un tejido debido a un suministro de oxfgeno inadecuado o una disfuncion en el uso de oxfgeno. En la presente invencion, hipoxia se refiere particularmente a una afeccion patologica en la que se producen cambios anormales en el metabolismo, las funciones y las estructuras morfologicas de un tejido debido a un suministro inadecuado de oxfgeno.
En la presente invencion, la manifestacion clmica de la hipoxia incluye una manifestacion de hipoxia normal que incluye, entre otras, mareos, encefalalgia, tinnitus, vision tenue, astenia de las extremidades, menor rendimiento en el ejercicio, lentitud del pensamiento, deterioro de la memoria, nausea, vomito, palpitacion, brachipnea, taquipnea y latidos cardfacos rapidos pero debiles, neumonedema, encefaledema, apoplejfa cerebral, estados de choque, insuficiencia respiratoria, lesion del nervio optico y lesiones de los nervios craneales.
En la presente invencion, el aumento de la tolerancia a la hipoxia se refiere a la profilaxis y el tratamiento de los smtomas y enfermedades con manifestacion clmica de hipoxia, y en particular se refiere a la profilaxis y el tratamiento de la manifestacion de hipoxia normal, que incluyen, entre otros, mareos, encefalalgia, tinnitus, vision debil, extremidades astenia, menor rendimiento en el ejercicio, lentitud de pensamiento, deterioro de la memoria, nauseas, vomito, palpitaciones, braquipnea, taquipnea y latidos cardfacos rapidos pero debiles.
La presente invencion proporciona una composicion farmaceutica oral para uso en el tratamiento de manifestaciones clmicas de hipoxia, la composicion farmaceutica que comprende el principio activo L-carnitina o un derivado de la misma o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, el principio activo trimetazidina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, y un material auxiliar de una sustancia farmaceuticamente aceptable, y 66-4000:1, preferiblemente 100:1 es la relacion en peso de L-carnitina o un derivado de la misma o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y trimetazidina o sus sales farmaceuticamente aceptables.
En la composicion farmaceutica oral para uso de acuerdo con la presente invencion, la L-carnitina o un derivado de la misma o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma se selecciona de L-carnitina, acetil-L-carnitina, propionil-L-carnitina y sales farmaceuticamente aceptables de la misma, y siendo preferiblemente L-carnitina; las sales farmaceuticamente aceptables de trimetazidina, L-carnitina o sus derivados comprenden sus sales formadas con acido clorfndrico, acido bromfndrico, acido yodhfdrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido fosforico, acido acetico, acido maleico, acido fumarico, acido cftrico, acido oxalico, acido succmico, acido tartarico, acido malico, acido mandelico, acido trifluoroacetico, acido pantotenico, acido metano sulfonico y acido p-tolueno sulfonico.
Un ejemplo particularmente preferido de la composicion farmaceutica oral para uso de acuerdo con la presente invencion es una pastilla que comprende el principio activo L-carnitina o un derivado de la misma o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, el principio activo trimetazidina o una sal
farmaceuticamente aceptable de la misma, y un material auxiliar farmaceuticamente aceptable y 100: 1 es la relacion en peso de L-carnitina o derivado de la misma o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y trimetazidina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
Un ejemplo particularmente preferido de la composicion farmaceutica oral para uso de acuerdo con la presente invencion es un granulo que comprende el principio activo L-carnitina o un derivado de la misma o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, el principio activo trimetazidina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, y un material auxiliar farmaceuticamente aceptable y 100:1 es la relacion en peso de L-carnitina o derivado de la misma o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y trimetazidina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
Un ejemplo particularmente preferido de la composicion farmaceutica oral para uso de acuerdo con la presente invencion es un lfquido oral que comprende el principio activo L-carnitina o un derivado de la misma o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, el principio activo trimetazidina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, y un auxiliar farmaceuticamente aceptable material, y 100: 1 es la relacion en peso de L-carnitina o un derivado de la misma o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y su trimetazidina o sus sales farmaceuticamente aceptables.
La composicion farmaceutica oral para uso de acuerdo con la presente invencion es una formulacion para administracion oral, que incluye granulos, pastillas, capsulas, lfquido oral, preferiblemente pastillas, granulos y lfquido oral. La composicion farmaceutica oral tambien puede utilizar envase combinado.
Realizaciones
Los siguientes ejemplos se proporcionan para explicar con mas detalle la presente invencion solamente y no pretenden limitar el alcance de la invencion.
Ejemplo 1: Observacion de la influencia de la administracion oral de diferentes combinaciones de dosificacion de L-carnitina trimetazidina a ratones hipoxicos en presion normal
clorhidrato de trimetazidina: 0,15; 0,75; 1,5; 3; 6 y 9 mg / kg, equivalente a la dosis diaria en humanos de 1, 5; 10; 20; 40 y 60 mg;
L-carnitina: 600 mg / kg, equivalente a la dosis diaria humana de 4 g;
Se seleccionan 70 ratones macho, cada uno de un peso de 20 ± 2 g. Los ratones se dividen en 10 grupos al azar segun el peso, 10 para cada grupo, y se les administra por via oral en una dosis de 20 ml / kg, mientras que el grupo de control recibe solucion salina isovolumetrica normal, ambos una vez al dfa durante 7 dfas consecutivos. Una hora despues de la administracion final, cada grupo de ratones se coloca en frascos de boca ancha de un volumen de 160 ml, en los que se agregaron previamente 5 g de cal sodada. Se coloca un raton en una botella y su tapa se sella con vaselina. Se toma la muerte de los ratones como mdice, se registra el tiempo de supervivencia de los ratones y se toma una extension del tiempo de supervivencia del 20% o mas como efecto significativo. Para ver los resultados se ruega consultar la tabla 1.
Tabla 1: Comparacion del tiempo de supervivencia bajo presion normal en una condicion hipoxica __________________________________ (n = 10, X ± S)
Grupo / Dosis (mg / kg) Tiempo de Tiempo de supervivencia supervivencia (min) extendido (%) Grupo de control 21,5±5,6 -L-carnitina 600 clorhidrato de trimetazidina 0, 15 29,0±2,1 34,9
L-carnitina 600 clorhidrato de trimetazidina 0, 75 29,5±2,9 37,2
L-carnitina 600 clorhidrato de trimetazidina 1, 5 30,4±3,3** 41,4
L-carnitina 600 clorhidrato de trimetazidina 3 31,8±1,4* 47,9
(n = 10, X ± S)
Tiempo de Grupo / Dosis (mg / kg) Tiempo de
supervivencia (min) supervivencia extendido (%) L-carnitina 600 clorhidrato de trimetazidina 6 35,4±4,5** 64,7
L-carnitina 600 clorhidrato de trimetazidina 9 35,0±5,7** 62,8 Observaciones: en comparacion con el grupo control, * P <0,05 ** P <0,01.
Los resultados muestran que: la composicion de L-carnitina y clorhidrato de trimetazidina (66-40000:1) puede extender el tiempo de supervivencia de los ratones en hipoxia y una relacion de peso mas baja presenta un efecto mas significativo. El efecto mas significativo se logra cuando la relacion en peso de L-carnitina y clorhidrato de trimetazidina es de 100:1.
Ejemplo 2: Comparacion de 600 mg / kg de L-carnitina clorhidrato de trimetazidina 6 mg / kg y la administracion intragastrica separada en ratones en hipoxia bajo presion atmosferica
Se seleccionan 40 ratones macho, cada uno de un peso de 20 ± 2 g. Los ratones se dividen en 4 grupos al azar segun el peso, 10 para cada grupo, y se les administra por via intragastrica una dosis de 20 ml / kg, mientras que el grupo de control recibe solucion salina isovolumetrica normal, ambos una vez al dfa durante 7 dfas consecutivos. Una hora despues de la administracion final, cada grupo de ratones se coloca en frascos de boca ancha de un volumen de 160 ml, en los que se agregaron previamente 5 g de cal sodada. Se coloca un raton en una botella y su tapa se sella con vaselina. Se toma la muerte de los ratones como mdice y se registra el tiempo de supervivencia de los ratones. Para ver los resultados se ruega consultar la tabla 2.
Tabla 2: Comparacion del tiempo de supervivencia bajo presion normal en una condicion hipoxica
(n = 10, X±S)
Grupo / Dosis (mg / kg) Tiempo de supervivencia Tiempo de supervivencia (min) extendido (%)
Grupo de control 21,5±5,6 -clorhidrato de trimetazidina 6 26,0±5,2* 20,9
L-carnitina 600 28,6±4,8* 33,0
Clorhidrato de trimetazidina 6+ L- 36,0±7,1** 67,5
carnitina 600
Observaciones: en comparacion con el grupo control, * P <0,05 ** P <0,01.
Los resultados muestran que: en comparacion con el uso separado de L-carnitina o clorhidrato de trimetazidina, la composicion extiende significativamente el tiempo de supervivencia de los ratones (P <0,01) La combinacion de los dos medicamentos proporciona un efecto sinergico. Por lo tanto, muestra que la preparacion del compuesto es mejor que la preparacion individual.
Ejemplo 3: Observacion de la influencia de la administracion de diferentes combinaciones de dosis de L-carnitina trimetazidina en ratas hipoxicas en presion normal
clorhidrato de trimetazidina: 2, 4 y 6 mg / kg, equivalente a la dosis diaria en humanos de aproximadamente 20, 40 y 60 mg;
L-carnitina: 200, 400 y 600 mg / kg, equivalente a una dosis diaria en humanos de aproximadamente 2, 4 y 6 g;
Se seleccionan 70 ratas wister, cada una de un peso de 150 g~190g. Las ratas se dividen en 7 grupos al azar: grupo de control normoxico: criado y recogido en un area llana; grupo de hipoxia aguda: los animales
se colocan en una cabina de oxfgeno a baja presion con una presion parcial de oxfgeno en la cabina de 11,01 Kpa (equivalente a la presion parcial de oxfgeno a 5000 m sobre el nivel del mar). En la hipoxia por descompresion durante 3 dfas, los animales se colocan en una cabina con oxfgeno a baja presion que tiene una presion parcial de oxfgeno en la cabina de 13,25 Kpa (equivalente a aproximadamente la presion parcial de oxfgeno a 4000 m sobre el nivel del mar) para el muestreo [Yue ZHENG, Yang JI, Animal Models Commonly Used in Researches for Increasing Hypoxia Tolerance and Medicines for Increasing Hypoxia Tolerance, Pharm J Chin PLA, 2010, 26(2)170-173]; grupo de administracion: administracion intragastrica en una dosis de 20 ml / kg durante siete dfas desde cuatro dfas antes de ingresar a la cabina de oxfgeno a baja presion. Recoleccion de datos y muestras en una cabina de oxfgeno a baja presion que tiene una presion parcial de oxfgeno en la cabina a 13,25 Kpa (equivalente a aproximadamente la presion parcial de oxfgeno a 4000 m sobre el nivel del mar). Todos los animales comen y beben holgadamente.
Medicion hemodinamica: en el momento correspondiente, los cateteres cardfacos se insertan en la arteria pulmonar a traves de la vena yugular externa derecha y en la aorta y el ventnculo izquierdo a traves de la arteria carotida comun izquierda de cada grupo de animales; se utiliza un aparato de registro de fisiologfa de cuatro canales para registrar la frecuencia cardfaca (FC), la presion arterial pulmonar (PAP), la presion aortica sistolica (SAP), la presion aortica diastolica (DAP), la presion sistolica del ventnculo izquierdo (LVSP), la presion diastolica del ventnculo izquierdo ( LVEDP), y la tasa de aumento maxima de la presion del ventnculo izquierdo (+ dp / dtmax). Para ver los resultados se ruega consultar la tabla 3.
Tabla 3: Influencia de diferentes combinaciones de dosificacion de L-carnitina y trimetazidina en el mdice hematologico de ratas en estado de hipoxia meseta simulada (n = 10, X±S)
Analisis de gases en sangre: recogida de 1 ml de sangre de la aorta; anticoagulacion con heparina; medicion del mdice de gases en sangre incluyendo, entre otros, la presion parcial de oxfgeno en la sangre PaO2 y saturacion de oxfgeno SaO2. Para ver los resultados se ruega consultar la tabla 4.
Tabla 4: Influencia de diferentes combinaciones de dosificacion de L-carnitina y trimetazidinaen el analisis de gases en sangre de ratas en estado de hipoxia meseta simulada (n = 10, X±S)
Los resultados muestran que:
De acuerdo con la tabla 3, todos los grupos de administracion pueden aumentar significativamente los mdices hemodinamicos, lo que demuestra que tiene el efecto de aumentar la tolerancia a la hipoxia, y el efecto de la combinacion de L-carnitina 600 mg / kg y clorhidrato de trimetazidina 6 mg / kg es el mas cercano a La del grupo control normoxico.
De acuerdo con la tabla 4, cada grupo de administracion puede aumentar significativamente la presion parcial de oxfgeno en la sangre arterial y la saturacion de oxfgeno de ratas hipoxicas (P <0,01), lo que muestra que la composicion de acuerdo con la presente invencion puede aumentar la fuerza de union de la hemoglobina y el oxfgeno, capacidad de transporte de oxfgeno y tolerancia a la hipoxia. El efecto de la combinacion de 600 mg / kg de L-carnitina y 6 mg / kg de clorhidrato de trimetazidina es el mas cercano al del grupo de control normoxico.
Ejemplo 4: Estudio de seleccion de material auxiliar de pastillas normales.
Sobre la base de las propiedades fisicoqmmicas de la L-carnitina y las caractensticas de la forma de dosificacion, es decir, la L-carnitina es un cristal escamoso y extremadamente facil de absorber la humedad, se debe adoptar un material auxiliar de liberacion sostenida que tenga resistencia a la absorcion de la humedad. Los inventores seleccionaron materiales auxiliares que incluyen, entre otros, celulosa microcristalina, carbonato de calcio, polivinilpirrolidona reticulada y polvo de talco a traves de una gran cantidad de experimentos farmaceuticos, entre los cuales la celulosa microcristalina y el carbonato de calcio son excipientes, la polivinilpirrolidona reticulada es un desintegrante y el polvo de talco se puede utilizar como material de base para aumentar la formabilidad de los granulos y las pastillas y como lubricante para evitar que se adhieran y resquebrajen durante el proceso de formacion de pastillas.
La celulosa microcristalina y el carbonato de calcio son excipientes preferidos y su relacion en peso determina directamente la compresibilidad de los comprimidos. Los inventores, al observar el proceso de desarrollo de la formulacion real, basado en una proporcion fija de ingredientes activos y otros materiales auxiliares, estudiaron cuidadosamente las diferencias en la formabilidad de los granulos / formabilidad de las pastillas cuando los materiales auxiliares clave, la celulosa microcristalina y el carbonato de calcio estan en diferentes proporciones y finalmente se determino rango de proporciones de celulosa microcristalina y carbonato de calcio. Para ver los resultados se ruega consultar la tabla 5.
Tabla 5: Tabla de estudio de formabilidad de diferentes proporciones de celulosa microcristalina y carbonato de calcio
Los resultados muestran que las pastillas se pueden formar cuando la relacion en peso de celulosa microcristalina y carbonato de calcio esta entre 5:1 y 1:5, pero la relacion en peso de celulosa microcristalina y carbonato de calcio es preferiblemente 1:1 con el fin de facilitar el control.
Ejemplo 5: Estudio de seleccion de material auxiliar de granulos.
Sobre la base de las propiedades fisicoqmmicas de la L-carnitina y las caractensticas de la forma de dosificacion, es decir, la L-carnitina es un cristal escamoso y extremadamente facil de absorber la humedad, se debe adoptar un material auxiliar de liberacion sostenida que tenga resistencia a la absorcion de la humedad. Los inventores seleccionaron materiales auxiliares que incluyen, entre otros, lactosa, manitol, etanol y acido cftrico a traves de una gran cantidad de experimentos farmaceuticos, entre los cuales la lactosa y el manitol son excipientes, el entanol es un agente aglutinante y el acido cftrico es un agente corrector.
La lactosa y el manitol son los excipientes preferidos. Los inventores, al observar el proceso de desarrollo de la formulacion real, basado en una proporcion fija de ingredientes activos y otros materiales auxiliares, estudiaron cuidadosamente las diferencias en la formabilidad de los granulos / formabilidad de las pastillas cuando los materiales auxiliares clave lactosa y manitol estan en diferentes proporciones y finalmente determinaron un rango de proporciones de lactosa y manitol. Para ver los resultados se ruega consultar la tabla 6.
Tabla 6: Tabla de estudio de formabilidad de diferentes proporciones de lactosa y manitol
Los resultados muestran que los granulos se pueden formar cuando la relacion en peso de lactosa y manitol esta entre 5:1 y 1:5, pero la relacion en peso de lactosa y manitol es preferiblemente 2:1 con el fin de facilitar la preparacion.
Ejemplo 6: Estudio de seleccion de material auxiliar de ftquido oral.
Segun las caractensticas de la forma de dosificacion del ftquido oral y la propiedad fisicoqmmica de que la L-carnitina tiene un olor a pescado, los materiales auxiliares seleccionados son principalmente agentes correctivos y edulcorantes, incluidos, entre otros, ciclamato de sodio y acido cftrico. La proporcion de ciclamato de sodio y acido cftrico se determina a traves de la identificacion por el sentido del gusto del personal del laboratorio. Para ver los resultados se ruega consultar la tabla 7.
Tabla 7: Tabla de estudio del sabor de diferentes proporciones de ciclamato de sodio y acido cftrico
Los resultados muestran que la proporcion en peso de ciclamato de sodio y acido cftrico entre 5:1 y 1:5 no proporciona sabor irritante, pero la relacion en peso de ciclamato de sodio y acido cftrico es preferiblemente de 1:1 con el proposito de obtener el mejor sabor.
Ejemplo 7: Preparacion del compuesto para pastillas de L-carnitina
Formulacion (porcentaje en peso):
L-carnitina: 16%
clorhidrato de trimetazidina: 10%
celulosa microcristalina: 50%.
carbonato de calcio: 10%
polivinilpirrolidona reticulada: 4%
polivinilpirrolidona: 5%
polvos de talco: 4%
estearato de magnesio: 1%
Proceso:
1) Se deja que la L-carnitina, el clorhidrato de trimetazidina, la celulosa microcristalina, el carbonato de calcio, la polivinilpirrolidona reticulada, la polivinilpirrolidona y el polvo de talco se tamicen a traves de un tamiz de malla de 100 mallas, respectivamente, para su uso posterior. 2) Se pesan de acuerdo con la formulacion de L-carnitina, clorhidrato de trimetazidina, celulosa microcristalina, carbonato de calcio y polivinilpirrolidona, que luego se mezclan uniformemente. 3) Se anade una cantidad adecuada de solucion de etanol al 80%, preparar material blando y
hacer que se tamice a traves de un tamiz de malla 20 para preparar granulos.
4) Se colocan granulos humedos en un secador de aire forzado a 50°C y se dejan secar durante cuatro horas.
5) Despues de que se completa el secado, los granulos se sacan y se tamizan a traves de un tamiz de malla de 20 para la granulacion. Luego, agregando la cantidad prescrita de estearato de magnesio, talco en polvo y polivinilpirrolidona reticulada, que luego se mezclan uniformemente. 6) Se selecciona el golpe de presion adecuado de acuerdo con el requisito de peso de la pastilla y la formacion de las pastillas.
Ejemplo 8: Preparacion del compuesto para pastillas de L-carnitina
Formulacion (porcentaje en peso):
L-carnitina: 80%
clorhidrato de trimetazidina: 0,1%
celulosa microcristalina: 6%.
carbonato de calcio: 3%
polivinilpirrolidona reticulada: 2%
polivinilpirrolidona: 4%
polvos de talco: 4%
estearato de magnesio: 0,9%
Proceso:
Lo mismo que en el ejemplo 7.
Ejemplo 9: Preparacion del compuesto para pastillas L-carnitina
Formulacion (porcentaje en peso):
L-carnitina: 65%
clorhidrato de trimetazidina: 10%
celulosa microcristalina: 5%.
carbonato de calcio: 10%
polivinilpirrolidona reticulada: 2%
carboximetilcelulosa sodica: 2%
polvos de talco: 5%
estearato de magnesio: 1%
Proceso:
1) Se deja que la L-carnitina, el clorhidrato de trimetazidina, la celulosa microcristalina, el carbonato de calcio, la polivinilpirrolidona reticulada, la carboximetilcelulosa de sodio y el polvo de talco se tamicen a traves de un tamiz de malla de 100, respectivamente, para su uso posterior. 2) Se pesan segun la formulacion L-carnitina, clorhidrato de trimetazidina, celulosa microcristalina, carbonato de calcio y carboximetilcelulosa sodica, que luego se mezclan uniformemente.
3) Se anade una cantidad apropiada de solucion de etanol al 70%, se prepara material blando y se hace tamizar a traves de un tamiz de malla de 20 para preparar granulos.
4) Se colocan granulos humedos en un secador de aire forzado a 50 ° C y se dejan secar durante cuatro horas.
5) Despues de que se completa el secado, los granulos se sacan y se tamizan a traves de un tamiz de malla de 20 para la granulacion. Luego, se agrega la cantidad prescrita de estearato de magnesio, talco en polvo y polivinilpirrolidona reticulada, que luego se mezclan uniformemente. 6) Se selecciona el golpe de presion adecuado de acuerdo con el requisito de peso de la pastilla y
la formacion de pastillas.
Ejemplo 10: Preparacion del compuesto para pastillas L-carnitina
Formulacion (porcentaje en peso):
L-carnitina: 65%
clorhidrato de trimetazidina: 0,2%
celulosa microcristalina: 4%.
carbonato de calcio: 20%
carboximetilcelulosa sodica reticulada: 2%
carboximetilcelulosa sodica: 2%
polvos de talco: 5%
estearato de magnesio: 0,8%
Proceso:
Lo mismo que en el ejemplo 9.
Ejemplo 11: Preparacion del compuesto para pastillas L-carnitina
Formulacion (porcentaje en peso):
L-carnitina: 75%
clorhidrato de trimetazidina: 0,75%
celulosa microcristalina: 8%.
carbonato de calcio: 8%
carboximetilcelulosa sodica reticulada: 2,25%
carboximetilcelulosa sodica: 2%
polvos de talco: 3%
estearato de magnesio: 1%
Proceso:
Lo mismo que en el ejemplo 9.
Ejemplo 12: Preparacion del compuesto para pastillas L-carnitina
La formulacion y el proceso son los mismos que en el ejemplo 9, excepto que la L-carnitina en el ejemplo 11 esta sustituida por acetil-L-carnitina o propionil-L-carnitina.
Ejemplo 13: Preparacion del compuesto para pastillas L-carnitina
La formulacion y el proceso son los mismos que en el ejemplo 9, excepto que la L-carnitina en el ejemplo 11 esta sustituida por una sal formada por L-carnitina y uno de los siguientes: acido clortndrico, acido broml'ndrico, acido yodtndrico, acido sulfurico, acido nftrico acido, acido fosforico, acido acetico, acido maleico, acido fumarico, acido cftrico, acido oxalico, acido succmico, acido tartarico, acido malico, acido mandelico, acido trifluoroacetico, acido pantotenico, acido metano sulfonico o acido p-tolueno sulfonico.
Ejemplo 14: Preparacion del compuesto para pastillas L-carnitina
La formulacion y el proceso son los mismos que en el ejemplo 9, excepto que el clorhidrato de trimetazidina en el ejemplo 11 esta sustituido por una sal formada por clorhidrato de trimetazidina y uno de los siguientes: acido clortndrico, acido broml'ndrico, acido yodtndrico, acido sulfurico, acido nftrico, acido fosforico, acido acetico, acido maleico, acido fumarico, acido cftrico, acido oxalico, acido succmico, acido tartarico, acido malico, acido mandelico, acido trifluoroacetico, acido pantotenico, acido metano sulfonico o acido ptoluenosulfonico.
Ejemplo 15: Formulacion de paquete combinado
Se prepare o se compra por separado las formulaciones de L-carnitina y clorhidrato de trimetazidina, tal y como se muestra en la tabla 8.
Tabla 8: Formulaciones de L-carnitina y clorhidrato de trimetazidina en diferentes especificaciones
Ejemplo 16: Preparacion del compuesto para granulos L-carnitina
Formulacion (porcentaje en peso):
L-carnitina: 8%
clorhidrato de trimetazidina: 1%
lactosa: 50%
manitol: 10%
dextrina: 21%
acido cftrico: 3%
ciclamato de sodio: 2%
polivinilpirrolidona: 5%
Proceso:
1) Se dejar que la L-carnitina, el clorhidrato de trimetazidina, la lactosa, el manitol, la polivinilpirrolidona, la dextrina, el acido cftrico y el ciclamato de sodio se tamicen a traves de un tamiz de malla de 100, respectivamente, para su uso posterior.
2) Se pesan de acuerdo con la formulacion de L-carnitina, clorhidrato de trimetazidina, lactosa, manitol, polivinilpirrolidona, dextrina, acido cftrico y ciclamato de sodio, que luego se mezclan uniformemente.
3) Se anade una cantidad apropiada de solucion de etanol al 70%, preparar material blando y se hacen tamizar a traves de un tamiz de malla de 20 para preparar granulos.
4) Se colocan granulos humedos en un secador de aire forzado a 50 ° C y se dejan secar durante cuatro horas.
5) Despues de que se completa el secado, los granulos se sacan y se tamizan a traves de un tamiz de malla de 20 para la granulacion.
Ejemplo 17: Preparacion del compuesto para granulos L-carnitina
Formulacion (porcentaje en peso):
L-carnitina: 50%
clorhidrato de trimetazidina: 0,1%
lactosa: 20%
manitol: 10%
dextrina: 11%
acido cftrico: 3%
ciclamato de sodio: 0,9%
polivinilpirrolidona: 5%
Proceso:
Lo mismo que en el ejemplo 16.
Ejemplo 18: Preparacion del compuesto para granulos L-carnitina
Formulacion (porcentaje en peso):
L-carnitina: 16%
clorhidrato de trimetazidina: 0,25%
lactosa: 20%
manitol: 40%
dextrina: 25%
acido cftrico: 3%
ciclamato de sodio: 1%
esencia de platano: 0,75%
polivinilpirrolidona: 4%
Proceso:
Lo mismo que en el ejemplo 16.
Ejemplo 19: Preparacion del compuesto para granulos L-carnitina
Formulacion (porcentaje en peso):
L-carnitina: 20%
clorhidrato de trimetazidina: 0,2%
lactosa: 40%
manitol: 20%
dextrina: 15%
acido cftrico: 1%
ciclamato de sodio: 1%
esencia de platano: 0,8%
polivinilpirrolidona: 2%
Proceso:
Lo mismo que en el ejemplo 16.
Ejemplo 20: Preparacion del compuesto para granulos L-carnitina
La formulacion y el proceso son los mismos que en el ejemplo 16, excepto que la L-carnitina en el ejemplo 19 esta sustituida por una sal formada por L-carnitina y uno de los siguientes: acido clorhndrico, acido bromhndrico, acido yodhfdrico, acido sulfurico, acido nftrico acido, acido fosforico, acido acetico, acido maleico, acido fumarico, acido cftrico, acido oxalico, acido succmico, acido tartarico, acido malico, acido mandelico, acido trifluoroacetico, acido pantotenico, acido metano sulfonico o acido p-tolueno sulfonico.
Ejemplo 21: Preparacion del compuesto para granulos L-carnitina
La formulacion y el proceso son los mismos que en el ejemplo 16, excepto que el clorhidrato de trimetazidina en el ejemplo 19 se sustituye por una sal formada por clorhidrato de trimetazidina y uno de los siguientes: acido clorhndrico, acido bromhndrico, acido hidroxiodico, acido sulfurico, acido nftrico, acido fosforico, acido acetico, acido maleico, acido fumarico, acido cftrico, acido oxalico, acido succmico, acido tartarico, acido malico, acido mandelico, acido trifluoroacetico, acido pantotenico, acido metano sulfonico o acido p-toluenosulfonico.
Ejemplo 22: Formulacion de paquete combinado
Se prepara o se compra por separado las formulaciones de L-carnitina y clorhidrato de trimetazidina, tal y como se muestra en la tabla 9.
Tabla 9: Formulaciones de L-carnitina y clorhidrato de trimetazidina en diferentes especificaciones
Ejemplo 23: Preparacion del compuesto para ftquido oral L-Carnitina
Formulacion (porcentaje por peso / volumen):
L-carnitina: 5%
clorhidrato de trimetazidina: 0,6%
lactosa: 10%
manitol: 10%
acido cftrico: 5%
ciclamato de sodio: 1%
sorbato de potasio: 0,02%
agua destilada: apropiada
Proceso:
Se pesa el material auxiliar en bruto segun la formulacion. Despues de disolverse en una cantidad apropiada de agua destilada, se agrega mas agua destilada para diluirla a una solubilidad predeterminada.
Ejemplo 24: Preparacion del compuesto para ftquido oral L-Carnitina
Formulacion (porcentaje por peso / volumen):
L-carnitina: 60%
clorhidrato de trimetazidina: 0,1%
lactosa: 10%
manitol: 10%
acido cftrico: 4%
ciclamato de sodio: 2%
sorbato de potasio: 0,02%
agua destilada: apropiada
Proceso:
Se pesa el material auxiliar en bruto segun la formulacion. Despues de disolverse en una cantidad apropiada de agua destilada, se agrega mas agua destilada para diluirla a una solubilidad predeterminada.
Ejemplo 25: Preparacion del compuesto para ftquido oral L-Carnitina
Formulacion (porcentaje por peso / volumen):
L-carnitina: 30%
clorhidrato de trimetazidina: 0,3%
lactosa: 10%
manitol: 10%
acido cftrico: 4%
ciclamato de sodio: 2%
sorbato de potasio: 0,02%
agua destilada: apropiada
Proceso:
Pesaje del material auxiliar en bruto segun la formulacion. Despues de disolverse en una cantidad apropiada de agua destilada, agregar mas agua destilada para diluirla a una solubilidad predeterminada.
Ejemplo 26: Preparacion del compuesto para ftquido oral L-Carnitina
Formulacion (porcentaje por peso / volumen):
L-carnitina: 10%
clorhidrato de trimetazidina: 0,1%
lactosa: 5%
manitol: 15%
acido cftrico: 2%
ciclamato de sodio: 2%
sorbato de potasio: 0,02%
agua destilada: apropiada
Proceso:
Pesaje del material auxiliar en bruto segun la formulacion. Despues de disolverse en una cantidad apropiada de agua destilada, agregar mas agua destilada para diluirla a una solubilidad predeterminada.
Ejemplo 27: Preparacion del compuesto para ftquido oral L-Carnitina
La formulacion y el proceso son los mismos que en el ejemplo 26, excepto que la L-carnitina en el ejemplo 26 esta sustituida por una sal formada por L-carnitina y uno de los siguientes: acido clortftdrico, acido bromtftdrico, acido yodtftdrico, acido sulfurico, acido nftrico acido, acido fosforico, acido acetico, acido maleico, acido fumarico, acido cftrico, acido oxalico, acido succmico, acido tartarico, acido malico, acido mandelico, acido trifluoroacetico, acido pantotenico, acido metano sulfonico o acido p-tolueno sulfonico.
Ejemplo 28: Preparacion del compuesto para ftquido oral L-Carnitina
La formulacion y el proceso son los mismos que en el ejemplo 26, excepto que el clorhidrato de trimetazidina en el ejemplo 26 esta sustituido por una sal formada por clorhidrato de trimetazidina y uno de los siguientes: acido clortftdrico, acido bromtftdrico, acido yodtftdrico, acido sulfurico, acido nftrico, Acido fosforico, acido acetico, acido maleico, acido fumarico, acido cftrico, acido oxalico, acido succmico, acido tartarico, acido malico, acido mandelico, acido trifluoroacetico, acido pantotenico, acido metano sulfonico o acido p-toluenosulfonico.
Ejemplo 29: Formulacion de paquete combinado
Se prepara o se compra por separado las formulaciones de L-carnitina y clorhidrato de trimetazidina, como se muestra en la tabla 10.
Tabla 10: Formulaciones de L-carnitina y clorhidrato de trimetazidina en diferentes especificaciones
Claims (9)
1. Composicion farmaceutica oral, que comprende
• el principio activo L-carnitina o un derivado del mismo seleccionado de acetil-L-carnitina y propionil-L-carnitina, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables,
• el principio activo trimetazidina o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y un material auxiliar farmaceuticamente aceptable, y
• la relacion en peso de L-carnitina o derivado de la misma o la sal farmaceuticamente aceptable de la misma y trimetazidina o la sal farmaceuticamente aceptable de la misma que es 66-4000:1; para uso en el tratamiento de las manifestaciones clmicas de hipoxia, que incluye mareos, encefalalgia, tinnitus, vision tenue, astenia de las extremidades, menor rendimiento en el ejercicio, lentitud del pensamiento, deterioro de la memoria, nauseas, vomito, palpitaciones, braquipnea, taquipnea, latidos cardfacos rapidos pero debiles, neumonedema, encefaledema, apoplejfa cerebral, estados de choque, insuficiencia respiratoria, lesion del nervio optico y lesiones de los nervios craneales.
2. La composicion farmaceutica oral para el uso de la reivindicacion 1, en la que las sales farmaceuticamente aceptables de trimetazidina, L-carnitina o sus derivados comprenden sus sales formadas con acido clorhndrico, acido bromhndrico, acido yodhfdrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido fosforico, acido acetico, acido maleico, acido fumarico, acido cftrico, acido oxalico, acido succmico, acido tartarico, acido malico, acido mandelico, acido trifluoroacetico, acido pantotenico, acido metano sulfonico y acido p-tolueno sulfonico.
3. La composicion farmaceutica oral para el uso de la reivindicacion 1 o 2, en la que la composicion farmaceutica oral es una pastilla o comprimido, un granulo o un lfquido oral habitual.
4. La composicion farmaceutica oral para el uso de la reivindicacion 3, en la que la composicion farmaceutica oral es una pastilla habitual; preferiblemente, la pastilla habitual comprende el principio activo L-carnitina o un derivado del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, el principio activo trimetazidina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un material auxiliar farmaceuticamente aceptable, y 100:1 es la relacion en peso de L-carnitina o derivado del mismo o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y trimetazidina o sus sales farmaceuticamente aceptables.
5. La composicion farmaceutica oral para el uso de la reivindicacion 3, en la que la composicion farmaceutica oral es un granulo; preferiblemente
el granulo comprende el principio activo L-carnitina o un derivado del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, el principio activo trimetazidina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un material auxiliar farmaceuticamente aceptable, y 100:1 es la relacion en peso de L-carnitina o un derivado del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos y trimetazidina o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.
6. La composicion farmaceutica oral para el uso de la reivindicacion 3, en la que la composicion farmaceutica oral es un lfquido oral; preferiblemente el lfquido oral comprende el principio activo L-carnitina o un derivado del mismo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, el principio activo trimetazidina o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un material auxiliar farmaceuticamente aceptable, y 100:1 es la relacion en peso de L-carnitina o derivado del misma o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y trimetazidina o sus sales farmaceuticamente aceptables.
7. La composicion farmaceutica oral para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en la que la composicion farmaceutica oral esta en un paquete combinado.
8. La composicion farmaceutica oral para el uso de la reivindicacion 1, en la que la proporcion de L-carnitina o un derivado de la misma o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y trimetazidina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma es 66-100:1.
9. La composicion farmaceutica oral para el uso de la reivindicacion 8, en la que la proporcion de L-carnitina o derivado de la misma o sal farmaceuticamente aceptable de la misma y trimetazidina o sal farmaceuticamente aceptable de la misma es 100:1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310161769.7A CN104138378A (zh) | 2013-05-06 | 2013-05-06 | 一种提高缺氧耐受力的口服药物组合物 |
| PCT/CN2014/075896 WO2014180248A1 (zh) | 2013-05-06 | 2014-04-22 | 一种提高缺氧耐受力的口服药物组合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2710386T3 true ES2710386T3 (es) | 2019-04-24 |
Family
ID=51847831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES14794100T Active ES2710386T3 (es) | 2013-05-06 | 2014-04-22 | Composición farmacéutica oral para aumentar la tolerancia a la hipoxia |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20160106741A1 (es) |
| EP (1) | EP2995307B1 (es) |
| CN (1) | CN104138378A (es) |
| ES (1) | ES2710386T3 (es) |
| WO (1) | WO2014180248A1 (es) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107693521A (zh) * | 2016-08-09 | 2018-02-16 | 常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司 | 一种复方左卡尼汀片剂及其制备方法 |
| US10946011B2 (en) * | 2018-02-19 | 2021-03-16 | Martin Pharmaceuticals, Inc. | Stable oral liquid formulation of trimetazidine |
| CN110054599B (zh) * | 2019-05-14 | 2021-05-07 | 中南民族大学 | 一种曲美他嗪草酸盐及其制备方法和应用 |
| CN110183398B (zh) * | 2019-05-14 | 2021-06-29 | 中南民族大学 | 一种曲美他嗪草酸盐及其制备方法和应用 |
| CN110105307B (zh) * | 2019-05-14 | 2021-06-01 | 中南民族大学 | 一种曲美他嗪草酸盐及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AUPN380695A0 (en) * | 1995-06-23 | 1995-07-20 | Queen Elizabeth Hospital, The | Methods related to the treatment of and isolation of compounds for treatment of ischaemic conditions |
| CN101336914B (zh) * | 2007-07-03 | 2011-12-28 | 常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司 | 一种缩小心肌梗死面积的药物组合物及其应用 |
| CN102058888B (zh) * | 2009-05-01 | 2014-06-11 | 常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司 | 一种治疗能量代谢异常的药物组合物和其应用 |
| CN102293772B (zh) * | 2010-06-25 | 2014-12-31 | 常州善美药物研究开发中心有限公司 | 一种复方注射剂的制备方法及质量控制方法 |
-
2013
- 2013-05-06 CN CN201310161769.7A patent/CN104138378A/zh active Pending
-
2014
- 2014-04-22 WO PCT/CN2014/075896 patent/WO2014180248A1/zh active Application Filing
- 2014-04-22 US US14/889,613 patent/US20160106741A1/en not_active Abandoned
- 2014-04-22 EP EP14794100.9A patent/EP2995307B1/en active Active
- 2014-04-22 ES ES14794100T patent/ES2710386T3/es active Active
-
2017
- 2017-12-28 US US15/857,494 patent/US20180117036A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104138378A (zh) | 2014-11-12 |
| US20180117036A1 (en) | 2018-05-03 |
| EP2995307A1 (en) | 2016-03-16 |
| WO2014180248A1 (zh) | 2014-11-13 |
| US20160106741A1 (en) | 2016-04-21 |
| EP2995307A4 (en) | 2016-07-27 |
| EP2995307B1 (en) | 2018-09-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2710386T3 (es) | Composición farmacéutica oral para aumentar la tolerancia a la hipoxia | |
| ES2431300T3 (es) | Composición farmacéutica que contiene (1S)-1,5-anhidro-1-[5-(4-etoxibencil)-2-metoxi-4-metilfenil]-1-tio-D-glucitol y metformina y utilizaciones de la misma en el tratamiento de la diabetes | |
| ES2384451T3 (es) | Aplicación de levo-ornidazol en la preparación de un medicamento contra la infección de bacterias anaeróbicas . | |
| RU2561040C2 (ru) | Фармацевтические композиции для лечения воспалительных заболеваний кишечника (взк) | |
| US20110104276A1 (en) | Pharmaceutical composition containing as an active ingredient 5-methyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone | |
| ES2281527T3 (es) | Formulaciones farmaceuticas solidas que comprenden modafinilo. | |
| Chase et al. | Parkinson disease treated with a suspected dopamine receptor agonist | |
| WO2018040989A1 (zh) | 依达拉奉与(+)-2-莰醇的舌下用药物组合物 | |
| WO2009021404A1 (fr) | Hydrates d'acide (1s, 2s, 3s, 4r)-3-[(1s)-1-acétylamino-2-éthylbutyl]-4-guanidino-2-hydroxylcyclopentyl-1-carboxylique et leurs utilisations pharmaceutiques | |
| CN104922145A (zh) | γ-氨基丁酸与壳寡糖的组合物及其制备方法和应用 | |
| ES2555927T3 (es) | Composiciones de liberación modificada de epalrestat o un derivado del mismo y métodos para el uso de las mismas | |
| ES2864153T3 (es) | Nueva forma de cristal de dapagliflozina y método de preparación y uso de la misma | |
| ES2689042T3 (es) | Uso de 3-n-butil isoindolina cetona en la preparación de fármacos para prevenir y tratar el infarto cerebral | |
| Levin et al. | Severe, reversible neutropenia during high-dose mebendazole therapy for echinococcosis | |
| CN105343056A (zh) | 一种治疗或预防肥胖型高血压的口服药物组合物及其用途 | |
| WO2014180240A1 (zh) | 一种提高缺氧耐受力的缓释剂 | |
| JP7314157B2 (ja) | ペオノール及びアポシニンを含む液体製剤 | |
| CN105919991A (zh) | 泽兰素在制备治疗抑郁症药物中的应用 | |
| WO2016000361A1 (zh) | 奥拉西坦或左旋奥拉西坦在制药领域中的新应用 | |
| CN100528144C (zh) | 醋氯芬酸缓释片及其制备方法 | |
| KRASNOFF et al. | Acetylsalicylic acid poisoning: with a report of a fatal case | |
| CN102258485A (zh) | 一种含对乙酰氨基酚的注射用制剂及其应用 | |
| CN102351722A (zh) | 一种左卡尼汀化合物及其组合物 | |
| ES2717299T3 (es) | Una combinación de unidades de dosificación para su uso en el tratamiento del parto prematuro | |
| ES2547419T3 (es) | Composiciones sólidas que contienen fármacos antiinflamatorios no esteroideos, los procedimientos para su preparación y su uso |