ES2617611T3 - Composiciones para el cuidado oral - Google Patents

Abstract

Una composición, que comprende: i. un tensioactivo de polímero en bloque de óxido de polietileno-óxido de polipropileno de fórmula:**Fórmula** en la que "x" representa el número medio de unidades de óxido de polietileno y es un número entero de 10 a 100; "y" representa el número medio de unidades de óxido de polipropileno y es un número entero menor o igual a 30; y la relación de "x" a "y" es de 0,8:1 a 4:1; ii. uno o más agentes bioactivos insolubles en agua; y iii. al menos un disolvente oralmente aceptable, en el que el pH de la composición se matiene en un intervalo por debajo de 5.

Description

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Composiciones para el cuidado oral Descripcion:

CAMPO DE LA INVENCION

[0001] La presente invencion se refiere a composiciones orales, que comprenden tensioactivos selectos de copollmeros en bloque de oxido de polietileno-oxido de polipropileno. Tambien se desvelan procedimientos para usar las composiciones.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

[0002]

La base de datos Mintel GNPD; 1 de junio de 2010, "enjuague bucal" (acceso a la base de datos n°.1343978) se refiere a un enjuague bucal comercial que contiene cloruro de cetilpiridinio. La base de datos Mintel GNPD; 1 de diciembre de 2005, "enjuague bucal" (acceso a la base de datos n° 10244301) se refiere a un enjuague bucal comercial que contiene alcohol. La patente 2142536 A GB se refiere a dentlfricos que contienen maltitol como humectante la patente 2401999 A2 EP se refiere a enjuagues bucales bioactivos sin alcohol con aceites esenciales. La patente americana US 2004/018154 A1 se refiere a composiciones de cuidado bucal que comprenden compuestos tropolones WO 02/07691 A2 se refiere a composiciones para inhibir la placa y eliminar manchas en dientes.

[0003] La formacion y estabilizacion de sistemas de dispersion coloidal ha sido ampliamente estudiada. La estabilizacion de estos sistemas puede mejorarse anadiendo un agente activo superficial o tensioactivo para modificar las interacciones interfaciales entre los componentes del sistema. En la selection del tensioactivo para tales sistemas, se considera tradicionalmente el equilibrio hidrofilo-lipofilo del tensioactivo (HLB). La escala HLB se basa en el porcentaje relativo de grupos hidrofllicos a lipofllicos en la molecula tensioactiva. Por ejemplo, una emulsion de aceite en agua (A/A) requerirla un valor elevado de HLB (por ejemplo,10-18) para solubilizar las moleculas en agua. Sin embargo, la escala HLB de por si, no indica si un tensioactivo especlfico sera eficaz como agente de administracion de principios activos. En tales situaciones, en las que el sistema de dispersion coloidal incluye princicipos activos, tambien debe considerarse la estructura de la molecula tensioactiva.

[0004] Cuando estan presentes, las micelas en un sistema de dispersion coloidal existen en equilibrio dinamico en el que la velocidad de intercambio (o movimiento) de los tensioactivos entre la fase continua y la fase micelar varla dependiendo de la estructura de la molecula tensioactiva. Esta velocidad, a su vez, afecta a la capacidad del principio activo para difundirse hacia dentro y hacia fuera de las micelas. Sin estar limitado a teorla alguna, se cree que la eficacia de un principio activo esta ligada a la capacidad del principio activo para difundirse fuera de las micelas; mas especlficamente, se cree que el tamano de las cadenas hidrofobas (para sistemas de agua en aceite) o hidrofllicas (para sistemas de aceite en agua) de tensioactivos controla la capacidad del principio activo, solubilizado en el nucleo de una micela, para difundir dentro o fuera de la micela.

[0005] La publication de la patente estadounidense 2012/0003163 A1 ensena que los poloxameros afectan negativamente a la biodisponibilidad de aceites esenciales usados como principios activos. Una teorla no limitativa de este efecto negativo se refiere al numero de unidades de bloque en dichos poloxameros y la relation de los bloques de oxido de polietileno (PEO) y oxido de polipropileno (PPO), es decir, poloxameros que tienen numeros mayores de bloques de PPO y una longitud de copollmero mayor a 30 unidades (bloques) produce una asociacion fuerte (o aumenta la resistencia de la) asociacion entre los bloques de PPO y el principio activo, bloqueando el principio activo en el nucleo de la micela y reduciendo la biodisponibilidad.

[0006] Debido a tales efectos negativos sobre la biodisponibilidad del principio activo, tensioactivos anionicos tales como el lauril sulfato de sodio (SLS) son tlpicamente sustituldos por poloxameros. Tales tensioactivos anionicos tienen poco efecto sobre la biodisponibilidad del principio activo ya que funcionan como dispersantes y no emulsionantes para los aceites esenciales, los cuales les permiten tener menor efecto sobre la biodisponibilidad. En ciertas situaciones, sin embargo, el uso de SLS puede estar limitado en vista de sus propiedades irritantes cutaneas/mucosas. Poloxameros, por otra parte, no irritan la piel o las superficies mucosas. Existe, por lo tanto, todavla una necesidad de poloxameros que aumenten o mejoren de otro modo la biodisponibilidad de principios activos como los aceites esenciales.

[0007] Los presentes inventores han encontrado que los copollmeros en bloque de PEO-PPO que tienen una relacion de bloques de PEO y PPO mayor de 0,8:1 a 4:1 reducen la asociacion entre los bloques de PPO y los principios activos, mejorando la biodisponibilidad.

SUMARIO DE LA INVENCION

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[0008]Se ha descubierto que el objetivo antes mencionado puede conseguirse mediante las composiciones proporcionadas en el presente documento. En una realizacion, la presente invention proporciona una composition oral que comprende:

i. un tensioactivo de polfmero en bloque de oxido de polietileno-oxido de polipropileno de formula:

HO-------(CH2CH2OH)x-----(CHCH20)y—(CH2CH20)x—H

CH3 i

en la que "x" representa el numero medio de unidades de PEO y es un numero entero de 10 a 100; "y" representa el numero medio de unidades de PPO y es un numero entero menor o igual a 30; y la relation de "x" a "y" es de 0,8:1 a 4:1 (o aproximadamente 4:1);

ii. uno o mas agentes bioactivos insolubles en agua; y

iii. al menos un disolvente oralmente aceptable.

en el que el pH de la composicion se mantiene en un intervalo por debajo de 5.

[0009] En otras realizaciones adicionales, la presente invencion se refiere a composiciones como las definidas anteriormente para su uso en procedimientos para tratar placa, gingivitis, enfermedad periodontal u olor bucal, que comprende la etapa de aplicar a los tejidos (es decir, suaves y duros) de la cavidad oral de un mamlfero que necesita dicho tratamiento la composicion oral de la presente invencion en una cantidad eficaz para reducir o prevenir la caries dental y/o reducir o prevenir los slntomas asociados con placa, gingivitis o enfermedad periodontal.

[0010] En otras realizaciones adicionales, la presente invencion se refiere a composiciones como las definidas anteriormente para su uso en procedimientos para tratar o reducir slntomas asociados con tejido inflamado, que comprende la etapa de aplicar a los tejidos de un mamlfero que necesita dicho tratamiento, una cantidad de la composicion de la presente invencion eficaz para reducir los slntomas de inflamacion asociados.

[0011] En otras realizaciones adicionales, la presente invencion se refiere a composiciones como las definidas anteriormente para su uso en procedimientos para reducir el numero de microorganismos orales responsables de la placa, gingivitis, enfermedad periodontal u olor bucal, que comprende la etapa de aplicar a los tejidos de la cavidad oral de un mamlfero que tiene tales microorganismos, una cantidad de la composicion de la presente invencion eficaz para reducir el numero de tales microorganismos orales.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

[0012] Las composiciones de la presente invencion pueden comprender, consistir en o consistir esencialmente de los elementos esenciales y limitaciones de la invencion descrita en el presente documento, as! como cualquiera de los principios, componentes, o limitaciones adicionales u opcionales descritos en el presente documento. El termino "que comprende" (y sus variaciones gramaticales) tal como se usa en el presente documento se utiliza en el sentido inclusivo de "tener" o "incluir" y no en el sentido exclusivo de "que consiste unicamente en."

[0013] Los terminos "un" y "el", tal como se usan en el presente documento, se entiende que abarcan tanto el plural como el singular.

[0014] La frase "aceptable oralmente" significa que el portador es adecuado para su aplicacion a las superficies de la cavidad oral o su ingestion por un organismo vivo incluyendo, pero sin limitarse a, mamlferos y seres humanos sin tonicidad excesiva, incompatibilidad, inestabilidad, respuesta alergica y similares.

[0015] Por "composicion de higiene oral" se entiende un producto, que en el curso normal de empleo, no se ingiere intencionadamente con fines de administration sistemica de agentes terapeuticos particulares, sino que se mantiene en la cavidad oral durante un tiempo suficiente para contactar sustancialmente con todas las superficies dentales y/o tejidos orales con fines de actividad oral. La composicion de higiene oral puede estar en diversas formas incluyendo pasta dentlfrica, dentlfrico, gel de dientes, gel subgingival, enjuague bucal, soluciones, mousse, espuma, producto para el cuidado de la dentadura, spray bucal, pastilla o comprimido masticable. La composicion de higiene oral tambien se puede incorporar sobre hilo dental, tiras o pellculas para aplicacion directa o union a superficies orales o integradas en un dispositivo o aplicador tal como un cepillo de dientes o roll-ons. Tales aplicadores pueden ser para uso unico o multiple.

[0016] La expresion "nivel reducido" o "esencialmente libre" de alcohol significa una cantidad de un alcohol monohldrico de C2-C4 de hasta 10 % v/v (o aproximadamente el 10 % v/v), opcionalmente, hasta 5 % v/v (o aproximadamente 5 % v/v), opcionalmente, hasta 1,0 % v/v (o aproximadamente 1,0 % v/v), opcionalmente hasta

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0,1 % v/v (o aproximadamente 0,1 % v/v) en volumen de la composicion total. Opcionalmente, las composiciones de la presente invencion estan libres de alcoholes monohldricos de C2-C4.

[0017] Todos los porcentajes, partes y relaciones se basan en el peso global de la composicion de la presente invencion, a menos que se especifique otra cosa. Todas estas ponderaciones que se refieren a los principios enumerados se basan en el nivel del principio particular descrito y, por lo tanto, no incluyen portadores o subproductos que pueden estar incluidos en materiales comercialmente disponibles, a menos que se especifique otra cosa.

[0018] Las composiciones de la presente invencion pueden estar en forma de colutorios, enjuagues bucales, dentlfricos, pastas dentlfricas, geles, soluciones o tiras tales como tiras de blanqueamiento dental sin peroxido y similares.

Tensioactivo de copolimero en bloque de oxido de polietileno y polipropileno

[0019] Los poloxameros son copollmeros tribloque no ionicos compuestos por una cadena hidrofobica central de oxido de polipropileno flanqueada por dos cadenas hidrofllicas de oxido de polietileno. Los poloxameros tambien se conocen por el nombre comercial PLURONIC (BASF, Florham Park, NJ.).

[0020] Las composiciones de la presente invencion comprenden un tensioactivo de pollmero en bloque de oxido de polietileno-oxido de polipropileno de formula:

HO-------(CH2CH2OH)x-----(CHCH20)y—(CH2CH20)x—H

CH3 j

en la que "x" representa el numero medio de unidades de PEO y es un numero entero de 10 a 100, opcionalmente de 10 a 80, u opcionalmente de 16 a 80; "y" representa el numero medio de unidades de PPO y es un numero entero menor o igual a 30, o opcionalmente de 16 a 30 y la relacion de "x" a "y" no es mayor de 4:1 (o aproximadamente 4:1),opcionalmente 3:1 (o aproximadamente 3:1), opcionalmente 2,8:1 (o aproximadamente 2,8:1), opcionalmente 2:1 (o aproximadamente 2:1), u opcionalmente 1:1 (o aproximadamente 1:1), pero la relacion de "x" a "y" es al menos 0,8: 1 (o aproximadamente 0,8:1). En ciertas realizaciones, la relacion de "x" a "y" es de 2,7:1 (o aproximadamente 2,7:1). En ciertas realizaciones, la relacion de "x" a "y" es 1:1 (o aproximadamente 1:1). Cualquiera de los pollmeros descritos en el presente documento con una estructura no consecuente con la formula anterior son unicamente para referencia y no forman parte de la invencion.

[0021] Estos productos son mezclas complejas de copollmeros producidos en una amplia gama de pesos moleculares (1100-14000) con grados variables de oxido de etileno y oxido de propileno. Los pollmeros en bloque se preparan por polimerizacion de oxido de propileno de forma controlada para proporcionar un peso deseado seguido de etoxilacion con oxido de etileno.

Ejemplos de poloxameros utiles incluyen, pero sin limitarse a:

Poloxamero

PLURONIC "y" (n° medio de unidades de PPO) "x" (n° medio de unidades de PEO)

108

F38 17,1 18,8

188

F68 29 76,4

238

F88 39,3 103,6

338

F108 50,3 132,7

407

F127 65,2 100,2

237

F 87 39,8 61,3

335

P105 56 36,9

185

P 65 29,3 19,3

[0022] Se puede encontrar mas information sobre poloxameros en: Batrakova y col., J. Pharmacol Exptl. Therapeu. 2003, 304, pags. 845-854; La Patente de EE.UU. 6.218.438 de Alakhov y col .; La Patente de EE.UU. 6.849.598 de Lambert, Jr .; Kabanov y col., Macromolecules 1995, 28, pags 2303 - 2314; Varsheny y col., JACS 2004, 126, pags. 5108 - 5112; Y Chiappetta y Sosnik, Eur. J. Pharm. Biopharm. 2007, 66, pags. 3003-3017.

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[0023] En ciertas realizaciones, el poloxamero se selecciona del grupo que consiste en poloxamero 108, poloxamero 188 o mezclas de los mismos. En otras realizaciones, el poloxamero es el poloxamero 188.

[0024] El tensioactivo del copollmero en bloque PEO-PPO puede estar presente en concentraciones de 0,001 % a 15 %, opcionalmente de 0,01 % a 10 %, opcionalmente de 0,05 % a 5 %, u opcionalmente de 0,1 % a 3 %.

Agentes bioactivos insolubles en agua

[0025] Las composiciones de la presente invencion tambien comprenden un agente bioactivo insoluble en agua. Ejemplos tlpicos de tales agentes, utiles cuando se consideran eficacia, seguridad y formulacion anticaries, antiplaca, antigingivitis o enfermedad periodontal (o reduccion de los slntomas) son:

I. Agentes bioactivos antimicrobianos insolubles en agua tales como:

DIFENIL ETERES HALOGENADOS

[0026]

2',4,4'-tricloro-2-hidroxi-difenil eter (Triclosan)

2,2'-dihidroxi-5,5'-dibromo-difenil eter.

SALICILANILIDAS HALOGENADAS

[0027]

4'5-dibromosalicilanilida

3,4',5-triclorosalicilanilida

3,4',5-tribromosalicilanilida

2,3,3',5-tetraclorosalicilanilida

3,3',5-tetraclorosalicilanilida

3.5- dibromo-3'-trifluorometil salicilanilida 5-n-octanoil-3'-trifluorometil salicilanilida

3.5- dibromo-4'-trifluorometil salicilanilida

3.5- dibromo-3'-trifluoro metil salicilanilida (Flurofeno).

ESTERES BENZOICOS

[0028]

Metil-p-hidroxibenzoico ester de etil -p- hidroxibenzoico Ester de propil -p-hidroxibenzoico Ester butil -p- hidroxibenzoico.

CARBANILIDAS HALOGENADAS

[0029]

3,4,4'-triclorocarbanilida

3-trifluorometil-4,4 '-diclorocarbanilida 3,3,4'-triclorocarbanilida.

[0030] Compuesto fenolicos (incluyendo fenol y sus homologos, halomono-y poli-alquilos y haloaromaticos (por ejemplo, F, Cl, Br, I)-fenoles, resorcinol y catecol y sus derivados y compuestos bisfenolicos). Tales compuestos fenolicos incluyen entre otros:

FENOL Y SUS HOMOLOGOS

Fenol

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[0031]

2 Metil-fenol

3 Metil-fenol

4 Metil-fenol 4 Etil-fenol

2.4- dimetil--fenol 2,5-dimetil--fenol

3.4- dimetil--fenol 2,6-dimetil--fenol 4-n-propil--fenol

4-n-butil—fenol 4-n-amil--fenol 4-tert-amil--fenol 4-n-hexil--fenol 4-n-heptil--fenol 2-metoxi-4-(2-propenil)-fenol (eugenol)

MONO-Y-POLI-ALQUILO Y ARALQUILO HALOFENOLES

[0032]

Metil - p - clorofenol Etil - p - clorofenol

n-propil-p-clorofenol n-butil-p-clorofenol n-amil-p-clorofenol sec-amil -p-clorofenol n-hexil-p-clorofenol ciclohexil-p-clorofenol n-heptil-p-clorofenol n-octil-p-clorofenol o-clorofenol Metil - o - clorofenol etil-o-clorofenol n-propil-o-clorofenol n-butil-o-clorofenol n-amil-o-clorofenol

Terc-amil-o-clorofenol n - hexil - o - clorofenol N-Heptil-o-clorofenol p-Clorofenol o-Benzil--p-Clorofenol o-Benzil-m-metil--p-Clorofenol

o-Benzil-m, m-dimetil--p-Clorofenol o-feniletil--p-Clorofenol o-fenyletil-m-metil--p-clorofenol 3- metil--p-clorofenol

3,5-dimetil--p-clorofenol 6-etil-3-metil--p-Clorofenol

6-n-propil-3-metil--p-clorofenol 6-iso-propil-3-metil--p-clorofenol 2-etil -3,5 -dimetil--p-clorofenol 6-sec butil-3-metil--p-clorofenol

2-iso-propil-3,5-dimetil--p-clorofenol 6-dietilmetil-3-metil--p-clorofenol

6-iso-propil-2-etil-3-metil--p-clorofenol 2-sec amil-3,5-dimetil--p-clorofenol

2-dietilmetil-3,5-dimetil--p-cllorofenol 6-sec octil-3-metil--p-cllorofenol

p-bromofenol

Metil-p-bromofenol

Etil-p-bromofenol

n-propil-p-bromofenol n-butil-p-bromofenol n-amil-p-bromofenol

sec-amil--p-bromofenol n-hexil--p-bromofenol ciclohexil--p-bromofenol o-bromofenol

tert-amil--o-bromofenol

n-hexil--o-bromofenol

n-propil-m,m-dimetil--o-bromofenol 2-fenil fenol 4- cloro-2-metil fenol 4-cloro-3-metil fenol 4-cloro-3,5-dimetil fenol 2,4-dicloro-3,5-dimetilfenol 3,4,5,6-terabromo-2-metilfenol 5-metil-2-pentilfenol

4- isopropil-3-metilfenol

5- cloro-2-hidroxidifeniletano.

RESORCINOL Y SUS DERIVADOS Resorcinol

[0033]

Metil resorcinol etil-resorcinol n-propil-resorcinol n-butil-resorcinol n-Amil-resorcinol n-hexil-resorcinol n-heptil-resorcinol

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n-octil-resorcinol n-nonil-resorcinol fenil-resorcinol bencil-resorcinol Feniletil--resorcinol Fenilpropil--resorcinol p-clorobenzil--resorcinol 5-Cloro-2,4-dihidroxidifenil etano 4'-cloro-2,4-dihidroxidifenil metano 5-bromo-2,4-dihidroxidifenil metano 4'-Bromo--2,4-dihidroxidifenil metano.

COMPUESTOS BISFENOLICOS

Bisfenol A

[00341

2,2'-metileno bis (4-clorofenol)

2,2'-metileno bis (3,4,6-triclorofenol) (hexaclorofeno)

2,2'-metileno bis (4-cloro-6-bromofenol) bis (2-hidroxi-3,5-diclorofenil) sulfuro bis (2-hidroxi-5-clorobenzil) sulfuro.

[0035] Otros agentes bioactivos antimicrobianos insolubles en agua incluyen, pero no se limitan a: hexetidina; compuestos de acidos grasos tales como acido caproico, acido caprllico, acido caprico, acido laurico, acido mirlstico, acido miristoleico, acido palmltico, acido palmitoleico, acido estearico, acido oleico, acido elaldico, acido linoleico, acido linolenico, acido linolelaidico, acido araquidonico vitamina E, acetato de vitamina E, apigenina y mezclas de los mismos; y alcoholes grasos de cadena larga tales como los descritos en la publicacion de la Patente de EE.UU. US 20110123462 de Mordas y col.,(ejemplos de los cuales incluyen, pero no se limitan a 1-decen-3-ol, cis-4- decen- 1 -ol, trans-2-decen-1-ol, cis-2-nonen-1-ol, cis-4-decenal, trans-2-decenal, cis-7-decenal, cis-5-octen- 1 -ol, trans-2- octen-1-ol, 1-octen-3-ol, cis-3-nonen-1-ol, trans-2-nonen-1-ol, cis-6-nonen-1-ol, 9-decen-1-ol, trans-2-undecen-1-ol, trans-2-dodecen-1-ol, trans-2-octenal, trans-2-nonenal, 6-nonenal, cis-2- decenal, trans-2-undecenal, trans-2- dodecenal, cis-3-octen-1-ol, 3-octen-2-ol, 10-undecen-1-ol, trans-2-tridecen-1-ol, estereoisomeros de los mismos y mezclas de los mismos). Aceites tales como aceite de menta y aceite de salvia son tambien utiles en el presente documento.

[0036] Tambien son utiles como agentes bioactivos antimicrobianos insolubles en agua uno o mas aceites esenciales bioactivos o mezclas de los mismos. Ejemplos no limitativos de tales aceites esenciales incluyen:

Timol, [(CH3)2CHC6H3(CH3)OH, tambien conocido como isopropil-m-cresol], es solo ligeramente soluble en agua pero es soluble en alcohol;

Salicilato de metilo, [C6H4OHCOOCH3, tambien conocido como aceite de gaulteria], le proporciona adicionalmente aromatizacion junto con su funcion antimicrobiana;

Eucaliptol (C10H18O, tambien conocido como cineol) es un eter de terpeno y proporciona un refrescante, sabor picante. Se puede usar eucaliptol en lugar de timol en ciertas formulaciones en la misma cantidad si se desea; y

El mentol (CH3C6H9(C3H7)OH), tambien conocido como hexahidrotimol) es tambien solo ligeramente soluble en alcohol, y es bastante volatil. El mentol, ademas de cualquiera de sus propiedades antisepticas, proporciona una sensacion refrescante y picor.

II.Agentes bioactivos antimicrobianos insolubles en agua tales como:

[0037] Inhibidor de NFkB tal como resorcinoles sustituidos (tales como 4-hexil resorcinol y 4-octilresorcinol), (E) -3- (4-metilfenilsulfonil) -2-propenonitrilo (tal como "Bay 11-7082", comercialmente disponible de Sigma- Aldrich de St. Louis, Mo.), tetrahidrocurcuminoides (tales como tetrahidrocurcuminoide CG, disponible de Sabinsa Corporation de Piscataway, NJ), extractos de madera de Paulownia tomentosa, y combinaciones de los mismos; extracto de corteza de felodendron amurense (PCE), la matricaria (Tanacetum parthenium), jengibre (Zingiber officinale), ginko (Ginko Biloba), cotinus (Cotinus coggygria), baya de goji (Lycium barbarum), extracto de cardo mariano (Silybum marianum), madreselva (Lonicerajaponica), basalmo del Peru (Myroxylon pereirae), salvia (Salvia officinalis), extracto de arandano (Oxycoccos vaccinium), aceite de amaranto (Amaranthus cruentus), granada (Punica granatum), yerba mate (extracto de hoja de Ilex paraguariensis), blanco extracto de flor de lirio (Lilium Candidum), extracto de hoja de olivo (Olea europaea), floretina (extracto de manzana), lifenol (lupulo: Humulus lupulus), extracto de la licocalcona (regaliz: extracto del ingrediente Glycyrrhiza inflate), symrelief (bisabolol y extracto de jengibre), magnolol (extracto de corteza de magnolia Houpu [Magnolia officinalis], honokiol (extracto de conos, corteza y hojas de Magnolia grandifloris] y mezclas de los mismos; agentes antiinflamatorios no esteroideos tales como derivados de acido salicllico (por ejemplo, la aspirina) derivado de paraminofenol (por ejemplo, acetaminofen)

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indol y acidos idol e indenoaceticos (indometacina, sulindac y etodalac), acidos heteroarilaceticos (tolmetin diclofenac y ketorolac), derivados de acido arilpropionico (ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, fenopren, oxaprozina), acidos antranllicos (acido mefenamico, acido meclofenamico) acidos enolicos (piroxicam, tenoxicam, fenilbutazona y oxifentrarazona) y mezclas de los mismos.

[0038] Otros agentes bioactivos insolubles en agua utiles se pueden encontrar en la publicacion de Patente de EE.UU. 2007/0190080 de Doron Friedman y la Publicacion de Patente de EE.UU. 20120003162 de Mordas y col.

[0039] Opcionalmente, pueden usarse mezclas de cualquiera de los compuestos mencionados anteriormente como agente bioactivo insoluble en agua.

[0040] El agente bioactivo insoluble en agua esta presente en la composicion oral en una cantidad eficaz para conseguir actividad biologica tal como antiinflamacion, analgesico, anticaries, antiplaca, antigingivitis o reduction en los slntomas de la enfermedad periodontal. La cantidad eficaz del agente bioactivo insoluble en agua para tratar o reducir la inflamacion u otros slntomas de enfermedad periodontal o ii) proporcionar analgesia, anticaries, antiplaca, antigingivitis oscila entre aproximadamente 0,01 %, opcionalmente entre aproximadamente 0,01 % y aproximadamente 5 %, opcionalmente entre aproximadamente 0,03 % a aproximadamente 1 %, u opcionalmente entre aproximadamente 0,03 % a aproximadamente 0,5 %, en peso de la composicion total. En ciertas realizaciones, el agente bioactivo es insoluble en agua, o sustancialmente insoluble en agua, lo que significa que su solubilidad es inferior a aproximadamente 1 % en peso en agua a 25 °C u, opcionalmente, inferior a aproximadamente 0,1 %.

[0041] En otras realizaciones, los aceites esenciales bioactivos se usan en cantidades eficaces para proporcionar actividad antimicrobiana en la cavidad oral. En otras realizaciones, los aceites esenciales bioactivos se usan en cantidades eficaces para proporcionar actividad analgesica o antiinflamatoria en la cavidad oral. En realizaciones especlficas, la cantidad total de aceites esenciales bioactivos presentes en las composiciones desveladas puede ser de 0,001 % (o aproximadamente 0,001 %) a 0,35 % (o aproximadamente 0,35 %) p/v, u opcionalmente de 0,16 % (o aproximadamente 0,16 %) a 0,28 % (o aproximadamente 0,28 %) p/v de la composicion.

[0042] En algunas realizaciones, las composiciones de la presente invention contienen un aceite esencial bioactivo seleccionado del grupo que consiste en timol, eucaliptol, mentol, salicilato de metilo, y/o mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones, la composicion contiene los cuatro de estos aceites esenciales bioactivos.

[0043] En ciertas realizaciones, el timol se emplea en cantidades de 0,001 % (o aproximadamente 0,001 %) a 0,25 % (o aproximadamente 0,25 %) p/v, u opcionalmente desde 0,04 % (o aproximadamente 0,04 %) a 0,07 % (o aproximadamente 0,07% %) p/v de la composicion. En ciertas realizaciones, el eucaliptol se puede emplear en cantidades desde 0,001 % (o aproximadamente 0,001 %) hasta 0,11 % (o aproximadamente 0,11%) p/v, u opcionalmente desde 0,085 % (o aproximadamente 0,085 %) hasta 0,10 % (u aproximadamente 0,10%) p/v de la composicion. En ciertas realizaciones, el mentol se emplea en cantidades de 0,001 % (o aproximadamente 0,001 %) a 0,25 % (o aproximadamente 0,25 %) p/v, u opcionalmente desde 0,035 % (o aproximadamente 0,035 %) a 0,05 % (o aproximadamente 0,05 %) p/v de la composicion. En ciertas realizaciones, el salicilato de metilo se emplea en cantidades de 0,001 % (o aproximadamente 0,001 %) a 0,08 % (o aproximadamente 0,08%) p/v, u opcionalmente desde 0,04 % (o aproximadamente 0,04 %) a 0,07 % (o aproximadamente 0,07 %) p/v de la composicion.

Disolventes oralmente aceptables

[0044] Las composiciones de la presente invencion tambien comprenden un agente bioactivo insoluble en agua. Disolventes oralmente aceptables incluyen, pero no se limitan a, agua, alcoholes monohldricos de C2-C4, propilenglicol, y mezclas de los mismos. Cuando estan presentes, los alcoholes monohldricos de C2-C4 estan a un nivel reducido.

Componentes opcionales

[0045] En ciertas realizaciones, las composiciones de la presente invencion exhiben un alto nivel de actividad antimicrobiana, medida por un factor m superior a 0,5 (o aproximadamente 0,5), opcionalmente 1,0 (o aproximadamente 1,0) opcionalmente, 2,0 (o aproximadamente 2,0), u opcionalmente 3,0 (o aproximadamente 3,0) donde "factor m" es igual al valor de log ULR (unidades de luz relativa) del agua usada como control negativo menos el valor de log URL de la composicion de enjuague bucal que se esta probando. En otras realizaciones, las composiciones de enjuague bucal oral de esta invencion son transparentes (a simple vista del ojo humano) y productos esteticamente atractivos.

[0046] Las composiciones de la presente invencion pueden comprender ademas componentes opcionales (denominados colectivamente portadores o excipientes oralmente aceptables) que se describen en los parrafos siguientes, junto con ejemplos no limitativos. Estos materiales portadores oralmente aceptables incluyen uno o mas excipientes o diluyentes solidos o llquidos compatibles que son adecuados para la administration oral topica. Por "compatible" se entiende que los componentes de la composicion son capaces de mezclarse sin interaction de una manera que reduzca sustancialmente la estabilidad y/o la eficacia de la composicion. Portadores o excipientes

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adecuados son bien conocidos en la tecnica. Su selection dependera de consideraciones secundarias como gusto, coste y estabilidad de almacenamiento, etc. Aunque se proporciona a continuation una lista general de componentes opcionales, se puede encontrar una description mas detallada de componentes opcionales adecuados (incluyendo excipientes y portadores) en la publication de Patente de EE.UU. 20110089073 de Baig y col .; La Patente de EE.UU. N° 5.599.527 de Hsu y col .; y la publicacion de Patente de EE.UU. N° 20120003163 de Mordas y col.

Tensioactivo adicional

[0047] En ciertas realizaciones, la presente invention contiene un tensioactivo ademas del agente tensioactivo del pollmero en bloque PEO-PPO de formula I para ayudar en la solubilization de aceites esenciales si estan presentes, siempre que dichos tensioactivos adicionales no afecten a la biodisponibilidad de los aceites esenciales. Ejemplos adecuados incluyen tensioactivos anionicos, tensioactivos no ionicos, tensioactivos anfoteros y mezclas de los mismos.

[0048] Los tensioactivos anionicos utiles en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, tensioactivos o sarcosinatos del tipo sarcosina; tauratos tales como metil-cocoilo-tauratejo de sodio; sulfatos de alquilo tales como trideceth sulfato de sodio o lauril sulfato sodico; lauril-sulfoacetato de sodio; lauroil isetionato de sodio; laureth carboxilato de sodio; dodecil bencenosulfonato de sodio y mezclas de los mismos. Muchos tensioactivos anionicos adecuados se desvelan en la patente de Estados Unidos. N°. 3.959.458, de Agricola, y col.

[0049] Los tensioactivos no ionicos que se pueden usar en las composiciones de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, compuestos producidos por la condensation de grupos oxido de alquileno (de naturaleza hidrofila) con un compuesto hidrofobo organico que puede ser de naturaleza alifatica o alquilo aromatico. Ejemplos de tensioactivos no ionicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, poliglucosidos de alquilo; aceites de ricino hidrogenados etoxilados disponibles comercialmente por ejemplo bajo el nombre comercial CRODURET (Croda Inc., Edison, NJ), y/o; etoxilatos de alcohol graso; condensados de oxido de polietileno de alquil fenoles; productos derivados de la condensacion de oxido de etileno con el producto de reaction de oxido de propileno y etilendiamina; condensados de oxido de etileno de alcoholes alifaticos; oxidos de amina terciaria de cadena larga; oxidos de fosfina terciaria de cadena larga; sulfoxidos de dialquilo de cadena larga; y sus mezclas.

[0050] Los tensioactivos anfoteros utiles en la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, derivados de aminas alifaticas secundarias y terciarias en las que el radical alifatico puede ser una cadena lineal o ramificada y en las que uno de los sustituyentes alifaticos contiene de aproximadamente 8 a aproximadamente 18 atomos de carbono y uno contiene un grupo anionico solubilizante en agua, por ejemplo, carboxilato, sulfonato, sulfato, fosfato, o fosfonato. Ejemplos de tensioactivos anfoteros adecuados incluyen, pero no se limitan a dipropionatos de alquilimino, alquilanfoglicinatos (mono o di), alquilanfoproprionatos (mono o di), alquilanfoacetatos (mono o di), acidos N-alquil □ -aminopropionicos, carboxilatos de alquilpoliamina, imidazolinas fosforiladas, alquil betalnas, alquilamido betalnas, alquilamidopropil betalnas, alquil sultalnas, alquilamido sultalnas, y sus mezclas. En ciertas realizaciones, el tensioactivo anfotero se selecciona del grupo que consiste en alquilamidopropil betalnas, anfoacetatos tales como lauroanfoacetato de sodio y mezclas de los mismos. Tambien se pueden emplear mezclas de cualquiera de los tensioactivos mencionados anteriormente. Una discusion mas detallada de tensioactivos anionicos, no ionicos y anfoteros se puede encontrar en la patente de los Estados Unidos. N°s. 7.087.650 de Lennon; 7.084.104 de Martin y col.; 5.190.747 de Sekiguchi y col.; y 4.051.234, Gieske, y col.

[0051] Las composiciones de la presente invencion tambien pueden incluir uno o mas principios opcionales que incluyen de manera no exclusiva un agente espesante, humectantes, agentes quelantes, agentes blanqueadores, y aditivos tales como colorantes o tinturas, saborizantes, conservantes, agentes de ajuste de pH, y similares. El pH de las composiciones de esta invencion se mantiene opcionalmente al intervalo por debajo de 5 (o aproximadamente 5), opcionalmente, por debajo de 4,5 (o aproximadamente 4,5), u, opcionalmente, en el intervalo de 4,4 (o aproximadamente 4,4) a 3 (o aproximadamente 3), u opcionalmente en el intervalo de 3,5 (o aproximadamente 3,5) a 4,2 (o aproximadamente 4,2).

[0052] Comercialmente agentes espesantes disponibles capaces de impartir la viscosidad apropiada a las composiciones son adecuados para uso en esta invencion. Ejemplos de agentes espesantes adecuados incluyen de forma no exclusiva: mono o diesteres de 1) polietilenglicol de formula: HO-(CH2CH2O)zH, en la que z es un numero entero de aproximadamente 3 a aproximadamente 200; y 2) acidos grasos que contienen de aproximadamente 16 a aproximadamente 22 atomos de carbono; esteres de acidos grasos de polioles etoxilados; derivados etoxilados de mono y diesteres de acidos grasos y glicerina; hidroxialquilcelulosa; alquil celulosa; celulosa de alquilo hidroxialquilo; y sus mezclas. Espesantes preferentes incluyen ester de polietilenglicol, y mas preferentemente PEG-150 diestearato que esta disponible de Stepan Company de Northfield, Illinois o de Comiel, S.p.A. de Bolonia, Italia bajo el nombre comercial "PEG 6000 DS".

[0053] Humectantes comercialmente disponibles son adecuados para su uso en la presente invencion. El humectante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0 por ciento a aproximadamente 20 %, opcionalmente de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 15 %, u opcionalmente de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 10 %, basado en el peso global de la composition. Ejemplos de humectantes adecuados

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incluyen de forma no exclusiva: 1) polioles llquidos solubles en agua seleccionados del grupo que comprende o consiste en sorbitol, glicerina, propileno glicol, hexilenglicol, butilenglicol, dipropilenglicol, y mezclas de los mismos;

2) polialquilenglicol de formula: HO-(R"O)b-H, en la que R" es un grupo alquileno que tiene de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 atomos de carbono y b es un numero entero de aproximadamente 2 a aproximadamente 10;

3) eter de polietilenglicol de metil glucosa de formula CH3-C6H10O5-(OCH2CH2)c-OH, en la que c es un numero entero de aproximadamente 5 a aproximadamente 25; 4) urea; y 5) mezclas de los mismos. En ciertas realizaciones, el humectante es una mezcla de sorbitol y propilen glicol.

[0054] Ejemplos de agentes quelantes adecuados incluyen aquellos que son capaces de proteger y preservar las composiciones de esta invencion. Preferentemente, el agente quelante es acido etilendiamino tetraacetico ( "EDTA"), y mas preferentemente es EDTA tetrasodico, disponible comercialmente de Dow Chemical Company de Midland, Michigan bajo el nombre comercial,"Versene 100XL" y esta presente en una cantidad, basada en el peso global de la composicion, de aproximadamente 0 a aproximadamente 0,5 por ciento, y preferentemente de aproximadamente 0,05 por ciento a aproximadamente 0,25 por ciento.

[0055] Conservantes adecuados incluyen, benzoato de sodio y polisorbato y estan presentes en la composicion en una cantidad, basada en el peso global de la composicion, de aproximadamente 0 a aproximadamente 0,2 por ciento, y preferentemente de aproximadamente 0,05 por ciento a aproximadamente 0,10 por ciento.

[0056] En ciertas realizaciones, las composiciones de la presente invencion estan libres de o esencialmente libres de compuestos que afectan a la biodisponibilidad. Tal como se usa en el presente documento, "compuesto que afecta a la biodisponibilidad", significa compuestos que afectan negativamente la biodisponibilidad de cualquiera de los aceites esenciales incorporados tales como mediante la union de los aceites esenciales o de lo contrario inactivando los aceites esenciales. "Esencialmente libre" tal como se utiliza con respecto a compuestos que afectan a la biodisponibilidad se define como formulaciones que tienen menos de 5 % (o aproximadamente el 5 %), opcionalmente, 3 % (o aproximadamente el 3 %), opcionalmente, 1 % (o aproximadamente el 1 %), u opcionalmente 0,1, u opcionalmente, 0,01% (o aproximadamente el 0,01 %), en peso (p/v) de la composicion total de un compuesto que afecta a la biodisponibilidad. En ciertas realizaciones, el compuesto que afecta a la biodisponibilidad puede incluir, pero no se limita a, copollmeros en bloque de oxido de polietileno/oxido de polipropileno que quedan fuera del alcance de la formula I (como se describe anteriormente); ciclodextrinas; polisorbatos, tales como Tweens; y mezclas de los mismos.

[0057] Las composiciones descritas anteriormente se pueden preparar mediante la combinacion de los componentes deseados en un recipiente adecuado y mezclandolos en condiciones ambientales usando tecnologla de mezcla convencional, incluida la tecnologla bien conocida en la tecnica, tal como mediante una helice agitada mecanicamente, paleta, y similares. El orden de mezcla no es crltico.

[0058] La invencion desvelada ilustrativamente en el presente documento puede practicarse adecuadamente en ausencia de cualquier componente, principio, o etapa que no se desvela especlficamente en el presente documento. Varios ejemplos se exponen a continuacion para ilustrar adicionalmente la naturaleza de la invencion y la manera de llevarla a cabo. Sin embargo, la invencion no debe ser considerada por limitarse a los detalles de los mismos.

EJEMPLOS

[0059] La invencion se define en las reivindicaciones adjuntas, cualquiera de los ejemplos que se encuentren dentro del ambito de las reivindicaciones son solo para referencia. Los siguientes ejemplos se forman usando tecnologla de mezcla convencional y son solo ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes de la invencion de ninguna manera. Con el fin de evaluar diferentes muestras de poloxamero, la concentracion de las muestras de poloxamero se normalizan a base de la contribucion (es decir, numero) de las unidades de PPO hidrofobos. Sin estar limitados a teorla alguna, se cree que los segmentos de las unidades de PPO hidrofobos interactuan con el agente bioactivo (por ejemplo, aceites esenciales) de la presente invencion para mantenerlos emulsionados y dispersos y la fuerza de esta interaction (o el numero de unidades de PPO de interaction) determina si el agente bioactivo esta o no inactivo (es decir, unido) o se le permitio seguir eficaz (es decir, no unido o sustancialmente no unido). Por lo tanto, la concentracion de todas las muestras de poloxamero por formulation se ajusta para proporcionar una hidrofobicidad igual a la de aproximadamente 1,5 % en peso del poloxamero f68, esto permite obtener una comparacion de las cantidades relativas de diversos poloxameros necesarios para lograr la eficacia (es decir, interaccion del aceite esencial) similar a la del poloxamero F68. Esta concentracion de 1,5 % en peso del poloxamero F68 se escogio como la concentracion de formula estandar realizada desde las formulaciones que contiene una concentracion de poloxamero F68 tal que muestra buena eficacia tal (ver resultados del Ejemplo I).

Ejemplo I

Claims (15)

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   Reivindicaciones

   1. Una composicion, que comprende:

   i. un tensioactivo de polfmero en bloque de oxido de polietileno-oxido de polipropileno de formula:

   HO--------(CH2CH2OH)x------(0HCH2O)y—(CH2CH20)x—H

   CH3 j

   en la que "x" representa el numero medio de unidades de oxido de polietileno y es un numero entero de 10 a 100; "y" representa el numero medio de unidades de oxido de polipropileno y es un numero entero menor o igual a 30; y la relacion de "x" a "y" es de 0,8:1 a 4:1;

   ii. uno o mas agentes bioactivos insolubles en agua; y

   iii. al menos un disolvente oralmente aceptable,

   en el que el pH de la composicion se matiene en un intervalo por debajo de 5.
2. 
   2. La composicion conforme a la reivindicacion 1 en la que x es un numero entero de 10 a 80.
3. 
   3. La composicion conforme a la reivindicacion 2 en la que x es un numero entero de 16 a 80.
4. 
   4. La composicion conforme a la reivindicacion 1 en la que y es un numero entero de 16 a 30.
5. 5. La composicion conforme a la reivindicacion 1 en la que la relacion de "x" a "y" no es mayor de 3:1, en la

   que opcionalmente la relacion de "x" a "y" no es mayor de 2,8:1.
6. 6. Las composiciones conforme a la reivindicacion 5 en la que la relacion de "x" a "y" es aproximadamente 2,7:1, o en la que la relacion de "x" a "y" es aproximadamente 1:1.
7. 7. Las composiciones conforme a la reivindicacion 1, en la que el poloxamero se selecciona del grupo que consiste en poloxamero 108, poloxamero 188 o mezclas de los mismos, opcionalmente en las que el poloxamero es poloxamero 188.
8. 8. Las composiciones conforme a la reivindicacion 1 en la que uno o mas agentes bioactivos insolubles en agua es un aceite esencial bioactivo.
9. 9. Las composiciones conforme a la reivindicacion 8 en la que el aceite esencial bioactivo se selecciona del grupo que consiste en timol, eucaliptol, mentol, salicilato de metilo y mezclas de los mismos, opcionalmente en las que el aceite esencial bioactivo es una mezcla de timol, eucaliptol, mentol y salicilato de metilo.
10. 10. La composicion conforme a la reivindicacion 1 en la que la composicion esta esencialmente libre de alcoholes monohldricos de C2-C4.
11. 11. La composicion conforme a la reivindicacion 10 en la que la composicion esta esencialmente libre de alcoholes monohldricos de C2-C4.
12. 12. La composicion conforme a la reivindicacion 1 en la que la composicion es una composicion oral.
13. 13. La composicion de la reivindicacion 1 para su uso en un procedimiento de tratamiento de placa, gingivitis, enfermedad periodontal o mal olor oral, que comprende la etapa de aplicar a los tejidos de la cavidad oral de un mairnfero que necesita dicho tratamiento, una cantidad de la composicion de reivindicacion 1 eficaz para reducir smtomas asociados con la placa, gingivitis, enfermedad periodontal o mal olor oral.
14. 14. La composicion de reivindicacion 1 para su uso en un procedimiento para reducir el numero de microorganismos orales responsables de la placa, gingivitis, enfermedad periodontal o mal olor oral, que comprende la etapa de aplicar a los tejidos de la cavidad oral de un mamlfero que tiene tales microorganismos, una cantidad de la composicion de la reivindicacion 1 eficaz para reducir el numero de tales microorganismos orales.
15. 15. La composicion para su uso conforme a reivindicacion 14 en la que la aplicacion de la composicion da como resultado un factor m superior a aproximadamente 0,5.