ES2698370T3 - Extractos de plantas que contienen canabioniodes como agentes neuroprotectores - Google Patents
Extractos de plantas que contienen canabioniodes como agentes neuroprotectores Download PDFInfo
- Publication number
- ES2698370T3 ES2698370T3 ES10189019T ES10189019T ES2698370T3 ES 2698370 T3 ES2698370 T3 ES 2698370T3 ES 10189019 T ES10189019 T ES 10189019T ES 10189019 T ES10189019 T ES 10189019T ES 2698370 T3 ES2698370 T3 ES 2698370T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- cannabinoids
- extract
- thc
- cbd
- cannabinoid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 title claims abstract description 128
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 title claims abstract description 128
- 239000000284 extract Substances 0.000 title claims abstract description 38
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 title claims description 86
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 title description 11
- 229950011318 cannabidiol Drugs 0.000 claims abstract description 56
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 claims abstract description 54
- QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N Trans-Cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 53
- ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CC=C(C)C1 ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 53
- PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N dihydrocannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)C)CCC(C)=C1 PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims abstract description 53
- QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N cannabidiol Chemical compound OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims abstract description 52
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims abstract description 12
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims abstract description 9
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims abstract description 9
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims abstract description 9
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 claims abstract description 8
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- QXACEHWTBCFNSA-SFQUDFHCSA-N cannabigerol Chemical compound CCCCCC1=CC(O)=C(C\C=C(/C)CCC=C(C)C)C(O)=C1 QXACEHWTBCFNSA-SFQUDFHCSA-N 0.000 claims abstract description 7
- QXACEHWTBCFNSA-UHFFFAOYSA-N cannabigerol Natural products CCCCCC1=CC(O)=C(CC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1 QXACEHWTBCFNSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229930003658 monoterpene Natural products 0.000 claims abstract description 6
- 150000002773 monoterpene derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 235000002577 monoterpenes Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 229930004725 sesquiterpene Natural products 0.000 claims abstract description 6
- 150000004354 sesquiterpene derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- UCONUSSAWGCZMV-HZPDHXFCSA-N Delta(9)-tetrahydrocannabinolic acid Chemical compound C([C@H]1C(C)(C)O2)CC(C)=C[C@H]1C1=C2C=C(CCCCC)C(C(O)=O)=C1O UCONUSSAWGCZMV-HZPDHXFCSA-N 0.000 claims abstract description 5
- ZROLHBHDLIHEMS-UHFFFAOYSA-N Delta9 tetrahydrocannabivarin Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCC)=CC(O)=C3C21 ZROLHBHDLIHEMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 claims abstract description 4
- 235000008697 Cannabis sativa Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- ZROLHBHDLIHEMS-HUUCEWRRSA-N (6ar,10ar)-6,6,9-trimethyl-3-propyl-6a,7,8,10a-tetrahydrobenzo[c]chromen-1-ol Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 ZROLHBHDLIHEMS-HUUCEWRRSA-N 0.000 claims abstract description 3
- REOZWEGFPHTFEI-JKSUJKDBSA-N Cannabidivarin Chemical compound OC1=CC(CCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 REOZWEGFPHTFEI-JKSUJKDBSA-N 0.000 claims abstract description 3
- WVOLTBSCXRRQFR-DLBZAZTESA-N cannabidiolic acid Chemical compound OC1=C(C(O)=O)C(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 WVOLTBSCXRRQFR-DLBZAZTESA-N 0.000 claims abstract description 3
- REOZWEGFPHTFEI-UHFFFAOYSA-N cannabidivarine Natural products OC1=CC(CCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CCC(C)=C1 REOZWEGFPHTFEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 54
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 44
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 39
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 38
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 30
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 241000218236 Cannabis Species 0.000 description 17
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 17
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 14
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 13
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 13
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 13
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 12
- 230000004044 response Effects 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 8
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 7
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 3
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 3
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- 150000001200 N-acyl ethanolamides Chemical class 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- HQVHOQAKMCMIIM-HXUWFJFHSA-N WIN 55212-2 Chemical compound C([C@@H]1COC=2C=CC=C3C(C(=O)C=4C5=CC=CC=C5C=CC=4)=C(N1C3=2)C)N1CCOCC1 HQVHOQAKMCMIIM-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000004094 calcium homeostasis Effects 0.000 description 2
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002621 endocannabinoid Substances 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 230000003227 neuromodulating effect Effects 0.000 description 2
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 230000003244 pro-oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N tetrodotoxin Chemical compound O([C@@]([C@H]1O)(O)O[C@H]2[C@@]3(O)CO)[C@H]3[C@@H](O)[C@]11[C@H]2[C@@H](O)N=C(N)N1 CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N 0.000 description 2
- CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N tetrodotoxin Natural products C12C(O)NC(=N)NC2(C2O)C(O)C3C(CO)(O)C1OC2(O)O3 CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010357 tetrodotoxin Drugs 0.000 description 2
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- CKAKVKWRMCAYJD-UHFFFAOYSA-N 1-(3-ethylphenyl)-1-methyl-2-naphthalen-1-ylguanidine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=CC=CC(N(C)C(N)=NC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C1 CKAKVKWRMCAYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 208000018652 Closed Head injury Diseases 0.000 description 1
- 239000012848 Dextrorphan Substances 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- LPMRCCNDNGONCD-RITPCOANSA-N Selfotel Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H](CP(O)(O)=O)CCN1 LPMRCCNDNGONCD-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 230000024683 calcium ion homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000028956 calcium-mediated signaling Effects 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- 231100000762 chronic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N dextrorphan Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]23CCN(C)[C@@H]1[C@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-PVAVHDDUSA-N 0.000 description 1
- 229950006878 dextrorphan Drugs 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000000928 excitatory amino acid agonist Substances 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 229930182486 flavonoid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000007955 flavonoid glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011669 lister hooded rat Methods 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001531 micro-dissection Methods 0.000 description 1
- 230000000897 modulatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000003955 neuronal function Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000001422 normality test Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000007845 reactive nitrogen species Substances 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 229950009825 selfotel Drugs 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 229940125794 sodium channel blocker Drugs 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000000194 supercritical-fluid extraction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052724 xenon Inorganic materials 0.000 description 1
- FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N xenon atom Chemical compound [Xe] FHNFHKCVQCLJFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
Un extracto de plantas de Cannabis sativa L que comprende cualquiera: a) un extracto en el que un cannabinoide principal es tetrahidrocannabinol (THC) y el extracto comprende (p/p del extracto) i) 63.0 - 78.0% de THC, 0.1 - 2.5% de cannabidiol, 1.0 - 2.0% de cannabigerol, 0.8-2.2% de cannabicromeno, 0.4 - 1.0% de tetrahidrocannabivarina y <2.0% de ácido tetrahidrocannabinólico; y ii) <6.0% de terpenos incluyendo monoterpenos; di/tri-terpenos; sesquiterpenos; y otros terpenos, y 6.3 - 26.7% de esteroles; triglicéridos; alcanos; escualeno; tocoferol; y carotenoides, o b) un extracto en el que un cannabinoide principal es el cannabidiol (CDB) y el extracto comprende (p/p del extracto) i) 57.0 - 72.0% de CBD, 2.0 - 6.5% de THC, 0.8 - 6.5% de cannabigerol, 3.0 - 6.5% de cannabicromeno, 1.0 -2.0% de cannabidivarina, y <2.0% de ácido cannabidiólico y ii) <5.8% de terpenos incluyendo monoterpenos; di/tri-terpenos; sesquiterpenos; y otros terpenos, y 1.7 - 28.4% de esteroles; triglicéridos; alcanos; escualeno; tocoferol; y carotenoides; y en el que la proporción de la fracción que contiene cannabinoides (i) y la fracción que no contiene cannabinoides (ii) está entre 60:40 y 90:10 del extracto total.
Description
DESCRIPCIÓN
Extractos de plantas que contienen canabioniodes como agentes neuroprotectores.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al uso de extractos de plantas que contienen cannabinoides en la prevención o el tratamiento de la degeneración neural.
Antecedentes de la invención.
La degeneración neural, o neurodegeneración, se puede describir como el daño progresivo o la muerte de las neuronas. Las neuronas son células nerviosas en el cerebro cuya función principal es ayudar en el procedimiento de la memoria. El daño o la muerte de las neuronas conduce a un deterioro gradual de las funciones controladas por la parte afectada del sistema nervioso.
La degeneración neural a menudo se produce como resultado del estrés oxidativo. El estrés oxidativo se produce en las células cuando los efectos de los prooxidantes (tales como los radicales libres, el oxígeno reactivo y las especies reactivas de nitrógeno) superan la capacidad de los antioxidantes para neutralizarlos. Cuando los niveles de radicales libres u otros prooxidantes aumentan hasta tal punto, pueden causar daño a las membranas celulares, lo que a su vez puede causar la muerte celular o daño al material genético.
Las enfermedades neurodegenerativas son un grupo de trastornos caracterizados por cambios en el funcionamiento neuronal normal, que conducen, en la mayoría de los casos, a la muerte neuronal. La mayoría de estas enfermedades están asociadas, especialmente en etapas tardías, con pérdida neuronal grave.
Con un envejecimiento cada vez mayor de la población, progresivamente, más individuos se ven afectados por enfermedades neurodegenerativas. Según the National Institute of Neurological Disorders and Stroke, hay más de 600 tipos diferentes de trastornos neurológicos.
Algunos de los tipos más comunes de trastornos neurológicos incluyen la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis múltiple.
El procedimiento de degeneración neural es a menudo el resultado de la excitotoxicidad del glutamato. El glutamato es un químico de señalización y en condiciones normales, la concentración de glutamato en una célula tiende a ser bastante baja. El glutamato se requiere en estas bajas concentraciones para funciones cerebrales cruciales tales como la memoria y el aprendizaje. Cuando las concentraciones de glutamato aumentan, comienza el procedimiento de degeneración neural.
Cuando el cerebro está privado de oxígeno ya sea debido a una enfermedad, tal como una enfermedad neurodegenerativa, un trauma, tal como una lesión craneal cerrada o debido a un evento isquémico tal como un accidente cerebrovascular, se produce una acumulación anormal de glutamato.
La degeneración neural tiene lugar cuando el glutamato se une a las proteínas receptoras en la superficie de una célula. Estos receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) luego abren un exceso de canales de calcio, lo que hace que la concentración intracelular de calcio aumente rápidamente. Los iones de calcio activan la fosfolipasa A (PLA), que a su vez da como resultado la liberación de ácido araquidónico y radicales superóxido. La degeneración neural continúa a partir de los efectos destructivos de los radicales oxidativos causados por la inundación de glutamato. Los radicales causan la interrupción de reacciones esenciales en las neuronas y esto conduce a la degeneración o muerte de la célula.
Los agentes neuroprotectores que son capaces de bloquear el receptor de NMDA son útiles ya que son capaces de bloquear la reacción causada por el glutamato y, por lo tanto, prevenir la degeneración neural.
Algunos agentes neuroprotectores, que bloquean el receptor de NMDA, se han estudiado en ensayos clínicos en pacientes con accidente cerebrovascular. El dextrorfano fue el primer antagonista de NMDA que se estudió en sujetos humanos, pero tiene un uso limitado debido a sus efectos secundarios de alucinaciones, agitación e hipotensión.
Otro fármaco, Selfotel, mostró tendencias hacia una mayor tasa de mortalidad con los pacientes tratados con el fármaco en lugar del placebo, y como tal, los ensayos se detuvieron. Al fármaco Cerestat también se le dieron por terminados los ensayos debido a preocupaciones con la relación beneficio/riesgo del fármaco.
Claramente, existe un requisito significativo para que un antagonista eficaz de NMDA prevenga o trate la degeneración neural.
Los cannabinoides son un grupo de sustancias químicas que se sabe que activan los receptores de cannabinoides en las células. Estas sustancias químicas, que se encuentran en las plantas de cannabis, también se producen de
forma endógena en los seres humanos y otros animales, que se denominan endocannabinoides. Los cannabinoides sintéticos son químicos con estructuras similares a los cannabinoides o endocannabinoides.
Los cannabinoides de las plantas también pueden aislarse de modo que sean compuestos "esencialmente puros". Estos cannabinoides aislados están esencialmente libres de otros compuestos naturales, como otros cannabinoides menores y moléculas tales como los terpenos.
Los compuestos esencialmente puros tienen un grado de pureza de al menos el 95% del peso total. Se ha sugerido que algunos cannabinoides esencialmente puros (ya sean sintéticos o aislados) sean agentes neuroprotectores, ya sea por antagonismo directo del receptor NMDA o reduciendo la afluencia de iones de calcio a la célula por otros medios, tales como la unión con receptores de cannabinoides.
Se descubrió que la toxicidad del glutamato podría prevenirse en cierta medida mediante tetrahidrocannabinol (THC) aislado o sintético o cannabidiol (CBD), (Hampson et al. 1998). Los cannabinoides se probaron in vitro en cultivos neuronales expuestos a glutamato.
Sin embargo, investigaciones adicionales de un estudio in vivo realizado por el mismo grupo no lograron encontrar una diferencia entre los animales tratados con CBD aislados o sintéticos y los animales tratados con placebo (Rosenthal et al. 2000).
El tratamiento de enfermedades que incluyen epilepsia, bradicardia, taquicardia, hipertensión, hipotensión, inflamación, MS, lesión de la médula espinal, neuropatías, IBD, accidente cerebrovascular, lesión en la cabeza y enfermedades inmunitarias usando extractos de cannabis se describe en los documentos US 2004/034108, GB2392093, WO 2004/016246, WO 02/064109 y WO 03/037306. Sin embargo, ninguno de estos documentos describe la proporción de cannabinoides con respecto a la fracción no cannabinoide.
El documento WO 03/105800 describe el uso de extractos de cannabis para tratar la parálisis por MS, trastornos del movimiento, asma, epilepsia, síntomas de abstinencia del alcoholismo, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y artritis. Sin embargo, este documento no describe la proporción de cannabinoides con respecto a la fracción no cannabinoide.
El documento WO 02/069993 describe el uso de extractos de cannabis como antidepresivos, ansiolíticos, antiepilépticos y como antiinflamatorio. Sin embargo, este documento no describe la proporción de cannabinoides con respecto a la fracción no cannabinoide.
Sorprendentemente, los solicitantes han encontrado que la administración de extractos de plantas que contienen cannabinoides es más eficaz que los cannabinoides esencialmente puros en la prevención de la degeneración neural. En particular, los extractos de plantas que contienen cannabinoides que comprenden como un cannabinoide predominante, ya sea tetrahidrocannabinol (THC) o cannabidiol (CDB) fueron particularmente eficaces en la prevención de la degeneración neural.
El término "extracto de planta que contiene cannabinoides" se toma en este documento para referirse a uno o más extractos de plantas de la planta de cannabis. Un extracto de planta que contiene cannabinoides contiene además de uno o más cannabinoides, uno o más componentes no cannabinoides que se extraen conjuntamente con los cannabinoides del material vegetal. Sus rangos respectivos variarán de acuerdo con el material de la planta de partida y la metodología de extracción usada. Los extractos de plantas que contienen cannabinoides se pueden obtener por diversos medios de extracción de material de planta de cannabis. Tales medios incluyen, pero no se limitan a, la extracción supercrítica o subcrítica con CO2, la extracción con gas caliente y la extracción con solventes. Resumen de la invención
Según el primer aspecto de la presente invención, se proporciona un extracto de planta de Cannabis sativa L. que comprende cualquiera:
a) un extracto en el que un cannabinoide principal es tetrahidrocannabinol (THC) y el extracto comprende (p/p del extracto)
i) 63.0 - 78.0% de THC, 0.1 - 2.5% de cannabidiol, 1.0 - 2.0% de cannabigerol, 0.8 - 2.2% de cannabicromeno, 0.4 -1.0% de tetrahidrocannabivarina y <2.0% de ácido tetrahidrocannabinólico; y
ii) <6.0% de terpenos incluyendo monoterpenos; di/tri-terpenos; sesquiterpenos; y otros terpenos, y 6.3 - 26.7% de esteroles; triglicéridos; alcanos; escualeno; tocoferol; y carotenoides, o
b) un extracto en el que un cannabinoide principal es el cannabidiol (CDB) y el extracto comprende (p/p del extracto) i) 57.0 - 72.0% de CBD, 2.0 - 6.5% de THC, 0.8 - 6.5% de cannabigerol, 3.0 - 6.5% de cannabicromeno, 1.0 - 2.0% de cannabidivarina, y <2.0% de ácido cannabidiólico y
ii) <5.8% de terpenos incluyendo monoterpenos; di/tri-terpenos; sesquiterpenos; y otros terpenos, y 1.7 - 28.4% de esteróles; triglicéridos; alcanos; escualeno; tocoferol; y carotenoides en los que la proporción de la fracción que contiene cannabinoides (i) y la fracción que contiene no cannabinoides (ii) está entre 60:40 y 90:10 del extracto total. El "cannabinoide principal" se define en este documento como el cannabinoide predominante en el extracto de planta que contiene cannabinoides. En el caso de un extracto de plantas de una planta de cannabis criada para contener un alto contenido de THC, el cannabinoide principal será t Hc .
El "cannabinoide secundario" se define en este documento como el segundo cannabinoide más predominante en el extracto de planta que contiene cannabinoides. En el caso de un extracto de plantas de una planta de cannabis criada para contener un alto contenido de THC, el cannabinoide secundario generalmente será CBD.
Los "otros cannabinoides" se definen en este documento como todos los cannabinoides restantes que están presentes en un extracto de planta de cannabis cuando se han tenido en cuenta los cannabinoides principales y menores. En el caso de un extracto de plantas de una planta de cannabis criada para contener un alto contenido de THC, los otros cannabinoides incluirán cannabigerol (CBG), cannabicromeno (CBC), tetrahidrocannabidivarina (THCV) y ácido tetrahidrocannabinólico (THCA).
La fracción que no contiene cannabinoides generalmente comprenderá terpenos, que generalmente representan aproximadamente el 6% de (p/p) del peso total del extracto y otros componentes derivados de plantas, que representan el 1-28% de (p/p) del peso total del extracto. Los otros componentes derivados de plantas incluyen esteroles, triglicéridos, alcanos, escualeno, tocoferol y carotenoides.
Los rangos y compuestos anteriores provienen del análisis de un extracto de planta que contiene cannabinoides que se extrajo de una planta de cannabis usando la técnica de extracción subcrítica de CO2 como se describe en los solicitantes con la Patente Británica GB2391865.
La Solicitud de Patente Internacional WO 2002/32420 a nombre de Delta-9-Pharma describe en la tabla 1 la composición de extractos de plantas de cannabis que se han extraído usando otras técnicas. Otros componentes de la fracción que no contiene cannabinoides se han identificado usando técnicas de extracción supercrítica con CO2 y extracción con etanol y hexano. Estos incluyen: clorofila, glucósidos flavonoides y alcaloides.
Otra técnica de extracción de plantas de cannabis es la extracción con gas caliente como se describe en los solicitantes con la Patente Británica GB2376464.
Ciertos aspectos de esta invención se describen con más detalle, solo a modo de ejemplo.
Descripción especifica
Recientemente, se han realizado ensayos clínicos en extractos de plantas de cannabis, para probar la evidencia principalmente anecdótica de sus propiedades analgésicas y otras propiedades medicinales.
Un estudio ha encontrado que la combinación de tetrahidrocannabinol (THC) y cannabidiol (CBD) en una proporción aproximadamente igual fue un analgésico eficaz en pacientes con dolor neuropático central (Berman et al., 2004). Los extractos de plantas que contienen cannabinoides de Cannabis Sativa L. que contienen THC o CBD se mezclaron en una proporción de 1: 1 y se compararon con placebo.
Se ha sugerido que puede haber una interacción entre los componentes cannabinoides en un extracto de planta de cannabis con otros componentes no cannabinoides en el extracto de planta.
Por lo tanto, este estudio comparó un extracto de planta que contiene THC y un extracto de planta que contiene CBD con sus equivalentes esencialmente puros.
Las composiciones del extracto de planta que contiene THC y el extracto de planta que contiene CBD se describen en la tabla 1 a continuación.
Tabla 1
Sesqu ¡terpenos 1. 7 2 . 2
Otros terpenos < 3.0
Otros componentes menores derivados de plantas incluyendo:
Tocoferol
Carotenoides J J
Se llevaron a cabo experimentos sobre neuronas del hipocampo; se investigaron los efectos de los extractos de plantas que contienen cannabinoides y los cannabinoides esencialmente puros en la homeostasis de los iones de calcio en los paradigmas agudos y crónicos.
Sorprendentemente, se descubrió que había diferencias significativas entre los extractos de plantas que contienen cannabinoides y los cannabinoides esencialmente puros. Los experimentos de aplicación crónica proporcionaron evidencia de que los cannabinoides esencialmente puros perdieron su efectividad a largo plazo, mientras que los extractos de plantas que contienen cannabinoides ganaron eficacia. Esto infiere que el uso de extractos de plantas que contienen cannabinoides como agentes neuroprotectores es una ruta más segura y más eficaz que el uso de cannabinoides esencialmente puros. Parece que uno o más de los componentes identificados en los extractos de plantas, incluidos los otros cannabinoides, como se detalla en la tabla 1, contribuyen a los efectos neuroprotectores de los principales cannabinoides.
En los ejemplos que se describen a continuación, se utilizaron los siguientes métodos para dilucidar los efectos neuromoduladores de los cannabinoides.
Preparación del cultivo
Se prepararon cultivos primarios de hipocampo primarios a partir de crías de rata Lister-Hooded (1-3 días), se sacrificaron mediante dislocación cervical, de acuerdo con las reglamentaciones de1Home Office and institute. Se extrajo rápidamente el cerebro, se diseccionaron los hipocampos y se colocaron en solución regulada HEPES filtrada con hielo (HBS, composición en mM: NaCl 130; KCl 5.4; CaCl2 1.8; MgCh 1.0; HEPES 10; glucosa 25). Se realizó una microdisección para eliminar los vasos sanguíneos y el exceso de tejido no hipocámpico.
El tejido del hipocampo se cortó finamente y se colocó en 1 mg/ml de solución de proteasa X y XIV (40 minutos). El tejido se lavó luego en HBS y se trituró varias veces usando pipetas Pasteur de vidrio pulido al fuego graduadas. Después de la centrifugación, se eliminó el sobrenadante y las pellas de tejido restante se resuspendió en medio de cultivo tisular (medio esencial mínimo al 90% de con suero bovino fetal al 10% de y L-glutamina 2 mM). El tejido se almacenó en condiciones estándar: en un incubador humidificado a 37 °C y en CO2 al 5%, y se volvió a centrifugar. Se eliminó el exceso de medio y las pellas de tejido se resuspendieron en medio de cultivo para la siembra. Se colocó una gota de suspensión celular en el centro de una placa de cultivo de 35 mm, se recubrió con poli-L-lisina y se incubó a 37 °C durante 1 hora. Después de esto, se añadieron suavemente otros 2 ml de medio de cultivo de tejidos a cada placa y el cultivo se mantuvo en una incubadora humidificada (37 °C; 5% de CO2).
Los cultivos se dejaron madurar durante 2 días antes del reemplazo de MEM con medio neurobasal, suplementado con B27 al 2%, L-glutamina 2 mM y L-glutamato 25 |iM.
Se usaron placas de cultivo para la obtención de imágenes a los 5-10 días in vitro.
Imágenes de calcio
Para experimentos de formación de imágenes de calcio, los cultivos de hipocampo se lavaron con HBS a temperatura ambiente y se cargaron con el indicador de calcio fluorescente permeable a las células Fura-2-AM (10 |iM) durante 1 hora en la oscuridad.
El bloqueador de canales de sodio tetrodotoxina (TTX) se añadió a todos los medios de perfusión, para evitar la activación espontánea de células y la liberación del transmisor, asegurando que solo se visualizaron los efectos postsinápticos.
Los cultivos se perfundieron con HBS o una solución regulada de Mg2+ HEPES para experimentos con NMDA (composición en mM: NaCl 130; KCl 5.4; CaCl2 1.8; MgCh 0.1; HEPES 10; glucosa 25), a una velocidad de 1-2 ml/min, usando un sistema de perfusión por gravedad.
Se identificó un campo de células apropiado bajo el microscopio y se visualizó y capturó una imagen de transmisión en escala de grises usando el software Oracal. Se usó una lámpara de xenón, que proporcionó una única longitud de onda de luz, para exponer las células a 350 nm y 380 nm, especificada por el monocromador. La proporción de estas longitudes de onda, que es directamente proporcional a los niveles de calcio intracelular en las células, se trazó después de la sustracción de fluorescencia de referencia.
Los datos que se produjeron se agruparon y se determinaron los medios para cada experimento.
Fármacos y soluciones de stock.
Los CBD y THC esencialmente puros se almacenaron en una solución etanólica de 1 mg/ml. Para la experimentación, el etanol se evaporó y el cannabinoide se resuspendió en DMSO (a una concentración de cannabinoide de 1 mM).
Los extractos de CO2 que contienen cannabis de THC y CBD (obtenidos según el método de GB 2391865) también se almacenaron en una solución etanólica. El extracto de planta que contiene THC contenía 72.6% de THC y 2.5% de CBD, mientras que el extracto de planta que contiene CBD contenía 64.6% de CBD y 2.5% de THC. El porcentaje restante de ambos extractos contenía otros cannabinoides (5-6%), terpenoides (6-7%), esteroles (6%),
triglicéridos, alcanos, escualeno, tocoferol, carotenoides y otros componentes secundarios derivados de plantas (cs. al 100%).
De nuevo para la experimentación, el etanol se evaporó y los cannabinoides se resuspendieron en DMSO (a una concentración de cannabinoide de 1 mM).
En algunos de los experimentos también se usaron comparadores en proporción con cannabinoides de los extractos de plantas que contienen cannabis. Los comparadores comprendían una proporción de cannabinoides principales y secundarios esencialmente puros, pero no contenían los otros cannabinoides ni ningún componente de la fracción no cannabinoide.
Para el comparador de THC, se añadieron THC y CBD esencialmente puros juntos en una proporción de 29.1: 1. Para el comparador de CBD, CBD esencialmente puro y THC se añadieron juntos una proporción de CBD a THC de 25.9: 1.
Se preparó un stock de NMDA (10 mM) en agua doble destilada y se hicieron las concentraciones necesarias en HBS. Se aplicó NMDA (con glicina 100 |iM) en cada experimento para distinguir categóricamente entre células neuronales y gliales en la imagen obtenida.
Además, la respuesta a un desafío de NMDA se tomó como una indicación de la viabilidad de las neuronas. En los experimentos que no estaban examinando NMDA, se aplicó una concentración de 50 |iM al final del experimento para indicar la viabilidad.
Protocolos experimentales
Para probar la regulación de la homeostasis del calcio en presencia del artículo de prueba, se midieron los efectos en respuesta a una aplicación de cinco minutos de una muestra de 1 |iM.
El efecto modulador agudo de la homeostasis del calcio se evaluó comparando una aplicación inicial de dos minutos de NMDA (10 |iM) con una aplicación posterior de dos minutos de NMDA (10 |iM). La aplicación posterior del NMDA siguió a una aplicación de cinco minutos de una muestra de 1 |iM.
Para evaluar los efectos de los artículos de prueba bajo regímenes de tratamiento crónico más realistas, las células se incubaron durante la noche con respuestas de muestra y 1 |iM a dosis crecientes de NMDA evaluadas (1, 10 y 100 |iM).
Para evaluar si los efectos moduladores agudos se alteran mediante una incubación durante la noche, las células se incubaron durante la noche con la muestra 1 |iM y se evaluó comparando una aplicación inicial de dos minutos de NMDA (10 |iM) con una aplicación posterior de dos minutos de NMDA (10 |iM). La aplicación posterior del NMDA siguió a una aplicación de cinco minutos de un artículo de prueba de 1 |iM.
Análisis de los datos
Las unidades fluorescentes se convirtieron en % de AF/F. F se define como un promedio de cinco valores de referencia antes de la aplicación del fármaco. El valor para % de AF/F es, por lo tanto, el cambio porcentual en el valor de referencia promedio antes de la aplicación del fármaco dividido por el valor de referencia promedio antes de la aplicación del fármaco.
Todos los experimentos se realizaron un mínimo de tres veces, cada uno en neuronas de un cultivo diferente. Solo los cambios en la fluorescencia > 0.1 unidades de proporción se consideraron como una respuesta. Los datos se exportaron a Excel y el análisis estadístico se realizó con Prism. Pruebas de normalidad confirmaron la ausencia de distribución normal de datos. Por lo tanto, se utilizó una prueba U de Mann Whitney para comparaciones pareadas y para comparaciones de grupos múltiples se usó una prueba de Kruskal-Wallis con una prueba posterior de Dunn o Mann Whitney.
Ejemplo 1:
Los efectos de los cannabinoides sobre los niveles de calcio intracelular.
Se ha demostrado previamente que el CBD esencialmente puro altera los niveles de calcio intracelular. También se ha sugerido que otros cannabinoides tales como el THC esencialmente puro y el cannabinoide sintético WIN55212-2 alteran la homeostasis del ion calcio en las neuronas. Esto tiene implicaciones tanto en la neuroprotección como en la apoptosis de las células.
Un aumento en la concentración de iones de calcio intracelular es perjudicial para las neuronas cuando la concentración aumentada se mantiene durante un período de tiempo o cuando la concentración supera los niveles fisiológicos.
La señalización de iones de calcio ocurre constantemente en las neuronas y un aumento transitorio en la concentración de iones de calcio intracelular no es necesariamente perjudicial.
Se evaluaron los efectos de los cannabinoides esencialmente puros, los extractos de plantas que contienen cannabinoides y los comparadores comparados de cannabinoides para investigar las respuestas de las neuronas a estas diferentes formas de cannabinoides.
De los resultados anteriores descritos anteriormente con THC esencialmente puro y WIN55212-2, se podría esperar que todas las formas de cannabinoides causen un aumento en la concentración de iones de calcio intracelular. Un aumento menor en la concentración de iones de calcio después del tratamiento indicaría una mejor probabilidad de que esta forma de cannabinoide posea efectos neuroprotectores.
Un aumento menor en la concentración de iones de calcio intracelular junto con una reducción en la concentración de iones de calcio durante un período más largo de tratamiento (como se detalla en el ejemplo 3) inferiría que esta forma de cannabinoide puede ser útil como agente neuroprotector.
Los datos generados a partir de este experimento mostraron que todas las formas de los cannabinoides probados dieron como resultado un aumento en la concentración de iones de calcio intracelular. La tabla 2 a continuación detalla el tamaño promedio de los aumentos en cada artículo de prueba.
Tabla 2:
En la tabla anterior, las diferentes formas de cannabinoides se abrevian de la siguiente manera:
P-CBD - CBD esencialmente puro
E-CBD - extracto de planta que contiene CBD
C-CBD - comparador de CBD
P-THC - THC esencialmente puro
E-THC - Extracto de planta que contiene THC
C-THC - comparador de THC
(Estas abreviaturas se utilizan en todas las tablas siguientes)
Como se puede ver en la tabla 2, la cantidad de aumento en la concentración de iones de calcio intracelular producida por los extractos de plantas que contienen CBD y THC es mucho menor que la producida por sus homólogos esencialmente puros.
Los comparadores parecen actuar de una manera similar a la de los cannabinoides esencialmente puros, causando un aumento de un mayor valor en la concentración de los iones de calcio intracelular, que la de los extractos de plantas que contienen cannabinoides.
No parece haber ninguna diferencia significativa en el tamaño de la respuesta producida por el extracto de planta que contiene CBD y THC.
Como se puede observar, los extractos de plantas que contienen cannabinoides producen un aumento mucho menor en la concentración de iones de calcio intracelular, lo que infiere que estos artículos de prueba serían más apropiados para su uso como agentes neuroprotectores.
La razón por la cual los extractos de plantas que contienen cannabinoides causan un aumento menor no puede deberse únicamente a la presencia del cannabinoide secundario en el extracto, (THC en el caso del extracto de planta que contiene CBD o CBD en el caso del extracto de planta que contiene THC), ya que los artículos de prueba comparativos que contienen el cannabinoide secundario produjeron efectos similares a los de los cannabinoides esencialmente puros.
Se puede considerar que es la presencia de uno o más de los otros componentes cannabinoides o no cannabinoides, como se detalla en la tabla 1, lo que permite que el extracto de planta que contiene cannabinoides tenga un efecto menos dañino en las células que los cannabinoides esencialmente puros.
Ejemplo 2:
Los efectos neuromoduladores de la aplicación aguda de cannabinoides
La modulación aguda de la homeostasis de los iones de calcio se evaluó comparando una aplicación inicial de dos minutos de NMDA (10 |iM) con una aplicación posterior de dos minutos de NMDA luego de una aplicación de cinco minutos de 1 |iM del artículo de prueba de cannabinoides en particular.
El NMDA es una neurotoxina y se usa en experimentos para evaluar la neuroprotección de los compuestos. NMDA es un agonista del glutamato y causa los efectos neurotóxicos asociados con la unión del receptor NMDA.
La respuesta producida por la célula en presencia de NMDA será un aumento en la concentración de los iones de calcio intracelular. Un agente neuroprotector debería poder reducir este aumento.
Por lo tanto, una reducción en el tamaño de la respuesta de las células a NMDA inferiría que un compuesto de prueba era neuroprotector.
Los experimentos descritos en este ejemplo comparan la respuesta producida por las células en presencia de NMDA antes y después del tratamiento con el artículo de prueba de cannabinoides.
La tabla 3 a continuación detalla los resultados obtenidos.
Tabla 3:
Como se puede ver arriba, todas las muestras fueron capaces de reducir la concentración de iones de calcio intracelular, lo que demuestra que tienen el potencial de ser neuroprotectores.
Se demostró que el CBD esencialmente puro produce una reducción mucho mayor en la concentración de los iones de calcio intracelular en comparación con las otras muestras de prueba.
Aunque esta respuesta parece mostrar que el CBD esencialmente puro sería más beneficioso como agente neuroprotector que el de los otros artículos de prueba, este no es necesariamente el caso.
Los fármacos que pueden interferir fuertemente con la acción de NMDA tienden a causar efectos secundarios en el aprendizaje y la memoria. Esto se debe al requisito en el cerebro de bajas concentraciones de glutamato para las funciones relacionadas con el aprendizaje y la memoria. Cuando un fármaco puede reducir los efectos en el receptor
de NMDA a un nivel tan alto, aunque las neuronas estarán protegidas, es probable que la cognición de un paciente se vea afectada al mismo tiempo.
Todos los otros artículos de prueba dieron reducciones similares en la concentración de iones de calcio intracelular de alrededor de un 20-30% de reducción. Esta reducción es más probable que sea neuroprotectora sin efectos cognitivos dañinos.
En este conjunto de experimentos, hubo poca diferencia en los resultados obtenidos entre los comparadores y los extractos de plantas que contienen cannabinoides. El THC esencialmente puro dio la menor cantidad de reducción. Ejemplo 3:
Acción a largo plazo de los cannabinoides sobre la concentración de iones de calcio intracelular.
Para evaluar los efectos crónicos de las diferentes formas de cannabinoides sobre la concentración de ion calcio intracelular, las células se incubaron durante la noche con 1 pM del artículo de prueba a 37 °C, 5% de CO2. Se evaluaron las respuestas a dosis crecientes de NMDA (1, 10 y 100 pM).
Debido a que es muy probable que el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas requiera más de una dosis de medicación, se realizó una evaluación de los efectos de los cannabinoides a largo plazo.
Una reducción en la concentración de iones de calcio intracelular inferiría que el cannabinoide tenía efectos neuroprotectores.
La concentración de iones de calcio intracelular se midió en las células antes del tratamiento, para determinar el efecto que el artículo de prueba tenía en la concentración cuando se incubaba durante la noche.
Estos datos se muestran en la tabla 4 a continuación y se pueden comparar con los datos producidos a partir del tratamiento agudo con las diferentes formas de cannabinoides como se describe en el ejemplo 1 (Tabla 2).
Los controles que se usaron fueron placas de cultivo ingenuas sin incubación con el artículo de prueba; el NMDA se añadió a la concentración apropiada y se determinó el cambio en la concentración de iones de calcio intracelular.
Tabla 4:
Un cambio porcentual más pequeño del valor de control demuestra un aumento menor en la concentración de iones de calcio intracelular. Una cifra negativa para el cambio porcentual del valor de control demuestra una reducción en la concentración de iones de calcio.
Como se detalla en la tabla anterior, se puede ver que el extracto de planta que contiene CBD produjo un cambio mucho más pequeño en la concentración de ion calcio intracelular que la producida por el CBD esencialmente puro y el comparador de CBD. El cambio en la concentración de iones de calcio intracelular que fue producido por el extracto de planta que contiene CBD fue de un nivel similar al producido por el control.
Se demostró que el extracto de planta que contiene THC reduce la concentración de los iones de calcio intracelular, mientras que la incubación con el THC esencialmente puro y el comparador de THC dieron como resultado un aumento que no fue tan grande como el aumento producido por el CBD esencialmente puro y comparador de CBD.
Estos datos son muy importantes ya que muestran que los extractos de plantas que contienen cannabinoides no causan una alteración significativa en las neuronas de la concentración basal de ion calcio.
Cuando estos datos se comparan con los de la tabla 2 (ejemplo 1), donde la aplicación aguda de todos los artículos de prueba produjo un aumento en la concentración de iones de calcio intracelular, se puede observar que el uso de extractos de plantas que contienen cannabinoides, como un tratamiento a largo plazo no interferiría con la señalización celular.
Los cannabinoides esencialmente puros y los comparadores podrían potencialmente causar apoptosis o daño celular cuando se usan como un tratamiento a largo plazo, ya que las concentraciones de iones de calcio intracelular crónicas producidas por la incubación durante la noche con estos cannabinoides se consideran dañinos.
También se evaluó el efecto del aumento de las concentraciones de la neurotoxina NMDA en la concentración de iones de calcio intracelular.
Las tablas 5 a 7 a continuación detallan las respuestas de las células a las diferentes concentraciones de NMDA. Una reducción en la concentración de iones de calcio intracelular inferiría que el artículo de prueba con el que se incubaron las células durante la noche fue capaz de producir efectos neuroprotectores en las neuronas.
Tabla 5: NMDA 1 pM
Como se muestra en la tabla 5 anterior, todos los artículos de prueba redujeron la concentración de iones de calcio intracelular después del tratamiento con NMDA 1 pM. Todos los artículos de prueba redujeron la concentración en un grado similar, aparte del THC esencialmente puro y el comparador de THC. Estas muestras no redujeron la concentración de iones de calcio tanto como las otras.
A partir de estos datos, en la concentración más baja de NMDA analizada, todos los artículos de prueba muestran potencial para la neuroprotección. Cuando estos datos se combinan con los datos de la tabla 4, queda claro que solo los extractos de plantas que contienen cannabinoides serían útiles, ya que no aumentaron la concentración de iones de calcio intracelular en el tratamiento a largo plazo, mientras que los otros artículos de prueba sí lo hicieron.
Tabla 6: 10 pM NMDA
Como se describe en la tabla 6, todos los artículos de prueba, excepto el extracto de planta que contiene THC, dieron como resultado una disminución en la concentración de iones de calcio intracelular. La cantidad de reducción mostrada por todos los otros artículos de prueba fue similar a la mostrada en la concentración de NMDA de 1 pM. Como se señaló anteriormente cuando estos datos se comparan con los datos de la tabla 4, el extracto de planta que contiene CBD sería beneficioso como neuroprotector a esta mayor concentración de NMDA.
Tabla 7: NMDA 100 pM
En la concentración más alta de NMDA, ninguno de los artículos de prueba fue capaz de reducir la concentración de iones de calcio intracelular. Este resultado no es sorprendente, ya que una concentración de NMDA 100 pM es extremadamente neurotóxica y puede provocar la muerte celular inmediata. En las concentraciones más bajas de NMDA hay degeneración neural y posiblemente apoptosis tardía.
Ejemplo 4:
Efectos agudos de los cannabinoides en la respuesta de iones de calcio NMDA después de la incubación durante la noche
Para evaluar si los efectos neuroprotectores provocados por los artículos de prueba en el ejemplo 2 (tabla 3) se alteraron mediante la incubación durante la noche con las diferentes formas de cannabinoides, se llevaron a cabo los siguientes experimentos. Se ha especulado previamente que los receptores de cannabinoides pueden desensibilizarse cuando se exponen a su agonista durante un período de tiempo más prolongado.
Las neuronas del hipocampo se incubaron durante la noche con un artículo de prueba 1 pM. La neurotoxina NMDA se aplicó luego a una concentración de 10 pM durante 2 minutos; esto fue seguido por una aplicación de 5 minutos de 1 |iM del mismo artículo de prueba.
La tabla 8 detalla las concentraciones de iones de calcio intracelular cuando se tratan con las diferentes formas de cannabinoides. De manera similar a los efectos descritos en el ejemplo 2, una reducción en la concentración de iones de calcio intracelular inferiría que el artículo de prueba tenía un efecto neuroprotector. Los comparadores de CBD y THC no se probaron en este experimento.
Tabla 8:
Como se puede ver en la tabla anterior, ambos de los cannabinoides esencialmente puros dieron como resultado un aumento en la concentración de los iones de calcio intracelulares. El CBD esencialmente puro incrementó la concentración en gran medida y una que, en sí misma, podría ser neurotóxica en lugar de neuroprotectora. Esto es sorprendente como en el ejemplo 2; El CBD esencialmente puro produjo la mayor reducción en la concentración de iones de calcio intracelular.
Tanto el extracto de planta que contiene CBD como el THC redujeron la concentración de iones de calcio intracelular. Esto muestra claramente que los extractos de plantas que contienen cannabinoides tienen un potencial mucho mayor de ser agentes neuroprotectores.
Conclusión:
Los datos generados por la serie de experimentos descritos en los ejemplos adjuntos proporcionan una clara evidencia de que los extractos de plantas que contienen cannabinoides son más eficaces que sus equivalentes esencialmente puros.
Además, los datos de las muestras comparativas de cannabinoides proporcionan evidencia de que la razón de la eficacia mejorada de los extractos que contienen cannabinoides sobre los cannabinoides esencialmente puros no se debe únicamente a la presencia del cannabinoide secundario (o el segundo más predominante) en el extracto de planta que contiene cannabinoides.
Parece que la mayor eficacia de los extractos de plantas que contienen cannabinoides es como resultado de la presencia de uno o más de los otros componentes identificados en los extractos de plantas. Estos otros componentes incluyen, pero no se limitan a, los otros cannabinoides o constituyentes de la fracción no cannabinoide, como se detalla en la tabla 1.
Claims (3)
1. Un extracto de plantas de Cannabis sativa L que comprende cualquiera:
a) un extracto en el que un cannabinoide principal es tetrahidrocannabinol (THC) y el extracto comprende (p/p del extracto)
i) 63.0 - 78.0% de THC, 0.1 - 2.5% de cannabidiol, 1.0 - 2.0% de cannabigerol, 0.8-2.2% de cannabicromeno, 0.4 -1.0% de tetrahidrocannabivarina y <2.0% de ácido tetrahidrocannabinólico; y
ii) <6.0% de terpenos incluyendo monoterpenos; di/tri-terpenos; sesquiterpenos; y otros terpenos, y 6.3 - 26.7% de esteroles; triglicéridos; alcanos; escualeno; tocoferol; y carotenoides, o
b) un extracto en el que un cannabinoide principal es el cannabidiol (CDB) y el extracto comprende (p/p del extracto) i) 57.0 - 72.0% de CBD,
2.0 - 6.5% de THC, 0.8 - 6.5% de cannabigerol,
3.0 - 6.5% de cannabicromeno, 1.0 -2.0% de cannabidivarina, y <2.0% de ácido cannabidiólico y
ii) <5.8% de terpenos incluyendo monoterpenos; di/tri-terpenos; sesquiterpenos; y otros terpenos, y 1.7 - 28.4% de esteroles; triglicéridos; alcanos; escualeno; tocoferol; y carotenoides; y
en el que la proporción de la fracción que contiene cannabinoides (i) y la fracción que no contiene cannabinoides (ii) está entre 60:40 y 90:10 del extracto total.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0601013A GB2434312B (en) | 2006-01-18 | 2006-01-18 | Cannabinoid-containing plant extracts as neuroprotective agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2698370T3 true ES2698370T3 (es) | 2019-02-04 |
Family
ID=36010529
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES10189019T Active ES2698370T3 (es) | 2006-01-18 | 2007-01-17 | Extractos de plantas que contienen canabioniodes como agentes neuroprotectores |
| ES07704916T Active ES2746973T3 (es) | 2006-01-18 | 2007-01-17 | Extractos vegetales que contienen cannabinoides como agentes neuroprotectores |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES07704916T Active ES2746973T3 (es) | 2006-01-18 | 2007-01-17 | Extractos vegetales que contienen cannabinoides como agentes neuroprotectores |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8673368B2 (es) |
| EP (2) | EP2332533B1 (es) |
| CA (1) | CA2636634C (es) |
| CY (2) | CY1121136T1 (es) |
| DK (2) | DK1976506T3 (es) |
| ES (2) | ES2698370T3 (es) |
| GB (1) | GB2434312B (es) |
| HU (2) | HUE046388T2 (es) |
| LT (2) | LT1976506T (es) |
| PL (2) | PL1976506T3 (es) |
| PT (2) | PT2332533T (es) |
| SI (2) | SI1976506T1 (es) |
| WO (1) | WO2007083098A1 (es) |
Families Citing this family (83)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2434312B (en) | 2006-01-18 | 2011-06-29 | Gw Pharma Ltd | Cannabinoid-containing plant extracts as neuroprotective agents |
| GB2450753B (en) * | 2007-07-06 | 2012-07-18 | Gw Pharma Ltd | New Pharmaceutical formulation |
| GB2451254A (en) * | 2007-07-24 | 2009-01-28 | Gw Pharma Ltd | Cannabidiol for use in the treatment of neurodegenerative conditions |
| EP2341903A1 (en) * | 2008-07-31 | 2011-07-13 | Bionorica Research GmbH | Cannabinoids for use in treating or preventing cognitive impairment and dementia |
| GB2471523A (en) | 2009-07-03 | 2011-01-05 | Gw Pharma Ltd | Use of tetrahydrocannibivarin (THCV) and optionally cannabidiol (CBD) in the treatment of epilepsy |
| GB2478595B (en) * | 2010-03-12 | 2018-04-04 | Gw Pharma Ltd | Phytocannabinoids in the treatment of glioma |
| TWI583374B (zh) | 2010-03-30 | 2017-05-21 | Ｇｗ伐瑪有限公司 | 使用植物大麻素次大麻二酚（ｃｂｄｖ）來治療癲癇之用途 |
| GB2479153B (en) * | 2010-03-30 | 2014-03-19 | Gw Pharma Ltd | The phytocannabinoid cannabidivarin (CBDV) for use in the treatment of epilepsy |
| GB2487183B (en) * | 2011-01-04 | 2018-10-03 | Otsuka Pharma Co Ltd | Use of the phytocannabinoid cannabidivarin (CBDV) in the treatment of epilepsy |
| US8445034B1 (en) | 2010-11-02 | 2013-05-21 | Albert L Coles, Jr. | Systems and methods for producing organic cannabis tincture |
| GB201111261D0 (en) * | 2011-07-01 | 2011-08-17 | Gw Pharma Ltd | Cannabinoids for use in the treatment of neuro-degenerative diseases or disorders |
| GB2495118B (en) | 2011-09-29 | 2016-05-18 | Otsuka Pharma Co Ltd | A pharmaceutical composition comprising the phytocannabinoids cannabidivarin (CBDV) and cannabidiol (CBD) |
| GB2504263B (en) | 2012-06-08 | 2015-09-16 | Gw Pharma Ltd | Synergistic therapies for neuroprotection |
| CA2895805A1 (en) | 2012-12-18 | 2014-06-26 | Kotzker Consulting Llc | Use of cannabinoids and terpenes for treatment of organophosphate and carbamate toxicity |
| BR112015020332A2 (pt) | 2013-02-28 | 2017-07-18 | Full Spectrum Laboratories Ltd | processos de engenharia química e aparelhos para a síntese de compostos |
| EP2968259B1 (en) | 2013-03-14 | 2022-09-14 | SC Laboratories Inc. | Bioactive concentrates and uses thereof |
| US10821240B2 (en) | 2014-02-11 | 2020-11-03 | Vapor Cartridge Technology Llc | Methods and drug delivery devices using cannabis |
| US9220294B2 (en) | 2014-02-11 | 2015-12-29 | Timothy McCullough | Methods and devices using cannabis vapors |
| US9380813B2 (en) | 2014-02-11 | 2016-07-05 | Timothy McCullough | Drug delivery system and method |
| GB2530001B (en) | 2014-06-17 | 2019-01-16 | Gw Pharma Ltd | Use of cannabidiol in the reduction of convulsive seizure frequency in treatment-resistant epilepsy |
| GB2527599A (en) | 2014-06-27 | 2015-12-30 | Gw Pharma Ltd | Use of 7-OH-Cannabidiol (7-OH-CBD) and/or 7-OH-Cannabidivarin (7-OH-CBDV) in the treatment of epilepsy |
| US9822384B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-11-21 | Librede Inc. | Production of cannabinoids in yeast |
| EP3186383A1 (en) | 2014-08-25 | 2017-07-05 | Full Spectrum Laboratories Limited | Apparatus and methods for the simultaneous production of cannabinoid compounds |
| GB2531282A (en) | 2014-10-14 | 2016-04-20 | Gw Pharma Ltd | Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy |
| GB2531278A (en) | 2014-10-14 | 2016-04-20 | Gw Pharma Ltd | Use of cannabidiol in the treatment of intractable epilepsy |
| GB2531281A (en) | 2014-10-14 | 2016-04-20 | Gw Pharma Ltd | Use of cannabidiol in the treatment of intractable epilepsy |
| CA2965493C (en) | 2014-10-21 | 2021-12-07 | United Cannabis Corp. | Cannabis extracts and methods of preparing and using same |
| GB2539472A (en) | 2015-06-17 | 2016-12-21 | Gw Res Ltd | Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy |
| US9585867B2 (en) | 2015-08-06 | 2017-03-07 | Charles Everett Ankner | Cannabinod formulation for the sedation of a human or animal |
| GB2541191A (en) | 2015-08-10 | 2017-02-15 | Gw Pharma Ltd | Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy |
| JP2018534362A (ja) * | 2015-10-16 | 2018-11-22 | スキティアン バイオサイエンシーズ インコーポレーテッドＳｃｙｔｈｉａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ． | 外傷性脳損傷を処置するための方法および組成物 |
| US10675252B2 (en) * | 2015-12-05 | 2020-06-09 | Canna-B Cure Ltd | Veterinary composition and methods for production and use |
| US11191794B1 (en) | 2016-02-08 | 2021-12-07 | Jeff Nordahl | Packaged hemp products formed from raw cannabis |
| US11172698B1 (en) | 2016-02-08 | 2021-11-16 | Jeff Nordahl | Pasteurized juice formed from raw cannabis |
| US11779622B1 (en) | 2016-02-08 | 2023-10-10 | Jeff Nordahl | Packaged raw cannabis powder |
| US9956173B1 (en) | 2016-02-08 | 2018-05-01 | Jeff Nordahl | Packaged frozen cubes of cannabis juice purée that are non-psychoactive |
| US20180169035A1 (en) * | 2016-03-16 | 2018-06-21 | Buzzelet Development And Technologies Ltd | Terpene-enriched cannabinoid composition |
| GB2548873B (en) | 2016-03-31 | 2020-12-02 | Gw Res Ltd | Use of Cannabidiol in the Treatment of SturgeWeber Syndrome |
| GB2549277B (en) | 2016-04-11 | 2021-02-17 | Gw Res Ltd | Cannabidiolic Acid for use in the Treatment of Autism Spectrum Disorder |
| GB2549278B (en) * | 2016-04-11 | 2021-02-17 | Gw Res Ltd | Use of cannabidivarin in the treatment of autism spectrum disorder |
| US10499584B2 (en) | 2016-05-27 | 2019-12-10 | New West Genetics | Industrial hemp Cannabis cultivars and seeds with stable cannabinoid profiles |
| EP3478307A4 (en) | 2016-06-29 | 2020-02-26 | Cannscience Innovations Inc. | DECARBOXYLATED CANNABIS RESINS, USES AND METHODS OF MAKING |
| US9717683B1 (en) | 2016-06-29 | 2017-08-01 | Ep Pharma, Llc | Low-temperature inhalation administration of cannabinoid entities |
| GB2551986A (en) | 2016-07-01 | 2018-01-10 | Gw Res Ltd | Parenteral formulations |
| GB2551987A (en) | 2016-07-01 | 2018-01-10 | Gw Res Ltd | Oral cannabinoid formulations |
| GB2553139A (en) | 2016-08-25 | 2018-02-28 | Gw Res Ltd | Use of cannabinoids in the treatment of multiple myeloma |
| CA3077624A1 (en) * | 2016-10-01 | 2018-04-05 | James Smeeding | Pharmaceutical compositions comprising a statin and a cannabinoid and uses thereof |
| CN109963595B (zh) * | 2016-10-11 | 2023-02-03 | Gbs全球生物制药公司 | 用于治疗神经退行性疾病的含有大麻素的复合混合物 |
| US10239808B1 (en) | 2016-12-07 | 2019-03-26 | Canopy Holdings, LLC | Cannabis extracts |
| GB2557921A (en) | 2016-12-16 | 2018-07-04 | Gw Res Ltd | Use of cannabinoids in the treatment of angelman syndrome |
| WO2018144637A1 (en) | 2017-02-01 | 2018-08-09 | Growblox Life Sciences L.L.C. | Cannabinoid-containing complex mixtures for the treatment of mast cell-associated or basophil-mediated inflammatory disorders |
| US20190374502A1 (en) * | 2017-02-09 | 2019-12-12 | Bodhi Research & Development Inc. | Cannabinoid-Containing Fatty Acid Formulations for Treating Disorders of the Nervous System |
| GB2559774B (en) | 2017-02-17 | 2021-09-29 | Gw Res Ltd | Oral cannabinoid formulations |
| BR112019019966A2 (pt) | 2017-03-24 | 2020-04-28 | Trait Biosciences Inc | biossíntese in vivo de alto nível e isolamento de canabinoides solúveis em água em sistemas de plantas |
| CN107137605A (zh) * | 2017-03-27 | 2017-09-08 | 昭通天麻产业开发有限公司 | 一种由乌天麻提取物和植物大麻提取物及口服载体组成的组合物 |
| WO2018205038A1 (en) * | 2017-05-12 | 2018-11-15 | Tetra Bio-Pharma Inc. | Compositions comprising cannabinoids and terpenes useful in the treatment of cancer and vascular ocular disorders via inhibition of hedgehog signalling |
| US11946059B2 (en) | 2017-07-11 | 2024-04-02 | Trait Biosciences, Inc. | In vivo generation of water-soluble cannabinoids in plant cell suspension cultures |
| US11905543B2 (en) | 2017-07-11 | 2024-02-20 | Trait Biosceinces, Inc. | In vivo generation of water-soluble acetylated cannabinoid glycoside compounds in plant cell suspension cultures |
| AU2018301674B2 (en) | 2017-07-11 | 2024-03-28 | Trait Biosciences, Inc. | Generation of water-soluble cannabinoid compounds in yeast and plant cell suspension cultures and compositions of matter |
| GB2564459B (en) | 2017-07-12 | 2022-03-09 | Gw Res Ltd | Use of cannabinoids in the treatment of a neurodegenerative disease or disorder |
| US10272360B2 (en) | 2017-08-05 | 2019-04-30 | Priya Naturals, Inc. | Phytochemical extraction system and methods to extract phytochemicals from plants including plants of the family Cannabaceae sensu stricto |
| WO2019056129A2 (en) * | 2017-09-25 | 2019-03-28 | Canopy Health Innovations | METHODS OF CUSTOMIZING COMPOSITIONS AFFECTING INSOMNIA |
| US10307392B2 (en) * | 2017-10-21 | 2019-06-04 | Alexander Kariman | Compound and method for treatment of diseases and disorders |
| US20190183849A1 (en) * | 2017-10-21 | 2019-06-20 | Alexander Kariman | Compound and method for treatment of diseases and disorders |
| US10722545B2 (en) | 2018-01-01 | 2020-07-28 | Alexander Kariman | Compound and method for treatment of movement disorders |
| GB2569961B (en) | 2018-01-03 | 2021-12-22 | Gw Res Ltd | Pharmaceutical |
| WO2019152736A1 (en) | 2018-01-31 | 2019-08-08 | Canopy Holdings, LLC | Hemp powder |
| US20210023053A1 (en) * | 2018-03-30 | 2021-01-28 | India Globalization Capital, Inc. | Method and composition for treating cns disorders |
| GB201806953D0 (en) | 2018-04-27 | 2018-06-13 | Gw Res Ltd | Cannabidiol Preparations |
| US20200035118A1 (en) | 2018-07-27 | 2020-01-30 | Joseph Pandolfino | Methods and products to facilitate smokers switching to a tobacco heating product or e-cigarettes |
| US10897925B2 (en) | 2018-07-27 | 2021-01-26 | Joseph Pandolfino | Articles and formulations for smoking products and vaporizers |
| WO2020077153A1 (en) | 2018-10-10 | 2020-04-16 | Canopy Holdings, LLC | Synthesis of cannabigerol |
| EP3876918A4 (en) * | 2018-11-09 | 2022-08-10 | Cronos Group Inc. | LIQUID COMPOSITION FOR AN ELECTRONIC VAPOR DEVICE |
| BR112021009043A2 (pt) * | 2018-11-09 | 2021-10-26 | Agriculture Victoria Services Pty Ltd | Plantas de canábis com um perfil de canabinóide enriquecido para delta-9-tetrahidrocanabinol e canabigerol |
| EP3962473A4 (en) | 2019-05-03 | 2023-01-25 | Zyus Life Sciences Inc. | PAIN MANAGEMENT FORMULATION |
| GB2584341B (en) | 2019-05-31 | 2023-03-01 | Gw Res Ltd | Cannabinoid formulations |
| WO2021055079A1 (en) | 2019-09-16 | 2021-03-25 | Vapor Cartridge Technology Llc | Drug delivery system with stackable substrates |
| GB202002754D0 (en) | 2020-02-27 | 2020-04-15 | Gw Res Ltd | Methods of treating tuberous sclerosis complex with cannabidiol and everolimus |
| US20210290564A1 (en) * | 2020-03-17 | 2021-09-23 | Tauriga Sciences Inc. | Medicated cannabinoid compositions, methods of manufacturing, and methods of treatment |
| US11160757B1 (en) | 2020-10-12 | 2021-11-02 | GW Research Limited | pH dependent release coated microparticle cannabinoid formulations |
| KR20220084761A (ko) * | 2020-12-14 | 2022-06-21 | 강원대학교산학협력단 | 헴프 껍질 추출물을 포함하는 인지기능 개선용 조성물 |
| CN113368086B (zh) * | 2021-08-11 | 2021-12-03 | 龙麻(上海)医药研发有限责任公司 | 一种大麻素组合物及其在制备治疗帕金森、阿尔茨海默等神经退行性疾病的药物中的应用 |
| WO2024033521A1 (en) | 2022-08-12 | 2024-02-15 | GW Research Limited | Oral solid dosage forms comprising cannabinoids |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2337633B (en) | 1998-05-20 | 2003-04-02 | Mitel Corp | Method of forming capacitors in a semiconductor device |
| DE10051427C1 (de) * | 2000-10-17 | 2002-06-13 | Adam Mueller | Verfahren zur Herstellung eines Tetrahydrocannabinol- und Cannabidiol-haltigen Extraktes aus Cannabis-Pflanzenmaterial sowie Cannabis-Extrakte |
| CA2438097C (en) | 2001-02-14 | 2006-04-25 | Gw Pharma Limited | Cannabinoids pharmaceutical formulations |
| CH695661A5 (de) * | 2001-03-06 | 2006-07-31 | Forsch Hiscia Ver Fuer Krebsfo | Pharmazeutische Zusammensetzung. |
| GB2377218A (en) | 2001-05-04 | 2003-01-08 | Gw Pharmaceuticals Ltd | Process and apparatus for extraction of active substances and enriched extracts from natural products |
| GB2381450B (en) * | 2001-10-31 | 2006-05-31 | Gw Pharma Ltd | Compositions for administration of natural or synthetic cannabinoids by vaporisation |
| DE10226494A1 (de) | 2002-06-14 | 2004-01-08 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Filmförmige mucoadhäsive Darreichungsformen zur Verabreichung von Cannabis-Wirkstoffen |
| EP2314284B1 (en) | 2002-08-14 | 2017-02-15 | GW Pharma Limited | Cannabinoid liquid formulations for mucosal administration |
| GB2392093B (en) * | 2002-08-14 | 2006-03-08 | Gw Pharma Ltd | Pharmaceutical formulations |
| GB2391865B (en) | 2002-08-14 | 2005-06-01 | Gw Pharma Ltd | Improvements in the extraction of pharmaceutically active components from plant materials |
| US6946150B2 (en) * | 2002-08-14 | 2005-09-20 | Gw Pharma Limited | Pharmaceutical formulation |
| WO2004100893A2 (en) * | 2003-05-12 | 2004-11-25 | Indevus Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treatment of inflammatory diseases using ct-3 or analogs thereof |
| US9168278B2 (en) | 2004-11-16 | 2015-10-27 | Gw Pharma Limited | Use for cannabinoid |
| GB2434312B (en) | 2006-01-18 | 2011-06-29 | Gw Pharma Ltd | Cannabinoid-containing plant extracts as neuroprotective agents |
| WO2008024490A2 (en) | 2006-08-24 | 2008-02-28 | Theraquest Biosciences, Inc. | Oral pharmaceutical formulations of abuse deterrent cannabinoids and method of use |
| GB2450493A (en) | 2007-06-25 | 2008-12-31 | Gw Pharma Ltd | Cannabigerol for use in treatment of diseases benefiting from agonism of CB1 and CB2 cannabinoid receptors |
| GB2479153B (en) | 2010-03-30 | 2014-03-19 | Gw Pharma Ltd | The phytocannabinoid cannabidivarin (CBDV) for use in the treatment of epilepsy |
| GB201111261D0 (en) | 2011-07-01 | 2011-08-17 | Gw Pharma Ltd | Cannabinoids for use in the treatment of neuro-degenerative diseases or disorders |
-
2006
- 2006-01-18 GB GB0601013A patent/GB2434312B/en active Active
-
2007
- 2007-01-17 PL PL07704916T patent/PL1976506T3/pl unknown
- 2007-01-17 DK DK07704916.1T patent/DK1976506T3/da active
- 2007-01-17 SI SI200732127T patent/SI1976506T1/sl unknown
- 2007-01-17 LT LTEP07704916.1T patent/LT1976506T/lt unknown
- 2007-01-17 EP EP10189019.2A patent/EP2332533B1/en active Active
- 2007-01-17 ES ES10189019T patent/ES2698370T3/es active Active
- 2007-01-17 EP EP07704916.1A patent/EP1976506B1/en active Active
- 2007-01-17 DK DK10189019.2T patent/DK2332533T3/en active
- 2007-01-17 HU HUE07704916A patent/HUE046388T2/hu unknown
- 2007-01-17 PT PT10189019T patent/PT2332533T/pt unknown
- 2007-01-17 LT LTEP10189019.2T patent/LT2332533T/lt unknown
- 2007-01-17 PL PL10189019T patent/PL2332533T3/pl unknown
- 2007-01-17 PT PT77049161T patent/PT1976506T/pt unknown
- 2007-01-17 US US12/087,847 patent/US8673368B2/en active Active
- 2007-01-17 HU HUE10189019A patent/HUE041959T2/hu unknown
- 2007-01-17 ES ES07704916T patent/ES2746973T3/es active Active
- 2007-01-17 SI SI200732073T patent/SI2332533T1/sl unknown
- 2007-01-17 CA CA2636634A patent/CA2636634C/en active Active
- 2007-01-17 WO PCT/GB2007/000122 patent/WO2007083098A1/en active Application Filing
-
2014
- 2014-01-24 US US14/163,019 patent/US9205063B2/en active Active
-
2018
- 2018-11-20 CY CY20181101225T patent/CY1121136T1/el unknown
-
2019
- 2019-09-19 CY CY20191100987T patent/CY1122076T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2007083098A1 (en) | 2007-07-26 |
| DK2332533T3 (en) | 2018-12-10 |
| US20100239693A1 (en) | 2010-09-23 |
| SI2332533T1 (sl) | 2019-02-28 |
| EP2332533B1 (en) | 2018-08-22 |
| PL1976506T3 (pl) | 2020-01-31 |
| CY1122076T1 (el) | 2020-11-25 |
| EP1976506B1 (en) | 2019-06-26 |
| SI1976506T1 (sl) | 2019-11-29 |
| HUE046388T2 (hu) | 2020-03-30 |
| CA2636634A1 (en) | 2007-07-26 |
| LT1976506T (lt) | 2019-10-10 |
| CA2636634C (en) | 2017-07-11 |
| GB2434312B (en) | 2011-06-29 |
| PT1976506T (pt) | 2019-10-15 |
| US20140377382A1 (en) | 2014-12-25 |
| ES2746973T3 (es) | 2020-03-09 |
| GB0601013D0 (en) | 2006-03-01 |
| US9205063B2 (en) | 2015-12-08 |
| HUE041959T2 (hu) | 2019-06-28 |
| DK1976506T3 (da) | 2019-10-07 |
| GB2434312A (en) | 2007-07-25 |
| US8673368B2 (en) | 2014-03-18 |
| PT2332533T (pt) | 2018-11-29 |
| PL2332533T3 (pl) | 2019-02-28 |
| EP1976506A1 (en) | 2008-10-08 |
| EP2332533A1 (en) | 2011-06-15 |
| CY1121136T1 (el) | 2020-05-29 |
| LT2332533T (lt) | 2018-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2698370T3 (es) | Extractos de plantas que contienen canabioniodes como agentes neuroprotectores | |
| Strathearn et al. | Neuroprotective effects of anthocyanin-and proanthocyanidin-rich extracts in cellular models of Parkinson׳ s disease | |
| Machado et al. | Antidepressant-like effect of rutin isolated from the ethanolic extract from Schinus molle L. in mice: evidence for the involvement of the serotonergic and noradrenergic systems | |
| Bournival et al. | Protective effects of resveratrol and quercetin against MPP+-induced oxidative stress act by modulating markers of apoptotic death in dopaminergic neurons | |
| Comelli et al. | Antihyperalgesic effect of a Cannabis sativa extract in a rat model of neuropathic pain: mechanisms involved | |
| Mukherjee et al. | Antifilarial effects of polyphenol rich ethanolic extract from the leaves of Azadirachta indica through molecular and biochemical approaches describing reactive oxygen species (ROS) mediated apoptosis of Setaria cervi | |
| Khan et al. | Neuroprotective efficacy of Nardostachys jatamansi and crocetin in conjunction with selenium in cognitive impairment | |
| AU2011234225B2 (en) | Use of the phytocannabinoid cannabidivarin (CBDV) in the treatment of epilepsy | |
| KR102107715B1 (ko) | 피토칸나비노이드 칸나비디바린(ｃｂｄｖ) 및 칸나비디올(ｃｂｄ)를 포함한 약학적 조성물 | |
| ES2734991T3 (es) | Cannabinoides para uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos neurodegenerativos | |
| Wagner et al. | Comparative study of quercetin and its two glycoside derivatives quercitrin and rutin against methylmercury (MeHg)-induced ROS production in rat brain slices | |
| Fedotova et al. | Therapeutical strategies for anxiety and anxiety-like disorders using plant-derived natural compounds and plant extracts | |
| Zhang et al. | Anti-inflammatory and neuroprotective effects of natural cordycepin in rotenone-induced PD models through inhibiting Drp1-mediated mitochondrial fission | |
| Ogawa et al. | The protective effects of bilberry and lingonberry extracts against UV light-induced retinal photoreceptor cell damage in vitro | |
| Yuan et al. | Euxanthone Attenuates Aβ 1–42-induced oxidative stress and apoptosis by triggering autophagy | |
| Ismail et al. | Beneficial effects of TQRF and TQ nano-and conventional emulsions on memory deficit, lipid peroxidation, total antioxidant status, antioxidants genes expression and soluble Aβ levels in high fat-cholesterol diet-induced rats | |
| Samad et al. | Banana fruit pulp and peel involved in antianxiety and antidepressant effects while invigorate memory performance in male mice: Possible role of potential antioxidants. | |
| NZ719268A (en) | Compositions and methods useful in treatment of lower urinary tract symptoms, benign prostatic hyperplasia, erectile dysfunction | |
| Anesti et al. | Effect of rutin on anxiety-like behavior and activity of acetylcholinesterase isoforms in specific brain regions of pentylenetetrazol-treated mice | |
| Jiang et al. | Neuroprotective effects of rhynchophylline against Aβ1–42-Induced oxidative stress, neurodegeneration, and memory impairment Via Nrf2–ARE activation | |
| Carmona-Aparicio et al. | Dose-dependent behavioral and antioxidant effects of quercetin and methanolic and acetonic extracts from heterotheca inuloides on several rat tissues following kainic acid-induced status epilepticus | |
| Magni et al. | Flavonoids bridging the gut and the brain: Intestinal metabolic fate, and direct or indirect effects of natural supporters against neuroinflammation and neurodegeneration | |
| Parra-Paz et al. | Chronic feeding with 3% dried raw blueberries (V. corymbosum) reduces apomorphine-induced rotations and striatal dopaminergic loss in hemiparkinsonian rats | |
| Banerjee et al. | Andrographolide induces oxidative stress-dependent cell death in unicellular protozoan parasite Trypanosoma brucei | |
| Zhang et al. | Elucidation of the molecular mechanism of tempol in pentylenetetrazol-induced epilepsy in mice: Role of gamma-aminobutyric acid, tumor necrosis factor-alpha, interleukin-1β and c-Fos |