ES2692724T3

ES2692724T3 - Composiciones para el cuidado oral

Info

Publication number: ES2692724T3
Application number: ES13855527.1T
Authority: ES
Inventors: Patricia L. GOLAS; Carolyn J. Mordas
Original assignee: Johnson and Johnson Consumer Inc
Current assignee: Johnson and Johnson Consumer Inc
Priority date: 2012-11-13
Filing date: 2013-11-08
Publication date: 2018-12-04
Anticipated expiration: 2033-11-08
Also published as: EP2919749A1; AU2013345094B2; WO2014078198A1; CA2888998C; RU2675266C2; CN104797236B; JP6456835B2; CA2888998A1; MX359779B; EP2919749B1; RU2015122461A; EP2919749A4; BR112015010790B1; JP2015536992A; BR112015010790B8; MX2015005975A; CN104797236A; US20140134115A1; AU2013345094A1; BR112015010790A2

Abstract

Una composición oral que comprende: i. Un surfactante fosfolipídico de la fórmula: **Fórmula** donde M + es un ion de metal alcalino tal como potasio o sodio; X - es un halo; y R es independientemente un alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene menos de 17 carbonos; ii. uno o más agentes bioactivos no catiónicos insolubles en agua; y iii. al menos un disolvente aceptable por vía oral; en el que uno o más agentes bioactivos no catiónicos insolubles en agua es un bioactivo aceite esencial; y en donde la cantidad de un alcohol monohídrico C2-C4 es de hasta el 10% v/v en volumen de la composición total.

Description

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DESCRIPCION

Composiciones para el cuidado oral Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a composiciones orales, que comprenden fosfcdpidos surfactantes seleccionados. Tambien se describen composiciones para uso en metodos.

Antecedentes de la invencion

La presente invencion se refiere a composiciones acuosas adecuadas para uso en higiene oral, especialmente para limpiar la boca y los dientes. En particular, la presente invencion se refiere a composiciones mejoradas para el cuidado bucal adecuadas para su uso en la lavado bucal, enjuagues bucales, dentifricos, pastas dentales, geles, soluciones o tiras tales como peroxido o tiras de blanqueamiento dental sin peroxido y similares.

El efecto danino de ciertos surfactantes utilizados para solubilizar los ingredientes del producto y/o limpiar la mucosa, particularmente la boca, ha sido objeto de un intenso estudio durante muchos anos en la busqueda de productos "suaves", que no solo solubilicen los ingredientes y limpien eficientemente, pero tambien dejen la boca y los dientes con una agradable sensacion posterior, sin irritacion u otro dano qmmico en las endas o mucosas.

Ahora hemos descubierto de forma bastante inesperada que, mediante la seleccion de surfactantes fosfolfpidos espedficos para modificar las caractensticas de solubilidad de las formulaciones del producto, se pueden obtener composiciones que, en uso, son capaces de no solo solubilizar componentes insolubles tales como agentes antimicrobianos insolubles en agua, sino manteniendo o potenciando su biodisponibilidad. Ademas, la suavidad de la composicion se mejora de tal manera que se puede usar de manera segura para limpiar los dientes y las mucosas, incluidas las endas cuando estan enfermas o danadas. Y, es particularmente util para limpiar endas sensibles, por ejemplo cuando hay gingivitis.

Sumario de la invencion

El alcance de la invencion esta definido por las reivindicaciones adjuntas.

Se ha descubierto que el objetivo mencionado anteriormente puede lograrse mediante las composiciones proporcionadas en el presente documento. En una realizacion, la presente invencion proporciona un composicion que comprende:

i. Un surfactante fosfolipfdico de formula I

imagen1

donde M + es un ion de metal alcalino tal como potasio o sodio;

X- es un halo; y

R es independientemente un alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene menos de 17 carbones;

ii. uno o mas agentes bioactivos no cationicos insolubles en agua; y

iii. al menos un disolvente aceptable por via oral; en el que uno o mas agentes bioactivos no cationicos

insolubles en agua es un aceite esencial bioactivo; y en donde la cantidad de un alcohol monolddrico C2-C4 es de hasta el 10% v/v en volumen de la composicion total.

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En realizaciones adicionales, la presente invencion se refiere a la composicion de la presente invencion para su uso en metodos de tratamiento de placa, gingivitis o enfermedad de las endas, que comprende la etapa de aplicar a los tejidos (es decir, blandos y duros) de la cavidad oral de un mairnfero que necesita dicho tratamiento la composicion oral de la presente invencion una cantidad efectiva para reducir o prevenir la caries dental y / o reducir o prevenir los smtomas Asociado a placa, gingivitis o enfermedad de las endas.

En otras realizaciones adicionales, la presente invencion se refiere a la composicion de la presente invencion para uso en metodos de tratamiento o reduccion de smtomas asociados con tejido inflamado, que comprende la etapa de aplicar a los tejidos de un mai^ero que necesita tal tratamiento una cantidad de la composicion de la presente invencion eficaz para reducir smtomas asociados a la inflamacion.

Descripcion detallada de la invencion

Las composiciones de la presente invencion pueden comprender, consistir en, o consistir esencialmente en los elementos esenciales y limitaciones de la invencion descrita en el presente documento, asf como cualquiera de los ingredientes adicionales u opcionales, componentes o limitaciones descritos. El termino "que comprende" (y sus variaciones gramaticales) como se usa en este documento es en el sentido inclusivo de "tener" o "incluido" y no en el sentido exclusivo de "que consiste solo en".

Se entiende que los terminos "a" y "el" tal como se usan en el presente documento abarcan tanto el plural como el singular.

La cita de cualquier documento no debe interpretarse como una admision de que es una tecnica anterior respecto a la presente invencion.

La frase "oralmente aceptable" significa que el portador es adecuado para la aplicacion a las superficies de la cavidad oral o ingestion por parte de un organismo vivo, que incluye, entre otras cosas A, mamfferos y humanos sin excesiva toxicidad, incompatibilidad, inestabilidad, alergia. respuesta, y similares.

Por "composicion para el cuidado bucal" se entiende un producto que, en el curso normal del uso, no se ingiere intencionalmente para los fines de la administracion sistemica de agentes terapeuticos particulares , sino que se retiene en la cavidad oral durante un tiempo suficiente para el contacto sustancial de todas las superficies dentales y /o tejidos orales para fines de actividad oral. La composicion para el cuidado oral puede estar en varias formas, incluyendo pasta de dientes, dentffrico, gel dental, gel subgingival, enjuague bucal, soluciones, mousse, espuma, productos para el cuidado de la dentadura postiza, spray bucal, pastillas o tabletas masticables. La composicion para el cuidado bucal tambien se puede incorporar en el hilo dental, las tiras o las pelmulas para aplicacion directa o para adherir a las superficies orales o integrarse en un dispositivo o aplicador, como un cepillo de dientes o rollons. Tales aplicadores pueden ser para solos o uso multiple.

La frase "nivel reducido" de alcohol significa una cantidad de alcohol monofndrico C2-C4 de hasta 10% v/v (o aproximadamente 10% v/v), opcionalmente, hasta 5% v/v (o aproximadamente 5% v / v), opcionalmente, hasta 1.0% v/v (o aproximadamente 1.0% v/v), opcionalmente hasta 0.1% v/v (o aproximadamente 0.1% v / v) por volumen de la composicion total. Opcionalmente, las composiciones de la presente invencion estan libre de alcoholes monofndricos C2-C4.

El termino "halo" significa un elemento de la familia halogena. Los restos de halo preferidos incluyen fluor, cloro, bromo o yodo.

A menos que se especifique lo contrario, la frase "aceite (s) o" componente (s) aceitoso "significa cualquier hidrofobico, compuesto inmiscible en agua.

Los terminos "hidrofobico", "hidrofobia" o "grado de hidrofobia" de un componente oleoso o oleoso de la presente invencion o cualquier mezcla de dicho aceite o componentes aceitosos son representado por el coeficiente de particion de agua de octanol (K ow). K ow es la relacion de la concentracion en peso de un componente oleoso o aceitoso en la fase de octanol y la concentracion en peso del componente oleoso o oleoso en fase acuosa en equilibrio y a una temperatura especificada para el octanol bifasico y sistema de agua. El logaritmo de K ow se llama log P. Los valores experimentales utilizados para calcular la K., se miden tfpicamente a una temperatura de entre 20 ° C y 25 ° C.

Alternativamente, los valores de log P se calculan convenientemente mediante el "C LOG P" Programa, tambien disponible desde Daylight CIS. Este programa tambien lista los valores del registro experimental P cuando estan disponibles en la base de datos Pomona92. El "log P calculado" (C log P) esta determinado por el enfoque de fragmentos de Hansch y Leo (cf., A. Leo, en Comprehensive Medicinal Chemistry, Vol. 4, C. Hansch, PG Sammens, JB Taylor y CA Ramsden , Eds., P. 295, Pergamon Press, 1990). El enfoque del fragmento se basa en la estructura qmmica de cada componente oleo u oleoso, y tiene en cuenta los numeros y tipos de los atomos, la conectividad del atomo, y el enlace qmmico. Los valores de C log P, que se consideran confiables y una estimacion ampliamente

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utilizada para esta propiedad fisicoqmmica, pueden usarse en lugar del metodo experimental de K ow para medir los valores de log P.

Cuanto mas alto sea el log P del componente oleoso o oleoso, mas hidrofobo (o mayor es el grado de hidrofobicidad del) componente oleoso o oleoso.

Todos los porcentajes, partes y relaciones se basan en el peso total de la composicion de la presente invencion, a menos que se especifique lo contrario. Todos los pesos correspondientes a los ingredientes enumerados se basan en el nivel del ingrediente particular descrito y, porlotanto, no incluyen portadores o subproductos que puedan incluirse en los materiales comercialmente disponibles a menos que se especifique lo contrario.

Las composiciones de la presente invencion pueden estar en forma de enjuagues bucales, aclaradores bucales, dentifricos, pastas dentales, geles, soluciones o tiras, tales comotiras de blanqueamiento dental sin peroxido y similares.

Fosfolipido Surfactante

Las composiciones de la presente invencion comprenden un tensioactivo fosfoKpido de formula I:

imagen2

donde IVI + es un ion de metal alcalino tal como potasio o sodio;

X - es un halo; y

R es independientemente un alquilo de cadena lineal o ramificada de menos de 17 carbonos, opcionalmente un alquilo (Ci a C15), opcionalmente un alquilo (C5 a C15), opcionalmente un alquilo (C7 a C15), opcionalmente un alquilo (C9 a C15), u opcionalmente alquilo (C9 a Ci3) - alquilo; en donde el surfactante fosfolipfdico tiene un grado de insaturacion menor que 1 o, opcionalmente, cero. En ciertas realizaciones, R es un alquilo de cadena lineal de menos de 17 carbonos.

Los ejemplos de tensioactivos fosfolfpidos adecuados incluyen, entre otros, fosfato de cloruro de cocamidopropil PG- dimonio; miristamidopropil PG-dimonio cloruro de fosfato; Fosfato de cloruro de dimamio-lauramidopropilo y mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones, el tensioactivo de fosfolipido se selecciona del grupo que consiste en cocamidopropil PG-cloruro de dimonio fosfato; Myristamidopropyl pG - cloruro de dimonio fosfato y mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones el surfactante fosfolipfdico es miristamidopropil PG-dimonio cloruro de fosfato.

El surfactante fosfolipido puede estar presente en concentraciones de 0.01% (o aproximadamente 0.01%) a 10% (o aproximadamente 10%), opcionalmente 0.1% (o aproximadamente 0.1%) a 3% (o aproximadamente 3%), u opcionalmente 0.5% (o aproximadamente 0.5%) a 1.5% (o aproximadamente 1.5%).

Agentes bioactivos no cationicos insolubles en agua

Las composiciones de la presente invencion tambien comprenden una solucion insoluble en agua.

Agente bioactivo no cationico, que es un aceite esencial bioactivo. Los ejemplos tfpicos de otros agentes bioactivos no cationicos insolubles en agua, utiles cuando se considera la efectividad, la seguridad y la formulacion del tratamiento contra la enfermedad de las encfas (antiplaticia, antigingivitis o enfermedad de las encfas) , son:

I. Agentes bioactivos no cationicos, insolubles en agua y antimicrobianos, como:

ETOS DE DIFENILOS HALOGENADOS

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2',4,4'-tricloro-2-hidroxi-difenil eter (Triclosan)

2,2'-dihidroxi-5,5'-dibromo-difenil eter.

SALICILANILIDAS HALOGENADAS

4'5-dibromosalicilanilida

3,4',5-triclorosalicilanilida

3,4',5-tribromosalicilanilida

2,3,3',5-tetraclorosalicilanilida

3,3',5-tetraclorosalicilanilida

3.5- dibromo-3'-trifluorometilo salicilanilida 5-n-octanoil-3'-trifluorometilo salicilanilida 3,5 -dibromo-4'-trifluorometilo salicilanilida

3.5- dibromo-3'-trifluoro metil salicilanilida (Flurophene).

ESTERES BENZOICOS

Metil--p-ester hidroxibenzoico Etilo--p-ester hidroxibenzoico Propil--p-ester hidroxibenzoico Butil--p-ester hidroxibenzoico

CARBANILIDA HALOGENADA

3,4,4'-triclorocarbanilida

3- trifluorometilo-4,4'-diclorocarbanilida 3,3',4-triclorocarbanilida.

Compuestos fenolicos (incluyendo fenol y sus homologos, mono y poli-alquilo y aromaticos halo (por ejemplo, F,Cl, Br, I)-fenoles, resorcinol y catecol y sus derivados y bisfenolicos compuestos). Tales compuestos fenolicos incluyen entre otros:

FENOL Y SUS HOMOLOGOS Fenol

2 Metil--Fenol

3 Metil--Fenol

4 Metil--Fenol 4 Etil-Fenol

2.4- Dimetil--Fenol

2.5- Dimetil--Fenol

3,4-Dimetil--Fenol

2.6- Dimetil--Fenol

4- n-Propil--Fenol 4-n-Butil--Fenol 4-n-Amil--Fenol 4-tert-Amil--Fenol 4-n-Hexil--Fenol 4-n-Heptil--Fenol

2-Metoxi-4-(2-Propenil)-Fenol (Eugenol)

HALOFENOLES DE MONO- Y POLI-ALQUILO Y ARALKYL

Metil--p-Clorofenol

Etil--p-Clorofenol

n-Propil--p-Clorofenol

n-Butil--p-Clorofenol

n-Amil--p-Clorofenol

see-Amil--p-Clorofenol

n-Hexil--p-Clorofenol

ciclohexil--p-Clorofenol

n-heptil--p-Clorofenol

n-octil--p-Clorofenol

0-Clorofenol

Metil--p-Clorofenol

Etil-o-Clorofenol

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n-Propil--o-Clorofenol

n-Butil--o-Clorofenol

n-Arnil--o-Clorofenol

tert-Arnil--o-Clorofenol

n-Hexil--o-Clorofenol

n-Heptil--o-Clorofenol

p-Clorofenol

o-Benzil--p-Clorofenol

o-Benzil-m-metil--p-Clorofenol

o-Benzil-m,m-dimetil--p-Clorofenol

o-Feniletil--p-Clorofenol

o-Feniletil-m-metil--p-Clorofenol

3- Metil--p-Clorofenol

3,5-Dimetil--p-Clorofenol 6-Etil-3-metil--p-Clorofenol 6-n-Propil-3-methyl--p-Clorofenol 6-iso-Propil-3-methyl--p-Clorofenol 2-Etil-3,5-dimetil--p-Clorofenol 6-sec Butil-3-metil--p-Clorofenol 2-iso-Propil-3,5-dimethyl--p-Clorofenol 6-Dietilmetil-3-methyl--p-Clorofenol 6-iso-Propil-2-etil-3-metil--p-Clorofenol 2-sec Amil1-3,5-dimetil--p-Clorofenol 2-dietilmetil-3,5-dimetil--p-Clorofenol 6-sec Octi1-3-metil--p-Clorofenol p-Bromofenol Metil--p-Bromofenol Etil--p-Bromofenol n-Propil--p-Bromofenol n-Butil--p-Bromofenol n-Amil--p-Bromofenol sec-Amil--p-Bromofenol n-Hexil--p-Bromofenol ciclohexil--p-Bromofenol o-bromofenol tert-Amill--o-Bromofenol n-Hexil--o-Bromofenol n-Propil-m,m-Dimetil--o-Bromofenol 2-Fenil Fenol

4- cloro-2-metil fenol 4-cloro-3-metil fenol

4- cloro-3,5-dimetilfenol 2,4-dicloro-3,5-dimetilfenol

3,4,5,6-terabromo-2-metilfenol

5- metil-1 -2-pentilfenol

4- isopropil3-metilfenol

5- cloro-2-hidroxidifenilmetano

RESORCINOL Y SUS DERIVADOS

Resorcinol

Metil--Resorcinol Etil--Resorcinol n-Propil--Resorcinol n-Butil--Resorcinol n-Arnil--Resorcinol n-Hexil--Resorcinol n-Heptil--Resorcinol n-Octil--Resorcinol n-Nonil--Resorcinol Fenil--Resorcinol Bencil--Resorcinol Feniletil--Resorcinol Fenilpropil--Resorcinol p-Clorobencil--Resorcinol

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5-Cloro—2,4-Dihidroxidifenil Metano 4'-Cloro--2,4-Dihidroxidifenil Metano 5-Bromo--2,4-Dihidroxidifenil Metano 4'-Bromo—2,4-Dihidroxidifenil Metano

COMPUESTOS BISFENOLICOS

Bisfenol A

2,2'-metilen bis (4-clorofenol)

2,2'-metilen bis (3,4,6-triclorofenol) (hexaclorofen)

2,2'-metilen bis (4-cloro-6-bromofenol) bis (2-hidroxi-3,5-diclorofenil) sulfuro bis (2-hidroxi-5-clorobencil) sulfuro.

Otros agentes bioactivos no cationicos insolubles en agua antimicrobianos incluyen, pero estan limitados a: compuestos de acidos grasos tales como acido caproico, acido capnlico, acido caprico, laurico acido, acido minstico, acido miristoleico, acido palmttico, acido palmitoleico, acido estearico, acido oleico, acido elafdico, acido lino leis, acido linolenico, acido linole^dico, acido araquidonico y mezclas de los mismos; alcoholes grasos de cadena larga como los descritos en la publicacion de patente de Estados Unidos US 20110123462 de Mordas et al., incorporados aqrn como referencia en su totalidad, (ejemplos de que incluyen, pero no se limitan a 1- decen-3-ol; cis-4-decen-l-ol, trans-2-decen-l-ol, cis-2-nonen-1-ol, cis-4-decenal, trans-2-decenal, cis-7-decenal, cis- 5-octen-1-ol, trans-2-octen 1-ol, 1-octen-3-ol, cis-3-nonen-l-ol, trans-2-nonen-1-ol, cis-6-nonen-l-ol, 9-decen-1- ol, trans-2-undecen-l-ol, trans-2-dodecen-l-ol, trans-2-octenal, trans-2-nonenal, 6-nonenal, cis-2-decenal, trans-2- undecenal, trans 2-dodecenal, cis-3-octen-1-ol, 3-octen-2-ol, 10-undecen-1-lol, trans-2-tridecen-1-lol, sus estereoisomeros y mezclas de los mismos);

Los agentes bioactivos no cationicos, insolubles en agua, antimicrobianos utilizados en las composiciones de la presente invencion son uno o mas aceites esenciales bioactivos. Ejemplos no limitativos de tales aceites esenciales incluyen:

El timol, [(CH3) 2CHC6H3 (CH3) OH, tambien conocido como isopropil-m-cresol], es solo ligeramente soluble en agua pero es soluble en alcohol;

El salicilato de metilo, [C6H4OHCOOCH3, tambien conocido como aceite de gaulteria], proporciona ademas saborizante junto con su funcion antimicrobiana;

El eucaliptol (Ci0I-1180, tambien conocido como cineol) es un eter terpenico y proporciona un sabor refrescante y picante. Se puede usar eucaliptol en lugar de timol en ciertas formulaciones en la misma cantidad si se desea; y

El mentol (CH3C6H9 (C3H7) OH), tambien conocido como hexahidrotimol, tambien e ligeramente soluble en alcohol y es bastante volatil. El mentol, ademas de las propiedades antisepticas , proporciona una sensacion refrescante y de hormigueo.

II. Agentes bioactivos no cationicos antiinflamatorios y/o analgesicos insolubles en agua como:

Inhibidor de NFkB, como resorcinoles sustituidos (como 4-hexil resorcinol y 4- octilresorcinol), (E) -3- (4- metilfenilsulfonil) -2-propenonitrilo (tal como "Bay 11-7082," disponible comercialmente de Sigma- Aldrich de St. Louis, Mo.), tetrahidrocurcuminoides (como Tetrahydrocurcuminoid CG, disponible de Sabinsa Corporation of Piscataway, NJ), extractos de madera de Paulownia tomentosa, y combinaciones de los mismos; phellodendron extracto de amurense corteza (PCE), la

matricaria (Tanacetumparthenium), jengibre (Zingiber officinale), ginko (Ginkobiloba), cotinus (cotinuscoggygria), bay a de goji (Lyciumbarbarum), extracto de cardo mariano (Silybum marianum), madreselva (Lonicera japonica ), basal del Peru (Myroxylon pereirae), salvia (Salvia officinalis), extracto de arandano (Vaccinium oxycoccos), aceite de amaranto (Amaranthus cruentus), granada (Punica granatum), yerbe mate (extracto de hoja de Ilex

paraguariensis), extracto de flor de lirio blanco (Lilium Candidum), extracto de hoja de olivo (Olea europaea), phloretin (extracto de manzana), lifenol (lupulo: Humulus lupulus), extracto de licochalcone (regaliz): Glycyrrhiza inflate extracto de ingrediente), Simrelief (bisabolol y extracto de jengibre), Magnolol (extracto de la corteza del Houpu Magnolia [Magnolia officinalis], Honokiol (extracto de conos, corteza y hojas de Magnolia grandifloris] y sus mezclas; agentes antiinflamatorios no esteroideos tales como derivados del acido salidlico (por ejemplo, aspirina), derivado de paraminofenol (por ejemplo, paracetamol), indol y acidos indenoaceticos (indometacina, sulindac y etodalac), heteroaril acetico acidos (tolmetin diclofenac y ketorolac), derivados del acido arilpropionico (ibuprofeno, naproxeno, ketoprofeno, fenopren, oxaprozina), acidos antramlicos (acido

mefenamico, acido meclofenamico), acidos enolicos (piroxicam, tenoxicam, fenilbutazona y oxifentatrazona) y mezclas de los mismos.

Otros agentes bioactivos no cationicos insolubles en agua utiles se pueden encontrar en la Publicacion de Patente de Estados Unidos 2007/0190080 de Doron Friedman.

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El agente bioactivo no cationico, insoluble en agua, esta presente en la composicion oral.

En una cantidad efectiva para lograr actividad biologica como antiinflamatoria, analgesica, anticaries, antiplaca, antigingivitis o reduccion de los smtomas de la enfermedad de las endas. La cantidad eficaz antimicrobiana del agente bioactivo no cationico, insoluble en agua, vana entre aproximadamente el 0,01%, opcionalmente entre aproximadamente el 0,01% y aproximadamente el 5%, opcionalmente entre aproximadamente el 0,03%. hasta aproximadamente el 1%, u opcionalmente desde aproximadamente el 0,03% hasta aproximadamente el 0,5%, en peso del total composicion. El agente bioactivo no cationico es insoluble en agua o sustancialmente insoluble en agua, lo que significa que su solubilidad es menor que aproximadamente 1%, opcionalmente menor que aproximadamente 0,5%, o opcionalmente menor que aproximadamente 0,1%, en peso en agua a 25 ° C.

En ciertas realizaciones, los aceites esenciales bioactivos se usan en cantidades eficaces para proporcionar actividad antimicrobiana en la cavidad oral. En ciertas realizaciones, los aceites esenciales bioactivos se usan en cantidades efectivas para proporcionar actividad analgesica o antiinflamatoria en la cavidad oral. En realizaciones espedficas, la cantidad total de bioactivos esenciales. Los aceites presentes en las composiciones descritas pueden ser de 0,001% (o aproximadamente 0,001%) a 0,35%. (o aproximadamente 0,35%) p / v, u opcionalmente desde 0,16% (o aproximadamente 0,16%) a 0,28% (o aproximadamente 0,28%) p / v de la composicion.

En algunas realizaciones, las composiciones de la presente invencion contienen un aceite esencial bioactivo seleccionado del grupo que consiste en timol, eucaliptol, mentol, Salicilato de metilo, y/o mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones, la composicion contiene los cuatro de estos aceites esenciales bioactivos.

En ciertas realizaciones, el timol se emplea en cantidades de 0.001% (o aproximadamente 0.001%) a 0.25% (o aproximadamente 0.25%) p/v, u opcionalmente de 0.04% (o aproximadamente 0.04%) a 0.07% (o aproximadamente 0.07 %) %) w/v de la composicion. En ciertas realizaciones, el eucaliptol puede ser empleado en cantidades de 0.001% (o aproximadamente 0.001%) a 0.11% (o aproximadamente 0.11%) w/v, u opcionalmente de 0.085% (o aproximadamente 0.085%) a 0.10% (o aproximadamente 0.10%) w/v de la composicion. En ciertas realizaciones, el mentol se emplea en cantidades de 0,001% (o aproximadamente 0,001%) a 0,25% (o aproximadamente 0,25%) p / v, u opcionalmente de 0,035% (o aproximadamente 0,035%) a 0,05% (o aproximadamente 0,05%) p/v de la composicion. En ciertas realizaciones, el salicilato de metilo se emplea en cantidades de 0.001% (o aproximadamente 0.001%) a 0.08% (o aproximadamente 0.08%) p/v, u opcionalmente de 0.04% (o aproximadamente 0.04%) a 0.07% (o aproximadamente 0.07%) w/v de la composicion.

Solvente Oralmente Aceptable

Las composiciones de la presente invencion comprenden ademas un sovente oralmente aceptable. Los disolventes oralmente aceptables incluyen, pero no se limitan a, agua, C2-C4, alcoholes monolddricos, propilenglicol y mezclas de los mismos Cuando estan presentes, los alcoholes monolddricos C2-C4 estan en un nivel reducido, hasta el 10% v/v en volumen de la composicion total.

Componentes opcionales

Las propiedades antimicrobianas de la presente invencion se pueden ilustrar mediante el uso del log RLU (unidades de luz relativas). Un log RLUdecreciente, relativo a un control negativo (agua dpicamente esteril), refleja una disminucion correspondiente en el numero de bacterias viables presente en el sistema de medicion. En ciertas realizaciones, las composiciones de la presente invencion exhibe reducciones en los valores de RLU de registro (frente a un control negativo) al menos 0.5 (o aproximadamente 0.5), opcionalmente 1.0 (o aproximadamente 1.0) opcionalmente, 2.0 (o aproximadamente 2.0), u opcionalmente 3.0 (o aproximadamente 3.0).

En ciertas realizaciones, las composiciones de la presente invencion exhiben un alto nivel de actividad antimicrobiana medido por un factor M mayor que 0.5 (o alrededor de 0.5),

opcionalmente 1.0 (o aproximadamente 1.0) opcionalmente, 2.0 (o aproximadamente 2.0), u opcionalmente 3.0 (o aproximadamente 3.0) donde "factor M" es igual al valor del log RLU (unidades de luz relativas) del agua utilizada como control negativo menos el valor log RLU de la composicion de enjuague bucal que se esta probando. Ademas, las composiciones de enjuague bucal orales de esta invencion son claras (al ojo humano) y productos esteticamente atractivos.

Las composiciones de la presente invencion pueden comprender ademas componentes opcionales (denominados colectivamente como vetnculos o excipientes oralmente aceptables) que se describen en los siguientes parrafos junto con ejemplos no limitativos. Estos materiales de soporte oralmente aceptables incluyen uno o mas excipientes solidos o lfquidos compatibles o diluyentes que son adecuados para la administracion oral topica. Por "compatible" se entiende que los componentes de la composicion pueden mezclarse sin interaccion de una manera que reduzca sustancialmente la estabilidad y/o eficacia de la composicion. Los vehfculos o excipientes adecuados son bien conocidos en la tecnica. Su seleccion dependera de consideraciones secundarias como el sabor, el costo y la estabilidad en almacenamiento, etc. Aunque se trata de una lista general de posibiilidades opcionales. Los componentes se proporcionan a continuacion. Una descripcion mas detallada de los componentes opcionales

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adecuados. (incluyendo excipientes y portadores) se puede encontrar en la publicacion de patente de EE.UU. 20110089073 de Baig et al.

El sistema solvente

En ciertas realizaciones, las composiciones de enjuague bucal de la presente invencion tambien incluyen un sistema de solvente que comprende al menos un solvente de poliol y al menos un azucar alcohol.

Solvente de poliol

Los disolventes de polioles o alcoholes politudricos adecuados para su uso en el sistema de disolventes de la presente invencion incluyen alcanos politudricos (como propilenglicol, glicerina, butileno). glicol, hexilenglicol, 1,3- propanodiol); esteres de alcanos politudricos (dipropilenglicol, etoxidiglicol); polialquilenglicoles (como polietilenglicol, polipropilenglicol) y mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones, el disolvente de poliol puede estar presente en un cantidad de desde 1.0% (o aproximadamente 1.0%) a 30.0% (o aproximadamente 30.0%) w/v, u opcionalmente - desde 3.0% (o aproximadamente 3.0%) a 15,0% (o aproximadamente 1.5.0%) w/v de la composicion.

Solvente de alcohol de azucar

El (los) disolvente (s) de alcohol de azucar puede seleccionarse de aquellos compuestos multifuncionales hidroxi que se usan convencionalmente en productos orales e ingeribles.En ciertas realizaciones, los alcoholes de azucar deben ser alcoholes de azucar no metabolizados y no fermentables. En realizaciones espedficas, los alcoholes de azucar incluyen, pero no se limitan a sorbitol, manitol, maltitol, inositol, dulcitol, galac - titol, glucitol, hexitol, iditol, pentitol, ribitol, eritritol y mezclas de los mismos. Opcionalmente, el alcohol de azucar. se selecciona: del grupo que consiste en sorbitol y xilitol o mezclas de los mismos .Opcionalmente, el alcohol de azucar es sorbitol.

En ciertas realizaciones, la cantidad total de alcohol (es) de azucar que se agrega para ayudar efectivamente en la dispersion o disolucion de los ingredientes activos no debe exceder el 30% w/ v (o aproximadamente el 30% p / v) de la composicion. Opcionalmente, cantidad total de alcohol de azucar no debe exceder el 20% en peso (o aproximadamente el 20% en peso/volumen) de la composicion. El alcohol de azucar puede ser en una cantidad de 1.0% (o aproximadamente 1.0%) a 30.0% (o aproximadamente 30.0%) w/v, u opcionalmente de 10.0% (o aproximadamente (0.0%) a 20.0% (o aproximadamente 20.0%) w/v) de la composicion.

En ciertas realizaciones, la cantidad total del sistema de solvente que se agrega para ayudar efectivamente en la disolucion o dispersion de los ingredientes activos no debe exceder 60% w/v (o aproximadamente 60% w/v) de la composicion. Opcionalmente, cantidad total de sistema solvente no debe exceder el 25%) w/v (o aproximadamente el 25% w/v ) de la composicion. El sistema disolvente puede estar en una cantidad de 2% (o aproximadamente 2%) a 60% (o aproximadamente 60%) w/v, o opcionalmente de 10% (o aproximadamente 10%) a 20% (o aproximadamente 20%) ) w/v de la composicion.

En ciertas realizaciones, la proporcion del alcohol de azucar con respecto al solvente de poliol en la composicion debe ser de 10: 1 (o aproximadamente 10: 1) a 1:10 (o aproximadamente): 10), opcionalmente de 5: 1 (o aproximadamente 5: 1) a 1: 5 (o aproximadamente 1: 5), opcionalmente 1: 3 (o aproximadamente 1: 3) en peso.

Surfactante adicional

En ciertas realizaciones, la presente invencion contiene un tensioactivo ademas de los tensioactivos fosfolfpidos de formula para ayudar en la solubilizacion de aceites esenciales, si estan presentes, siempre que dichos surfactantes adicionales no afecten la biodisponibilidad de los aceites esenciales.

Los ejemplos adecuados incluyen tensioactivos anionicos, tensioactivos no ionicos, tensioactivos anfoteros y mezclas de los mismos.

Los tensioactivos anionicos utiles aqu incluyen, pero no se limitan a, tensioactivos o sarcosinatos de tipo sarcosina; tauratos tales como el sodio metil cocoyil taurato; sulfatos de alquilo tales como trideceth sulfato de sodio o laurilsulfato de sodio; lauril sulfoacetato de sodio; isetionato de lauroMo sodico; laureth carboxilato de sodio; dodecilbencenosulfonato de sodio y mezclas de los mismos. Muchos tensioactivos anionicos adecuados se describen en la patente de EE.UU. N° 3.959.458, de Agricola, et al.

Tensioactivos no ionicos que se pueden usar en las composiciones de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, compuestos producidos por la condensacion de oxido de alquileno grupos (de naturaleza hidrofila) con un compuesto organico hidrofobo que puede ser de naturaleza alifatica o aromatica. Los ejemplos de tensioactivos no ionicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, alquilpoliglucosidos; aceites de ricino hidrogenados etoxilados disponibles comercialmente, por ejemplo, con el nombre comercial CRODURET (Croda Inc., Edison, NJ), y / o; etoxilatos de alcohol graso; condensados de oxido de polietileno de alquilfenoles; productos derivado de la condensacion de oxido de etileno con el producto de reaccion de oxido de propileno y etilendiamina; condensados de oxido de etileno de alcoholes alifaticos; oxidos de aminas terciarias de cadena larga; oxidos de fosfina terciaria de

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cadena larga; dialquilsulfoxidos de cadena larga; y mezclas de los mismos. Tambien son utiles como tensioactivos no ionicos el poli (oxietileno) - copokmeros de bloques de poli (oxipropileno) tales como pokmeros son conocidos comercialmente como poloxameros y se producen en una amplia gama de estructuras y pesos moleculares con contenidos variables de oxido de etileno y oxido de propileno. Los poloxameros no ionicos de acuerdo con la invencion son no toxicos y aceptables como aditivos alimentarios directos. Son estables y facilmente dispersables en sistemas acuosos y son compatibles con una amplia variedad de formulacion de ingredientes para preparaciones orales. Estos surfactantes deben tener un HLB. (Balance hidrofflico-lipofflico) de entre aproximadamente 10 y 30 y preferiblemente entre 10 y 25.

Por lo tanto, los tensioactivos no ionicos utiles en esta invencion incluyen, pero no se limitan a los siguientes poloxameros:

105 188 237 334

108 215 238 335

124 217 284 338

184 234 288 407

185 235 333

En general, estos copolfmeros de bloques de poli (oxietileno) poli (oxipropileno) debe constituyen desde aproximadamente el 0,04% w/v hasta aproximadamente el 6,0% p / v en peso del volumen total decomposicion (% p / v) y opcionalmente de 0,1% a 0,3% w/v. Otra clase util de tensioactivos no ionicos son los esteres de acidos grasos de polioxietilen sorbitan, por ejemplo, materiales vendidos bajo la marca registrada Tween. Ejemplos de tales materiales son el polioxietileno (20) sorbitan. monolaurato (Tween 20), monopalmitato de polioxietileno (20) sorbitan (Tween 40), monoestearato de polioxietileno (20) sorbitan (Tween 60), polioxietileno (4) sorbitan monoestearato (Tween 61), polioxietileno (20) triestearato de sorbitan (Tween 65), polioxietileno (20) monooleato de sorbitan (Tween 80), polioxietileno (5) monooleato de sorbitan (Tween 81) y polioxietileno (20) trioleato de sorbitan (Tween 85), y mezclas de los mismos. Cuando estan presentes, los esteres de acido graso de polioxietileno sorbitan estan presentes a una concentracion de aproximadamente 0,04% w/v a aproximadamente 6,0% w/v, opcionalmente de aproximadamente 0,2% w/v hasta aproximadamente 0,8% w/v.

Los tensioactivos anfoteros utiles en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, derivados de aminas secundarias y terciarias alifaticas en las que el radical alifatico puede ser una cadena lineal o ramificada y en donde uno de los sustituyentes alifaticos contiene aproximadamente de 8 a aproximadamente 18 atomos de carbono y uno contiene un agua anionica de grupo solubilizante, por ejemplo, carboxilato, sulfonato, sulfato, fosfato o fosfonato. Los ejemplos de tensioactivos anfoteros adecuados incluyen, pero no estan limitados a alquilimino - diproprionatos, alquilafoglicinatos (mono o di), alquilafoproprionatos (mono o di), alquilafoacetatos (mono o di), acidos N-alquilp- aminoproprionicos, alquilpoliamino carboxilatos, imidazolinas fosforiladas, alquil betamas, alquilamido betamas, En algunos casos, el tensoactivo anfotero se selecciona del grupo que consiste en betamas alquilamidopropilo, adyuvidopropil betamas, alquil sultaines, alquilamidido sultaines, y mezclas de los mismos. Tambien se pueden utilizar amfoacetatos, tales como lauroanfoacetato de sodio y mezclas de los mismos. UN una discusion mas detallada de los tensioactivos anionicos, no ionicos y anfoteros se puede encontrar en las patentes de EE. UU. Nos. 7.087.650 de Lennon; 7.084.104 de Martin et al .; 5.190.747 de Sekiguchi et al .; y 4.051.234, Gieske, et al.

En ciertas realizaciones, el tensioactivo adicional es un poli (oxietileno) - poli (oxipropileno) copolfmeros de bloque tensioactivo, en ciertas realizaciones el agente tensioactivo de copolfmero de bloque de poli (oxietileno) -poli (oxipropileno) es poloxarner 407 con un HLB de aproximadamente 22. Dichos polfmeros se venden bajo la marca registrada Pluronic F-127®® (BASF WYANDOTTE).

Otros componentes opcionales

Las composiciones de la presente invencion tambien pueden incluir uno o mas ingredientes opcionales que incluyen de manera no exclusiva un agente espesante, humectantes adicionales, agentes quelantes , agentes blanqueadores y aditivos tales como saborizantes, conservantes, agentes de ajuste del pH, y similares. El pH de las composiciones de esta invencion se mantiene opcionalmente en un rango por debajo de 5 (o alrededor de 5), opcionalmente, por debajo de 4.5 (o alrededor de 4.5) u, opcionalmente, en el rango de de 4.4 (o aproximadamente 4.4) a 3 (o aproximadamente 3), u opcionalmente en el rango de 3.5 (o aproximadamente 3.5) a 4.2 o aproximadamente 4.2).

Agentes espesantes disponibles comercialmente, que son capaces de impartir la viscosidad apropiada para las composiciones, son adecuadas para uso en esta invencion. Ejemplos de agentes espesantes adecuados incluyen no exclusivamente: mono o diesteres de 1) polietilenglicol de formula: HO- (CH 2 CH 2 0) 7 H, en la que z es un numero entero de aproximadamente 3 a aproximadamente 200; y 2) acidos grasos que contienen de aproximadamente 16 a aproximadamente 22 atomos de carbono; esteres de acidos grasos etoxilados polioles;

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derivados etoxilados de mono y diesteres de acidos grasos y glicerina; hidroxialquil celulosa; alquilcelulosa; hidroxialquil alquil celulosa; y mezclas de los mismos. Espesantes preferidos incluyen ester de polietilenglicol, y mas preferiblemente PEG-150 diestearato, que es disponible de la Stepan Company de -. Northfield, Illinois o de Comic !, S, p, A. de Bolonia, Italia bajo el nombre comercial, "PEG 6000 DS".

Los ejemplos de agentes quelantes adecuados incluyen aquellos que son capaces de proteger y Conservando las composiciones de esta invencion. Preferiblemente, el agente quelante es etilendiamina acido tetracetico ("EDTA"), y mas preferiblemente es EDTA tetrasodico, disponible comercialmente de Dow Chemical Company de Midland, Michigan bajo el nombre comercial, "Versene 100XL" y esta presente en una cantidad, basada en el peso total de la composicion, de aproximadamente 0 a aproximadamente 0.5 por ciento, y preferiblemente de aproximadamente 0.05 por ciento a aproximadamente 0,25 por ciento.

Los conservantes adecuados incluyen, benzoato de sodio y polisorbato y estan presentes en la composicion en una cantidad, basada en el peso total de la composicion, de aproximadamente 0 a aproximadamente 0,2 por ciento, y preferiblemente de aproximadamente 0,05 por ciento a aproximadamente 0,10 por ciento.

En ciertas realizaciones, las composiciones de la presente invencion estan libres basicamente de biodisponibilidad que afecta a los compuestos. Como se usa en el presente documento, " compuesto que afecta a la biodisponibilidad", significa compuestos que afectan negativamente a la biodisponibilidad de cualquier aceite esencial incorporado tal como uniendo los aceites esenciales o inactivando los aceites esenciales. "Esencialmente libre" como se usa con respecto a los compuestos que afectan la biodisponibilidad se define como formulaciones que tienen menos del 5% (o aproximadamente el 5%), opcionalmente, el 3% (o aproximadamente 3%), opcionalmente, 1% (o aproximadamente 1%), u opcionalmente 0.1, u opcionalmente, 0.01% (o aproximadamente el 0,01%, en peso (p / v) de la composicion total de un compuesto que afecta la biodisponibilidad. Enciertas realizaciones, el compuesto que afecta a la biodisponibilidad puede incluir, pero no se limita a, copolfmeros de bloques de oxido de polietileno/oxido de polipropileno tales como poloxameros; ciclodextrinas; polisorbatos tales como Tweens; y mezclas de los mismos. Adicional o alternativamente, el compuesto que afecta la biodisponibilidad puede incluir cualquier componente oleoso o aceitoso en el que el componente oleoso o oleoso sea un componente oleoso o aceitoso o una mezcla de aceites o componentes aceitosos de manera tal que la hidrofobicidad (o grado de hidrofobicidad) del aceite o aceite componente es menor que la hidrofobicidad (o grado de hidrofobicidad) de los agentes bioactivos no cationicos insolubles en agua. En ciertas realizaciones, el componente de aceite o la grasa tiene un registro P de no mas que o menos de 2.1 (o aproximadamente 2.1), opcionalmente 2.0 (o aproximadamente 2.0). En ciertas realizaciones, la biodisponibilidad que afecta al aceite o componente oleoso es o comprende al menos un acido organico. Dichos acidos organicos incluyen, entre otros, acido ascorbico , acido sorbico, acido dtrico, acido glicolico, acido lactico y acido acetico, acido benzoico, acido salidlico, acido ftalico, acido fenolsulfonico, acido sucdnico y mezclas de los mismos. opcionalmente, el acido organico se selecciona del grupo que consiste en acido benzoico, acido sorbico acido, acido sucdnico, acido dtrico y mezclas de los mismos, u opcionalmente, el acido organico es acido benzoico.

Si se incorpora en las composiciones de la presente invencion, para minimizar sus propiedades que afectan la biodisponibilidad, el componente oleoso o aceitoso puede incorporarse en la composicion forma de una premezcla como se describe en la Publicacion de Patente de Estados Unidos 2012/0003162 de Mordas et al.

Las composiciones descritas anteriormente se pueden preparar combinando los componentes en un recipiente adecuado y mezclarlos en condiciones ambientales en cualquier medios de mezcla convencionales bien conocidos en la tecnica, tales como una helice agitada mecanicamente, una paleta y similares. El orden de la mezcla no es cntico.

La invencion descrita ilustrativamente en el presente documento adecuadamente puede ponerse en practica en ausencia de cualquier componente, ingrediente o etapa que no se describe espedficamente en el presente documento. A continuacion se exponen varios ejemplos para ilustrar mas a fondo la naturaleza de la invencion y la manera de llevarla a cabo. Sin embargo, la invencion no debe considerarse limitada a los detalles de la misma.

EJEMPLOS

Los siguientes ejemplos son solo ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes la invencion de cualquier manera, cuyo alcance esta definido por las reivindicaciones adjuntas. Cualquiera de los

siguientes ejemplos que no estan dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas se describen con fines de referencia. Los expertos en la materia apreciaran que son posibles variaciones que estan dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Ejemplo I

Ensayo de biofilm de una sola especie. Experimento I

Se preparan siete formulaciones de enjuague bucal a base de aceite esencial (es decir, los ejemplos de formulacion A a G de la Tabla 1) incorporando diversos surfactantes fosfolfpidos que son aprobado para su uso en productos

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para el cuidado oral y probado utilizando un modelo de biofilm S. mutans de una sola especie in vitro . Una biopelfcula de S. mutans de 24 horas se cultiva en una placa de poliestireno (96 clavijas, N = 6 por grupo de prueba). Las varillasse trataron posteriormente durante treinta segundos con cada una de las formulaciones A a G, asf como los controles positivos y negativos. El tratamiento se aplica como un unico tratamiento de treinta (30) segundos. El control positivo es comercialmente un enjuague bucal de aceites esenciales disponible. El control negativo es agua esteril.

Despues del tratamiento, la biopelfcula se neutraliza y se enjuaga. El biofilm se recolecta mediante sonicacion utilizando un procesador de lfquido ultrasonico Misonix (Farmingdale, NY). Usando un kit Celsis Rapid Detection RapiScreen (Celsis International PLC, Chicago), las bacterias se lisan con Celsis Luminex y luego el trifosfato de adenosina (ATP) de las bacterias lisadas es medidos utilizando el marcador de bioluminiscencia LB960 Luminometro de microplacas suministrado por Berthold (Wildbad, Alemania). Los datos se informan en log RLU (unidades de luz relativas) donde la disminucion de log RLU indica que quedan menos bacterias viables en el sustrato de biofilm.

Las ocho formulaciones, asf como los resultados de las pruebas de destruccion de biopelfculas de S. mutans , en unidades de registro de RLU, se muestran en la Tabla 1. El registro de RLU para agua esteril (control negativo) es 7.69 y el registro RUI para el enjuague bucal de aceite esencial (control positivo) disponible comercialmente es 5:14. Se determina que las formulaciones finales tienen un pH de aproximadamente 4.2 (± 0.1). Las formulaciones de la Tabla I se preparan usando tecnologfa de mezcla convencional.

Tabla 1

Ingredientes: Ejemplo A (% w/w) Ejemplo B (% w/w) Ejemplo C (% w/w) Comparativa Ejemplo D (% w/w) Comparativa Ejemplo E (% w/w)

Mentol: 0.042 0.042 0.042 0.042 0.042

Metil salicilate: 0.065 0.065 0.065 0.065 0.065

Timol: 0.062 0.062 0.062 0.062 0.062

Eucalipto: 0.090 0.090 0.090 0.090 0.090

Poloxamero 407: — — — — —

Arlasilk PTM1: 0.6 — — — —

ColaLipid C2: — 0.85 — — —

ColaLipid M3: — — 0.9 — --

ColaLipid SAFL4: — — — 0.82

ColaLipid BP5: — — — — 0.75

Arlasilk CDM6 7: — — — — —

ColaLipid SUN7: — — — — —

Sorbitol (solucion al 70%): 19.63 19.63 19.63 19.63 19.63

Etanol: 18.2 18.2 18.2 18.2 18.2

Acido benzoico: 0.12 0.12 0.12 0.12 0.12

Benzonato de sodio: 0.035 0.035 0.035 0.035 0.035

Sabor: 0.083 0.083 0.083 0.083 0.083

Edulcorante: 0.11 0.11 0.11 0.11 0.11

Color: 0.0005 0.0005 0.0005 0.0005 0.0005

Agua: QS QS QS QS QS

Total: 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0

Log RLU: 5.45 5.46 5.58 5.91 5.93

M-factor: 2.24 2.23 2.11 1.78 1.76

1 Myristamidopropil PG-dimonio cloruro de fosfato, 40% en agua (Croda Inc., Edison, NJ)

2 Cocamidopropil PG-dimonio cloruro de fosfato, 41% en agua (Colonial Chemical, Inc., South Pittsburg, TN)

3 Myristamidopropyi PG-cloruro de dimonio fosfato, 39% en agua (Colonial Chemical, Inc., South Pittsburg, TN)

4 Fosfato de cloruro de dimonio-olearaidopropyl PG, 29% en agua (Colonial Chemical, Inc., South Pittsburg, TN)

5 Borageamidopropil-fosfato de cloruro de dimonio y sodio sodico, 35% en agua (Colonial Chemical, Inc., South Pittsburg, TN)

6 Coco de sodio PG-cloruro de dintortium fosfato, 31% en agua (Croda inc., Edison, N.1)

7 Sochturn surillowerseedainid.opropyi PC-dimanio cloruro fosfato, 31% en agua (Colonial Chet Meal, Inc.,

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Tabla 1 cont.

Ingredientes: Comparativa Ejemplo F (% w/w) Comparativa Ejemplo G (% w/w) Control Positivo (% w/w) Control Negativo

Mentol: 0.042 0.042 0.042 —

Metil salicilate: 0.065 0.065 0.065 —

Timol: 0.062 0.062 0.062 —

Eucaliptol: 0.090 0.092 0.092 —

Poloxamero 407: — — 0.25 —

Arlasilk PTM1: — — — —

ColaLipid C2: — — — —

ColaLipid M3: — — — —

ColaLipid SAFL4: — — — —

ColaLipid BP5: — — — —

Arlasilk CDM6: 2.05 — — —

ColaLipid SUN7: — 1.35 — —

Sorbitol (solucion al 70%): 19.63 19.63 19.63

Etanol: 18.2 18.2 18.2 —

Acido benzoico: 0.12 0.12 0.12 —

Benzonato de sodio: 0.035 0.035 0.035 —

Sabor: 0.083 0.083 0.083 —

Edulcorante: 0.11 0.11 0.11 —

Color: 0.0005 0.0005 0.0005 —

Agua: QS QS QS —

Total: 100.0 100.0 100.0 —

Log RLU: 6.04 6.23 5.74 7.69

M-factor: 1.65 1.46 1.95 0

1 Cocamidopropil PG-cloruro de dimonio fosfato, 41% en agua (Colonial Chemical, Inc., South. Pittsburg, TN)

2 Myristamidopropyi PG-cloruro de dimonio fosfato, 39% en agua (Colonial Chemical, South Pittsburg, TN)

3 Linoleamidopropyl PC-dimoniuni cloruro fosfato, 29% en agua (Colonial Chemical, Inc., South Pittsburg, TN)

4 El borageamidopropilo sodico. Fosfato de cloruro de PO-dimonittai, 35% en agua (Colonial Chemical, Inc., South Pittsburg, TN)

5 Sodiwn coco PG-dimonio fosfato de cloruro, 31% en agua (Croda Hison, NT)

6 Sunflowerseedamidopropyl PG de sodio - fosfato de cloruro de dimonio, 31% en agua (Colonial Chemical, Inc., South Pittsburg, TN)

La tabla 1 muestra la actividad hiocida (en forma de valores de factor M) que vana de 1.46 a 2.24 (registro de valores RUT 5.45 a 6.23), dependiendo de la presencia e identidad del fosfolfpido surfactante. Espedficamente, los surfactantes fosfolfpidos donde R (como en la formula 1) es un alquilo de menos de 17 carbonos que muestran la actividad mas alta (valores de factor M mayores que 1,95 [ valores de registro RUT por debajo de 5.74]).

Ejemplo II

La evaluacion de presencia de un disolvente Sistema y Tween Surfactantes

Se preparan dos formulaciones de enjuague bucal a base de aceite esencial (es decir, los ejemplos de formulacion H y 1 de la Tabla 2) incorporando el surfactante fosfolfpido como se vende bajo la sistema solvente de alcohol poliol / azucar. Solo el ejemplo que contema Tween 20.

Las dos formulaciones se prueban utilizando un solo modelo in vitro biofilm S. mutans. Una biopelfcula de S. mutans de 24 horas se cultiva en una placa de poliestireno (96 clavijas, N = 6 por grupo de prueba). Las varillas se trataron posteriormente durante treinta segundos con cada una de las formulaciones H e I, asf como controles positivos y negativos. El tratamiento se aplica como un unico tratamiento de treinta (30) segundos. El control positivo es un enjuague bucal de aceite esencial disponible en el mercado. El control negativo es agua esteril.

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Despues del tratamiento, la biopeKcula se neutraliza y se enjuaga. El biofilm se recolecta via sonicacion utilizando el Procesador de lfquidos por ultrasonidos Misonix (Farmingdale, NY). Utilizando un kit Celsis Rapid Detection RapiScreen (Celsis International PLC, Chicago), las bacterias se lisan con Ceisis LtilliirleX y luego el trifosfato de adenosina (ATP) de las bacterias lisadas se mide utilizando el marcador de bioluminiscencia LB960 Microplate Luminometer suministrado por Berthold (Wildbad, Alemania ). Los datos se informan en el registro RLU (unidades de luz relativas) donde la disminucion de las RLU de registro indica que quedan menos bacterias viables en el biofilm sustrato .

Las dos formulaciones, asf como los resultados de las pruebas de destruccion de biopelfculas de S. mutans , en unidades de registro REU , se muestran en la Tabla 2. Se utiliza un valor RIIT de registro de 7.56 +/- 0.09 (intervalo de confianza del 95%) como control negativo que representa el registro promedio RLU de agua esteril. Este promedio se determino mediante la evaluacion del registro RLU de 52 muestras diferentes de agua esteril usando el metodo descrito en este ejemplo. De forma similar, un valor de RLU de registro de 5.48 +/- 0.11 (95% intervalo de confianza.) se utiliza como control positivo. representa el log RUT promedio para las muestras que tienen la formula ejemplificada bajo la formulacion de aceite esencial (E0) en la Tabla 2. Este log RLU promedio se determino evaluando el log RI-1J de 66 muestras diferentes que tienen la formula ejemplificada bajo la EO formulacion en la Tabla 2, utilizando el metodo descrito en este ejemplo.

Las formulaciones finales de la Tabla 2, que incluyen las diversas muestras de formulacion de ECG utilizadas para establecer el log RLU promedio para el control positivo, se ajustan a aproximadamente pH 4.2 (± 0.1) con IM HCl o NaOH segun sea necesario. Las formulaciones de la Tabla 2 se preparan usando tecnologfa de mezcla convencional.

Tabla 2

Ingredientes: Ejemplo H (% w/w) Ejemplo I (% w/w) Formulacion EO Estableciendo appx. log. RLU para Control Positivo (% w/w) Control Negativo

Propilenglicol: 10 10 — —

Arlasilk PTC1: 2 2 — —

Acido benzoico: 0.30 0.30 0.35 —

Mentol: 0.042 0.042 0.042 —

Metil salicilate: 0.060 0.060 0.065 —

Timol: 0.064 0.064 0.062 —

Eucaliptol: 0.092 0.092 0.092 —

Tween 20: — 2.00 — —

Poloxamero 407: — — 0.25 —

Etanol: — — 18.2 —

Sorbitol (solucion al 70%): 19.3

Benzonato de sodio: 0.30 0.30 0.12 —

Sabor: — — 0.083 —

Edulcorante: — — 0.11 —

Color: — — 0.0005 —

Agua: 87.1 85.1 QS —

Total: 100.0 100.0 — —

Log RLU: 6.06 7.75 5.48* 7.56**

1 Cocamidoprom, 71PG-dimonio cloruro fosfato, 47% en agua (Croda, South Pittsburg, TN)

*Ave. log .RL0 valor de 66 muestras diferentes, cada una con la formula de la formula E0 tistada **A.ve. Log Rt.li valor de 52 muestras de agua esteril diferentes.

La Tabla 2 muestra que las formulaciones que contienen el agente de superficie fosfolipfdico, pero sin el sistema de alcohol polialcolar opcional, muestran una actividad biocida disminuida en presencia de Tween 20, lo que indica una actividad biocida mas baja para Tween que contiene el Ejemplo (logRLII = 7.75) versus la actividad biocida mas alta del Ejemplo H libre de "Tween" (log RUT - 6.06.

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Metodo de ensayo de biofilm estatico de tratamiento multiple

Ademas, las formulaciones que no contienen etanol de la presente invencion (es dedr, los Ejemplos J a Q de la Tabla 3) se ensayan utilizando un metodo de ensayo biofilm estatico de tratamiento multiple . Las formulaciones se preparan utilizando tecnologfa de mezcla convencional. Las formulaciones finales se determinan en un pH de aproximadamente 4.2 (* 0.1). Se cultiva un biofilm salival de 24 horas en una placa de poliestireno (96 pegs, N-16 por grupo de prueba). Las varillas se tratan posteriormente durante treinta segundos con cada una de las formulaciones S a Q, asf como los controles positivas y negativas. Los tratamientos se aplican dos veces al dfa para un total de cinco tratamientos. El control positivo es un enjuague bucal de aceite esencial disponible en el mercado. El control negativo es agua esteril.

Despues del tratamiento, el hiofilm se neutraliza y se enjuaga. El biofilm se recolecta via sonicacion utilizando un procesador de lfquidos ultrasonico Misonix (Farmingdale, NY). Usando un kit Celsis Rapid Detection RapiScreen (Celsis International PLC, Chicago), las bacterias se lisan con Celsis Luminex y luego el trifosfato de adenosina (ATP) de las bacterias lisadas se mide utilizando el marcador de bioluminiscencia LB960 Luminometer Microplate suministrado por Berthold (Wildbad, Alemania). Los datos se informan en log RLU (unidades de luz relativas) donde la disminucion de log RLU indica que quedan menos bacterias viables en el sustrato de biofilm.

Tabla 3

Materia Prima: Ejemplo J (% w/w) Ejemplo K (% w/w) Ejemplo L (% w/w) Ejemplo M (% w/w) Ejemplo N (% w/w)

Propilenglicol: 5.0 5.0 7.0 5.0 5.0

Acido benzoico: 0.086 0.086 0.086 0.086 0.086

Mentol: 0.042 0.042 0.042 0.042 0.042

Metil salicilate: 0.064 0.064 0.064 0.064 0.064

Timol: 0.062 0.062 0.062 0.062 0.062

Eucaliptol: 0.089 0.089 0.089 0.089 0.089

Poloxamero 407: 0.20 0.0 0.0 0.2 —

Arlasilk PTM1: 0.20 1.05 1.05 — —

ColaLipid C2: — — — 0.0 2.0

Cocamidopropil betama: — — — — —

Tween 20: — — — — —

Sorbitol (solucion al 70%): 20.0 20.0 10.0 20.0 20.0

Benzonato de sodio: 0.077 0.077 0.077 0.077 0.077

Sabor: 0.017 0.017 0.017 0.017 0.017

Edulcorante: 0.0706 0.0706 0.0706 0.0706 0.0706

FD&C Verde #3: 0.00004 0.00004 0.00004 0.00004 0.00004

Agua: QS QS QS QS QS

Total: 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0

Log RLU: 3.93 3.91 3.87 4.25 3.95

M-factor: 3.29 3.31 3.35 2.97 3.27

1Myristamidopropyl PO-din - Ionian -1 cloruro de fosfato, 40% en agua (Croda Inc., Edison, NJ)

2Cocamidopropyl PG-dimonio cloruro de fosfato, 41% en agua (Colonial Chemical, Inc., South Pittsburg, TN)

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Tabla 3 cont.

Materia Prima: Ejemplo O (% w/w) Comparativa Ejemplo P (% w/w) Comparativa Ejemplo Q (% w/w) Control Positivo (% w/w) Control Negativo

Propilenglicol: 7.0 7.0 7.0 7.0 —

Acido benzoico: 0.086 0.086 0.086 0.086 —

Mentol: 0.042 0.042 0.042 0.042 —

Metil salicilate: 0.064 0.064 0.064 0.064 —

Timol: 0.062 0.062 0.062 0.062 —

Eucaliptol: 0.089 0.089 0.089 0.089 —

Poloxamero 407: — — — 0.2 —

Arlasilk PTM1: — — — — —

ColaLipid C2: 2.0 — — 0.0 —

Cocamidoprop il betama: — 1.0 — — —

Tween 20: — — 2.0 — —

Lauril Sulfato de Sodio: — — — 0.2 —

Sorbitol (solucion al 70%): 10.0 10.0 10.0 10.0

Benzonato de sodio: 0.077 0.077 0.077 0.077 —

Sabor: 0.017 0.017 0.017 0.017 —

Edulcorante: 0.0706 0.0706 0.0706 0.0706 —

FD&C Verde #3: 0.00004 0.00004 0.00004 0.00004 —

Agua: QS QS QS QS —

Total: 100.0 100.0 100.0 100.0 —

Log RLU: 4.04 5.86 7.06 4.51 7.22

M-factor: 3.18 1.36 0.16 2.71 0

1 M: y 'rtsminidopropil PG-dimoniuro fosfato de cloruro, 40% en agua (Croda Inc., Edison, NJ)

2 C ocamidopropi fosfato de cloruro de dimonio PG, 41% en agua (Colonial Chemical, Inc., South Pittsburg, TN)

Como se muestra en la Tabla 3, cada uno de los Ejemplos inventivos J a 0 mostro una mejora adicional en la actividad biocida (es decir, valores mas altos de factor M), mostrando valores de factor M de 2,97 y superiores (es decir, valores log RLU de 4. .25 o inferior).

Claims

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REIVINDICACIONES

1. Una composition oral que comprende:

i. Un surfactante fosfolipidico de la formula:

imagen1

donde M + es un ion de metal alcalino tal como potasio o sodio;

X - es un halo; y

R es independientemente un alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene menos de 17 carbonos;

ii. uno o mas agentes bioactivos no cationicos insolubles en agua; y

iii. al menos un disolvente aceptable por via oral;

en el que uno o mas agentes bioactivos no cationicos insolubles en agua es un bioactivo aceite esencial; y en donde la cantidad de un alcohol monohidrico C2-C4 es de hasta el 10% v/v en volumen de la composicion total.
2. Las composiciones de acuerdo con la reivindicacion 1, en las que M + es sodio.
3. Las composiciones segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en las que R es un (Ci a Ci 5 ) - alquilo
4. Las composiciones de acuerdo con la reivindicacion 3, en las que R es un alquilo (C5 a Ci5).
5. Las composiciones de acuerdo con la reivindicacion 4 en el que el R es un (C 7 a C15) -alquilo.
6. Las composiciones segun la reivindicacion 5, en las que el tensioactivo fosfolipido es seleccionados del grupo que consiste en fosfato de cloruro de cocamidopropil PG-dimonio; cloruro de miristamidopropilfosfonato de dimonio; Fosfato de cloruro de lauramidopropil PG-dimonio ; y mezclas de los mismos.
7. Las composiciones segun la reivindicacion 6, en las que el tensioactivo fosfolipido es seleccionado del grupo que consiste en fosfato de cloruro de cocamidopropil-PG-dimonio; Fosfato de cloruro de dimistio PG de miristamidopropilo y sus mezclas.
8. Las composiciones segun la reivindicacion 1, en las que el aceite esencial bioactivo se selecciona del grupo que consiste en timol, eucaliptol, mentol, salicilato de metilo y mezclas de los mismos.
9. Las composiciones de acuerdo con la reivindicacion 8, en las que el aceite esencial bioactivo es una mezcla de timol, eucaliptol, mentol y salicilato de metilo.
10. Las composiciones de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente que comprenden ademas un agente tensioactivo secundario, por ejemplo, el agente tensioactivo secundario es un agente tensioactivo no ionico, tal como agente tensioactivo de copolimero de bloque de poli (oxietileno) - poli (oxipropileno).
11. La composicion de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en la que la composicion contiene hasta 5% v/v o hasta 1% v/v o hasta 0,1% v/v alcoholes monohidricos C2-C4 en volumen de la composicion total.
12. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 11, en la que la composicion esta libre de C2-C4 Alcoholes monohidricos.

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13. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para uso en un metodo de tratamiento de placa, gingivitis o enfermedad de las endas, que comprende la etapa de aplicacion a los tejidos de la cavidad oral a un mairnfero que necesita tal tratamiento una cantidad de la composicion de la reivindicacion 1 a 12, eficaz para reducir de forma efectiva los smtomas asociados a la placa, gingivitis o enfermedad de las endas.
14. La composicion de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para uso en un metodo de tratamiento o

reduciendo smtomas asociados un tejido inflamado que comprende la etapa de

aplicar a los tejidos de un mamffero que necesita dicho tratamiento una cantidad de la composicion de la reivindicacion 1 a 12 efectivo para reducir los smtomas asociados inflamacion.