ES2694025T3 - Derivados nuevos de oxazafosforinas y usos terapéuticos de los mismos - Google Patents

Derivados nuevos de oxazafosforinas y usos terapéuticos de los mismos Download PDF

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Angelo Paci
Thierry Martens
Michaël RIVARD
Didier Desmaële
Charles SKARBEK
Patrick Couvreur
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en la que: - A es O, S, -NH- o un resto espaciador que tiene un peso molecular de hasta 500 g·mol-1 seleccionado del grupo que consiste en: - aminoácidos, dipéptidos; - grupos poliéter, tales como polietilen glicol o polipropilen glicol, que comprenden preferiblemente de 2 a 6 monómeros; - ligadores de hidrazona, - -O-(C>=S)-S-, -ONH-, -ONR'-, -NR'O-, -NHO-, en los que R' es un alquilo C1-C6, preferiblemente un alquilo C1-C3, - Y1-(CH2)n-Y2, en el que n es un número entero de 1 a 8, y Y1-(CH2-CH2-O)a-CH2-CH2-Y2, en el que a es un número entero de 1 a 5, en la que Y1 y Y2 se seleccionan independientemente de -O-, -NH-, -S-, -OC(O)-, - C(O)NR'-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -O-C(S)-S-, -ONH-, -ONR'-, -OC(O)-O-, NR'C(S)S-, -C(O)O-, -S-C(S)-O-NR', - NHO-, -NR'O-, -SC(S)NR'-, y -NR'C(O)-, en los que R' es un alquilo C1-C6, preferiblemente alquilo C1-C3, - R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, -CH(CH3)-CH2-X y -(CH2)2-X, en los que X es un átomo de halógeno, preferiblemente seleccionado de Cl, Br o I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Derivados nuevos de oxazafosforinas y usos terapeuticos de los mismos
La presente invencion se refiere a derivados nuevos de oxazafosforinas utiles para el tratamiento de canceres. Antecedentes de la invencion
Las oxazafosforinas pertenecen a los agentes alquilantes, que se han usado de manera generalizada en la practica clmica rutinaria para tratar varios tipos de cancer, desde tumores de tejidos blandos hasta linfomas. Las oxazafosforinas incluyen ifosfamida (IFO), ciclofosfamida (CPM) y trofosfamida, que tienen una estructura isomerica que contiene uno, dos o tres grupos cloroetilo unidos a los atomos de nitrogeno. Como profarmacos, estos compuestos requieren una activacion metabolica realizada mediante el citocromo P450 (CYP) hepatico espedfico. Esta activacion produce intermedios hidroxilados que mediante un mecanismo de apertura del anillo liberan el farmaco activo, concretamente la mostaza nitrogenada que muestra citotoxicidad mediante entrecruzamientos del ADN. La ruta de activacion principal de IFO se lleva a cabo mediante CYP3A4, e implica una reaccion de oxidacion en el atomo de carbono C-4, que conduce a 4-hidroxi-ifosfamida (4-HO-IFO). 4-HO-IFO da lugar a la mostaza alquilante de manera concurrente con acrolema por medio de un equilibrio tautomerico y un proceso de Michael inverso. La acrolema es responsable de la toxicidad urologica, caracterizada por cistitis hemorragica. La toxicidad relacionada con acrolema se puede atenuar mediante la co-administracion de mercaptoetanosulfonato sodico. Ademas, las oxazafosforinas tambien pueden provocar neurotoxicidad y nefrotoxicidad debido a la liberacion de cloroacetaldehfdo, un metabolito producido por la oxidacion de las cadenas laterales de las moleculas por medio de la accion del citocromo, en particular CYP2B6 (vease la Figura 5).
Para evitar estas toxicidades, se ha investigado la farmacomodulacion de las oxazafosforinas. Se ha propuesto la oxidacion qmmica del centro del carbono C-4 para proporcionar analogos pre-activados capaces de liberar las mostazas alquilantes sin someterlas a la metabolizacion mediante el citocromo P450. Ya se han preparado muchos derivados, tales como derivados 4-metoxi (Paci et al., 2001, Bioorg Med Chem Lett, 11, 1347-1349), pero se descubrio que la mayona de ellos son demasiado inestables para el desarrollo posterior, o no tienen ventajas sobre el uso de IFO.
La solicitud de patente WO2012/076824 describe derivados de ifosfamida SQ-IFO y SQ-tio-lFO que comprenden un radical escualenoilo en el carbono C-4. Se demostro que estos compuestos muestran citotoxicidad sobre varias celulas cancerosas, y son capaces de auto-organizarse en nanopartmulas gracias a su larga cola hidrofoba. Sin embargo, los derivados de escualenoilo no son facilmente accesibles, y su preparacion puede requerir el uso de reactivos toxicos, que en general se excluyen de la smtesis de ingredientes activos para el uso en medicina.
Todavfa existe la necesidad de derivados nuevos de oxazafosforina para el tratamiento de canceres.
Sumario de la invencion
En un primer aspecto, la invencion se refiere a un compuesto de formula (I):
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en la que:
A es O, S, -NH- o un resto espaciador que tiene un peso molecular de hasta 500 gmol-1 seleccionado del grupo que consiste en:
- aminoacidos, dipeptidos;
- grupos polieter, tales como polietilen glicol o polipropilen glicol, que comprenden preferiblemente de 2 a 6 monomeros;
- ligadores de hidrazona;
- -O-(C=S)-S-, -ONH-, -O-NR'-, -NR'O-, -NHO-, en los que R' es un alquilo C1-C6, preferiblemente un alquilo C1-
C3,
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- Yi-(CH2)n-Y2, en el que n es un numero entero de 1 a 8, y Yi-(CH2-CH2-O)a-CH2-CH2-Y2, en el que a es un numero entero de 1 a 5, en el que Y1 y Y2 se seleccionan independientemente de -O-, -NH-, -S-, -OC(O)-, - C(O)NR'-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -O-C(S)-S-, -ONH-, -ONR'-, -OC(O)-O-, NR'C(S)S-, -C(O)O-, -C(O)O-, -SC(S)- O-NR'-, -NHO-, -NR'O-, -SC(S)NR'-, -NR'C(O)-, en los que R' es un alquilo C1-C6, preferiblemente un alquilo C1-
C3,
- R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, -CH(CH3)-CH2-X y -(CH2)2-X, en los que X es un atomo de halogeno, preferiblemente seleccionado de Cl, Br o I,
o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
En ciertas realizaciones, al menos dos de R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -CH(CH3)-CH2-X y - (CH2)2-X.
En otros aspectos adicionales o alternativos, el compuesto de formula (I) es tal que:
- R2 es H, y
- R3 y R1 son -CH(CH3)-CH2-X o -(CH2)2-X, preferiblemente con X = Cl o Br.
Preferiblemente, el compuesto es
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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
El compuesto de la invencion se puede usar como farmaco, preferiblemente como agente inmunosupresor o como farmaco antineoplasico. Por lo tanto, la invencion tambien se refiere al uso de un compuesto de formula (I) en el tratamiento o la prevencion del cancer, preferiblemente en el tratamiento del cancer.
El cancer se puede seleccionar del grupo que consiste en sarcomas tales como osteosarcoma, sarcoma de tejidos blandos y sarcoma pediatrico de tejidos blandos, cancer de mama, canceres genitourinarios tales como canceres de prostata, vejiga, testiculo, cuello uterino u ovarios, y cancer de pulmon tal como carcinoma de pulmon no microdtico y carcinoma de pulmon microdtico.
El compuesto de la invencion se puede administrar por vfa intravenosa o vfa oral. En ciertas realizaciones, el compuesto de la invencion se administrara en combinacion con mercaptoetano sulfonato sodico (mesna) y/o con un agente antineoplasico adicional. En ciertas realizaciones adicionales, el compuesto de la invencion se formula en forma de una nanoparticula.
En un aspecto adicional, la invencion se refiere a una nanoparticula formada por un compuesto de la invencion. Un objetivo adicional de la invencion es una composition farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I), y dicho compuesto se formula opcionalmente en forma de una nanoparticula, y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
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Figuras
La Figura 1 muestra la proportion de 4-HO-IFO/geraniloxi-IFO en funcion del tiempo en el plasma de ratones. La liberation de 4-OH-IFO fue de hasta un 20% para Geraniloxi-IFO en forma libre (Ger-IFO-NP) y hasta un 45% para nanoparticulas de geraniloxi-lFO (Ger-IFO-NP). En contraste, IFO no libera 4-OH-IFO en estas condiciones ex vivo.
La Figura 2 muestra la citotoxicidad in vitro de IFO, geraniloxi-lFO (Geraniloxi-IFO) en forma bruta y nanoparticulas de geraniloxi-IFO (Geraniloxi-IFO nano) en celulas RMS-1 tras una incubation de 72 horas. Eje X: Concentration en ^M (escala logantmica). Eje Y: porcentaje de viabilidad celular.
La Figura 3 muestra el crecimiento tumoral en ratones a los que se xenoinjerto un tumor RD. A los ratones se les administro de manera intravenosa placebo (vehmulo), Geraniloxi-IFO (158 mg/kg equivalente a 100 mg/kg de IFO), geraniol (59 mg/kg) o IFO (300 mg/kg) en forma de una unica dosis, en el dfa 0, por vfa intravenosa. Eje X: dfa tras la administration, eje Y: proporcion del "volumen tumoral en el dla+J" respecto del "volumen tumoral en el dla 0" (Vtjx/Vtj0).
La Figura 4 muestra la conversion de Geraniloxi-IFO e IFO en 4-HO-IFO y metabolitos descloroetilo in vivo en ratones. Eje X: tiempo tras la administracion intravenosa. Eje Y: porcentaje de conversion (metabolitos detectados en el plasma de los ratones).
La Figura 5 muestra la estructura qtimica de ciclofosfamida, ifosfamida (IFO) y trosfofamida, asf como el metabolismo de IFO in vivo.
Description detallada de la invention
La presente invencion se refiere a derivados nuevos de oxazafosforinas que comprenden un radical geranilo en la position C-4. El solicitante demostro que tales derivados son capaces de liberar la mostaza alquilante correspondiente sin la activation preliminar mediante los citocromos. Estos compuestos pueden mostrar asf una buena actividad terapeutica in vivo con efectos adversos neurologicos y nefrologicos reducidos observados para la oxazafosforina correspondiente.
En particular, el solicitante demostro que geraniloxi-IFO es capaz de auto-organizarse en nanoparticulas a pesar de su corta cola lipofila. Es digno de mention que geraniloxi-IFO mostro citotoxicidad hacia lmeas celulares cancerosas tales como A673 y RMS-1 en ausencia de citocromo. Sorprendentemente, la citotoxicidad de Geraniloxi-IFO se incrementa significativamente (20 veces) cuando se formula en forma de nanopartmulas en comparacion con la forma en bruto. En contraste, 13,17-Dimetiloctiloxi-IFO no proporciono una suspension de nanoparticulas, y mostro una escasa actividad citotoxica en lmeas celulares cancerosas tras una incubacion de 72 horas.
Ademas, tambien se demostro que geraniloxi-IFO previene el crecimiento tumoral en un modelo murino de rabdomiosarcoma (tumor de celulas RD xenoinjertado en ratones atimicos). Los datos adicionales de la farmacocinetica demostraron que, cuando se administro por vfa intravenosa en ratones, geraniloxi-IFO se convirtio rapidamente y en su mayor parte en el metabolito 4-hidroxi-ifosfamida (4-HO-IFO), que libera espontaneamente la mostaza alquilante. La conversion de geraniloxi-IFO en metabolitos inactivos de N-descloroetilo, y asf la liberacion de cloroacetaldehfdo neuro- y nefrotoxico, fue inferior a la observada para IFO. Tal resultado ilustra que, al contrario que IFO, geraniloxi-IFO no se metaboliza significativamente mediante CYP2B6.
Asf, un primer aspecto segun la descripcion es un derivado de oxazafosforinas que comprende un radical geranilo.
Tal como se usa en la presente memoria, el radical geranilo se refiere a cualquier radical derivado de geraniol ((trans)-3,7-dimetil-2,6-octadien-1-ol) tal como:
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En ciertos aspectos, la presente descripcion se refiere a un compuesto de formula (I):
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en la que:
- A es O, S, NH, NR', en el que R' es un grupo alquilo, preferiblemente un grupo alquilo C1-C3, o un grupo espaciador que tiene preferiblemente un peso molecular de hasta 500 gmol-1,
- R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, -CH(CH3)-CH2-X y -(CH2)2-X, en los que X es un atomo de halogeno, preferiblemente Cl, Br o I, y mas preferiblemente Br o I
o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
Tal como se usa en la presente memoria, un espaciador se refiere a un resto qufmico que une el radical geranilo al atomo C-4 de oxazafosforina. El espaciador (tambien denominado "ligador") puede ser de cualquier tipo. Por ejemplo, el espaciador puede comprender o puede consistir en un resto seleccionado del grupo que consiste en
- aminoacidos y derivados de los mismos;
- peptidos que comprenden de 2 a 10, preferiblemente de 2 a 5 aminoacidos y derivados de los mismos;
- -N(R')-, en el que R' es un grupo alquilo, en particular un alquilo C1-C3;
- cadenas de hidrocarburos C1-C10 sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados de los grupos -OH, alquilo C1-C4 y alquiloxi C1-C4, y/o que comprenden opcionalmente:
o uno o varios heteroatomos tales como S y O; y/o
o uno o varios grupos qwmicos tales como -NHC(O)-, -OC(O)-, OC(O)O, -NH-, -NH-C(O)-NH-, -S-S-, y - CR"=N-NH-C(O)-, -ONH-, -ONR'- -O-C(=S)-S-, -C(=S)-S-, y/o
o uno o varios grupos heteroarilo o arilo, y/o
o uno o varios ciclos o heterociclos alifaticos, que comprenden preferiblemente de 4 a 6 atomos, y sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados de grupos -OH, alquilo C1-C4 y alquiloxi C1-C4,
en los que R" es H, un grupo arilo, o un grupo alquilo tal como un grupo alquilo C1-C6, preferiblemente un grupo alquilo C1-C3, y R' es un grupo alquilo tal como un grupo alquilo C1-C6, en particular un grupo alquilo
C1-C3.
En particular, el espaciador se puede seleccionar del grupo que consiste en:
- aminoacidos y derivados de los mismos;
- peptidos que comprenden de 2 a 10, preferiblemente de 2 a 5 aminoacidos y derivados de los mismos;
- cadenas de hidrocarburos C1-C10 que comprenden opcionalmente uno o varios heteroatomos tales como S y O; y/o uno o varios grupos qwmicos tales como -NhC(O)-, -OC(O)-, -NH-, -NH-C(O)-NH-, -S-S-, y -CH=N-NH- C(O)- y/o uno o varios grupos heteroarilo o arilo, y dichas cadenas de hidrocarburos estan sustituidas opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados de grupos -OH, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4, y
- combinaciones de los mismos
Tal como se usa en la presente memoria, un grupo "Arilo" se refiere a un anillo aromatico sustituido o sin sustituir. Preferiblemente, el grupo arilo es un grupo fenilo sustituido opcionalmente con uno o varios grupos tales como alquilo C1-C4, alquiloxi C1-C4, OH o atomos de halogeno.
Tal como se usa en la presente memoria, un "Heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromatico en el que uno o varios atomos aromaticos son un heteroatomo tal como N, O o S. El grupo heteroarilo puede estar sustituido o sin sustituir, y preferiblemente comprende de 4 a 6 atomos dclicos. Los ejemplos de grupos heteroarilo son, sin limitacion, grupos piridinilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazilo, triazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo o isoxazolilo.
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Tal como se usa en la presente memoria, los "Heterociclos" alifaticos se refieren a un sistema de anillo no aromatico en el que uno o varios atomos aromaticos son un heteroatomo tal como N, O o S. El grupo heteroarilo puede estar sustituido o sin sustituir, y preferiblemente comprende de 4 a 6 atomos dclicos. Los ejemplos de heterociclos alifaticos son, sin limitation, morfolina, piperazina, pirrolidina, dioxano, piperidina, tetrahidrofurano y similares.
Tal como se usa en la presente memoria, los grupos alquilo C1-C4 abarcan los grupos metilo, etilo, propilo y butilo.
Tal como se usa en la presente memoria, la expresion "farmaceuticamente aceptable" se refiere a composiciones, compuestos, sales y similares que son adecuados, dentro del alcance del buen juicio medico, para entrar en contacto con los tejidos del sujeto o que se pueden administrar al sujeto sin una toxicidad excesiva u otras complicaciones que corresponden a una proportion beneficio/riesgo razonable.
Tal como se usa en la presente memoria, la expresion "solvato" o "solvato farmaceuticamente aceptable" se refiere a un solvato formado a partir de la asociacion de una o mas moleculas de compuestos de la invention con una o mas moleculas de disolvente. El termino solvatos incluye los hidratos tales como hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato y similares.
Tal como se usa en la presente memoria, la expresion "sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a las sales atoxicas que en general se pueden preparar poniendo en contacto el compuesto de la invencion con un acido organico o inorganico adecuado. Por ejemplo, las sales farmaceuticas pueden ser, sin limitacion, acetatos, bencenosulfonatos, benzonatos, bicarbonatos, bisulfatos, bitartratos, bromuros, butiratos, carbonatos, cloruros, citratos, difosfatos, fumaratos, yoduros, lactatos, lauratos, malatos, maleatos, mandelatos, mesilatos, oleatos, oxalatos, palmitatos, fosfatos, propionatos, succinatos, sulfatos, tartratos, y similares.
En ciertos aspectos, el espaciador se selecciona de aminoacidos, dipeptidos y derivados de los mismos. Por ejemplo, el espaciador se puede basar en citrulina, lisina, ornitina, alanina, fenilalanina, cistema, glicina, valina, leucina y dipeptidos de los mismos. Como ejemplo de ligador dipeptidico, se puede citar un ligador de valina- citrulina.
En algunos otros aspectos, el espaciador puede ser una cadena de hidrocarburo como se describio anteriormente. Por ejemplo, el espaciador puede ser un grupo polieter, tal como polietilen glicol o polipropilen glicol, que comprende preferiblemente de 2 a 6 monomeros. De manera alternativa, el espaciador puede ser un ligador de hidrazona.
En algunos otros aspectos, A se selecciona de NH, O, S, NR', ONH, ONR', OC(O)O, OC(S)S, N(R')C(S)S-, y sus combinaciones con grupos polieter, tales como polietilen glicol o polipropilen glicol, que comprenden preferiblemente de 2 a 6 monomeros, en los que R' es un alquilo, preferiblemente un alquilo C1-C3.
En ciertos aspectos, el espaciador puede ser Yi-(CH2)n-Y2, en el que n es un numero entero de 1 a 8, o Yi-(CH2- CH2-OVCH2-CH2-Y2, en el que a es un numero entero de 1 a 5, en los que
Yi y Y2 se seleccionan independientemente de -O-, -NH-, -S-, -OC(O)-, -C(O)NR'-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -O-C(S)-S-, -NR'-, -ONH-, -ONR'-, -OC(O)-O-, NR'C(S)S-, y -C(O)O-, en los que R' es un alquilo, preferiblemente alquilo C1-C3.
En un aspecto particular, el espaciador puede ser Yi-(CH2)n-Y2, en el que n es un numero entero de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, y Yi y Y2 se seleccionan independientemente de -O-, -NH-, -S-, -OC(O)-, -C(O)NH-, - NHC(O)-, y -C(O)O-.
En ciertos aspectos adicionales, A se selecciona del grupo que consiste en O, S, -NH- y un ligador de cisteamina (es decir, -C(O)NH-CH2-CH2-S-), ligador de valina-citrulina y ligador de cistema. Los espaciadores adecuados segun la description tambien abarcan:
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en la que m es un numero entero de 0 a 9 y R" es H o un grupo alquilo, tal como un alquilo C1-C6, preferiblemente un grupo alquilo C1-C3.
Otros ejemplos de espaciadores adecuados consisten en, o comprenden, uno de los siguientes restos:
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en las que p es un numero entero de 0 a 4, preferiblemente 1 y R" es H o un grupo alquilo, tal como un alquilo C1-C6, preferiblemente un grupo alquilo C1-C3.
En ciertos aspectos alternativos o adicionales, al menos dos grupos de R1, R2 y R3 se seleccionan 5 independientemente de -CH(CH3)-CH2-X y -(CH2)2-X, y el grupo restante es -H. En algunos otros aspectos, R1, R2 y
R3 se seleccionan independientemente de -CH(CH3)-CH2-X y-(CH2)2-X.
En ciertos aspectos adicionales, R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y -(CH2)2-X.
En ciertos aspectos mas especfficos, el compuesto de la descripcion tiene una de las siguientes formulas (la), (Ib) o (lc):
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en las que X y A son como se definieron para la formula (I) y R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de H o CH3.
En ciertos aspectos, el compuesto de la descripcion se selecciona del grupo que consiste en:
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- un compuesto de formula (la) en el que R4 = R5 = H

- un compuesto de formula (Ia) en el que R4 = R5 = CH3

- un compuesto de formula (lb) en el que R4 = R5 = H

- un compuesto de formula (lb) en el que R4 = R5 = CH3
- un compuesto de formula (Ic) en el que R4 = R5 = R6 = H y
- un compuesto de formula (Ic) en el que R4 = R5 = R6 = CH3
Preferiblemente, X es Br o Cl y/o A es O, S o -Yi-(CH2)n-Y2 como se definio en la formula (I), mas preferiblemente O o S.
Los compuestos preferidos segun la description son compuestos de formula (Ia) tales como:
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Otros compuestos de interes segun la descripcion son:
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Se conocen bien los metodos para preparar un compuesto de formula (I). El tecnico experto se puede remitir a los 15 procedimientos habituales. Se proporcionan protocolos generales para preparar los compuestos de la descripcion en
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los Ejemplos de la presente solicitud. El tecnico experto tambien puede adaptar cualquiera de los metodos sinteticos descritos en la solicitud de patente WO2012/076824.
Los compuestos segun la descripcion son capaces de auto-organizarse en nanopartfculas. Dicho autoensamblaje en nanopartfculas puede incrementar la actividad biologica del compuesto, tal como su citotoxicidad, y mejorar su transporte a las celulas cancerosas. Ademas, el compuesto de la descripcion en forma de nanopartfculas puede tener una estabilidad mejorada en comparacion con su forma libre al almacenarlo. En ciertos aspectos, el compuesto de la descripcion esta en forma de nanopartfculas.
Un objetivo adicional de la descripcion es una nanopartfcula que comprende un compuesto de la descripcion. Mas exactamente, un compuesto de la descripcion esta presente como un constituyente, mas preferiblemente como el componente principal de la nanopartfcula, lo que significa que el compuesto de la descripcion puede representar mas del 50% en peso, p.ej. mas del 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 99%, o 99,5% en peso del peso total de la nanopartfcula. En ciertos aspectos, la nanopartfcula se forma mediante un compuesto de la descripcion. En otras palabras, la nanopartfcula es el resultado de la auto-organizacion de las moleculas del compuesto de la descripcion.
El diametro hidrodinamico medio de la nanopartfcula de la descripcion es en general de 10 a 800 nm, preferiblemente de 30 a 500 nm, y en particular de 50 a 400 nm. Por ejemplo, las nanopartfculas pueden tener un diametro hidrodinamico medio de 70 nm a 200 nm, por ejemplo de 100 nm a 250 nm. El diametro hidrodinamico medio se determina preferiblemente mediante dispersion dinamica de luz a 20 °C, por ejemplo mediante el uso de un aparato Nanosizer ZS (Malvern Instrument Ltd, Francia) como se describe en los Ejemplos de la presente solicitud de patente.
Las nanopartfculas del compuesto de formula (I) se pueden obtener disolviendo el compuesto en un disolvente organico tal como acetona o etanol, y despues anadiendo esta mezcla a una fase acuosa con agitacion, lo que conduce a la formacion de nanopartfculas con o sin tensioactivo(s). Los tensioactivos incluyen, por ejemplo, copolfmeros de polioxietileno-polioxipropileno, lauril sulfato sodico, derivados de fosfolfpidos y derivados lipofilos de polietilen glicol.
La descripcion tambien se refiere a un sistema coloidal que contiene las partfculas de la descripcion, preferiblemente en un medio acuoso.
El compuesto de formula (I), la nanopartfcula de la descripcion asf como cualquier compuesto particular descrito en la presente memoria se pueden usar como farmaco, en particular como agente inmunosupresor o como farmaco antineoplasico.
Asf, un aspecto adicional de la descripcion es el uso de un compuesto o una nanopartfcula de la descripcion en el tratamiento o la prevencion del cancer.
La descripcion tambien se refiere a un metodo para tratar o prevenir un cancer en un sujeto, y dicho metodo comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o una nanopartfcula como se definio anteriormente.
La presente descripcion se refiere ademas a un metodo para tratar a un sujeto que necesita inmunosupresion, y el metodo comprende administrar al sujeto una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) o una nanopartfcula como se definio anteriormente.
Tal como se usa en la presente memoria, el termino "cancer" se refiere a un trastorno en mairnferos que implica un crecimiento celular incrementado, y caracterizado por una neoplasia maligna. El cancer puede ser de cualquier tipo. Puede ser un tumor solido o un cancer hematopoyetico. Preferiblemente, el cancer se selecciona del grupo que consiste en carcinoma, sarcoma, linfoma, leucemia, tumor de celulas germinales, blastoma y melanoma. Por ejemplo, el cancer se puede seleccionar, sin limitacion, de leucemia mieloide cronica, leucemia linfoblastica aguda, leucemia linfoblastica aguda positiva para el cromosoma Filadelfia (LLA Ph+), enfermedad de Hodgkin, linfomas de Hodgkin y no Hodgkin, carcinoma de celulas escamosas, cancer de pulmon microcftico, cancer de pulmon no microcftico, glioma, cancer gastrointestinal, cancer renal, cancer ovarico, cancer hepatico, cancer colorrectal, cancer endometrial, cancer renal, cancer de prostata, cancer de tiroides, neuroblastoma, cancer pancreatico, glioblastoma multiforme, cancer de cuello uterino, cancer de estomago, cancer de vejiga, hepatoma maligno, cancer de mama, carcinoma de colon, y cancer de cabeza y cuello, cancer gastrico, tumor de celulas germinales, sarcoma pediatrico, rabdomiosarcoma, sarcoma de Ewing, osteosarcoma, sarcoma de tejidos blandos, linfomas de NK/celulas T sinonasales, mielomas, melanomas, mieloma multiple, leucemia mielogena aguda (LMA), o leucemia linfocftica cronica.
En cierto aspecto preferido, el cancer se puede seleccionar del grupo que consiste en las leucemias cronicas, leucemias linfocfticas agudas, enfermedad de Hodgkin, linfomas de Hodgkin y no Hodgkin, cancer de pulmon, cancer de mama, canceres genitourinarios tales como cancer de prostata, vejiga, testfculo, cuello uterino u ovarios, sarcomas tales como osteosarcoma y sarcoma de tejidos blandos, que incluyen sarcoma pediatrico de tejidos blandos, neuroblastomas, mielomas, y melanomas.
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Mas preferiblemente, el cancer se selecciona de sarcomas que incluyen osteosarcoma y sarcoma de tejidos blandos, cancer de mama, canceres genitourinarios y cancer de pulmon, que incluye carcinoma de pulmon no microdtico y carcinoma de pulmon microdtico.
Tal como se usa en la presente memoria, "el tratamiento del cancer' o "tratar el cancer' incluye curar, retrasar, aliviar o ralentizar la progresion del cancer, o de uno o mas de los smtomas asociados, asf como la prevencion, la atenuacion, la ralentizacion, la inversion o la eliminacion de uno o mas de los smtomas de la enfermedad.
La "prevencion del cancer' incluye prevenir o retrasar el inicio del cancer o uno o mas de los smtomas asociados a dicho cancer. La "prevencion del cancer' tambien se refiere a cualquier acto destinado a mejorar el estado de salud de los pacientes, tal como la terapia, profilaxis y retraso de la enfermedad, y/o prevenir que el paciente se vea afectado por la enfermedad. En ciertos aspectos, esta expresion tambien se refiere a minimizar el riesgo (o la probabilidad) de que un paciente desarrolle dicho cancer, en comparacion con un paciente al que no se le ha administrado el compuesto de la descripcion.
Tal como se usa en la presente memoria, "una cantidad o dosis terapeuticamente eficaz" se refiere a una cantidad del compuesto de la descripcion que previene, elimina, ralentiza el cancer o reduce o retrasa uno o varios smtomas o trastornos provocados por o asociados a dicha enfermedad en el sujeto, preferiblemente un ser humano. Un experto en la tecnica puede determinar y adaptar la cantidad eficaz, y mas en general el regimen de dosis, del compuesto de la descripcion y las composiciones farmaceuticas del mismo. Se puede determinar una dosis eficaz mediante el uso de tecnicas convencionales y observando los resultados obtenidos en circunstancias analogas. La dosis terapeuticamente eficaz del compuesto de la descripcion variara dependiendo de la enfermedad a tratar o prevenir, su gravedad, la via de administracion, cualquier co-terapia implicada, la edad del paciente, el peso, el estado medico general, los antecedentes medicos, etc. En general, la cantidad del compuesto a administrar a un paciente puede oscilar de alrededor de 0,01 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 0,1 mg/kg a 300 mg/kg de peso corporal, por ejemplo de 25 a 300 mg/kg. El compuesto o la nanopartmula de la descripcion se pueden administrar al sujeto diariamente durante varios dfas consecutivos, por ejemplo durante 2 a 10 dfas consecutivos, preferiblemente de 3 a 6 dfas consecutivos. Dicho tratamiento se puede repetir cada dos o tres semanas o cada uno, dos o tres meses. De manera alternativa, el compuesto o la nanopartmula de la descripcion se pueden administrar en forma de una unica dosis una vez a la semana, una vez cada dos semanas, o una vez al mes. El tratamiento se puede repetir una o varias veces al ano.
La administracion del compuesto de la descripcion puede ser topica, parenteral o enteral. De hecho, el compuesto de la descripcion se puede administrar mediante cualquier via convencional que incluye, pero sin limitacion, la via oral, bucal, sublingual, rectal, intravenosa, intramuscular, subcutanea, intraosea, dermica, transdermica, mucosa, transmucosa, intraarticular, intracardiaca, intracerebral, intraperitoneal, intranasal, pulmonar, intraocular, vaginal, o transdermica. De hecho, la via de administracion del compuesto de la descripcion puede variar dependiendo de la enfermedad a tratar y el organo o tejido del paciente afectado por la enfermedad. En ciertos aspectos preferidos, el compuesto de la descripcion se administra por via intravenosa o via oral. Como se menciono anteriormente, el sujeto o paciente es preferiblemente un ser humano.
En un aspecto particular, el compuesto o la nanopartmula de la descripcion se pueden administrar al sujeto en combinacion con un agente terapeutico adicional. El agente terapeutico adicional puede ser un agente antineoplasico. Los ejemplos no limitantes incluyen en particular interferones, cisplatino, bleomicina, fluorouracilo, metotrexato, vincristina, actinomicina, vinorelbina, taxanos tales como paclitaxel y docetaxel, o una antraciclina. Ademas, se puede administrar un ingrediente activo para neutralizar la toxicidad potencial de acrolema, en particular mercaptoetanosulfonato sodico. El compuesto o la nanopartmula de la descripcion y el compuesto adicional se pueden administrar al paciente mediante la misma via o mediante vfas diferentes, de manera simultanea, por separado o sucesivamente.
El compuesto o la nanopartmula de la descripcion se pueden usar en combinacion con radioterapia.
Es evidente que el metodo y uso terapeutico de la descripcion se pueden poner en practica administrando cualquiera de los compuestos descritos en la presente memoria, en particular los compuestos de formula (la), (Ib), (Ic), (IIa) o (Ilb), preferiblemente el compuesto de formula (IIa) o (Ilb).
En un aspecto adicional, la descripcion se refiere al uso de un compuesto de formula (I) o a una nanopartmula del mismo para la fabricacion de un farmaco para ser usado en el tratamiento o la prevencion del cancer, o para ser usado en un tratamiento inmunosupresor.
En un aspecto adicional, la descripcion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) o una sal o solvato farmaceuticamente del mismo, una nanopartmula de la descripcion, asf como cualquier compuesto particular descrito en la presente memoria, y un excipiente farmaceuticamente aceptable. El compuesto o la nanopartmula de la descripcion esta presente como ingrediente activo en dicha composicion farmaceutica.
La composicion farmaceutica de la descripcion puede comprender:
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- del 0,01% al 90% en peso de un compuesto o una nanopartfcula de la descripcion, y
- del 10% al 99,99% en peso de excipiente(s) farmaceuticamente aceptable(s), y el porcentaje se expresa en comparacion con el peso total de la composicion.
Preferiblemente, la composicion farmaceutica puede comprender:
- del 0,1% al 50% en peso de un compuesto o una nanopartfcula de la descripcion, y
- del 50% al 99,9% en peso de excipientes farmaceuticamente aceptables.
Tal composicion farmaceutica se usara preferiblemente en el tratamiento o la prevencion de un cancer, o para proporcionar inmunosupresion.
La composicion farmaceutica de la descripcion se puede formular segun metodos habituales tales como los descritos en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Lippincott Williams & Wilkins; vigesimoprimera edicion, 2005).
Los excipientes farmaceuticamente aceptables que se pueden usar se describen, en particular, en el Handbook of Pharmaceuticals Excipients, American Pharmaceutical Association (Pharmaceutical Press; 6a edicion revisada, 2009). En general, la composicion farmaceutica de la descripcion se puede obtener mezclando un compuesto de formula (I) como se describio anteriormente o nanopartfculas del mismo con al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Los ejemplos de excipientes adecuados incluyen, pero sin limitacion, disolventes tales como agua o mezclas agua/etanol, rellenos, vetnculos, diluyentes, aglutinantes, agentes antiaglomerantes, plastificantes, disgregantes, lubricantes, saborizantes, agentes tamponadores, estabilizantes, colorantes, pigmentos, antioxidantes, antiadherentes, suavizantes, conservantes, tensioactivos, ceras, emulsionantes, agentes humectantes, y deslizantes. Los ejemplos de diluyentes incluyen, sin limitacion, celulosa microcristalina, almidon, almidon modificado, fosfato calcico dibasico dihidrato, sulfato calcico trihidrato, sulfato calcico dihidrato, carbonato calcico, mono- o disacaridos tales como lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, galactosa y sorbitol, xilitol y combinaciones de los mismos. Los ejemplos de aglutinantes incluyen, sin limitacion, almidones, p.ej., almidon de patata, almidon de trigo, almidon de mafz; gomas, tales como goma de tragacanto, goma arabiga y gelatina; hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil metil celulosa; polivinil pirrolidona, copovidona, polietilen glicol y combinaciones de los mismos. Los ejemplos de lubricantes incluyen, sin limitacion, acidos grasos y derivados de los mismos, tales como estearato calcico, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, estearato magnesico, estearato de zinc, o acido estearico, o polialquilenglicoles tales como PEG. El deslizante se puede seleccionar de sflice coloidal, dioxido de silicio, talco y similares. Los ejemplos de disgregantes abarcan, sin limitacion, crospovidona, sales de croscarmelosa tales como croscarmelosa sodica, almidones y derivados de los mismos. Los ejemplos de tensioactivos abarcan, sin limitacion, simeticona, trietanolamina, polisorbatos y derivados de los mismos, tales como tween® 20 o tween® 40, poloxameros, alcoholes grasos tales como alcohol launlico, alcohol cetflico, y alquilsulfatos tales como dodecilsulfato sodico (SDS). Los ejemplos de emulsionantes abarcan, por ejemplo, alcohol etilico, alcohol isopropflico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bendlico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3- butilenglicol, dimetilformamida, aceites, polietilenglicol y esteres de acidos grasos de sorbitan, o mezclas de estas sustancias.
Es evidente que el/los excipiente(s) a combinar con el compuesto activo de la descripcion puede(n) variar en funcion de (i) las propiedades fisicoqmmicas, que incluyen la estabilidad de dicho compuesto activo, (ii) el perfil farmacocinetico deseado para dicho ingrediente activo, (iii) la forma farmaceutica y (iv) la via de administracion.
La composicion de la descripcion se puede administrar mediante cualquier via adecuada, como se menciono anteriormente. La via de administracion puede ser, sin limitacion, subcutanea, intramuscular, intravenosa, oral, dermica, transdermica, pulmonar, intraarticular, intraosea. La composicion farmaceutica puede ser de cualquier tipo. Por ejemplo, la composicion farmaceutica puede ser una forma farmaceutica oral solida, una forma farmaceutica lfquida, una suspension, por ejemplo para una via intravenosa, una forma farmaceutica para aplicacion topica, tal como crema, pomada, gel y similares, un parche, tal como un parche transdermico, un parche mucoadhesivo o comprimido, en particular un aposito o vendaje adhesivo, un supositorio, un aerosol para administracion intranasal o pulmonar. En ciertos aspectos particulares, la composicion farmaceutica puede ser un liofilizado o un polvo liofilizado. Dicho polvo se puede disolver o suspender en un vehfculo adecuado justo antes de administrarlo al paciente, por ejemplo por via intravenosa o via oral.
Las formas farmaceuticas solidas orales abarcan, sin limitacion, los comprimidos, capsulas, pfldoras, y granulos. Opcionalmente, dichas formas solidas orales se pueden preparar con revestimientos y cubiertas, tales como revestimientos entericos u otros revestimientos o cubiertas adecuadas. En la tecnica se conocen bien varios de tales revestimientos y/o cubiertas. Los ejemplos de composiciones de revestimiento que se pueden usar son sustancias polimericas y ceras. Las formas farmaceuticas lfquidas incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elixires farmaceuticamente aceptables. Ademas de los compuestos activos, las formas farmaceuticas lfquidas pueden contener diluyentes inertes usados habitualmente en la tecnica, tales como agua u otros disolventes,
agentes solubilizantes y emulsionantes, como por ejemplo alcohol etflico, alcohol isopropflico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bendlico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, polietilenglicol y esteres de acidos grasos de sorbitan o mezclas de estas sustancias, y similares. Si se desea, la composition tambien puede incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes 5 de suspension, agentes antioxidantes, tampones, agentes modificadores del pH y similares. Las suspensiones, ademas del compuesto o la nanoparticula de la description, pueden contener agentes de suspension, tales como alcoholes isoestearilicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y esteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidroxido de aluminio, bentonita, agar-agar, y similares. Se pueden preparar supositorios vaginales o rectales mezclando los compuestos de la presente descripcion con excipientes o veticulos no irritantes adecuados tales 10 como manteca de cacao, polietilenglicol, o una cera para supositorios, que son solidos a las temperaturas normales pero son liquidos a la temperatura corporal, y, por lo tanto, se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el componente activo. Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, ademas de un compuesto activo de esta descripcion, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidon, tragacanto, derivados de celulosa, polietilen glicoles, siliconas, bentonitas, acido silicico, talco y oxido de zinc, o mezclas de los 15 mismos.
En ciertos aspectos adicionales, la composicion puede comprender otro ingrediente activo tal como un agente antineoplasico, en particular como se describio anteriormente, o un compuesto para prevenir efectos secundarios potenciales tales como mercaptoetanosulfonato sodico.
En los siguientes ejemplos se ilustran otros aspectos de la presente invention, que solamente tienen una naturaleza 20 ilustrativa.
Ejemplo 1: Preparation de derivados de IFO
Se representa la smtesis de ciertos conjugados pre-activados de ifosfamida en el siguiente esquema:
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Se preparo 4-metoxi-ifosfamida (4-MeO-IFO, 1) mediante la oxidation anodica de ifosfamida en metanol como se 25 describio en Paci et al., 2001, Bioorg Med Chem Lett, 11, 1347-1349. La sustitucion del grupo metoxi por las cadenas alquilo relevantes aprovecho la formation de la sal de iminio tras el tratamiento con acido de Lewis de 4- MeO-IFO.
Brevemente, a una disolucion con agitation de 4-MeO-IFO (2) (200 mg, 0,68 mmol) en CH2Cl2 anhidro (10 mL) se le anadio gota a gota BF3OEt2 (172 ^L, 0,68 mmol) a -78 °C. Despues de 45 minutos, se anadio gota a gota una 30 disolucion de RYH (210 mg, 1,37 mmol) en CH2Cl2 (0,5 mL), la mezcla se agito durante 1 h adicional a -78 °C y se paro mediante la adicion de 10 mL de una disolucion saturada de Na2CO3. Tras la extraction con CH2Cl2 (3x20 mL), las fases organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presion reducida. El residuo obtenido se purifico mediante cromatografia en columna.
- Geraniloxi-IFO (3b):
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RYH = geraniol
Purificacion: gel de sflice, CH2Cl2:(CH3)2CO:Et3N (95:5:0,5, v:v:v)
Residuo oleoso amarillo obtenido (80 mg, rendimiento 25%)
RMN en CD3^CO:
31P 5(ppm): 8,5
13C 5(ppm): 16,7 (Ci8 o C19); 17,8 (C18 o C19); 25,9 (C20); 27,1 (C14 o C15); 31,1 (C5); 40,23 (C14 o C15); 43,6 (C7); 44,1 (Cs); 46,5 (C10); 50,1 (C9); 63,3 (C6); 64,9 (C11); 88,8 (C4); 121,7 (C12 o C16); 124,8 (C12 o C16); 131,8 (C17); 140,7 (C13).
1H 5(ppm): 1,35 (d, 1H, J=14 Hz, H5a), 1,60 (s, 3H, H18 o H19), 1,66 (s, 3H, H18 o H19), 1,78 (s, 3H, H20), 1,85 (m, 1H, H5P), 2,11 (m, 2H), 2,22 (m, 2H,), 3,05 (m, 1H, H9a), 3,17 (m, 2H, H7), 3,33 (m, 2H), 3,73 (m, 5H), 3,84 (m, 2H, H6a), 4,21 (m, 1H, H6P), 4,30 (dd, 1H, J=4 y 21 Hz, H5), 5,26 (m, 1H, H12 o H16), 5,42 (m, 1H, H12 o H16).
MS (+ESI):m/z (%) 413,2 (100) [M+H]+; 415,2 (65) [M+2+H]+.
HRMS (+ESI): m/z 413,1524 ([M+H]+ calc. para C36H60Cl2N3O3PS: 413,1527).
- Pentiloxi-IFO (3a)
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RYH = pentanol
Purificacion: gel de sflice, CH2Cl2:(CH3)2CO:Et3N (95:5:0,5, v:v:v)
Aceite amarillo (90 mg, rendimiento 33%)
1H RMN ((CD3)2CO, 400 MHz): 5 0,92 (t, 3H, J = 7,1 Hz, O(CH2)4CH3), 1,30-1,45 (m, 4H, CH3CH2CH2), 1,62 (m, 2H, OCH2CH2), 2,02-2,07 (m, 3H, H5 y NH), 3,16-3,30 (m, 2H, OCH2CH2), 3,47-3,55 (m, 4H, NCH2CH2Cl y NHCH2CH2Cl) 3,60-3,65 (m, 2H, NCH2CH2CO, 3,70-3,75 (m, 2H, NHCH2CH2CO, 4,05-4,20 (m, 1H, H), 4,35-4,50 (m, 1H, H6), 4,704,80 (dd, 1H, J = 20,5 Hz y J = 2,9 Hz, H4) ppm.
13C RMN ((CD3)2CO, 100 MHz): 5 14,3 (CH3, O(CH2)4CH3), 23,2 (CH2, O(CH2)3CH2CH3), 29,3 (CH2, O(CH2)2CH2CH2CH3), 30,4 (CH2, OCH2CH2(CH2)2CH3), 30,9 (CH2, C5), 43,6 (CH2, NCH2CH2Cl), 44,0 (CH2, NHCH2CH2Cl), 46,6 (CH2, NHCH2CH2CO, 50,2 (CH2, NCH2CH2Cl), 63,2 (CH2, C6), 68,6 (CH2, OCH2(CH2)3CH3), 89,8 (CH, C4) ppm.
31P RMN ((CD3)2CO, 160 MHz): 5 7,60 (s) y 8,46 (s). MS (+ESI):m/z (%) 347,1 (100)
[M+H]+; 349,1 (70) [M+2+H]+.
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HRMS (+ESI): m/z 347,1049 ([M+H]+ calc. para C12H25CI2N2O3P: 347,1058). - 13,17-Dimetiloctiloxi-IFO (3c)
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RYH = 3,7-dimetiloctanol
Purification: gel de sflice, CH2Cl2:(CH3)2CO:Et3N (95:5:0,5, v:v:v)
Residuo oleoso marron (90 mg, rendimiento 28%)
1H RMN ((CD3)2CO, 400 MHz): 5 0,74 (m, 9H, O(CH2)2CH(CH3)(CH2)2CH(CH3)2), 1,05-1,20 (m, 4H, (CH2)2CH(CH3)2), 1,60-1,70 (m, 2H, NCH2CH2CI), 2,01-2,07 (m, 2H, H6), 2,91 (s, 1H, NH), 3,15-3,30 (m, 4H, NCH2CH2CI y NHCH2CH2CI), 3,45-3,60 (m, 4H,NCH2CH2Cl y NHCH2CH2CI), 3,64 (m, 2H, H11), 4,05-4,19 (m, 1H, H5), 4,35-4,50 (m, 1H, H5), 4,70 (m, 1H, H4).
13C RMN ((CD3)2CO, 100 MHz): 5 20,0 (CH3, CH(CH3)2), 23,0 (CH3, CH(CH3)2), 25,4 (CH3, CH2CH(CH3)), 28,7 (CH3, CH2(CH2)2CH(CH3)2), 30,5 (CH2, C5), 40,0 (CH2, NHCH2CH2CI), 43,6 (CH2, CH2CH2CH(CH3)2), 44,0 (CH2, NCH2CH2CI), 46,7 (CH2, NCH2CH2CI), 49,7 (CH2, OCH2CH2CH(CH3)), 50,3 (CH2, NHCH2CH2CI), 63,2 (CH2, C6), 66,7 (CH2, OCH2CH2CH(CH3)), 89,8 (CH, C4) ppm.
31P RMN ((CD3)2CO, 160 MHz): 5 8,47 (s) y 7,55 (s) ppm.
MS (+ESI): m/z (%) 417,2 (100) [M+H]+; 419,2 (70) [M+2+H]+.
HRMS (+ESI): m/z 417,1839 ([M+H]+ Calc. para C36H62CI2N3O3PS: 417,1840)
Ejemplo 2: Preparation de nanoensamblajes supramoleculares (nanoparticulas) (NEs)
- Materiales y metodos
Se prepararon nanoensamblajes (NEs) del profarmaco Geraniloxi-IFO (3b) a una concentration de 2 mg/mL y 5 mg/ml en una unica etapa mediante la nanoprecipitacion de la disolucion (8 mg/mL en acetona) en agua MilliQ® (proportion acetona:agua 1:4; v:v). La formation de NEs se dio inmediatamente sin el uso de ningun tensioactivo. El disolvente organico se evaporo despues a temperatura ambiente a vatio mediante el uso de un Rotavapor®, y las dispersiones coloidales exentas de disolvente organico se almacenaron a 4 °C.
El diametro hidrodinamico de los NEs se midio a 20 °C mediante dispersion dinamica de luz con el uso de un aparato Nanosizer ZS (Malvern Instrument Ltd, Francia). Se diluyo una cantidad de 20 ^L de la suspension en 980 ^L de agua Milli-Q. Los resultados proporcionan el diametro hidrodinamico medio de los NEs dispersados de tres series independientes de diez medidas. Tambien se proporciono la desviacion estandar y el mdice de polidispersidad.
Tambien se determino el potencial Zeta (^) mediante la dilution de 20 ^L de la suspension en 980 ^L de una disolucion de NaCl 1 mM con el uso de un aparato Nanosizer ZS (Malvern Instrument Ltd, Francia).
- Resultados
Geraniloxi-IFO proporciono NEs satisfactorios, a pesar de su corto apendice de dos isoprenos. No se necesito tensioactivo para obtener dichas nanoparticulas. Las nanoparticulas resultantes que exhibieron el efecto Tyndall caractenstico de los sistemas coloidales tuvieron un mdice de polidispersidad de alrededor de 0,10-0,20, tal como se midio mediante la dispersion de luz cuasi-elastica. El diametro medio de los NEs obtenidos fue de entre 150 nm y 220 nm. De manera interesante, las nanoparticulas mostraron una elevada carga de farmaco (63,1%).
Las nanoparticulas fueron estables al almacenarlas, ya que no se detectaron cambios significativos en su tamano a lo largo de un periodo de almacenamiento de tres dfas a 4 °C. La estabilidad coloidal de geraniloxi-lFO se pudo correlacionar con su potencial Zeta negativo. Ademas, se descubrio que este compuesto sumamente hidrolizable
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45
estuvo qmmicamente inalterado mediante 1H RMN y mediante MS tras 24 h. Este resultado parecio indicar que, dentro de los NEs, el grupo de la cabeza polar de geraniloxi-IFO estuvo protegido del medio acuoso externo, y por tanto de la hidrolisis.
Es digno de mencion que pentiloxi-lFO (3a) y 13,17-Dimetiloctiloxi-IFO (3c) no proporcionaron una suspension de nanopartmulas, lo que demuestra claramente que el radical geraniloxi como terpeno desempeno un papel crucial para favorecer el autoensamblaje.
Tabla 1: Caractensticas fisicoqmmicas de los NEs de geraniloxi-IFO
Concentracion (mg/ml)
Diametro medio (nm) fndice de Polidispersidad (IPd) Potencial Zeta (mV) Carga de Farmaco (%)
2
166,0 +/-18,0 nm 0,114 +/-0,016 -30 63,1
5
208,7+/- 13,1 nm 0,201+/-0,010 -13
Es digno de mencion que el diametro medio y la carga de farmaco obtenida para las nanopartmulas de geraniloxi- IFO son similares a los observados para los derivados de IFO sustituidos con el radical escualenoilo (SQ), tales como SQ-IFO (diametro medio: 147 nm y carga de farmaco: 40,4%) y SQ-tio-lFO (diametro medio: 170 nm y carga de farmaco: 36,3%) descritos en la solicitud de patente WO2012/076824.
Ejemplo 3: Liberacion in vitro de 4-hidroxi-ifosfamida (4-HO-IFO) a partir de geraniloxi-IFO
Se llevo a cabo el estudio cinetico de la liberacion de 4-HO-IFO a partir de geraniloxi-IFO (en forma libre o en forma de nanopartmulas) a lo largo de 24 h en plasma de raton (c = 10 pg/mL) incubado a 37 °C. Se estudiaron las concentraciones de 4-HO-IFO y geraniloxi-IFO en plasma de ratones mediante el uso de un ensayo de HPLC cuantitativa-MS/MS, y permitio mostrar el rendimiento de liberacion, expresado como la proporcion (4-HO-IFO / geraniloxi-IFO). Se uso IFO (sin activacion mediante CYP) como control negativo. Como se ilustra en la Figura 1, que muestra la proporcion HO-IFO/geraniloxi a lo largo del tiempo, se libero el metabolito 4-HO-IFO a partir de nanopartmulas de geraniloxi-IFO o geraniloxi-IFO en forma libre sin activacion mediante los citocromos.
Ejemplo 4: Estudio de la citotoxicidad in vitro
- Materiales y Metodos:
Se ensayaron los compuestos (3a-c) pentiloxi-, dimetiloctiloxi- y geraniloxi-IFO en dos lmeas celulares cancerosas, concretamente, A673 (lmea celular de Sarcoma Ewing humano) y la lmea celular RMS-1 mediante el uso del metodo MTS ((3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolio)) (Promega). Se ensayaron pentiloxi-IFO y dimetiloctiloxi-IFO en forma libre, ya que estos compuestos no forman nanopartmulas. El compuesto Geraniloxi-IFO se ensayo en bruto y en forma de nanopartmulas (vease el Ejemplo 2). Los experimentos se llevaron a cabo en ausencia de citocromo. Se usaron ifosfamida (IFO), geraniol, pentanol y 3,7-dimetiloctanol como controles negativos.
Las celulas se sembraron en placas de 96 pocillos a una densidad celular optima determinada previamente, y se incubaron con 100 pL de DmEm o RPMI que contema un 10% de FBS y 100 U/mL de penicilina y 100 pg/mL de estreptomicina a 37 °C, 5% de CO2 en una atmosfera humeda. Despues de 24 h, las celulas se trataron con 100 pL de los diferentes profarmacos pre-activados a diferentes concentraciones:
- 0,1, 0,5, 1, 5, 10, 50, 100, 200 pM para la lmea celular A673 y
- 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1, 5, 10, 50 pM para la lmea celular RMS-1.
Despues de 72 h, o 96 h para el compuesto Dimetiloctiloxi-IFO, se anadieron 20 pL (1/10) de reactivo MTS a cada pocillo. Dependiendo de la lmea celular, son necesarias de 2 a 5 h de incubacion para obtener la densidad optica optima, que se midio a una longitud de onda de 490 nm mediante el uso de un lector de microplacas (EL808, Biotek Instrument). Se usaron celulas sin tratar como control. Cada concentracion de compuesto se ensayo por sextuplicado. Los resultados muestran el porcentaje de celulas vivas en comparacion con el control, y se determino la CI 50 de cada compuesto con respecto a la lmea celular ensayada mediante el uso de Prism 4 (programa informatico Graph Pad, San Diego).
- Resultados
Se muestra la CI50 obtenida para cada lmea celular para los compuestos ensayados en la Tabla 2 siguiente:
5
10
15
20
25
30
35
Compuestos
Actividad in vitro (CI50 jM)
A673
RMS-1
IFO
>200 >50
Geraniol
>200 >50
Pentanol
>200 >500
3,7-dimetiloctanol
>200 >50
Pentiloxi-IFO (3a)
17,7 ± 2,3 5,3 ± 1,7
13,17-Dimetiloctiloxi-IFO (3c)
>200 >50
13,17-Dimetiloctiloxi-IFO (3c)**
24,5 ± 2,1 11,3 ± 5,8
Geraniloxi-IFO (en bruto) (3b)
25,3 ± 1,5 9,3 ± 4,2
Geraniloxi-IFO (nanopartmulas) (3b)
14,7 ± 5,0 0,6 ± 0,2
* 72 h de incubacion **(96 h de incubacion)
Los resultados obtenidos para la lmea celular RMS-1 tambien se representan en la Figura 2.
Como se esperaba, en ausencia de citocromo, IFO no exhibio una citotoxicidad significativa a las concentraciones ensayadas. Se observaron los mismos resultados para geraniol, pentanol y 3,7-dimetiloctanol.
En contraste, Geraniloxi-IFO muestra una citotoxicidad significativa hacia A673 y RMS-1, en ausencia de citocromo. Asf, este compuesto es capaz de liberar la mostaza alquilante sin una activacion anterior mediante el citocromo P450. Sorprendentemente, la citotoxicidad de Geraniloxi-IFO se incrementa significativamente cuando se formula en forma de nanopartmulas. De hecho, Geraniloxi-IFO en forma de nanopartmulas fue dos veces (lmea celular A673) y 15 veces (lmea celular RMS-1) mas activo que Geraniloxi-IFO en forma libre, con una CI50 de 14,7 y 0,6 jM, respectivamente (Tabla 2).
Es digno de mencion que 13,17-Dimetiloctiloxi-IFO, que es estructuralmente cercano a geraniloxi-lFO, no exhibio una citotoxicidad significativa tras una incubacion de 72 h sobre las celulas ensayadas, pero proporciona una citotoxicidad similar cuando se incuba con las celulas durante 96 h. Tal resultado demuestra el impacto del radical geraniloxi sobre la capacidad citotoxica de los compuestos. Ademas, las CI50 para las nanopartmulas de geraniloxi- lFO para las lmeas celulares A673 y RMS fueron inferiores a las de las nanopartmulas de sQ-IFO (CI50: 22,0 ± 5,0 y 11,4 ± 5,0 jM) y de SQ-tio-lFO (CI50: 23,2 ± 1,3 y 33,0 ± 1,8 jM).
Ejemplo 5: Estudio del efecto anti-tumoral in vivo
La eficacia citotoxica in vivo se estudio primero en un modelo de rabdomiosarcoma humano xenoinjertado en ratones atimicos. El modelo usado es la lmea celular RD. Las celulas se amplificaron primero en cultivo y se contaron. Las celulas se inyectaron de manera subcutanea en ambos flancos de cada raton. Tras la absorcion del injerto, los ratones se dividieron en 4 grupos de 7 ratones.
- Grupo 1: los ratones recibieron vehmulo (placebo) (DMSO/agua 3/7 con un 9% de NaCl)
- Grupo 2: se administro a los ratones una unica dosis de 300 mg/kg de IFO (disolucion de 37,5 mg/ml de IFO en vehmulo)
- Grupo 3: se administro a los ratones una unica dosis de 158 mg/kg de geraniloxi-IFO (disolucion de 19,7 mg/ml de geraniloxi-IFO en vehmulo), equivalente a 100 mg de IFO.
- Grupo 4: se administro a los ratones una unica dosis de 59 mg/kg de geraniol (disolucion de 7,4 mg/ml de geraniol en vehmulo) equivalente a 59 mg de IFO.
La administracion se llevo a cabo por via intravenosa en el dfa 0. Geraniloxi-IFO se administro en forma libre.
- Resultados
Los resultados se muestran en la Figura 3, que ilustra para cada grupo el crecimiento tumoral en funcion del tiempo. La prueba de principio se demostro, ya que una unica dosis de 158 mg/kg de Geraniloxi-IFO (que es equivalente a 100 mg/kg de IFO) mostro actividad antitumoral con respecto al crecimiento del volumen tumoral como se mostro para IFO a 300 mg/kg. No se descubrio una inhibicion del crecimiento tumoral para el vehmulo o geraniol.
Ejemplo 6: Farmacocinetica y metabolizacion de geraniloxi-IFO in vivo
5
10
15
20
25
30
35
40
Se dividieron 28 ratones atimicos en 3 grupos
- Grupo 1 (4 ratones): se administraron a los ratones de manera intraperitoneal 200 ^l de un vehfculo (placebo) (agua + 5% de glucosa),
- Grupo 2 (12 ratones): se administro a los ratones de manera intraperitoneal una dosis de 25 mg/kg de IFO (10,4 mg/ml en vehroulo)
- Grupo 2 (12 ratones): se administro a los ratones de manera intraperitoneal una dosis de 40 mg/kg (equivalente a 25 mg/kg de IFO) de IFO (16,5 mg/ml en vehroulo)
Se extrajeron muestras de plasma de cada raton a los 5, 15, 30 y 60 minutos tras la administration. Las concentraciones plasmaticas de los farmacos (IFO o geraniloxi-lFO), y los metabolitos (4-HO-IFO y metabolitos de N-descloroetilo) se determinaron en cada muestra de plasma.
- Resultados
Los resultados se muestran en la Figura 4. Geraniloxi-lFO se convierte rapidamente en el metabolito 4-HO-IFO pre- activo. La velocidad de conversion de Geraniloxi-IFO (GerIFO) en 4-HO-IFO es de alrededor del 80% a los 20 minutos tras la administracion. Es digno de mention que la metabolizacion de IFO no produce una cantidad significativa de metabolitos de N-descloroetilo (DCE-GerIFO), que representan menos del 1%. Tal resultado ilustra que Geraniloxi-IFO no se metaboliza significativamente mediante CYP2B6. Asf, la liberation de cloroacetaldehfdo neuro- y nefrotoxico puede ser significativamente inferior que la de IFO, para el que los metabolitos de N- descloroetilo (DCE-IFO) representan alrededor del 15%. Por tanto se espera que geraniloxi-IFO muestre una buena eficacia terapeutica a dosis inferiores y con menos efectos secundarios que IFO.
Ejemplo 6: smtesis de geraniloxi-ciclofosfamida
Se preparo 4-geraniloxi-ciclofosfamida mediante la oxidation anodica de ciclofosfamida hasta 4-metoxi- ciclofosfamida (4-MeO-CPO), seguido de una sustitucion nucleofila con geraniol en presencia de un acido de Lewis.
Brevemente, en una celda de electrolisis, se disolvio ciclofosfamida (300 mg) y tetrafluoroborato sodico (190 mg) en metanol (10 ml). Despues de someter la mezcla a una corriente de 2 faradays por mol de ciclofosfamida con una intensidad de 10 mA, el medio de reaction se evaporo en presencia de carbonato sodico. El residuo se redisolvio en diclorometano (10 ml), bajo una atmosfera inerte y con agitation. Se anadio un equivalente de BF3-OEt2 gota a gota a -50 °C. Despues de una hora de agitacion a baja temperatura, se anadieron 2 equivalentes de geraniol gota a gota. La mezcla se agito durante 1 hora mas a baja temperatura. Tras la concentration de la fase organica, el residuo resultante se purifica mediante cromatograffa con diclorometano/acetona 990/10 como eluyente.
imagen14
Peso molecular: 413,32 g-moM Formula qmmica: C17H31G2N2O3P RMN (CD3)2CO: 31P: 7,27 y 7,32 ppm.
13C: 5 16,7 (CH3, C19), 17,8 (CH3, C20), 25,9 (CH3, C18), 27,2 (CH2, C15), 31,7 (CH2, C5), 40,3 (CH2, C14), 43,2 (CH2, C8 y C10), 44,9 (CH2, C7 y C9), 63,7 (CH2, C8 y C11), 82,5 (CH, C4), 122,3 (CH, C12), 125,0 (C16), 132,0 (C, C17), 139,8 (C, C13) ppm.
1H: 5 1,60 (s, 3H, HC=C(CH3)), 1,63 (s, 3H, HC=C(CH3)2), 1,66 (s, 3H, HC=C(CH3)2), 1,77-1,83 (m, 1H, H5a), 2,082,16 (m, 3H), 3,36-3,47 (m, 4H, NHCH2CH2CO, 3,63-3,74 (m, 4H, NCH2CH2Cl), 4,04-4,10 (m, 2H, OCH2CH=CH(CH3)), 4,60-4,70 (m, 1H, H), 4,76-4,80 (dt, 1H, J = 20,9 Hz y J = 3,2 Hz, H4), 5,01-5,06 (1H, NH), 5,08-5,10 (tt, 1H, J = 1,2 Hz y J = 6,8 Hz, CH=C(CH3)2), 5,33-5,40 (td, 1H, J = 1,2 Hz y J = 6,6 Hz, OCH2CH=C(CH3)).
MS (+ESI): m/z 413 [M+H]+; 435 [M+H+Na]+.
5
10
Ejemplo 7: Smtesis de derivados de geranilo de ifosfamida o ciclofosfamida que comprenden un resto espaciador. Se pueden preparar otros compuestos de formula (I)
imagen15
a partir del derivado 4-metoxi:
Ri
imagen16
<°
A /-R2
mediante una reaccion con un acido de Lewis para formar el iminio correspondiente, que posteriormente se atrapa mediante un nucleofilo adecuado RAH en el que R es el grupo geranilo y A es un espaciador. La tabla siguiente muestra algunos espaciadores A adecuados, y los nucleofilos RAH correspondientes:
Espaciador
imagen17
imagen18
imagen19
N
1
2
3
RAH
imagen20
imagen21
imagen22
imagen23
imagen24
imagen25
imagen26
imagen27
imagen28
R" es H o un grupo alquilo (por ejemplo, alquilo C1-C3) y X es O o S.
El nucleofilo RAH (1) se puede obtener a partir de geraniol segun la siguiente smtesis:
imagen29
5
Para implementar esta smtesis, se puede consultar Onajole, European Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 45, 5, 2075-2079.
RAH (2) se puede obtener como sigue:
imagen30
C1COC1
PhMe
Etapa 1
O
imagen31
RM = Cl, OAlk
imagen32
Por ejemplo, se pueden consultar las siguientes referencias: Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions, 1985, 9, 1961-6 para la etapa (1) y Hurevich Journal of Peptide Science, 2010, 16, (4), 178-185 para la etapa (2)
Para la smtesis de RAH (3), se puede consultar Synthetic Communications, 1990, 20 (5), 625-632.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula (I):
    imagen1
    en la que:
    - A es O, S, -NH- o un resto espaciador que tiene un peso molecular de hasta 500 gmoM seleccionado del grupo que consiste en:
    - aminoacidos, dipeptidos;
    - grupos polieter, tales como polietilen glicol o polipropilen glicol, que comprenden preferiblemente de 2 a 6 monomeros;
    - ligadores de hidrazona,
    - -O-(C=S)-S-, -ONH-, -ONR'-, -NR'O-, -NHO-, en los que R' es un alquilo C1-C6, preferiblemente un alquilo C1-C3,
    - Yi-(CH2)n-Y2, en el que n es un numero entero de 1 a 8, y Yi-(CH2-CH2-O)a-CH2-CH2-Y2, en el que a es un numero entero de 1 a 5, en la que Y1 y Y2 se seleccionan independientemente de -O-, -NH-, -S-, -OC(O)-, - C(O)NR'-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -O-C(S)-S-, -ONH-, -ONR'-, -OC(O)-O-, NR'C(S)S-, -C(O)O-, -S-C(S)-O-NR', - NHO-, -NR'O-, -SC(S)NR'-, y -NR'C(O)-, en los que R' es un alquilo C1-C6, preferiblemente alquilo C1-C3,
    - R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, -CH(CH3)-CH2-X y -(CH2)2-X, en los que X es un atomo de halogeno, preferiblemente seleccionado de Cl, Br o I,
    o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que al menos dos de R1, R2 y R3 se seleccionan independientemente de -CH(CH3)-CH2-X y -(CH2)2-X.
  3. 3. El compuesto de la reivindicacion 1 o 2, en el que A se selecciona del grupo que consiste en:
    - O, S, -O-(C=S)-S-, -ONH-, -ONR'-, -NR'O-, -NHO-,
    - Y1-(CH2)n-Y2, en el que n es un numero entero de 1 a 8, y
    - Y1-(CH2-CH2-O)a-CH2-CH2-Y2, en el que a es un numero entero de 1 a 5, en el que Y1 y Y2 son como se definieron en la reivindicacion 1.
  4. 4. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que A es un espaciador seleccionado de citrulina, lisina, ornitina, alanina, fenilalanina, cistema, glicina, valina, leucina y en forma de ligadores valina-citrulina.
  5. 5. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que A se selecciona del grupo que consiste en O, S, -O-(C=S)-S-, - ONH-, -ONR'-, -NR'O-, y -NHO-, en los que R' es un alquilo C1-C3.
  6. 6. El compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que dicho compuesto se selecciona de:
    5
    10
    15
    20
    25
    imagen2
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  7. 7. El compuesto como se definio en cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para el uso como un farmaco, preferiblemente como un agente inmunosupresor o como un farmaco antineoplasico.
  8. 8. El compuesto de formula (I) como se definio en cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para el uso en el tratamiento o la prevencion del cancer.
  9. 9. El compuesto para el uso en el tratamiento o la prevencion del cancer segun la reivindicacion 8, en el que el cancer se selecciona del grupo que consiste en sarcomas tales como osteosarcoma, sarcoma de tejidos blandos y sarcoma pediatrico de tejidos blandos, cancer de mama, canceres genitourinarios tales como canceres de prostata, vejiga, testiculo, cuello uterino u ovarios, y cancer de pulmon tal como carcinoma de pulmon no microdtico y carcinoma de pulmon microdtico.
  10. 10. El compuesto para el uso en el tratamiento o la prevencion del cancer segun la reivindicacion 8 o 9, en el que dicho compuesto se administrara por via intravenosa u oral.
  11. 11. El compuesto para el uso en el tratamiento o la prevencion del cancer segun cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que dicho compuesto se formula en forma de una nanoparticula.
  12. 12. El compuesto para el uso en el tratamiento o la prevencion del cancer segun cualquiera de las reivindicaciones 8-11, y dicho compuesto se administrara en combinacion con mercaptoetanosulfonato sodico y/o con un agente antineoplasico adicional.
  13. 13. Una nanoparticula formada por un compuesto de formula (I) como se definio en cualquiera de las reivindicaciones 1-6.
  14. 14. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de formula (I) como se definio en cualquiera de las reivindicaciones 1-6, y dicho compuesto esta opcionalmente en forma de nanoparticulas, y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
  15. 15. La composicion farmaceutica de la reivindicacion 14 que comprende ademas mercaptoetanosulfonato sodico y/o un agente antineoplasico adicional.
    imagen3
    FIGURA 1
    Viabilidad celular (%)
    Actividad in vitro de Geraniloxi-IFO frente a IFO (RMS-1)
    imagen4
    IFO (n=3) Geraniloxi-IFO Geraniloxi -IFO nano
    FIGURA 2
    Vtjx/VtjO
    imagen5
    FIGURA 3
    FIGURA 4
    Hidroxilacion relativa y metabolismo de descloroetilacion de RX-IFO frente a IFO
    imagen6
    —*-DCE-GerIFO -^GerlFO DCE-IFO -■--IFO
    imagen7
    imagen8
    Ciclofosfamida
    Ifosfamida (IFO)
    Trofosfamida
    imagen9
    4-Hidroxi-ifosfamida (4-HO-IFO) N2- DCE-lFO
    N3- DCE-IFO /V2,/V3-DCE-IFO
    Cl Cl
    So^ .
    HN.M^NH
    OH
    Mostaza de isofosforamida
    <^CHO
    Acrolema
    urotoxica
    +
    imagen10
    Cloroacetaldehido neuro- y nefrotoxico
    FIGURA 5
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