BR112015010790B1

BR112015010790B1 - composições para tratamento bucal

Info

Publication number: BR112015010790B1
Application number: BR112015010790A
Authority: BR
Inventors: J Mordas Carolyn; L Golas Patricia
Original assignee: Mcneil Ppc Inc
Priority date: 2012-11-13
Filing date: 2013-11-08
Publication date: 2019-12-31
Also published as: EP2919749A4; CA2888998C; EP2919749A1; CN104797236A; MX2015005975A; JP6456835B2; MX359779B; AU2013345094A1; CA2888998A1; AU2013345094B2; CN104797236B; WO2014078198A1; JP2015536992A; EP2919749B1; BR112015010790B8; BR112015010790A2; ES2692724T3; RU2015122461A; RU2675266C2; US20140134115A1

Abstract

resumo patente de invenção: "composições para tratamento bucal". a presente invenção refere-se às composições bucais, compreendendo tensoativos de fosfolipídio selecionados. métodos para usar as composições são também revelados. a presente invenção refere-se às composições aquosas adequadas para uso na higiene bucal, especificamente para limpar a boca e os dentes. em particular, a presente invenção refere-se a composições para tratamento bucal melhoradas adequadas para uso como lavagens bucais, enxaguatórios bucais, dentifrícios, pastas dentais, géis, soluções ou tiras, como tiras para branqueamento dos dentes de peróxido ou não peróxido e similares.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÕES PARA TRATAMENTO BUCAL.

CAMPO DA INVENÇÃO [001] A presente invenção refere-se às composições bucais, compreendendo tensoativos de fosfolipídio selecionados. Métodos para usar as composições são também revelados.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] A presente invenção refere-se às composições aquosas adequadas para uso na higiene bucal, especificamente para limpar a boca e os dentes. Em particular, a presente invenção refere-se a composições para tratamento bucal melhoradas adequadas para uso como lavagens bucais, enxaguatórios bucais, dentifrícios, pastas dentais, géis, soluções ou tiras, como tiras para branqueamento dos dentes de peróxido ou não peróxido e similares.

[003] O efeito danoso de certos tensoativos usados para solubilizar os ingredientes dos produtos e/ou limpar a mucosa, particularmente a boca, tem sido objeto de intenso estudo há muitos anos em uma pesquisa para os produtos suaves, que não apenas solubilizam os ingredientes e limpam de forma eficaz, mas também deixam a boca e os dentes com uma sensação agradável depois do uso, sem irritação ou outros danos químicos para as gengivas ou mucosas.

[004] Descobriu-se agora, inesperadamente, que através da seleção de tensoativos de fosfolipídios específicos para modificar as características de solubilidade das formulações de produtos, podem ser obtidas composições que, em uso, são capazes não apenas de solubilizar os componentes insolúveis em água, como agentes antimicrobianos insolúveis em água, mas de manter ou acentuar a sua biodisponibilidade. Além disso, a suavidade da composição é melhorada de tal modo que ela pode ser usada com segurança para a limpeza dos dentes e das mucosas, incluindo as gomas quando

2/34 doentes ou danificadas. E, ela é particularmente útil para a limpeza das gengivas sensíveis, por exemplo, quando a gengivite está presente.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [005] Foi verificado que o objetivo acima mencionado pode ser obtido pelas composições aqui fornecidas. Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma composição bucal, que compreende: [006] i. um tensoativo de fosfolipídio de fórmula I

O ^CH3 _y9|

II OH \ ^xII

II | N·—(CHJ—NH —C—R ^M Ό — P — O—CH₂—CH— CH/ | |ch

O _CUo ^x CH₂— ÇH— CH₂\ I ³II | N· —(CH₂)₃—NH— C —R

OH/ Xch₃i [007] em que M⁺ é um íon de metal alcalino, como de potássio ou de sódio;

[008] X' é um halogênio; e [009] R é, independentemente, uma alquila de cadeia linear ou ramificada de (ou contendo) menos que 17 carbonos;

[0010] ii. um ou mais agentes bioativos insolúveis em água; e [0011] iii. pelo menos um solvente oralmente aceitável.

[0012] Em modalidades adicionais, a presente invenção refere-se aos métodos de tratamento de placa, gengivite ou doença gengival, compreendendo a etapa de aplicar aos tecidos (isto é, macio e duro) da cavidade bucal de um mamífero precisando de tal tratamento, a composição bucal da presente invenção em uma quantidade eficaz para reduzir ou evitar a cárie dentária e/ou reduzir ou evitar os sintomas associados com a placa, gengivite ou doença gengival.

[0013] Em ainda outras modalidades, a presente invenção referese aos métodos de tratamento ou redução dos sintomas associados com o tecido inflamado, compreendendo a etapa de aplicar aos

3/34 tecidos de um mamífero que precisa de tal tratamento, uma quantidade da composição da presente invenção, eficaz para reduzir os sintomas associados com a inflamação.

DESCRIÇÃO DETALHADA [0014] As composições da presente invenção podem compreender, consistir em, ou consistir essencialmente em elementos essenciais e limitações da invenção aqui descrita, bem como de quaisquer dos ingredientes, componentes ou limitações adicionais ou opcionais aqui descritos. Para uso na presente invenção, o termo compreendendo (e suas variações gramaticais) é usado no sentido inclusivo de tendo ou incluindo e não no sentido exclusivo de consistindo somente em.

[0015] Para uso na presente invenção, os termos um, uma, o e a são compreendidos como abrangendo tanto o plural como o singular.

[0016] Exceto onde indicado em contrário, todos os documentos citados estão, em sua parte relevante, aqui incorporados, a título de referência; a título de referência a menção a qualquer documento não deve ser interpretada como admissão de que este represente técnica anterior com respeito à presente invenção. Além disso, todos os documentos de patente aqui incorporados a título de referência, em sua totalidade, só são aqui incorporados até o ponto em que não sejam inconsistentes com esse relatório descritivo.

[0017] A frase aceitável para uso bucal significa que o veículo é adequado para aplicação às superfícies da cavidade bucal, ou para ingestão por um organismo vivo incluindo, mas não se limitando, aos mamíferos e seres humanos, sem causar toxicidade, incompatibilidade, instabilidade ou resposta alérgica indevida, e similares.

[0018] Por composição para tratamento bucal se entende um produto, que em seu uso normal, não é engolido intencionalmente

4/34 para propósitos de administração sistêmica de agentes terapêuticos particulares, mas é, ao invés disso, retido na cavidade bucal durante tempo suficiente para entrar em contato com substancialmente todas as superfícies dentárias e/ou tecidos bucais para propósitos de atividade bucal. A composição para tratamento bucal pode estar sob várias formas que incluem pasta dental, dentifrício, gel dental, gel subgengival, enxaguatório bucal, soluções, mousse, espuma, produto para cuidados da dentadura, nebulizador bucal, pastilha ou tablete mastigável. A composição para tratamento bucal pode também ser incorporada em fios dentais, tiras ou filmes para aplicação direta ou fixação nas superfícies bucais ou integrada em um dispositivo ou aplicador como uma escova de dentes ou dispositivos rolantes. Tais aplicadores podem ser para uso único ou múltiplos usos.

[0019] A frase nível reduzido de álcool significa uma quantidade de um álcool mono-hídrico C2-C4 de até 10% v/v (ou cerca de 10% v/v), opcionalmente, até 5% v/v (ou cerca de 5% v/v), opcionalmente até 1,0% v/v (ou cerca de 1,0% v/v), opcionalmente até 0,1% v/v (ou cerca de 0,1% v/v), por volume do total da composição. Opcionalmente, as composições da presente invenção são isentas de álcoois mono-hídricos C2-C4.

[0020] O termo halo significa um elemento da família dos halogênios. As porções halo preferenciais incluem átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo.

[0021] A menos que especificado de outra forma, a frase componentes de óleo(s) ou oleoso(s) significa qualquer composto hidrofóbico, imiscível em água.

[0022] Os termos hidrofóbico, capacidade hidrofóbica ou grau de capacidade hidrofóbica de um óleo ou componente oleoso da presente invenção, ou de qualquer mistura desses óleos ou componentes oleosos é representada pelo coeficiente de separação entre

5/34 octanol e água (K_ow)- K_ow é a razão entre a concentração, em peso, de um óleo ou componente oleoso na fase de octanol e a concentração, em peso, do óleo ou do componente oleoso na fase aquosa em equilíbrio e a uma temperatura especificada para o sistema bifásico de octanol e água. O logaritmo de K_ow é chamado de log P. Os valores experimentais usados para calcular o Kow são tipicamente medidos a uma temperatura entre 20°C a 25°C.

[0023] Alternativamente, os valores de log P são convenientemente calculados pelo programa C log P, também disponível junto à Daylight CIS. Esse programa também apresenta uma relação de valores de log P experimentais, quando os mesmos estão disponíveis na base de dados Pomona92. O log P calculado (C log P) é determinado pela abordagem de fragmentos de Hansch e Leo (cf., A. Leo, em Comprehensive Medicinal Chemistry, Volume 4, C. Hansch, P. G. Sammens, J. B. Taylor e C. A. Ramsden, Editores, página 295, Pergamon Press, 1990, aqui incorporado a título de referência). A abordagem de fragmentos tem por base a estrutura química de cada óleo ou componente oleoso, e leva em conta os números e tipos de átomos, a conectividade dos átomos e a ligação química. Os valores de C log P, que são considerados confiáveis e são uma estimativa amplamente usada para essa propriedade físico-química, podem ser usados em vez do método de Kow experimental para medição dos valores de log P.

[0024] Quanto mais alto o log P do óleo ou do componente oleoso, mais hidrofóbico é o óleo ou o componente oleoso (ou maior é o grau de capacidade hidrofóbica do mesmo).

[0025] Todas as porcentagens, partes e razões são baseadas no peso total da composição da presente invenção, exceto onde especificado em contrário. Todos esses pesos, no que se refere aos ingredientes mencionados, têm por base o teor do ingrediente específico

6/34 descrito e, portanto, não incluem veículos ou subprodutos que possam estar incluídos em materiais disponíveis comercialmente, exceto onde especificado em contrário.

[0026] As composições da presente invenção podem estar sob a forma de lavagens bucais, enxaguatórios bucais, dentifrícios, pastas dentais, géis, soluções ou tiras como tiras de branqueamento dos dentes não peróxido e similares.

Tensoativo de fosfolipídio [0027] As composições da presente invenção compreendem um tensoativo de fosfolipídio de fórmula I:

O ^CH* vH

II OH \ ^xII

..II I N·—(CHJ—NH —C—R ^M Ό — P — O — CH,— CH— CH/ |ch

O CHθ ^x CH₂— ÇH— CH₂\ I ³II | N--(CH₂)₃— NH— c —r

OH / xCH₃j [0028] em que M⁺ é um íon de metal alcalino, como de potássio ou de sódio;

[0029] X' é um halo; e [0030] R é independentemente uma alquila de cadeia linear ou ramificada de menos de 17 carbonos, opcionalmente a (C₁ a C₁₅)alquila, opcionalmente uma (C₅ a C₁₅)-alquila, opcionalmente, uma (C₇a C₁₅)-alquila, opcionalmente, uma (C₉ a C₁₅)-alquila, ou opcionalmente (C₉ a C₁₃)- alquila;

[0031] sendo que o tensoativo de fosfolipídio tem um grau de insaturação menor que 1 ou, opcionalmente, zero. Em certas modalidades, R é uma alquila de cadeia linear com menos de 17 carbonos.

[0032] Exemplos adequados de tensoativos de fosfolipídios incluem, mas não se limitam, ao cloreto fosfato de cocamido propil PGdimônio; miristamidopropil PG-cloreto fosfato de dimônio; lauramidopropil PG-cloreto fosfato de dimônio e misturas dos mesmos. Em

7/34 certas modalidades, o tensoativo de fosfolipídio é selecionado do grupo consistindo em cloreto fosfato de cocamido propil PG-dimônio; miristamidopropil PG-cloreto fosfato de dimônio e misturas dos mesmos. Em certas modalidades, o tensoativo de fosfolipídio é miristamidopropil PG-cloreto fosfato de dimônio.

[0033] O tensoativo de fosfolipídio pode estar presente em concentrações de 0,01% (ou cerca de 0,01%) a 10% (ou cerca de 10%), opcionalmente 0,1% (ou cerca de 0,1%) a 3% (ou cerca de 3%), ou opcionalmente de 0,5% (ou cerca de 0,5%) a 1,5% (ou cerca de 1,5%). Agentes bioativos não catiônicos insolúveis em água [0034] As composições da presente invenção também compreendem um agente bioativo não catiônico insolúvel em água. Exemplos típicos de tais agentes, úteis quando se considera a eficácia do tratamento anticárie, antiplaca, antigengivite ou de doença gengival (ou redução dos sintomas), segurança e formulação, são:

I. Agentes bioativos não catiônicos antimicrobianos insolúveis em água, como:

ÉTERES DIFENÍLICOS HALOGENADOS [0035] éter 2',4,4'-tricloro-2-hidroxidifenílico (Triclosan) [0036] éter 2,2'-di-hidróxi-5,5'-dibromodifenílico.

SALICILANILIDAS HALOGENADAS [0037] 4'5-dibromossalicilanilida [0038] 3,4',5-triclorossalicilanilida [0039] 3,4',5-tribromossalicilanilida [0040] 2,3,3',5-tetraclorossalicilanilida [0041] 3,3',5-tetraclorossalicilanilida [0042] 3,5-dibromo-3'-trifluormetilsalicilanilida [0043] 5-n-octanoil-3'-trifluormetilsalicilanilida [0044] 3,5-dibromo-4'-trifluormetilsalicilanilida [0045] 3,5-dibromo-3'-trifluormetilsalicilanilida (Flurofeno).

8/34

ÉSTERES BENZOICOS [0046] Éster metil--p-hidroxibenzoico [0047] Éster etil--p-hidroxibenzoico [0048] Éster propil--p-hidroxibenzoico [0049] Éster butil--p-hidroxibenzoico.

CARBANILIDAS HALOGENADAS [0050] 3,4,4'-triclorocarbanilida [0051] 3-trifluorometil-4,4'-diclorocarbanilida [0052] 3,3',4-triclorocarbanilida.

[0053] Os compostos fenólicos (incluindo fenol e seus homólogos, mono- e polialquila e halogênio aromático (por exemplo F,Cl,Br,I)fenóis, resorcinol e catecol e seus derivados e compostos bisfenólicos). Tais compostos fenólicos incluem, entre outros:

FENOL E SEUS HOMÓLOGOS [0054] Fenol [0055] 2 Metilfenol [0056] 3 Metilfenol [0057] 4 Metilfenol [0058] 4 Etilfenol [0059] 2,4-Dimetilfenol [0060] 2,5-Dimetilfenol [0061] 3,4-Dimetilfenol [0062] 2,6-Dimetilfenol [0063] 4-n-Propilfenol [0064] 4-n-Butilfenol [0065] 4-n-Amilfenol [0066] 4-terc-Amilfenol [0067] 4-n-Hexilfenol [0068] 4-n-Heptilfenol [0069] 2-Metóxi-4-(2-propenil)-fenol (Eugenol)

9/34

HALOFENÓIS DE ARILALQUILA E MONO- E POLIALQUILA [0070] Metil-p-clorofenol [0071] Etil--p-clorofenol [0072] n-propil--p-clorofenol [0073] n-butil--p-clorofenol [0074] n-amil--p-clorofenol [0075] sec-amil--p-clorofenol [0076] n-hexil--p-clorofenol [0077] Ciclo-hexil--p-clorofenol [0078] n-heptil--p-clorofenol [0079] n-octil--p-clorofenol [0080] O-clorofenol [0081] Metil--o-clorofenol [0082] Etil--o-clorofenol [0083] n-Propil--o-clorofenol [0084] n-Butil--o-clorofenol [0085] n-Amil--o-clorofenol [0086] terc-Amil--o-clorofenol [0087] n-Hexil--o-clorofenol [0088] n-Heptil--o-clorofenol [0089] p-clorofenol [0090] o-Benzil--p-clorofenol [0091] o-Benzil-m-metil--p-clorofenol [0092] o-Benzil-m, m-dimetil--p-clorofenol [0093] o-Feniletil--p-clorofenol [0094] o-Feniletil-m-metil--p-clorofenol [0095] 3-Metil--p-clorofenol [0096] 3,5-Dimetil--p-clorofenol [0097] 6-Etil-3-metil--p-clorofenol [0098] 6-n-Propil-3-metil--p-clorofenol

10/34 [0099] 6-iso-Propil-3-metil--p-clorofenol [00100] 2-Etil-3,5-dimetil--p-clorofenol [00101] 6-sec Butil-3-metil--p-clorofenol [00102] 2-iso-Propil-3,5-dimetil--p-clorofenol [00103] 6-Dietilmetil-3-metil--p-clorofenol [00104] 6-iso-Propil-2-etil-3-metil--p-clorofenol [00105] 2-sec Amil-3,5-dimetil--p-clorofenol [00106] 2-Dietilmetil-3,5-dimetil--p-clorofenol [00107] 6-sec Octil-3-metil--p-clorofenol [00108] p-bromofenol [00109] Metil--p-bromofenol [00110] Etil--p-bromofenol [00111] n-Propil--p-bromofenol [00112] n-Butil--p-bromofenol [00113] n-Amil--p-bromofenol [00114] sec-Amil--p-bromofenol [00115] n-Hexil--p-bromofenol [00116] ciclo-hexil--p-bromofenol [00117] o-bromofenol [00118] terc-Amil--o-bromofenol [00119] n-Hexil--o-bromofenol [00120] n-Propil-m,m-dimetil--o-bromofenol [00121] 2-fenilfenol [00122] 4-cloro-2-metilfenol [00123] 4-cloro-3-metilfenol [00124] 4-cloro-3,5-dimetilfenol [00125] 2,4-dicloro-3,5-dimetilfenol [00126] 3,4,5,6-terabromo-2-metilfenol [00127] 5-metil-2-pentilfenol [00128] 4-isopropil-3-metilfenol

11/34 [00129] 5-cloro-2-hidroxidifenilmetano.

RESORCINOL E SEUS DERIVADOS [00130] Resorcinol [00131] Metilresorcinol [00132] Etilresorcinol [00133] n-Propilresorcinol [00134] n-Butilresorcinol [00135] n-Amilresorcinol [00136] n-Hexilresorcinol [00137] n-Heptilresorcinol [00138] n-Octilresorcinol [00139] n-Nonilresorcinol [00140] Fenilresorcinol [00141] Benzilresorcinol [00142] Feniletilresorcinol [00143] Fenilpropilresorcinol [00144] p-Clorobenzilresorcinol [00145] 5-Cloro--2,4-di-hidroxidifenilmetano [00146] 4'-Cloro--2,4-di-hidroxidifenilmetano [00147] 5-Bromo--2,4-di-hidroxidifenilmetano [00148] 4'-Bromo--2,4-di-hidroxidifenilmetano.

COMPOSTOS BISFENÓLICOS [00149] Bisfenol A [00150] 2,2'-metilenobis(4-clorofenol) [00151] 2,2'-metilenobis(3,4,6-triclorofenol)(hexaclorofeno) [00152] 2,2'-metilenobis(4-cloro-6-bromofenol) [00153] sulfeto de (2-hidróxi-3,5-diclorofenila) [00154] sulfeto de (2-hidróxi-5-clorobenzila).

[00155] Outros agentes antimicrobianos bioativos não catiônicos insolúveis em água incluem, mas não se limitam a: compostos de

12/34 ácidos graxos como ácido caproico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido miristoleico, ácido palmítico, ácido palmitoleico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido elaídico, ácido linoleico, ácido linolênico, ácido linolelaídico, ácido araquidônico e misturas dos mesmos; álcoois graxos de cadeia longa como descrito na publicação da Patente dos Estados Unidos US 20110123462 de Mordas et al., aqui incorporada a título de referência, em sua totalidade, (exemplos da qual incluem, mas não se limitam, a 1-decen-3-ol; cis-4-decen1-ol, trans-2-decen-1-ol, cis-2-nonen-1-ol, cis-4-decenal, trans-2decenal, cis-7-decenal, cis-5-octen-1-ol, trans-2-octen-1-ol, 1-octen-3ol, cis-3-nonen-1-ol, trans-2-nonen-1-ol, cis-6-nonen-1-ol, 9-decen-1-ol, trans-2-undecen-1-ol, trans-2-dodecen-1-ol, trans-2-octenal, trans-2nonenal, 6-nonenal, cis-2-decenal, trans-2-undecenal, trans-2dodecenal, cis-3-octen-1-ol, 3-octen-2-ol, 10-undecen-1-ol, trans-2tridecen-1-ol, estereoisômeros dos mesmos e misturas dos mesmos);

[00156] Também úteis como agentes antimicrobianos bioativos não catiônicos insolúveis em água são um ou mais óleos essenciais bioativos. Alguns exemplos não limitadores de tais óleos essenciais incluem:

[00157] Timol, [(CH₃)₂CHC₆H₃(CH₃)OH, também conhecido como isopropil-m-cresol], é apenas ligeiramente solúvel em água mas é solúvel em álcool;

[00158] Salicilato de metila, [C₆H₄OHCOOCH₃, também conhecido como óleo de gaultéria], adicionalmente proporciona sabor à composição, juntamente com sua função microbicida;

[00159] O eucaliptol (C10H18O, também conhecido como cineol) é um éter de terpeno e proporciona um sabor refrescante de especiarias. O eucaliptol pode ser usado no lugar do timol em certas formulações na mesma quantidade, se for desejado; e [00160] O mentol (CH3C6H9(C3H7)OH), também conhecido como

13/34 hexa-hidrotimol), também é apenas ligeiramente solúvel em álcool, sendo razoavelmente volátil. O mentol, em adição a quaisquer propriedades antissépticas, proporciona uma sensação de formigamento refrescante.

II. Agentes bioativos não catiônicos insolúveis em água analgésicos e/ou anti-inflamatórios como:

[00161] Inibidor de NFkB como resorcinóis substituídos (como 4hexil resorcinol e 4-octil resorcinol), (E)-3-(4-metilfenilsulfonil)-2propenonitrila (como Bay 11-7082, disponível comercialmente junto à Sigma-Aldrich de St Louis, MO, EUA.), tetra-hidrocurcuminoides (como o tetra-hidrocurcuminoide CG, disponível junto à Sabinsa Corporation of Piscataway, N.J., EUA), extratos da madeira de Paulônia tomentosa e combinações dos mesmos; Extrato de Córtex de phellodendron amurense (PCE), matricária (Tanacetum parthenium), gengibre (Zingiber officinale), ginko (Ginko Biloba), cotinus (Cotinus coggygria), extrato de bagas de goji (Lycium barbarum), extrato de Cardo Leitoso (Silybum marianum), madressilva (Lonicera japonica), bálsamo do Peru (Myroxylon pereirae), sálvia (Salvia officinalis), extrato de oxicoco (Vaccinium oxycoccos), óleo de amaranto (Amaranthus cruentus), romã (Punica granatum), ervamate (extrato de folha de Ilex paraguariensis), extrato da Flor lírio Branco (Lilium Candidum), extrato da Folha de Oliva (Olea europaea), floretina (extrato de maçã), extrato de lifenol (lúpulo: Humulus lupulus), licocalcona (alcaçuz: ingrediente extrato de Glycyrrhiza inflate), symrelief (extrato de bisabolol e gengibre), Magnolol (extrato de cortiça de Houpu magnolia [Magnolia officinalis], Honokiol (extrato de pinhas, cortiça, e folhas de Magnolia grandifloris] e misturas dos mesmos; agentes anti-inflamatórios não esteroidais como derivados de ácido salicílico (por exemplo, aspirina), derivado de paraminofenol (por exemplo, acetaminofeno), ácidos de indol e indenoacético (indometacina, sulindaco e etodalaco), ácidos heteroaril

14/34 acéticos (tolmetina diclofenaco e cetorolaco), derivados de ácido aril propiônico (ibuprofeno, naxopreno, cetoprofeno, fenopreno, oxaprozina), ácidos antranílicos (ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico), ácidos enólicos (piroxicam, tenoxicam, fenilbutazona e oxifentatrazona) e misturas dos mesmos.

[00162] Outros agentes bioativos não catiônicos insolúveis em água úteis podem ser encontrados na Publicação de Patente US 2007/0190080 de Doron Friedman, aqui incorporada a título de referência, em sua totalidade.

[00163] O agente bioativo não catiônico insolúvel em água está presente na composição bucal em uma quantidade eficaz para atingir a atividade biológica, como anti-inflamatório, analgésico, agentes anticárie, antiplaca, antigengivite ou de redução dos sintomas da doença gengival. A quantidade eficaz de antimicrobiano do agente bioativo não catiônico insolúvel em água varia de cerca de 0,01%, opcionalmente, de cerca de 0,01% a cerca de 5%, opcionalmente, de cerca de 0,03% a cerca de 1%, ou opcionalmente, de cerca de 0,03% a cerca de 0,5%, em peso, da composição total. O agente bioativo não catiônico é insolúvel em água ou substancialmente insolúvel em água, significando que a sua solubilidade é menor que cerca de 1%, opcionalmente, menor que cerca de 0,5%, ou opcionalmente, menor que cerca de 0,1%, em peso, em água a 25°C.

[00164] Em certas modalidades, os óleos essenciais bioativos são usados em quantidades eficazes para proporcionar atividade microbicida na cavidade bucal. Em certas modalidades, os óleos essenciais bioativos são usados em quantidades eficazes para proporcionar atividade analgésica ou anti-inflamatória na cavidade bucal. Em modalidades específicas, a quantidade total de óleos essenciais bioativos presente nas composições reveladas pode ser de 0,001% (ou cerca de 0,001%) a 0,35% (ou cerca de 0,35%) peso por volume,

15/34 ou opcionalmente de 0,16% (ou cerca de 0,16%) a 0,28% (ou cerca de 0,28%) peso por volume da composição.

[00165] Em algumas modalidades, as composições da presente invenção contêm um óleo essencial bioativo selecionado do grupo que consiste em timol, eucaliptol, mentol, salicilato demetila e/ou misturas dos mesmos. Em certas modalidades, a composição contém todos estes quatro óleos essenciais bioativos.

[00166] Em certas modalidades, o timol é empregado em quantidades de 0,001% (ou cerca de 0,001%) a 0,25% (ou cerca de 0,25%) em peso por volume ou, opcionalmente, de 0,04% (ou cerca de 0,04%) a 0,07% (ou cerca de 0,07%) em peso por volume, da composição. Em certas modalidades, o eucaliptol pode ser empregado em quantidades de 0,001% (ou cerca de 0,001%) a 0,11% (ou cerca de 0,11%) em peso por volume ou, opcionalmente, de 0,085% (ou cerca de 0,085%) a 0,10% (ou cerca de 0,10%) em peso por volume, da composição. Em certas modalidades, o mentol é empregado em quantidades de 0,001% (ou cerca de 0,001%) a 0,25% (ou cerca de 0,25%) em peso por volume ou, opcionalmente, de 0,035% (ou cerca de 0,035%) a 0,05% (ou cerca de 0,05%) em peso por volume, da composição. Em certas modalidades, o salicilato de metila é empregado em quantidades de 0,001% (ou cerca de 0,001%) a 0,08% (ou cerca de 0,08%) peso por volume ou, opcionalmente, de 0,04% (ou cerca de 0,04%) a 0,07% (ou cerca de 0,07%) em peso por volume da composição. Solvente aceitável para uso bucal [00167] As composições da presente invenção compreendem ainda um solvente aceitável para uso bucal. Solventes aceitáveis para uso bucal incluem, mas não se limitam a, água, álcoois mono-hídricos C2C4, propilenoglicol, e misturas dos mesmos. Quando presente, os álcoois mono-hídricos C2-C4 estão em um teor reduzido.

Componentes opcionais

16/34 [00168] As propriedades antimicrobianas da presente invenção podem ser ilustradas através do uso de dados de log de RLU (unidades relativas de luz). Um log de RLU decrescente, em relação a um controle negativo (tipicamente água estéril), reflete uma diminuição correspondente do número de bactérias viáveis presentes no sistema de medição. Em certas modalidades, as composições da presente invenção apresentam reduções nos valores de log de RLU (versus um controle negativo), de pelo menos 0,5 (ou cerca de 0,5), opcionalmente 1,0 (ou cerca de 1,0) opcionalmente, 2,0 (ou cerca de 2,0), ou opcionalmente 3,0 (ou cerca de 3,0).

[00169] Em certas modalidades, as composições da presente invenção apresentam um alto nível de atividade microbicida, conforme medida por um fator M maior que 0,5 (ou cerca de 0,5), opcionalmente 1,0 (ou cerca de 1,0) opcionalmente, 2,0 (ou cerca de 2,0), ou opcionalmente 3,0 (ou cerca de 3,0) onde fator-M é igual ao valor de log de RLU (em relação as unidades de luz) da água usada como controle negativo menos o valor de log de RLU da composição de enxaguatório bucal a ser testada. Além disso, as composições de enxaguatório bucal da presente invenção são produtos límpidos (a olho nu) e esteticamente atraentes.

[00170] As composições da presente invenção podem compreender, adicionalmente, componentes opcionais (coletivamente chamados de veículos ou excipientes aceitáveis para uso bucal) que são descritos nos parágrafos a seguir juntamente com exemplos não limitadores. Estes materiais de veículo aceitáveis para uso bucal incluem um ou mais excipientes ou diluentes sólidos ou líquidos compatíveis que são adequados para administração oral tópica. Por compatível entendese que os componentes da composição são capazes de serem juntados sem interação de uma maneira que reduziria substancialmente a estabilidade e/ou eficácia da composição. Veículos ou excipientes

17/34 adequados são bem conhecidos na técnica. A sua seleção dependerá de considerações secundárias como sabor, custo, e estabilidade durante o armazenamento, etc. Embora uma lista geral de componentes opcionais seja fornecida abaixo, uma discussão mais detalhada sobre componentes opcionais adequados (incluindo excipientes e veículos) pode ser encontrada na publicação de patente US 20110089073 de Baig et al., aqui incorporada a título de referência, em sua totalidade.

O sistema solvente [00171] Em certas modalidades, as composições de enxaguatório bucal da presente invenção incluem, também, um sistema solvente compreendendo pelo menos um solvente à base de poliol e pelo menos um álcool de açúcar.

Solvente à base de poliol [00172] Os solventes à base de poliol ou de álcool poli-hídrico adequados para uso no sistema solvente da presente invenção incluem alcanos poli-hídricos (como propilenoglicol, glicerina, butilenoglicol, hexilenoglicol, 1,3-propanodiol); ésteres de alcano poli-hídricos (dipropilenoglicol, etoxidiglicol); polialcenoglicóis (como polietilenoglicol, polipropilenoglicol) e misturas dos mesmos. Em certas modalidades, o solvente à base de poliol pode estar presente em uma quantidade de 1,0% (ou cerca de 1,0%) a 30,0% (ou cerca de 30,0%) em peso por volume, ou opcionalmente de 3,0% (ou cerca de 3,0%) a 15,0% (ou cerca de 15,0%) em peso por volume da composição.

Solvente à base de álcool de açúcar [00173] Os um ou mais solventes à base de álcool de açúcar podem ser selecionados a partir daqueles compostos multi-hidróxi funcionais que são convencionalmente usados em produtos para uso oral e ingeríveis. Em certas modalidades, os um ou mais álcoois de açúcar precisam ser não metalizáveis e não fermentáveis álcoois de

18/34 açúcar. Em modalidades específicas, os álcoois de açúcar incluem, mas não se limitam a xilitol, sorbitol, manitol, maltitol, inositol, alitol, altritol, dulcitol, galactitol, glucitol, hexitol, iditol, pentitol, ribitol, eritritol e misturas dos mesmos. Opcionalmente, o álcool de açúcar é selecionado do grupo consistindo em sorbitol e xilitol, ou misturas das mesmas. Opcionalmente, o álcool de açúcar é sorbitol.

[00174] Em certas modalidades, a quantidade total de álcoois de açúcar que são adicionados para efetivamente auxiliar na dispersão ou dissolução dos ingredientes ativos não deve exceder 30% em peso por volume (ou cerca de 30% em peso por volume) da composição. Opcionalmente, a quantidade de álcool de açúcar não deve exceder 20% em peso por volume (ou cerca de 20% em peso por volume) da composição. O álcool de açúcar pode estar presente em uma quantidade de 1,0% (ou cerca de 1,0%) a 30,0% (ou cerca de 30,0%) peso por volume, ou opcionalmente de 10,0% (ou cerca de 10,0%) a 20,0% (ou cerca de 20,0%) peso por volume da composição.

[00175] Em certas modalidades, a quantidade total do sistema solvente que é adicionado para efetivamente auxiliar na dissolução ou dispersão dos ingredientes ativos não deve exceder 60% em peso por volume (ou cerca de 60% em peso por volume) da composição. Opcionalmente, a quantidade total do sistema solvente não deve exceder 25% em peso por volume (ou cerca de 25% peso por volume) da composição. O sistema solvente pode estar em uma quantidade de 2% (ou cerca de 2%) a 60% (ou cerca de 60%) em peso por volume, ou opcionalmente de 10% (ou cerca de 10%) a 20% (ou cerca de 20%) em peso por volume da composição.

[00176] Em certas modalidades, a razão entre o álcool de açúcar e o solvente à base de poliol, na composição, precisa ser de 10:1 (ou cerca de 10:1) a 1:10 (ou cerca de 1:10), opcionalmente de 5:1 (ou cerca de 5:1) a 1:5 (ou cerca de 1:5), opcionalmente 1:3 (ou cerca de

19/34

1:3) em peso.

Tensoativo adicional [00177] Em certas modalidades, a presente invenção contém um tensoativo em adição ao tensoativo de fosfolipídios da fórmula I para ajudar na solubilização de óleos essenciais, se estiverem presentes, contanto que tais tensoativos adicionais não afetem a biodisponibilidade dos óleos essenciais. Os exemplos adequados incluem tensoativos aniônicos, tensoativos não iônicos, tensoativos anfotéricos e misturas dos mesmos.

[00178] Os tensoativos aniônicos úteis à presente invenção incluem, mas não se limitam, aos tensoativos do tipo sarcosina ou sarcosinatos; tauratos como metilcocoiltaurato de sódio; sulfatos de alquila como tridecet sulfato de sódio ou laurilsulfato de sódio; laurilsulfoacetato de sódio; lauroil isetionato de sódio; lauret carboxilato de sódio; dodecilbenzenossulfonato de sódio e misturas dos mesmos. Muitos tensoativos aniônicos adequados são revelados na patente US n° 3.959.458, de Agricola, et al., aqui incorporada a título de referência, em sua totalidade.

[00179] Os tensoativos não iônicos que que podem ser usados nas composições da presente invenção incluem, mas não se limitam a, compostos produzidos pela condensação de grupos óxido de alquileno (de natureza hidrofílica) com um composto hidrofóbico orgânico que pode ser de natureza alifática ou alquil-aromática. Exemplos de tensoativos não iônicos adequados incluem, mas não se limitam a, alquilpoliglicosídeos; óleos de rícino etoxilados hidrogenados disponíveis comercialmente, por exemplo, sob o nome comercial de CRODURET (Croda Inc., Edison, NJ, EUA), e/ou; etoxilatos de álcool graxo; condensados de poli(óxido de etileno) de alquilfenóis; produtos derivados da condensação de óxido de etileno com o produto de reação de óxido de propileno e etilenodiamina; condensados de óxido

20/34 de etileno de álcoois alifáticos; óxidos de amina terciária de cadeia longa; óxidos de fosfina terciária de cadeia longa; dialquilsulfóxidos de cadeia longa; e misturas dos mesmos. São igualmente úteis como tensoativos não iônicos os copolímeros em bloco de poli(oxietileno)poli(oxipropileno). Tais copolímeros são conhecidos comercialmente como poloxâmeros e são produzidos em uma ampla gama de estruturas e pesos moleculares com vários teores de óxido de etileno e óxido de propileno. Os poloxâmeros não iônicos de acordo com a invenção são não tóxicos e aceitáveis como aditivos alimentares diretos. Eles são estáveis e facilmente dispersáveis em sistemas aquosos e são compatíveis com uma ampla variedade de ingredientes de formulação para preparações orais. Estes tensoativos precisam ter um EHL (Equilíbrio Hidrofílico-Lipofílico) entre cerca de 10 e 30 e, de preferência, entre 10 e 25.

[00180] Dessa forma, os tensoativos não iônicos úteis na presente invenção incluem, mas não se limitam, aos seguintes poloxâmeros: [00181] 105 188 237334 [00182] 108 215 238335 [00183] 124 217 284338 [00184] 184 234 288407 [00185] 185 235 333 [00186] De modo geral, estes copolímeros em bloco de poli(oxietileno)-poli(oxipropileno) devem constituir de cerca de 0,04% em peso por volume a cerca de 6,0% em peso por volume em peso do volume total da composição (% em peso por volume) e opcionalmente de 0,1% a 0,3% em peso por volume. Uma outra classe útil de tensoativos não iônicos são ésteres de ácido graxo de polióxi etileno sorbitano, por exemplo, materiais vendidos sob a marca registrada Tween. Exemplos de tais materiais são polioxietileno (20) monolaurato de sorbitano (Tween 20), polioxietileno (20) monopalmitato de sorbitano

21/34 (Tween 40), poli oxietileno (20) monoestearato de sorbitano (Tween 60), polioxietileno (4) monoestearato de sorbitano (Tween 61), polioxietileno (20) triestearato de sorbitano (Tween 65), polioxietileno (20) monooleato de sorbitano (Tween 80), poli oxietileno (5) monooleato de sorbitano (Tween 81) e polioxietileno (20) trioleato de sorbitano (Tween 85), e misturas dos mesmos. Quando presentes, os ésteres de ácido graxo de polióxi etileno sorbitano estão presentes a uma concentração de cerca de 0,04% em peso por volume a cerca de 6,0% em peso por volume, opcionalmente, de cerca de 0,2% em peso por volume a cerca de 0,8% em peso por volume.

[00187] Os tensoativos anfotéricos úteis na presente invenção incluem, mas não se limitam, aos derivados de aminas alifáticas secundárias e terciárias, em que o radical alifático pode ser uma cadeia linear ou ramificada, e em que um dos substituintes alifáticos contém de cerca de 8 a cerca de 18 átomos de carbono, e um contém um grupo aniônico solubilizante para água, por exemplo carboxilato, sulfonato, sulfato, fosfato ou fosfonato. Os exemplos de tensoativos anfotéricos adequados incluem, mas não se limitam, aos diproprionatos de alquilimino, alquil anfoglicinatos (mono- ou di-), alquil anfoproprionatos (mono- ou di-), alquil anfoacetatos (mono- ou di-), ácidos Nalquil β-aminopropriônicos, alquil poliamino carboxilatos, imidazolinas fosforiladas, alquil betaínas, alquilamido betaínas, alquilamido propil betaínas, alquil sultaínas, alquilamido sultaínas e misturas dos mesmos. Em certas modalidades, o tensoativo anfotérico é selecionado do grupo consistindo em alquilamido propil betaínas, anfoacetatos como lauroanfoacetato de sódio e misturas dos mesmos. Também podem ser usadas as misturas de quaisquer dos tensoativos acima mencionados. Uma discussão mais detalhada sobre tensoativos aniônicos, não iônicos e anfotéricos pode ser encontrada nas patentes US n°s 7.087.650 de Lennon; 7.084.104 de Martin et al.; 5.190.747 de Sekigu

22/34 chi et al.; e 4.051.234, Gieske, et al., cada uma das quais está aqui incorporada, a título de referência.

[00188] Em certas modalidades, o tensoativo adicional é um tensoativo de copolímeros em bloco de poli(oxietileno)-poli(oxipropileno). Em certas modalidades, o tensoativo de copolímero em bloco de poli(oxietileno)-poli(oxipropileno) é poloxâmero 407 tendo um EHL de cerca de 22. Tais polímeros são vendidos sob a marca registrada Plurônico F-127® (BASF-WYANDOTTE).

Outros componentes opcionais [00189] As composições da presente invenção podem também incluir um ou mais ingredientes opcionais, que incluem, não exclusivamente, um agente espessante, umectantes adicionais, agentes quelantes, agentes branqueadores, e aditivos como flavorizantes, conservantes, agentes de ajuste de pH, e similares. O pH das composições desta invenção é opcionalmente mantido na faixa abaixo de 5 (ou cerca de 5), opcionalmente, abaixo de 4,5 (ou cerca de 4,5) ou, opcionalmente, na faixa de 4,4 (ou cerca de 4,4) a 3 (ou cerca de 3), ou opcionalmente na faixa de 3,5 (ou cerca de 3,5) a 4,2 (ou cerca de 4,2).

[00190] Os agentes espessantes disponíveis comercialmente, que são capazes de conferir a viscosidade adequada às composições, são adequados ao uso na presente invenção. Os exemplos de agentes espessantes apropriados incluem, não exclusivamente: mono- ou diésteres de 1) polietilenoglicol da fórmula: HO-(CH2CH2O)zH, em que z é um número inteiro de cerca de 3 a cerca de 200; e 2) ácidos graxos contendo de cerca de 16 a cerca de 22 átomos de carbono; ésteres de ácido graxo de polióis etoxilados; derivados etoxilados de mono- e diésteres de ácidos graxos e glicerina; hidroxialquilcelulose; alquilcelulose; hidroxialquilalquilcelulose; e misturas dos mesmos. Os espessantes preferenciais incluem éster de polietilenoglicol e, com

23/34 mais preferência, diestearato de PEG-150, que está disponível junto à Stepan Company de Northfield, Illinois, EUA, ou junto à Comiel, S.p.A. de Bologna, Itália, sob o nome comercial PEG 6000 DS.

[00191] Exemplos de agentes quelantes adequados incluem aqueles que são capazes de proteger e preservar as composições desta invenção. De preferência, o agente quelante é o ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) e, com mais preferência, é o EDTA tetrassódico, disponível comercialmente junto à Dow Chemical Company de Midland, Michigan sob o nome comercial Versene 100XL, e está presente em uma quantidade, com base no peso total da composição, de cerca de 0 a cerca de 0,5 porcento e, de preferência, de cerca de 0,05 porcento a cerca de 0,25 porcento.

[00192] Conservantes adequados incluem benzoato de sódio e polissorbato, e estão presentes na composição em uma quantidade, com base no peso total da composição, de cerca de 0 a cerca de 0,2 porcento e, de preferência, de cerca de 0,05 porcento a cerca de 0,10 porcento.

[00193] Em certas modalidades, as composições da presente invenção são isentas de, ou essencialmente isentas de, compostos que afetam a biodisponibilidade. Como usado aqui, composto que afeta a biodisponibilidade significa compostos que afetam negativamente a biodisponibilidade de quaisquer óleos essenciais incorporados, como através da ligação dos óleos essenciais ou, de outra forma, através da inativação dos óleos essenciais. Essencialmente isento, conforme usado em relação aos compostos que afetam a biodisponibilidade, é definido como formulações com menos que 5% (ou cerca de 5%), opcionalmente 3% (ou cerca de 3%), opcionalmente 1% (ou cerca de 1%) ou opcionalmente 0,1, ou opcionalmente 0,01% (ou cerca de 0,01%) em peso (em peso por volume) da composição total de um composto que afeta a biodisponibilidade. Em certas modalida

24/34 des, o composto que afeta a biodisponibilidade pode incluir, mas não se limita a, copolímeros em bloco de poli(óxido de etileno) / poli(óxido de propileno), como poloxâmeros; ciclodextrinas; polissorbatos como Tweens; e misturas dos mesmos. Adicionalmente ou alternativamente, o composto que afeta a biodisponibilidade pode incluir qualquer componente oleoso ou de óleo, onde o componente oleoso ou de óleo é um componente oleoso ou de óleo, ou uma mistura de componentes oleosos ou de óleo de modo que a hidrofobicidade (ou grau de hidrofobicidade) do componente oleoso ou de óleo é menor que a hidrofobicidade (ou grau de hidrofobicidade) dos agentes bioativos não catiônicos insolúveis em água. Em certas modalidades, componente oleoso ou de óleo tem um log P não maior que ou menor que 2,1 (ou cerca de 2,1), opcionalmente 2,0 (ou cerca de 2,0). Em certas modalidades, o componente oleoso ou de óleo que afeta a biodisponibilidade é ou compreende pelo menos um ácido orgânico. Tais ácidos orgânicos incluem, mas não se limitam, ao ácido ascórbico, ácido sórbico, ácido cítrico, ácido glicólico ácido lático e ácido acético, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido fenolsulfônico, ácido succínico e misturas dos mesmos, opcionalmente, o ácido orgânico é selecionado do grupo consistindo em ácido benzoico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido cítrico e misturas dos mesmos, ou opcionalmente, o ácido orgânico é ácido benzoico.

[00194] Se incorporados nas composições da presente invenção, para minimizar as propriedades que afetam a biodisponibilidade, o componente oleoso ou de óleo pode ser incorporado sob a forma de uma pré-mistura, como foi descrita na Publicação de Patente US 2012/0003162 de Mordas et al., cuja publicação é aqui incorporada por referência na sua totalidade.

[00195] As composições descritas acima podem ser preparadas mediante combinação dos componentes desejados em um recipiente

25/34 adequado e mistura dos mesmos sob condições ambientes em quaisquer meios de mistura convencionais bem conhecidos na técnica, como um propulsor mecanicamente agitado, pá, e similares. A ordem da mistura não é de importância crítica.

[00196] A invenção ilustrativamente aqui revelada pode ser adequadamente praticada na ausência de qualquer componente, ingrediente ou etapa que não esteja especificamente revelado neste documento. Vários exemplos são demonstrados abaixo para ilustrar adicionalmente a natureza da invenção e a maneira de realiza-la. Entretanto, a invenção não deve ser considerada como estando limitada aos detalhes mostrados.

Exemplos [00197] Os exemplos a seguir são apenas ilustrativos, e não devem ser interpretados como limitadores, de qualquer maneira, da invenção. Os versados na técnica compreenderão que são possíveis variações que estão dentro do espírito e do escopo das reivindicações em anexo.

Exemplo I

Experimento I de ensaio de biofilme de espécie única [00198] Sete formulações de enxaguatório bucal com base em óleo essencial são preparadas (isto é, Exemplos de formulação de A a G da Tabela 1) incorporando vários tensoativos de fosfolipídios que são aprovados para uso em produtos para tratamento bucal e testados com o uso de um modelo biofilme de uma única espécie de S. mutans in vitro. Um biofilme de S. mutans de 24 horas é cultivado em uma placa com pinos de poliestireno (96 pinos, N=6 por grupo de teste). Os pinos foram posteriormente tratados durante trinta segundos com cada uma das formulações de A a G, bem como com os controles positivo e negativo. O tratamento é aplicado como um segundo tratamento trinta (30) segundos. O controle positivo é um enxaguatório bucal à base de

26/34 óleo essencial comercialmente disponível. O controle negativo é água estéril.

[00199] Após o tratamento, o biofilme é neutralizado e enxaguado. O biofilme é coletado através de ultrassom com o uso de um Processador de Líquido Ultrassônico Misonix (Farmingdale, NY, EUA). Usando um kit de detecção rápida Celsis RapiScreen (Celsis International PLC, Chicago), as bactérias são lisadas com Celsis Luminex e, em seguida, a adenosina trifosfato (ATP) das bactérias lisadas é medida usando o marcador de bioluminescência LB960 Microplate Luminometer fornecido por Berthold (Wildbad, Alemanha). Os dados são relatados em log de RLU (unidades relativas de luz), onde a diminuição do log de RLU indica menos bactérias viáveis restantes no substrato do biofilme.

[00200] As oito formulações, bem como os resultados dos testes de eliminação do biofilme de S. mutans, em unidades de log de RLU, são mostrados na Tabela 1. O log de RLU para a água estéril (controle negativo) é 7,69 e o log de RLU para o enxaguatório bucal à base de óleo essencial disponível para comercialização (controle positivo) é 5,74. As formulações finais são determinadas como sendo de cerca de pH 4,2 (± 0,1). As formulações da Tabela 1 são preparadas com o uso de tecnologia de mistura convencional.

Tabela 1

Componentes	Exemplo A (%p/p)	Exemplo B (%p/p)	Exemplo C (%p/p)	Exemplo Comparativo D (%p/p)	Exemplo Comparativo E (%p/p)
Mentol	0,042	0,042	0,042	0,042	0,042
Salicilato de metila	0,065	0,065	0,065	0,065	0,065
Timol	0,062	0,062	0,062	0,062	0,062
Eucaliptol	0,090	0,090	0,090	0,090	0,090
Poloxâmero 407	—	—	—	—	—
Arlasilk PTM¹	0,60	—	—	—	—
ColaLipid C²	—	0,85	—	—	—

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Componentes	Exemplo A (%p/p)	Exemplo B (%p/p)	Exemplo C (%p/p)	Exemplo Comparativo D (%p/p)	Exemplo Comparativo E (%p/p)
ColaLipid M³	—	—	0,9	—	—
ColaLipid SAFL⁴	—	—	—	0,82	—
ColaLipid BP⁵	—	—	—	—	0,75
Arlasilk CDM⁶	—	—	—	—	—
ColaLipid SUN⁷	—	—	—	—	—
Sorbitol (solução a 70%)	19,63	19,63	19,63	19,63	19,63
Etanol	18,2	18,2	18,2	18,2	18,2
Ácido benzoico	0,12	0,12	0,12	0,12	0,12
Benzoato de sódio	0,035	0,035	0,035	0,035	0,035
Flavorizante	0,083	0,083	0,083	0,083	0,083
Adoçante	0,11	0,11	0,11	0,11	0,11
Corante	0,0005	0,0005	0,0005	0,0005	0,0005
Água	QS	QS	QS	QS	QS
TOTAL	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0
log de RLU	5,45	5,46	5,58	5,91	5,93
fator M	2,24	2,23	2,11	1,78	1,76

Cloreto fosfato de miristamidopropil PG-dimônio, 40% em água (Croda Inc., Edison, NJ, EUA)

Cloreto fosfato de cocamido propil PG- dimônio, 41% em água (Colonial Chemical, Inc., South Pittsburg, TN, EUA)

Cloreto fosfato de miristamidopropil PG-dimônio, 39% em água (Colonial Chemical, Inc., South Pittsburg, TN, EUA)

Cloreto fosfato de linoleamidopropil PG-dimônio, 29% em água (Colonial Chemical, Inc., South Pittsburg, TN, EUA)

Cloreto fosfato de borageamidopropil PG-dimônio de sódio, 35% em água (Colonial Chemical, Inc., South Pittsburg, TN)

Cloreto fosfato de coco PG-dimônio de sódio, 31% em água (Croda Inc., Edison, NJ) ⁷Cloreto fosfato de semente de girassol amido propil PG-dimônio de sódio, 31% em água (Colonial Chemical, Inc., South Pittsburg, TN, EUA)

Tabela 1 cont.

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Ingredientes	Exemplo Comparativo F (%p/p)	Exemplo Comparativo G (%p/p)	Controle Positivo (%p/p)	Controle Negativo
Mentol	0,042	0,042	0,042	---
Salicilato de metila	0,065	0,065	0,065	---
Timol	0,062	0,062	0,062	---
Eucaliptol	0,090	0,092	0,092	---
Poloxâmero 407	---	---	0,25	---
Arlasilk PTM¹	---	---	---	---
ColaLipid C²	---	---	---	---
ColaLipid M³	---	---	---	---
ColaLipid SAFL⁴	---	---	---	---
ColaLipid BP⁵	---	---	---	---
Arlasilk CDM6	2,05	---	---	---
ColaLipid SUN⁷	---	1,35	---	---
Sorbitol (solução a 70%)	19,63	19,63	19,63	---
Etanol	18,2	18,2	18,2	---
Ácido benzoico	0,12	0,12	0,12	---
Benzoato de sódio	0,035	0,035	0,035	---
Flavorizante	0,083	0,083	0,083	---
Adoçante	0,11	0,11	0,11	---
Corante	0,0005	0,0005	0,0005	---
Água	QS	QS	QS	---
TOTAL	100,0	100,0	100,0	---
log de RLU	6,04	6,23	5,74	7,69
fator M	1,65	1,46	1,95	0

Cloreto fosfato de miristamidopropil PG-dimônio, 40% em água (Croda Inc.,

Edison, NJ, EUA)

Cloreto fosfato de cocamido propil PG-dimônio, 41% em água (Colonial Chemical,

Inc., South Pittsburg, TN, EUA)

Cloreto fosfato de miristamidopropil PG-dimônio, 39% em água (Colonial Chemical,

Inc., South Pittsburg, TN, EUA)

Cloreto fosfato de linoleamidopropil PG-dimônio, 29% em água (Colonial Chemical,

Inc., South Pittsburg, TN, EUA)

29/34

Cloreto fosfato de borageamidopropil PG-dimônio, 35% em água (Colonial Chemical, Inc., South Pittsburg, TN)

Cloreto fosfato de coco PG-dimônio de sódio, 31% em água (Croda Inc., Edison, NJ, EUA)

7Cloreto fosfato de semente de girassol amido propil PG-dimônio de sódio, 31% em água (Colonial Chemical, Inc., South Pittsburg, TN, EUA) [00201] A Tabela 1 mostra a atividade biocida (sob a forma de valores de fator M) que varia de 1,46 a 2,24 (valores de log de RLU 5,45 a 6,23), dependendo da presença e identidade do tensoativo de fosfolipídio. Especificamente, o tensoativo de fosfolipídios onde R (como na fórmula I) é uma alquila de menos que 17 carbonos exibe a atividade mais elevada (valores fator M maiores que 1,95 [valores de log de RLU abaixo de 5,74]).

Exemplo II

Avaliação da presença de um sistema solvente e tensoativos tween [00202] Duas formulações de enxaguatórios bucais à base de óleo essencial são preparadas (isto é, os exemplos de formulação H e I da Tabela 2) incorporando o tensoativo de fosfolipídio, como vendido sob o nome comercial Arlasilk PTC, mas sem a adição de sistema solvente de poliol/álcool de açúcar. Apenas o Exemplo I continha Tween 20. [00203] As duas formulações são testadas com o uso de um modelo de biofilme com uma única espécie de S. mutans in vitro. Um biofilme deS. mutans de 24 horas é cultivado em uma placa com pinos de poliestireno (96 pinos, N=6 por grupo de teste). Os pinos foram subsequentemente tratados durante trinta segundos com cada uma das formulações H e I, bem como com os controles positivo e negativo. O tratamento é aplicado como um segundo tratamento único de trinta (30) segundos. O controle positivo é um enxaguatório bucal à base de óleo essencial disponível comercialmente. O controle negativo é água estéril.

[00204] Após o tratamento, o biofilme foi neutralizado e enxaguado.

30/34

O biofilme é coletado através de sonicação com o uso de um Processador de Líquido Ultrassônico Misonix (Farmingdale, NY, EUA). Usando um kit de detecção rápida Celsis RapiScreen (Celsis International PLC, Chicago), as bactérias são lisadas com Celsis Luminex e, em seguida, a adenosina trifosfato (ATP) de bactérias lisadas é medida usando o marcador de bioluminescência LB960 Microplate Luminometer, fornecido por Berthold (Wildbad, Alemanha). Os dados são relatados em log de RLU (unidades relativas de luz), onde a diminuição do log de RLU indica poucas bactérias viáveis restantes no substrato do biofilme.

[00205] As duas formulações, bem como os resultados dos testes de eliminação do biofilme de S. mutans em unidades de log de RLU, são mostrados nas Tabela 2. Um valor de log de RLU de 7,56 +/- 0,09 (95% de intervalo de confiança) é usado como controle negativo representando o log de RLU médio de água estéril. Esta média foi determinada avaliando o log de RLU de 52 diferentes amostras de água estéril usando o método descrito nesse exemplo. De modo similar, um valor de log de RLU de 5,48 +/- 0,11 (95% de intervalo de confiança) é usado como controle positivo, representando o log de RLU médio para as amostras que têm a fórmula exemplificada sob a formulação à base de óleo essencial (OE) na Tabela 2. Este log de RLU médio foi determinado avaliando o log de RLU de 66 amostras diferentes que têm a fórmula exemplificada sob a formulação EO na Tabela 2, com o uso do método descrito neste exemplo.

[00206] As formulações finais da Tabela 2, incluindo as várias amostras de formulação de EO usadas para estabelecer o log de RLU médio para o controle positivo, são ajustadas para cerca de pH 4,2 (± 0,1) com NaOH ou HCl 1 M, conforme necessário. As formulações da Tabela 2 são preparadas com o uso de tecnologia de mistura convencional.

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Tabela 2

Componentes	Exemplo H (%p/p)	Exemplo I (%p/p)	Formulação de EO que Estabelece o log de RLU médio para Controle Positivo (%p/p)	Controle negativo
Propilenoglicol	10,0	10,0	—	—
Arlasilk PTC¹	2,0	2,0	—	—
Ácido benzoico	0,30	0,30	0,035	—
Mentol	0,042	0,042	0,042	—
Salicilato de metila	0,060	0,060	0,065	—
Timol	0,064	0,064	0,062	—
Eucaliptol	0,092	0,092	0,092	—
Tween 20	—	2,00	—	—
Poloxâmero 407	—	—	0,25	—
Etanol	—	—	18,2	—
Sorbitol (solução a 70%)	---	---	19,3	---
benzoato de sódio	0,30	0,30	0,12	—
Sabor	—	—	0,083	—
Adoçante	—	—	0,11	—
Cor	—	—	0,0005	—
Água	87,1	85,1	QS	—
TOTAL	100,0	100,0	—	—
log de RLU	6,06	7,75	5,48*	7,56**

¹Cloreto fosfato de cocamido propil PG-dimônio, 47% em água (Croda, South

Pittsburg, TN, EUA) * Valor de log de RLU médio de 66 diferentes amostras, cada uma tendo a fórmula da formulação da formulação EO mencionada.

** Valor de log de RLU médio de 52 diferentes amostras de água estéril [00207] A Tabela 2 mostra que as formulações contendo o tensoativo de fosfolipídio, mas livres do sistema solvente de poliol/álcool de açúcar opcional, exibem diminuição da atividade biocida na presença de Tween 20, indicando uma atividade biocida diminuída para Tween 20 contendo o Exemplo I (log de RLU = 7,75) versus a atividade biocida maior do Exemplo H de Tween livre (log de RLU = 6,06. Exemplo III

Método de ensaio de biofilme estático com multi tratamento

32/34 [00208] Adicionalmente, as formulações não contendo etanol da presente invenção (isto é, os Exemplos J a Q da Tabela 3) são testadas usando um método de ensaio de biofilme estático com multitratamento. As formulações são preparadas com o uso de tecnologia de mistura convencional. As formulações finais são determinadas como sendo de cerca de pH 4,2 (± 0,1). Um biofilme salivar de 24 horas é cultivado em uma placa com pinos de poliestireno (96 pinos, N=16 por grupo de teste). Os pinos são subsequentemente tratados durante trinta segundos com cada uma das formulações J a Q, bem como com os controles positivo e negativos. Os tratamentos são aplicados duas vezes por dia por um total de cinco tratamentos. O controle positivo é um enxaguatório bucal à base de óleo essencial, disponível comercialmente. O controle negativo é água estéril.

[00209] Após o tratamento, o biofilme foi neutralizado e enxaguado. O biofilme é colhido através de sonicação com o uso de um Processador de Líquido Ultrassônico Misonix (Farmingdale, NY, EUA). Usando um kit de detecção rápida Celsis RapiScreen (Celsis International PLC, Chicago, EUA), as bactérias são lisadas com Celsis Luminex e, em seguida, a adenosina trifosfato (ATP) de bactérias lisadas é medida usando o marcador de bioluminescência LB960 Microplate Luminometer fornecido por Berthold (Wildbad, Alemanha). Os dados são relatados em log de RLU (unidades relativas de luz), onde a diminuição do log de RLU indica menos bactérias viáveis restantes no substrato do biofilme.

Tabela 3

Matéria-prima	Exemplo J (%p/p)	Exemplo K (%p/p)	Exemplo L (%p/p)	Exemplo M (%p/p)	Exemplo N (%p/p)
Propilenoglicol	5,0	5,0	7,0	5,0	5,0
Ácido benzoico	0,086	0,086	0,086	0,086	0,086
Mentol	0,042	0,042	0,042	0,042	0,042
Salicilato de metila	0,064	0,064	0,064	0,064	0,064
Timol	0,062	0,062	0,062	0,062	0,062

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Eucaliptol	0,089	0,089	0,089	0,089	0,089
Poloxâmero 407	0,20	0,0	0,0	0,20	---
Arlasilk PTM¹	0,20	1,05	1,05	—	—
ColaLipid C²	—	—	—	0,20	2,0
Cocamidopropilbetaína	---	---	---	---	---
Tween 20	—	—	—	—	—
Sorbitol (solução a 70%)	20,0	20,0	10,0	20,0	20,0
Benzoato de sódio	0,077	0,077	0,077	0,077	0,077
Sabor	0,017	0,017	0,017	0,017	0,017
Adoçante	0,0706	0,0706	0,0706	0,0706	0,0706
Verde FD&C #3	0,00004	0,00004	0,00004	0,00004	0,00004
Água	QS	QS	QS	QS	QS
TOTAL	100,0	100,0	100,0	100,0	100,0
log de RLU	3,93	3,91	3,87	4,25	3,95
fator M	3,29	3,31	3,35	2,97	3,27

Cloreto fosfato de miristamidopropil PG-dimônio, 40% em água (Croda Inc.,

Edison, NJ, EUA)

Cloreto fosfato de cocamidopropil PG-dimônio, 41% em água (Colonial Chemical,

Inc., South Pittsburg, TN, EUA)

Tabela 3 cont.

Matéria-prima	Exemplo O (%p/p)	Exemplo Comparativo P (%p/p)	Exemplo Comparativo Q (%p/p)	Controle Positivo (%p/p)	Controle negativo
Propilenoglicol	7,0	7,0	7,0	7,0	—
Ácido benzoico	0,086	0,086	0,086	0,086	—
Mentol	0,042	0,042	0,042	0,042	—
Salicilato de metila	0,064	0,064	0,064	0,064	---
Timol	0,062	0,062	0,062	0,062	---
Eucaliptol	0,089	0,089	0,089	0,089	—
Poloxâmero 407	---	---	---	0,2	---
Arlasilk PTM¹	—	—	—	—	—
ColaLipid C²	2,0	—	—	—	—
Cocamidopropilbetaína	---	1,0	---	---	---
Tween 20	—	—	2,0	—	—

34/34

Laurilsulfato de sódio	---	---	---	0,2	---
Sorbitol (solução a 70%)	10,0	10,0	10,0	10,0	---
Benzoato de sódio	0,077	0,077	0,077	0,077	---
Flavorizante	0,017	0,017	0,017	0,017	—
Adoçante	0,0706	0,0706	0,0706	0,0706	—
Verde FD&C #3	0,00004	0,00004	0,00004	0,00004	---
Água	QS	QS	QS	QS	---
TOTAL	100,0	100,0	100,0	100,0	—
log de RLU	4,04	5,86	7,06	4,51	7,22
fator M	3,18	1,36	0,16	2,71	0

Cloreto fosfato de miristamidopropil PG-dimônio, 40% em água (Croda Inc.,

Edison, NJ, EUA)

Cloreto fosfato de cocamidopropil PG- dimônio, 41% em água (Colonial Chemical, Inc., South Pittsburg, TN, EUA) [00210] Conforme mostrado pela Tabela 3, cada um dos Exemplos J a O inventivos apresentou ainda melhoria adicional na atividade biocida (isto é, valores de fator M maiores), apresentando valores de fator de M de 2,97 e maiores (ou seja, valores de log de RLU iguais a 4,25 ou abaixo).

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição bucal, caracterizada pelo fato de compreender:

1. um tensoativo de fosfolipídio com a fórmula:

o „ ^CHÍ x-H

II OH \ XII

II I . N·—(CH₂)₃—NH—C —R ^M‘ -o — P — o — ch₂— ch— CH₂ | |CH

0 CHθ

CH₂— CH— CH₂\ III | N* —(CH₂)_S—NH— C —R

OH/ XCH_Sj em que M⁺ é um íon de metal alcalino, como de potássio ou de sódio;

X' é um halogênio; e

R é, independentemente, uma alquila de cadeia linear ou ramificada contendo menos de 17 carbonos;

ii. um ou mais agentes bioativos não catiônicos insolúveis em água; e iii. pelo menos um solvente oralmente aceitável, em que o um ou mais agentes bioativos não catiônicos insolúveis em água é um óleo essencial bioativo; e em que a quantidade de álcool mono-hídrico C2-C4 é até

10% v/v em volume da composição total.
2. Composições, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato de que M⁺ é sódio.
3. Composições, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadas pelo fato de que R é uma alquila (Ci a C15).
4. Composições, de acordo com a reivindicação 3, caracterizadas pelo fato de que R é uma alquila (C5 a C15).
5. Composições, de acordo com a reivindicação 4, caracterizadas pelo fato de que R é uma alquila (C7 a C15).
6. Composições, de acordo com a reivindicação 5,

Petição 870190089096, de 09/09/2019, pág. 7/13

2/3 caracterizadas pelo fato de que o tensoativo de fosfolipídio é selecionado do grupo consistindo em cloreto fosfato de cocamido propil PG-dimônio; cloreto fosfato de miristamidopropil PG-dimônio; cloreto fosfato de lauramidopropil PG- dimônio; e misturas dos mesmos.
7. Composições, de acordo com a reivindicação 6, caracterizadas pelo fato de que o tensoativo de fosfolipídio é selecionado do grupo consistindo em cloreto fosfato de cocamido propil PG-dimônio; cloreto fosfato de miristamidopropil PG-dimônio e misturas dos mesmos.
8. Composições, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato de que o óleo essencial bioativo é selecionado do grupo consistindo em timol, eucaliptol, mentol, salicilato de metila e misturas dos mesmos.
9. Composições, de acordo com a reivindicação 8, caracterizadas pelo fato de que o óleo essencial bioativo é uma mistura de timol, eucaliptol, mentol e salicilato de metila.
10. Composições, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizadas pelo fato de que compreendem, ainda, um tensoativo secundário, por exemplo o tensoativo secundário é um tensoativo não iônico, tal como tensoativo de copolímero em bloco de poli(oxietileno)-poli(oxipropileno).
11. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que contém até 5% v/v ou até 1% v/v ou até 0,1% v/v de álcoois mono-hídricos C2-C4 em volume da composição total.
12. Composição, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a composição é livre de álcoois monohídricos C2-C4.
13. Composição, de acordo com qualquer uma das

Petição 870190089096, de 09/09/2019, pág. 8/13

3/3 reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de placa, gengivite ou doença gengival compreendendo a etapa de aplicar aos tecidos da cavidade bucal de um mamífero que precisa de tal tratamento para reduzir os sintomas associados com a placa, gengivite ou doença gengival.
14. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento ou redução dos sintomas associados com o tecido inflamado, compreendendo a etapa de aplicar aos tecidos de um mamífero que precisa de tal tratamento para reduzir os sintomas associados com a inflamação.