ES2688938T3 - Combinaciones de agente antifolato y metoxiamina en el tratamiento del cáncer - Google Patents

Combinaciones de agente antifolato y metoxiamina en el tratamiento del cáncer Download PDF

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Abstract

Una primera formulación que comprende pemetrexed y una segunda formulación que comprende metoxiamina, para uso en el tratamiento de un paciente diagnosticado con cáncer seleccionado entre cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer renal, cáncer de endometrio, cáncer gástrico, cáncer de hígado y cáncer de mama, en la que la metoxiamina se administra al paciente en una cantidad suficiente para potenciar la actividad de pemetrexed.

Description

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DESCRIPCION
Combinaciones de agente antifolato y metoxiamina en el tratamiento del cáncer Aplicaciones relacionadas
La presente solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de Estados Unidos No. de serie 60/877.836, presentada el 29 de diciembre de 2006, por Theuer et al., y titulada "ANTIMETABOLITE AGENT COMBINATIONS IN THE TREATMENT OF CANCER," la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos de serie No. 60/883,266, presentada el 3 de enero de 2007, por Theuer et al., y titulada "ANTIMETABOLITE AGENT COMBINATIONS IN THE TREATMENT OF CANCER," y la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos de serie No. 60/883,959, presentada el 8 de enero de 2007, por Theuer et al., y titulada "ANTIMETABOLITE AGENT COMBINATIONS IN THE TREATMENT OF CANCER".
Campo de la invención
La presente invención se refiere en general a compuestos que tienen diversas utilidades que incluyen usos para investigación, diagnóstico y terapia. Más específicamente, se describen y proporcionan en este documento composiciones que comprenden metoxiamina y un agente anticancerígeno antimetabolito, y métodos de tratamiento de ciertos cánceres mediante la administración de estas composiciones.
Antecedentes
El cáncer es un problema mundial. Como tal, encontrar composiciones y métodos novedosos para el tratamiento del cáncer es de vital interés. El tratamiento del cáncer se divide en tres categorías generales: quimioterapia, radioterapia y cirugía. A menudo, las terapias se combinan ya que una combinación de terapias a menudo aumenta la probabilidad de que el cáncer sea erradicado en comparación con las estrategias de tratamiento que utilizan una única terapia. Por lo general, la extirpación quirúrgica de grandes masas tumorales es seguida por quimioterapia y/o radioterapia.
Los agentes quimioterapéuticos pueden funcionar de varias maneras. Por ejemplo, los agentes quimioterapéuticos pueden funcionar al interferir con la progresión del ciclo celular o al generar rupturas de cadenas de ADN. Si la célula cancerosa no es capaz de superar el bloqueo del ciclo celular o la lesión celular causada por el compuesto terapéutico, la célula a menudo morirá a través de mecanismos apoptóticos. El uso de un único agente quimioterapéutico en el tratamiento del cáncer, con o sin cirugía o radiación, tiene varias desventajas. Comúnmente, las células cancerosas desarrollan resistencia al agente quimioterapéutico. Tal resistencia da como resultado ya sea en el requerimiento de dosis más altas del fármaco y/o la extensión renovada del cáncer. Los agentes quimioterapéuticos pueden ser tóxicos para el paciente. Por lo tanto, existe un límite superior práctico para la cantidad que un paciente puede recibir. Sin embargo, si se puede desarrollar un segundo agente para inhibir la ruta que causa la resistencia, las células cancerosas se pueden volver susceptibles a los efectos del agente quimioterapéutico. El documento CN 1846679 describe formulaciones anticancerosas inyectables que comprenden metotrexato e inhibidores de la enzima de reparación del ADN. El documento WO 03/070234 describe combinaciones de un agente antifolato y un inhibidor de la reparación por escisión de base.
El diseño de un fármaco para superar la resistencia al tratamiento quimioterapéutico del cáncer debe abordarse con los objetivos de 1) encontrar una combinación que invierta la resistencia y no simplemente mejore la actividad del agente quimioterapéutico con respecto a la actividad en el tumor, y 2) encontrar un segundo fármaco que no potencie los efectos tóxicos del primer agente quimioterapéutico. Estas condiciones requieren una gran cantidad de pruebas empíricas de agentes que se sabe que tienen propiedades anticancerígenas con agentes que pueden tener ya sea propiedades anticancerígenas o que pueden aumentar el primer agente de otras maneras. Desafortunadamente, dichos enfoques hasta ahora han demostrado ser en gran medida infructuosos para combinaciones de muchos agentes anticancerígenos.
Por lo tanto, existen terapias insuficientes que invierten la resistencia a la quimioterapia para el tratamiento del cáncer. Resumen
La presente invención es como se define en las reivindicaciones adjuntas. Comprende una primera formulación que comprende pemetrexed y una segunda formulación que comprende metoxiamina, para su uso según la reivindicación 1. Las características o realizaciones identificadas en este resumen se incluyen solo con fines de ilustración y no de restricción.
Estos y otros aspectos y realizaciones de las invenciones descritas y reivindicadas en este documento serán evidentes a partir de y a lo largo de la solicitud y las reivindicaciones, todas las cuales se considerarán como parte de la descripción escrita de las mismas.
En este documento se describen composiciones para uso en el tratamiento de ciertos cánceres. En parte, esta aplicación se basa en el reconocimiento hasta ahora desconocido de que ciertas moléculas que se dirigen a lesiones abasicas o sitios AP (apurínicos/apirimidínicos) en el ADN mejoran, aumentan o potencian la eficacia de agentes
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anticancerígenos. Un inhibidor de la ruta de escisión de la base, tal como la metoxiamina, se combina con un agente anticancerígeno antimetabolito. Un agente anticancerígeno antimetabolito es un agente quimioterapéutico con una estructura similar a una sustancia (un metabolito) necesaria para las reacciones bioquímicas normales, pero lo suficientemente diferente como para interferir con las funciones normales de las células, incluida la división celular. Los antifolatos son una clase preferida de agentes antimetabolitos. Un agente anticancerígeno antifolato es un agente quimioterapéutico con una estructura similar al ácido fólico, pero lo suficientemente diferente como para bloquear la actividad del ácido fólico y alterar los mecanismos dependientes de folato necesarios para la replicación celular. Estos agentes anticancerígenos antifolato incluyen pemetrexed, capecitabina, edatrexato, metotrexato, lometrexol, nolatrexed, ralitrexed, PT523 y trimetrexato. Se contempla el uso de cualquier agente anticancerígeno antifolato en combinación con un inhibidor de la BER (reparación de la escisión de la base). En un aspecto, el método comprende proporcionar i) un sujeto diagnosticado con cáncer, ii) una primera formulación que comprende un agente anticancerígeno antifolato y iii) una segunda formulación que comprende metoxiamina; administrar dicha primera formulación a dicho sujeto; y administrar dicha segunda formulación a dicho sujeto en el que la metoxiamina se administra en una cantidad suficiente para aumentar o aumentar el efecto del agente anticancerígeno antifolato. La segunda formulación se puede administrar por vía oral. En otro aspecto, el método comprende: proporcionar i) un paciente diagnosticado con cáncer, en el que dicho cáncer es al menos parcialmente resistente al tratamiento con pemetrexed solo, ii) una primera formulación que comprende pemetrexed; y iii) una segunda formulación que comprende metoxiamina; administrar dicha primera formulación a dicho paciente; y administrar dicha segunda formulación a dicho paciente en el que la metoxiamina se administra en una cantidad suficiente para potenciar la actividad de dicho pemetrexed y superar dicha resistencia. En estos métodos, la metoxiamina y el agente anticancerígeno antifolato se pueden administrar como una formulación. También, la metoxiamina y el agente anticancerígeno antifolato se pueden administrar secuencialmente, en cualquier orden. También, la metoxiamina se puede administrar por vía oral y el agente anticancerígeno antifolato se puede administrar ya sea por vía oral o intravenosa. También, la cantidad de dicha metoxiamina puede ser una cantidad suficiente para sensibilizar las células cancerosas sin causar una sensibilización indebida de las células normales. También, la metoxiamina y el agente anticancerígeno antifolato se pueden administrar para lograr un efecto sinérgico. También, el agente anticancerígeno antifolato se puede administrar por vía oral o intravenosa y dicha metoxiamina se puede administrar por vía oral, no más de dos veces al día, en una cantidad suficiente para potenciar la actividad de dicho agente anticancerígeno antifolato. También, el paciente se puede seleccionar como que tiene un cáncer al menos parcialmente resistente al tratamiento con un agente anticancerígeno antifolato solo, y en el que dicha segunda formulación que comprende metoxiamina se administra en una cantidad eficaz para potenciar la actividad de dicho agente anticancerígeno antifolato y superar dicha resistencia. También, la proporción de dicha metoxiamina a dicho agente anticancerígeno antifolato puede estar entre 1:5 y 1:500, más preferiblemente entre 1:15 y 1:40, y aún más preferiblemente entre aproximadamente 1:20 y aproximadamente 1:30. También, el cáncer se puede seleccionar del grupo que consiste en carcinomas, melanomas, sarcomas, linfomas, leucemias, astrocitomas, gliomas, melanomas malignos, leucemia linfocítica crónica, cánceres de pulmón, cáncer colorrectal, cánceres de ovario, cáncer de páncreas, cánceres renales, cáncer de endometrio, cánceres gástricos, cánceres de hígado, cánceres de cabeza y cuello y cáncer de mama. En realizaciones preferidas, el agente anticancerígeno antifolato es pemetrexed.
Se describe una mejora en un método de tratamiento del cáncer en un paciente diagnosticado con cáncer que comprende administrar un agente anticancerígeno antifolato al paciente, comprendiendo la mejora la administración de metoxiamina al paciente en una cantidad suficiente para potenciar la toxicidad de dicho agente anticancerígeno antifolato. También se describen formulaciones anticancerígenas que comprenden una forma de dosificación que comprende pemetrexed y una forma de dosificación que comprende una cantidad sinérgica de metoxiamina, y métodos de uso de dicha formulación según la presente divulgación. En otro caso, se describe un uso mejorado de metoxiamina, en el uso de un agente anticancerígeno antifolato para tratar el cáncer en un paciente, comprendiendo la mejora el uso de metoxiamina en una cantidad suficiente para potenciar la toxicidad de dicho agente anticancerígeno antifolato en dicho paciente.
En un aspecto, la presente invención se basa en el reconocimiento previamente desconocido de que ciertas moléculas, tales como metoxiamina, que se dirigen a los sitios AP son completamente biodisponibles por vía oral y mantienen concentraciones eficaces mínimas cuando se administran una o dos veces al día mediante administración oral. Los agentes anticancerígenos se administran por lo general como un bolo intravenoso, ya que raramente se absorben bien en el tracto gastrointestinal. La dosificación intravenosa tiene desventajas. Primero, la inyección intravenosa de quimioterapia requiere tratamiento en un consultorio médico u hospital. En segundo lugar, la terapia intravenosa por lo general se administra como un bolo, que da como resultado una exposición al fármaco muy alta pero transitoria. Algunos agentes anticancerígenos pueden ser los más activos después de la exposición sostenida que se puede lograr con dosis orales repetidas. Esto es particularmente cierto para los agentes que inhiben los mecanismos de resistencia a los fármacos de quimioterapia, donde la inhibición prolongada de las vías de resistencia puede ser necesaria para un efecto beneficioso deseado. La exposición prolongada al fármaco se puede lograr con la administración intravenosa continua. Sin embargo, la administración de agentes anticancerígenos como infusiones continuas requiere un aparato de infusión de fármacos complicado y cateterización intravenosa. La administración oral evita la necesidad de infusión intravenosa continua y es una ruta de administración preferida por los pacientes. Sin embargo, hasta donde sabemos, los inhibidores de la BER que revierten la resistencia a la quimioterapia y tienen una biodisponibilidad oral casi completa como se proporciona en este documento no se han desarrollado hasta la fecha.
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El pemetrexed es un antifolato multidireccional que actúa de forma que es mecánicamente diferente de 5-FU y otros antimetabolitos de primera generación. Pemetrexed es único en que es un análogo de la pirrolopirimidina antifolato que se metaboliza intracelularmente a formas de poliglutamato superiores mediante la folilpoliglutamato sintetasa (FPGS). La forma de pentaglutamato es la especie intracelular predominante y los poliglutamatos de pemetrexed son aproximadamente 60 veces más potentes que el compuesto de monoglutamato original; los poliglutamatos pemetrexed también presentan retenciones celulares prolongadas. Por consiguiente, los efectos farmacológicos de pemetrexed persisten durante muchos días después de la administración de bolo intravenoso.
El pemetrexed inhibe la timidilato sintasa (TS), la dihidrofolato reductasa (DHFR) y la glicinamida ribonucleótido formiltransferasa (GARFT), todas las enzimas dependientes de folato implicadas en la biosíntesis de novo de los nucleótidos de timidina y purina. Por el contrario, 5-FU y otros antimetabolitos de primera generación inhiben principalmente la TS únicamente. El mecanismo preciso por el cual pemetrexed causa la muerte celular aún no se resuelve, pero implica más que la inhibición de TS. Por consiguiente, mientras que en un panel de línea celular de cáncer de colon humano no seleccionado heterogéneo, el mejor predictor de sensibilidad a 5Fu era la actividad de TS, los determinantes de sensibilidad múltiple eran importantes para pemetrexed, incluyendo la actividad de FPGS y la cinética de enzima TS (van Triest B, Pinedo HM, van Hensbergen Y. Thymidylate synthase level as the main predictor parameter for sensitivity to 5-FU, but not for Folate-based Thymidylate Synthase Inhibitors, in 13 Nonselected Colon Cancer Cell Lines. Clin. Cancer. Res. 1999; 5:643-54). Un estudio adicional confirmó que la sensibilidad de las líneas celulares gastrointestinales al pemetrexed no podía predecirse mediante la expresión de TS (Kim JH, Lee KW, Jung Y et al. Cytotoxic effects of pemetrexed in gastric cancer cells. Cancer Sci. 2005; 96:365-71).
La actividad farmacológica única de pemetrexed se hace evidente mediante el estudio in vitro de la actividad en múltiples líneas de células cancerosas en comparación con 5-FU. En una serie de 13 líneas celulares de cáncer de colon, por ejemplo, pemetrexed fue de 18 a 627 veces más potente que 5-FU (van Triest et al, 1999). Esta farmacología única y el hecho de que se cree que el pemetrexed tiene múltiples mecanismos de acción que no se comprenden completamente hace que sea difícil saber qué tan eficaz puede ser cuando se combina con otros agentes anticancerígenos particulares para el tratamiento de cánceres específicos.
Un aspecto de la presente divulgación es el hallazgo de una mejora inesperada en el tratamiento de cánceres mediante la administración combinada de metoxiamina con un compuesto antifolato. De este modo, un caso descrito en este documento se dirige a métodos que comprenden proporcionar i) un paciente diagnosticado con cáncer, ii) una primera formulación que comprende un agente anticancerígeno antifolato y iii) una segunda formulación que comprende metoxiamina; administración de la primera formulación al paciente; y administración de la segunda formulación a dicho paciente en la que la metoxiamina se puede administrar en una cantidad suficiente para potenciar o aumentar el efecto (esto es, actividad potenciada) del agente anticancerígeno antifolato. Se puede usar cualquier agente anticancerígeno antifolato, con la condición de que en ciertos casos el método, 5-Fu se excluya específicamente. El agente anticancerígeno se puede seleccionar del grupo que consiste en pemetrexed, edatrexato, metotrexato, lometrexol, nolatrexed, ralitrexed, PT523, trimetrexato, aminopterina, ácido 5,10-Dideazatetrahidrofílico (DDATHF), piritrexim, raltitrexed, GW1843 [ácido (S)-2-[5-[(1,2-dihidro-3-metiM-oxobenzo[f]quinazolin-9-il)metil]amino-1-oxo-2-isoindolinil]- glutárico], sales farmacéuticas de los mismos y cualquier combinación. En un ejemplo más típico, el agente anticancerígeno se puede seleccionar del grupo que consiste en pemetrexed, edatrexato, metotrexato, lometrexol, nolatrexed, ralitrexed, PT523, trimetrexato, aminopterina, sales farmacéuticas de los mismos y cualquier combinación. En un ejemplo más típico, el agente anticancerígeno puede ser pemetrexed y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Por ejemplo, el pemetrexed puede ser la sal disódica. En un caso de ejemplo, el pemetrexed puede ser el heptahidrato de sal disódica.
En un ejemplo típico, el agente anticancerígeno antifolato es pemetrexed. La metoxiamina y agente anticancerígeno antifolato se pueden administrar secuencialmente (en cualquier orden) o administrarse conjuntamente como una formulación. El pemetrexed, por ejemplo, se administrar por vía intravenosa en una dosis de entre 200 y 1,000 mg/m2 de superficie corporal por día, o en una dosis de entre 500 y 600 mg/m2 de superficie corporal por día. En otro ejemplo, la proporción de metoxiamina con el agente anticancerígeno antifolato puede estar entre 1:5 y 1:500.
En otro aspecto, la metoxiamina se puede administrar por vía oral en una cantidad suficiente para sensibilizar el cáncer sin provocar una sensibilización indebida del tejido normal. En ejemplos preferidos, la metoxiamina se administra por vía oral de manera que tiene una biodisponibilidad enormemente potenciada con respecto a otros agentes anticancerígenos administrados por vía oral. En otros ejemplos preferidos, la metoxiamina se administra por vía oral de manera que mantiene una concentración eficaz mínima cuando se dosifica una vez al día o dos veces al día. Una forma de medir la biodisponibilidad oral es comparar los niveles alcanzados con los de la metoxiamina administrada por vía intravenosa. De este modo, en otro aspecto, la metoxiamina se administra por vía oral para obtener una biodisponibilidad de al menos 50% con respecto a la administración intravenosa, al menos 60% con respecto a la administración intravenosa, al menos 70% con respecto a la administración intravenosa, al menos 75% con respecto a la administración intravenosa, al menos 80% con respecto a la administración intravenosa, al menos 85% con respecto a la administración intravenosa, al menos 90% con respecto a la administración intravenosa, al menos 95% con respecto a la administración intravenosa, o aproximadamente equivalente a la administración intravenosa. Es significativo reconocer que, además del alto grado inesperado de biodisponibilidad alcanzado por administración oral en comparación con la administración intravenosa de metoxiamina, se obtiene un perfil de pK más deseable en
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comparación con la administración intravenosa de metoxiamina. En otro aspecto, la metoxiamina administrada por vía oral mantiene concentraciones eficaces mínimas después de una o dos administraciones diarias debido a una vida media de >4 horas en plasma. Esta ventaja permite un régimen de dosificación oral deseable para metoxiamina, que incluye administración una o dos veces al día. Aunque se prefiere la administración intravenosa de pemetrexed combinado con la administración oral de metoxiamina, se contemplan otras rutas de administración para cada uno de los agentes anticancerígenos.
En otro aspecto, se proporcionan métodos para el tratamiento de ciertos cánceres que son resistentes al tratamiento con un agente anticancerígeno. De acuerdo con lo anterior, también se proporcionan métodos que comprenden:
proporcionar i) un paciente diagnosticado con cáncer, en el que dicho cáncer puede ser resistente al tratamiento con pemetrexed solo, ii) una primera formulación que comprende un agente anticancerígeno antifolato; y iii) una segunda formulación que comprende metoxiamina;
administración de la primera formulación al paciente; y
administración de la segunda formulación al paciente en la que la metoxiamina se puede administrar en una cantidad suficiente para potenciar o aumentar el efecto (esto es, potenciar la toxicidad) del agente anticancerígeno antifolato. El agente anticancerígeno antifolato puede ser pemetrexed. La metoxiamina y el agente anticancerígeno antifolato se puede administrar secuencialmente (en cualquier orden) o administrar conjuntamente como una formulación. El pemetrexed se puede administrar por vía intravenosa en una dosis de entre 200 y 1,000 mg/m2 de superficie corporal por día, o en una dosis de entre 500 y 600 mg/m2 de superficie corporal por día. La proporción de pemetrexed a metoxiamina puede estar entre 1:5 y 1:500. La cantidad de metoxiamina se puede administrar por vía oral en una cantidad suficiente para sensibilizar el cáncer sin causar una sensibilización indebida del tejido normal. La cantidad de metoxiamina se puede administrar por vía oral, ya sea una vez al día o dos veces al día, en una cantidad suficiente para sensibilizar el cáncer sin causar una sensibilización indebida del tejido normal. Si bien la administración oral de metoxiamina es una ruta de administración inesperadamente preferida, son posibles otros tipos de administración.
Otro caso se refiere a un método de tratamiento del cáncer proporcionando una primera y segunda formulación en el que dicha primera formulación comprende un antifolato y la segunda formulación comprende una metoxiamina administrada por vía oral. La primera formulación que comprende un antifolato se puede administrar por rutas de administración convencionales, que incluyen por vía intravenosa. Un antifolato preferido no limitante es pemetrexed. De acuerdo con lo anterior, en un caso, el antifolato es pemetrexed y la segunda formulación que comprende metoxiamina se administra por vía oral en una cantidad que es sinérgicamente eficaz en comparación con un tratamiento con pemetrexed solo.
El método se puede usar para tratar cánceres que son resistentes al pemetrexed solo. El pemetrexed se administra en una cantidad que revierte la resistencia (y por lo tanto es sinérgico) al antifolato solo. De este modo, en un caso, la metoxiamina se administra por vía oral en una cantidad eficaz para potenciar o aumentar la toxicidad del pemetrexed y superar la resistencia del cáncer al tratamiento con pemetrexed. Por ejemplo, la efectividad del pemetrexed para tratar el cáncer se puede reducir debido al desarrollo de resistencia durante el ciclo de tratamiento. La administración de metoxiamina puede eludir la resistencia desarrollada proporcionando un efecto mayor que aditivo al tratamiento del cáncer con ya sea metoxiamina o pemetrexed solo.
También se proporcionan métodos que comprenden:
proporcionar i) un paciente diagnosticado con cáncer, en el que el cáncer se puede seleccionar del grupo que consiste en carcinomas, melanomas, sarcomas, linfomas, leucemias, astrocitomas, gliomas, melanomas malignos, leucemia linfocítica crónica, cánceres de pulmón, cánceres colorrectales, cánceres de ovario, cánceres de páncreas, cánceres renales, cánceres endometriales, cánceres gástricos, cánceres de hígado, cánceres de cabeza y cuello y cáncer de mama, y en los que el cáncer puede ser resistente al tratamiento con pemetrexed solo, ii) una primera formulación que comprende un agente anticancerígeno antifolato y iii) una segunda formulación que comprende metoxiamina;
administración de la primera formulación a dicho paciente; y
administración de la segunda formulación a dicho paciente en la que la metoxiamina se puede administrar en una cantidad suficiente para potenciar o aumentar el efecto del agente anticancerígeno antifolato. La metoxiamina y el agente anticancerígeno antifolato se pueden administrar secuencialmente o administrarse conjuntamente como una formulación. Por ejemplo, la metoxiamina se puede administrar primero y luego el agente anticancerígeno antifolato se puede administrar por última vez o el agente anticancerígeno antifolato se puede administrar primero y la metoxiamina se puede administrar en último lugar.
El pemetrexed se puede administrar por vía intravenosa en una dosis de entre 200 y 1,000 mg/m2 de superficie corporal por día, o en una dosis de entre 500 y 600 mg/m2 de superficie corporal por día. La proporción de pemetrexed a metoxiamina puede estar entre 1:5 y 1:500. En otro caso, la cantidad de metoxiamina se puede administrar por vía oral en una cantidad suficiente para hacer que las células cancerosas sean susceptibles de tratamiento con el agente anticancerígeno (esto es, sensibilizar) sin causar daño indebido a las células normales. En otro caso, la cantidad de
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metoxiamina se puede administrar por vía oral ya sea una o dos veces al día en una cantidad suficiente para sensibilizar el cáncer sin causar una sensibilización indebida del tejido normal.
Otro caso puede ser una formulación que comprende metoxiamina y un agente anticancerígeno antifolato, en el que la metoxiamina se puede administrar en una cantidad suficiente para potenciar la toxicidad del agente anticancerígeno antifolato. Preferiblemente, el agente anticancerígeno antifolato es pemetrexed.
La proporción de metoxiamina con el agente anticancerígeno antifolato puede estar entre 1:5 y 1:500 en cualquiera de los métodos descritos anteriormente.
Se puede administrar un segundo agente anticancerígeno antes o después del tratamiento con metoxiamina y el agente anticancerígeno antifolato en cualquiera de los métodos descritos anteriormente.
En otro caso, se describe un método de tratamiento del cáncer en un paciente diagnosticado con cáncer que comprende administrar un agente anticancerígeno antimetabolito al paciente, que tiene la siguiente mejora: administrar metoxiamina al paciente en una cantidad suficiente para potenciar la toxicidad de dicho agente anticancerígeno antimetabolito. El agente anticancerígeno antimetabolito puede ser un agente anticancerígeno antifolato. El agente anticancerígeno antifolato puede ser pemetrexed, y la proporción entre dicha metoxiamina y el agente anticancerígeno antifolato puede estar entre 1:5 y 1:500. El cáncer puede ser resistente al tratamiento con pemetrexed solo.
Breve descripción de los dibujos
Las figuras 1A-B muestran el efecto de pemetrexed y MX sobre las rupturas de cadena de ADN usando el ensayo de Cometa alcalino (Figura 1A) y neutro (Figura 1B).
Las figuras 1C-D muestran una comparación de la longitud de la cola del Comet entre células tratadas con pemetrexed solo o MX solo, y pemetrexed más MX en células sometidas a los ensayos de Cometa alcalino (Figura 1C) y neutro (Figura 1D).
La figura 2 es un gráfico que muestra la concentración media de MX en plasma de ratas Sprague-Dawley macho en diferentes puntos de tiempo después de una dosificación en bolo única de MX mediante administración intravenosa y oral a 20 mg/kg de peso corporal.
La figura 3 es un gráfico que muestra la concentración media de MX en plasma de ratas Sprague-Dawley hembras en diferentes puntos de tiempo después de una única dosificación en bolo de MX mediante administración intravenosa y oral a 20 mg/kg de peso corporal.
La figura 4A es un gráfico que muestra la cantidad relativa de sitios AP detectados en células H460 24 horas después del tratamiento con pemetrexed y MX.
La figura 4B es un gráfico que muestra la cantidad relativa de sitios AP detectados en células H460 a las 24 horas, 48 horas y 72 horas.
La figura 5A muestra un diagrama esquemático de la preparación de sustratos de ADN con sitios AP normales o sitios MX-AP.
La figura 5B muestra que los sitios AP unidos a MX son resistentes a la escisión por AP-endonucleasa (APE).
La figura 6 muestra el efecto de Pemetrexed y MX en combinación en rupturas de doble cadena de ADN y apoptosis.
La figura 7 muestra el efecto de Pemetrexed y MX en combinación sobre los niveles de proteína BER en células H460.
La figura 8 muestra el efecto de Pemetrexed y MX sobre el volumen medio de tumores NCI-H460, tumores A549, tumores HCT116 y tumores MDA-MB-468 cultivados en ratones desnudos.
Descripción detallada
La divulgación se refiere generalmente a nuevas composiciones que comprenden metoxiamina y un agente anticancerígeno antifotolato para uso en el tratamiento de ciertos cánceres.
Definiciones
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos tienen los siguientes significados cuando se usan en este documento y en las reivindicaciones adjuntas. Aquellos términos que no están definidos a continuación o en otra parte en la especificación tendrán su significado reconocido en la técnica.
El término "agente" y "fármaco" se usan en este documento, para los fines de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, para referirse a compuestos químicos, mezclas de compuestos químicos, macromoléculas biológicas o extractos hechos de materiales biológicos tales como bacterias, plantas, hongos, o células o tejidos de animales
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particularmente mamíferos que se sospecha tienen propiedades terapéuticas. El agente o fármaco se puede purificar, purificarse sustancialmente o purificarse parcialmente.
El término "antimetabolito" se usa en este documento, para los propósitos de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, para significar un agente quimioterapéutico con una estructura similar a una sustancia (un metabolito, por ejemplo, nucleósido) requerida para reacciones bioquímicas normales, pero lo suficientemente diferente como para interferir con las funciones normales de las células, incluida la división celular.
El término "antifolato" se usa en este documento, para los fines de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, para significar un agente quimioterapéutico con una estructura similar al ácido fólico, pero suficientemente diferente para bloquear la actividad del ácido fólico e interrumpir los mecanismos dependientes de folato necesarios para replicación celular. Como se usa en este documento, los antifolatos son una clase de antimetabolitos.
El término "antineoplásico" se usa en este documento, para los fines de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, para referirse a un quimioterapéutico destinado a inhibir o prevenir la maduración y proliferación de neoplasmas (tumores) que pueden volverse malignos, dirigiéndose al ADN.
El término "tinción" se usa en este documento, a los fines de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, para referirse a cualquier cantidad de procedimientos conocidos para aquellos en el campo que se usan para visualizar, distinguir o identificar mejor un(os) componente(s) específico(s) y/o función(es) de una célula o células.
El término "en combinación operable", "en orden operable" y "unido operativamente" se usa en este documento, para los fines de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, para significar el enlace de secuencias de ácido nucleico de tal manera que se produce una molécula de ácido nucleico capaz de dirigir la transcripción de un gen dado y/o la síntesis de una molécula de proteína deseada. El término también se refiere al enlace de las secuencias de aminoácidos de tal manera que se produce una proteína funcional.
El término "antígeno" se usa en este documento, para los fines de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, para referirse a una proteína, glucoproteína, lipoproteína, lípido u otra sustancia que sea reactiva con un anticuerpo específico para una porción de la molécula.
El término "morfología" se usa en este documento, para los fines de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, para referirse a la apariencia visual de una célula u organismo cuando se observa con el ojo, un microscopio óptico, un microscopio confocal o un microscopio electrónico, según corresponda.
El término "sujeto", "individuo" y "paciente" se usan en este documento, para los fines de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, para referirse a un ser humano u otro animal, como animales de granja o animales de laboratorio (por ejemplo, conejillo de Indias o ratones) capaces de tener enfermedades determinadas por el ciclo celular (influenciadas), ya sean naturales o inducidas, que incluyen, pero no se limitan a, cáncer.
El término "resistencia a la inversión" significa que el uso de un segundo agente en combinación con un agente quimioterapéutico primario puede producir una disminución significativa en el volumen tumoral a un nivel de significación estadística (por ejemplo, p <0.05) en comparación con el tumor volumen de tumor no tratado en la circunstancia en que el quimioterapéutico primario solo no puede producir una disminución estadísticamente significativa en el volumen tumoral en comparación con el volumen tumoral del tumor no tratado. Esto generalmente se aplica a las mediciones de volumen tumoral realizadas en un momento en que el tumor no tratado crece de forma rítmica.
El término "potenciado" como se usa en este documento significa potenciar o aumentar la actividad beneficiosa o la eficacia del agente anticancerígeno sobre el que se esperaría del agente anticancerígeno solo o del agente potenciador solo.
El término "sensibilizar' como se usa en este documento significa alterar células cancerosas o células tumorales de una manera que permite un tratamiento más eficaz de la enfermedad neoplásica asociada con un agente anticancerígeno o radioterapia. En algunos casos, las células normales no se ven afectadas hasta el punto de hacer que las células normales se dañen indebidamente con la quimioterapia o la radioterapia.
El término "efecto sinérgico" como se usa en este documento significa que el efecto combinado de dos o más agentes anticancerígenos o fármacos de quimioterapia puede ser mayor que la suma de los efectos separados de los agentes anticancerígenos o los fármacos de quimioterapia solos. Por ejemplo, el efecto combinado de un inhibidor de BER, como metoxiamina, y un agente anticancerígeno, como pemetrexed, puede ser mayor que la suma de los efectos separados de metoxiamina y pemetrexed solos.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad del compuesto en cuestión que provocará una respuesta deseada, por ejemplo, una respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o humano que se busca, por ejemplo, mediante un investigador, veterinario, médico u otro clínico.
El término célula o línea celular de “tipo salvaje" (wt) se usa en este documento, para los fines de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, para referirse a una línea celular que retiene las características normalmente asociadas con ese
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tipo de célula o línea celular para el procedimiento fisiológico o característica morfológica que se está examinando. Es permisible que la línea celular o célula tenga características de tipo no salvaje para el procedimiento fisiológico o características morfológicas que no se están examinando siempre que no afecten apreciablemente el procedimiento o la característica que se están examinando.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto que no causa irritación significativa a un organismo al que se administra y no anula la actividad biológica y las propiedades del compuesto. En algunos casos, la sal es una sal de adición de ácido del compuesto. Las sales farmacéuticas se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto con ácidos inorgánicos tales como ácido hidroácido (por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido bromhídrico), ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Las sales farmacéuticas también se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto con un ácido orgánico tal como ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáticos o aromáticos, por ejemplo, ácido acético, succínico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, nicotínico, metanosulfónico, etanosulfónico, p-toluensulfónico, ácido salicílico o ácido naftalensulfónico. También se pueden obtener sales farmacéuticas haciendo reaccionar un compuesto con una base para formar una sal tal como una sal de amonio, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, tal como una sal de calcio o de magnesio, una sal de bases orgánicas tales como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil) metilamina, alquilamina C1-C7, ciclohexilamina, trietanolamina, etilendiamina y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares .
El daño en el ADN ocurre cuando se introduce una ruptura de una sola cadena, se elimina una base dejando su socio matriz no apareado, se modifica covalentemente una base, se convierte una base en otra que no se empareja adecuadamente con la base del socio o se introduce un enlace covalente entre bases en cadenas opuestas. Los sistemas de reparación por escisión eliminan la base mal emparejada o dañada de la cadena de ADN y luego sintetizan nuevo ADN para reemplazarla. La reparación por escisión de bases (BER) se inicia durante la replicación del ADN y permite la corrección de bases dañadas/bases mal emparejadas antes de completar la replicación.
La reparación por escisión de bases (BER) se inicia mediante un ADN glicosilasa que elimina enlaces N-glucosídicos (azúcar base), liberando la base dañada y generando un sitio abásico (por ejemplo, un sitio apurínico o apirimidínico (AP)). Un sitio apurínico o apirimidínico (AP) resulta de la pérdida de un residuo de purina o pirimidina, respectivamente, a partir del ADN (ácido desoxirribonucleico). Los residuos de uracilo se pueden formar a partir de la desaminación espontánea de citosina y pueden conducir a una transición C^T si no se repara. También hay una glicosilasa que reconoce y escinde la hipoxantina, el producto de desaminación de la adenina. Otras glicosilasas eliminan las bases alquiladas (tal como 3-metiladenina, 3-metilguanina y 7-metilguanina), purinas abiertas por anillo, bases dañadas por oxidación y, en algunos organismos, fotodimímetros UV. La uracil ADN glicosilasa (UDG) es un ejemplo de un ADN glicosilasa. Los niveles de proteína BER de UDG se ven afectados por el tratamiento de una combinación de pemetrexed y MX (Fig. 7).
El sitio AP se procesa adicionalmente mediante una 5'-3' endonucleasa (endonucleasa AP (APE)) que corta el enlace fosfodiéster en ambos lados de la base de purina o pirimidina dañada. Las endonucleasas AP introducen rupturas de cadena mediante la escisión de los enlaces fosfodiéster en los sitios AP.
PARP ayuda en el procesamiento de rupturas de cadenas de ADN inducidas durante la BER. PARP es una proteína de vigilancia de nick de ADN que se une débilmente a intermedios de BER cuando la BER de un solo nucleótido continúa normalmente hasta su finalización. Por el contrario, cuando la BER de un solo nucleótido se detiene por un bloqueo en la etapa de escisión, PARP se une fuertemente al intermediario BER, junto con la endonucleasa AP (APE), ADN pol p y FEN-1.
En células de mamífero, el fosfato de azúcar 5'-desoxirribosa se elimina mediante la actividad de AP liasa intrínseca (dRP) de la ADN polimerasa p (pol p). La enzima ADN polimerasa también llena los vacíos con nuevos nucleótidos.
Finalmente, el ADN ligasa une covalentemente el extremo 3' del nuevo material al material viejo. De este modo, la secuencia de tipo salvaje se restaura.
Las topoisomerasas I y II también están implicadas en la reparación del ADN, ya que reconocen sitios AP espontáneos y forman complejos escindibles estables. Los inhibidores de la topoisomerasa II promueven la escisión del ADN y otras aberraciones cromosómicas, incluidos los intercambios de cromátidas hermanas.
En este documento se describen métodos que comprenden:
proporcionar i) un paciente diagnosticado con cáncer, ii) una primera formulación que comprende un agente anticancerígeno antifolato y iii) una segunda formulación que comprende metoxiamina;
administración de la primera formulación al paciente; y administración de la segunda formulación a dicho paciente en el que la metoxiamina se puede administrar en una cantidad suficiente para potenciar o aumentar el efecto del agente anticancerígeno antifolato. Se puede usar cualquier agente anticancerígeno antifolato, con la condición de que en ciertas realizaciones el método, 5-FU se excluya específicamente.
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En un caso típico, el agente anticancerígeno se puede seleccionar del grupo que consiste en pemetrexed, capecitabina, edatrexato, metotrexato, lometrexol, nolatrexed, ralitrexed, PT523, trimetrexato, aminopterina, ácido 5,10- Dideazatetrahidrofólico (DDATHF), piritrexim, raltitrexed, GW1843 [ácido (S)-2-[5-[(1,2-dihidro-3-metil-1 - oxobenzo[f]quinazolin-9-il)metil]amino-1-oxo-2-isoindolinil]-glutárico], sales farmacéuticas de los mismos y cualquier combinación. En un caso más típico, el agente anticancerígeno se puede seleccionar del grupo que consiste en pemetrexed, capecitabina, edatrexato, metotrexato, lometrexol, nolatrexed, ralitrexed, PT523, trimetrexato, aminopterina, sales farmacéuticas de los mismos y cualquier combinación. En una realización más típica, el agente anticancerígeno puede ser pemetrexed y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Por ejemplo, el pemetrexed puede ser la sal disódica. En una realización de ejemplo, el pemetrexed puede ser el heptahidrato de sal disódica.
En ciertos casos, la presente divulgación contempla el uso de un agente anticancerígeno que induce la formación de sitios AP, y un inhibidor de BER.
El agente anticancerígeno se puede seleccionar del grupo que consiste en pemetrexed, capecitabina, edatrexato, metotrexato, lometrexol, nolatrexed, ralitrexed, PT523, trimetrexato, aminopterina, ácido 5,10-Dideazatetrahidrofólico (DDATHF), piritrexim, raltitrexed, GW1843 [ácido (S)-2-[5-[(1,2-dihidro-3-metil-1 oxobenzo[f]quinazolin-9-il)metil]amino- 1-oxo-2-isoindolinil]glutárico], sales farmacéuticas de los mismos y cualquier combinación. En un caso más típico, el agente anticancerígeno se puede seleccionar del grupo que consiste en pemetrexed, capecitabina, edatrexato, metotrexato, lometrexol, nolatrexed, ralitrexed, PT523, trimetrexato, aminopterina, sales farmacéuticas de los mismos y cualquier combinación. En un caso más típico, el agente anticancerígeno puede ser pemetrexed y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Por ejemplo, el pemetrexed puede ser la sal disódica. En una realización de ejemplo, el pemetrexed puede ser el heptahidrato de sal disódica.
En un caso típico, el inhibidor de BER se puede seleccionar del grupo que consiste en metoxiamina, etopósido (VP-16, VP-16-123), meso-4,4'-(2,3-butanodiilo)-bis-(2,6-piperazindiona) (ICRF-193, una bisdioxopiperazina), doxorrubicina (DOX), amsacrina (4',9-acridinilaminometanosulfon-m-anisidida; mAMSA), pazelliptina, ácido nalidíxico, ácido oxolínico, novobiocina, coumermicina A1, fostriecina, tenipósido, mitoxantrona, daunorrubicina, N-[2-dimetilamino) etil]acridina-4- carboxamida (DACA), merbarona, quinacrina, elipticinas, epipodofilotoxinas, bromuro de etidio, epirrubicina, pirarrubicina, 3'-deamino-3'-morfolino-13-desoxo-10-hidroxi carminomicina; 2",3"-bis pentafluorofenoxiacetil-4',6'-
etilideno-beta-D glucósido de sal 4'-fosfato-4'-dimetilepipodofilotoxina 2N-metil glucamina (F11782, un epipodofiloide lipofílico fluorado), adriamicina, actinomicina D, antraciclinas (tales como 9-aminoantraciclina), pirazoloacridina (PZA), camptotecina, sales farmacéuticas de topotecán y solvatos de los mismos y cualquier combinación. En un caso más típico, el inhibidor de BER se puede seleccionar del grupo que consiste en metoxiamina (MX), N-etilmaleimida, O6- bencilguanina, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y cualquier combinación. En una realización más típica, el inhibidor de BER puede ser metoxiamina (MX) o las sales del mismo.
En un caso, el inhibidor de BER puede ser compuestos que tienen estructuras de fórmula I:
7 X
r Y 'NH2
Y
Fórmula I
en la que X es O o NH,
Y es O, S o NH,
Z está ausente o representa O, S o NH,
R representa un hidrógeno o una unidad estructural hidrocarburo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunos casos, se puede usar un inhibidor de BER para tratar a un paciente o sujeto que tiene una enfermedad neoplásica. Por ejemplo, la enfermedad neoplásica puede ser un cáncer seleccionado del grupo que consiste en carcinomas, melanomas, sarcomas, linfomas, leucemias, astrocitomas, gliomas, melanomas malignos, leucemia linfocítica crónica, cáncer de pulmón, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cánceres renales, cánceres de endometrio, cánceres gástricos, cánceres de hígado, cánceres de cabeza y cuello.
En algunos casos, se puede usar un inhibidor de BER para tratar a un paciente o individuo que tiene una enfermedad neoplásica que se está tratando con un agente anticancerígeno.
En un caso típico, el inhibidor de BER se puede seleccionar del grupo que consiste en metoxiamina, etopósido (VP-16, VP-16-123), meso-4,4'-(2,3-butanodiil)-bis-(2,6-piperazindiona) (ICRF-193, una bisdioxopiperazina), doxorrubicina (DOX), amsacrina (4',9-acridinilaminometanosulfon-m-anisidida; mAMSA), pazelliptina, ácido nalidíxico, ácido oxolínico,
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novobiocina, coumermicina A1, fostriecina, tenipósido, mitoxantrona, daunorrubicina, N-[2-dimetilamino)etil]acridina-4- carboxamida (DACA), merbarona, quinacrina, elipticinas, epipodofilotoxinas, bromuro de etidio, epirrubicina, pirarrubicina, 3'-deamino-3'-morfolino-13-desoxo-10-hidroxi carminomicina; 2",3"-bis pentafluorofenoxiacetil-4',6'- etilideno-beta-D glucósido de sal 4'-fosfato-4'-dimetilepipodofilotoxina 2N-metil glucamina (F11782, un epipodofiloide lipofílico fluorado), adriamicina, actinomicina D, antraciclinas (tales como 9-aminoantraciclina), pirazoloacridina (PZA), camptotecina, topotecán sales farmacéuticas de los mismos y cualquier combinación. En un caso más típico, el inhibidor de BER se puede seleccionar del grupo que consiste en metoxiamina (MX), N-etilmaleimida, O6-bencilguanina, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y cualquier combinación. En una realización más típica, el inhibidor de BER puede ser metoxiamina (MX) o las sales del mismo.
En un caso típico, el agente anticancerígeno se puede seleccionar del grupo que consiste en pemetrexed, capecitabina, edatrexato, metotrexato, lometrexol, nolatrexed, ralitrexed, PT523, trimetrexato, aminopterina, ácido 5,10- dideazatetrahidrofólico (DDATHF), piritrexim, raltitrexed, GW1843 [ácido (S)-2-[5-[(1,2-dihidro-3-metil-1-oxobenzo[f] quinazolin-9-il)metil]amino-1-oxo-2-isoindolinil]-glutárico], sales farmacéuticas de los mismos y cualquier combinación. En un caso más típico, el agente anticancerígeno se puede seleccionar del grupo que consiste en pemetrexed, capecitabina, edatrexato, metotrexato, lometrexol, nolatrexed, ralitrexed, PT523, trimetrexato, aminopterina, sales farmacéuticas de los mismos y cualquier combinación. En un caso más típico, el agente anticancerígeno puede ser pemetrexed y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. Por ejemplo, el pemetrexed puede ser la sal disódica. En un caso de ejemplo, el pemetrexed puede ser el heptahidrato de sal disódica.
En algunos casos, el inhibidor de BER y el agente anticancerígeno se pueden administrar a un individuo en combinación. Por ejemplo, el inhibidor de bEr y el agente anticancerígeno se pueden administrar a un individuo juntos en una formulación parenteral. Alternativamente, el inhibidor de BER y el agente anticancerígeno se pueden administrar a un individuo juntos en una formulación oral, tal como una formulación de dosificación sólida.
En algunos casos, el inhibidor de BER y el agente anticancerígeno se pueden administrar a un individuo secuencialmente, donde al individuo se le administra primero el agente anticancerígeno y luego se le administra el inhibidor de BER. Por ejemplo, al individuo se le puede dar el agente anticancerígeno en una formulación parenteral, tal como una formulación intravenosa, o una formulación oral, tal como una dosificación sólida y luego se le da el inhibidor de BER en una formulación parenteral, tal como una formulación intravenosa, o una formulación oral, tal como una formulación de dosificación sólida.
Alternativamente, en algunos casos, el inhibidor de BER y el agente anticancerígeno se pueden administrar a un individuo secuencialmente, donde al individuo se le administra primero el inhibidor de BER y luego se le administra el agente anticancerígeno. Por ejemplo, al individuo se le puede dar el inhibidor de BER en una formulación parenteral, tal como una formulación intravenosa, o una formulación oral, tal como una formulación de dosificación sólida y luego se le administra el agente anticancerígeno en una formulación parenteral, tal como una formulación intravenosa, o una formulación oral, tal como una formulación de dosificación sólida.
En algunos casos, el agente anticancerígeno y el inhibidor de BER pueden crear un efecto anticancerígeno mayor que el de los efectos anticancerígenos separados de los agentes individuales. Por ejemplo, el efecto anticancerígeno combinado del agente anticancerígeno y el inhibidor de BER puede ser mayor que el efecto anticancerígeno agregado del agente anticancerígeno y el inhibidor de BER cuando se usa individualmente.
De este modo, los compuestos útiles como inhibidores de BER tales como metoxiamina (MX), N-etilmaleimida, O6- bencilguanina, y los compuestos que tienen estructuras de fórmula I:
en la que X es O o NH,
Y es O, S o NH,
Z está ausente o representa O, S o NH, y R representa un hidrógeno o una unidad estructural hidrocarburo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En la BER de un solo nucleótido, la desoxirribosa fosfato (dRP) en el sitio abásico se elimina mediante la actividad liasa de ADN pol p. Los compuestos tales como la metoxiamina reaccionan con el aldehído de un sitio abásico, haciéndolo refractario a la etapa de eliminación p del mecanismo de la dRP liasa, bloqueando de este modo la BER de un solo
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Y
Fórmula
nucleótido.
En algunos casos, los compuestos apropiados pueden evitar que el sustrato de la endonucleasa AP sea susceptible a la escisión. Los agentes anticancerígenos pueden actuar uniéndose a los sitios AP y evitando la escisión de los enlaces fosfodiéster mediada por APE. Otros compuestos que se pueden unir a los sitios AP y prevenir la escisión mediada por APE de los enlaces fosfodiéster incluyen O-bencilhidroxilamina; aminooxiacetato de etilo; ácido aminooxiacético;
5 aminooxiacetato de etilo; H2NOCHMeCO2H; carboximetoxiamina; ácido aminooxiacético; HN=C(NH2)SCH2CH2ONH2; H2N-O(CH2)3SC (NH2)=NH; MeOC(O)CH(NH2)CH2O-NH2; H2NOCH2CH(NH2)CO2H; canalina; H2N-O(CH2)4O-NH2; O-(p- nitrobencil) hidroxilamina; 2-amino-4-(aminooximetil)tiazol; 4-(aminooximetil) tiazol; O,O'-(o- fenilendimetileno)dihidroxilamina; 2,4-dinitrofenoxiamina; O,O'-(m-fenilendimetileno)dihidroxilamina; O,O'-(p- fenilendimetileno)dihidroxilamina; H2C=CHCH2O-NH2; H2N-O(CH2)4O-NH2; H3C (CH2)15O-NH2, éster dimetílico de dietilo 10 del ácido 2,2'-(1,2-etanodiil)bis(3-aminooxi)butenodioico; compuestos que tienen cualquiera de las siguientes estructuras:
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Claims (16)

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    REIVINDICACIONES
    1. Una primera formulación que comprende pemetrexed y una segunda formulación que comprende metoxiamina, para uso en el tratamiento de un paciente diagnosticado con cáncer seleccionado entre cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer renal, cáncer de endometrio, cáncer gástrico, cáncer de hígado y cáncer de mama, en la que la metoxiamina se administra al paciente en una cantidad suficiente para potenciar la actividad de pemetrexed.
  2. 2. La primera formulación y la segunda formulación de la reivindicación 1 para uso según la reivindicación 1, en la que dicho cáncer es cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer colorrectal o cáncer de mama.
  3. 3. La primera formulación y la segunda formulación de las reivindicaciones 1-2 para uso según la reivindicación 1, en la que dicho paciente se selecciona por tener un cáncer al menos parcialmente resistente al tratamiento con pemetrexed solo, y en el que dicha segunda formulación que comprende metoxiamina se formula en una cantidad eficaz para potenciar la actividad de pemetrexed y superar dicha resistencia cuando se administra a un paciente.
  4. 4. La primera formulación y la segunda formulación de las reivindicaciones 1-3 para uso según la reivindicación 1, en la que dicho pemetrexed se formula para administración intravenosa u oral y dicha metoxiamina se formula para administración oral.
  5. 5. La primera formulación y la segunda formulación de las reivindicaciones 1-3 para uso según la reivindicación 1, en la que dicha metoxiamina se formula para administración oral.
  6. 6. La primera formulación y la segunda formulación de las reivindicaciones 1-3 para uso según la reivindicación 1, en la dicha metoxiamina y dicho pemetrexed se administran secuencialmente.
  7. 7. La primera formulación y la segunda formulación de las reivindicaciones 1-3 para uso según la reivindicación 1, en la que dicha metoxiamina se administra antes del pemetrexed.
  8. 8. La primera formulación y la segunda formulación de las reivindicaciones 1-3 para uso según la reivindicación 1, en la que dicho pemetrexed se administra antes de la metoxiamina.
  9. 9. La primera formulación y la segunda formulación de las reivindicaciones 1-3 para su uso según la reivindicación 1, en la que dicha metoxiamina se formula por vía oral en una cantidad que es suficiente para sensibilizar las células cancerosas sin causar una sensibilización indebida a las células normales.
  10. 10. La primera formulación y la segunda formulación de las reivindicaciones 1-3 para uso según la reivindicación 1, en la que dicha metoxiamina y dicho pemetrexed logran un efecto sinérgico cuando se administran a un paciente.
  11. 11. La primera formulación y la segunda formulación de las reivindicaciones 1-3 para uso según la reivindicación 1, en la que dicha metoxiamina se administra por vía oral una o dos veces al día.
  12. 12. La primera formulación y la segunda formulación de la reivindicación 3 para uso según la reivindicación 1, en la que la proporción de metoxiamina a pemetrexed es una proporción seleccionada entre aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:10000; entre aproximadamente 1:2 a aproximadamente 1:100; entre aproximadamente 1:50 a aproximadamente 1:500; entre aproximadamente 1:450 a aproximadamente 1:10000; entre aproximadamente 1:10 a aproximadamente 1:50; entre aproximadamente 1:5 y aproximadamente 1:500; entre aproximadamente 1:15 y aproximadamente 1:40; y entre aproximadamente 1:20 y aproximadamente 1:30.
  13. 13. La primera formulación y la segunda formulación de la reivindicación 12 para uso según la reivindicación 1, en donde la proporción de metoxiamina a pemetrexed está entre aproximadamente 1:2 y aproximadamente 1:100.
  14. 14. La primera formulación y la segunda formulación de la reivindicación 3 para uso según la reivindicación 1, en la que dicho pemetrexed se formula en un intervalo de dosificación seleccionado entre: desde aproximadamente 25 mg/m2 a aproximadamente 200 mg/m2 de superficie corporal; desde aproximadamente 150 mg/m2 a aproximadamente 500 mg/m2 de superficie corporal; desde aproximadamente 400 mg/m2 a aproximadamente 1000 mg/m2 de superficie corporal; desde aproximadamente 900 mg/m2 a aproximadamente 5000 mg/m2 de superficie corporal; desde aproximadamente 200 mg/m2 a aproximadamente 1000 mg/m2 de superficie corporal; y desde aproximadamente 500 mg/m2 a aproximadamente 600 mg/m2 de superficie corporal.
  15. 15. La primera formulación y la segunda formulación de las reivindicaciones 12-14 para su uso según la reivindicación 1, en la que dicho pemetrexed en dicha primera formulación es sal heptahidrato de pemetrexed disódico.
    FIC. 1A
    Ensayo de Comet alcalino
    imagen1
    Alimlo Alimla + MX
    FIC. IB
    Ensayo de Comet neutro
    imagen2
    AlirTTa Alimla + MX
    Largo grande (unidades arbitrarias)
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    imagen3
    Largo grande (unidades arbitrarias)
    OQppQOCO
    OL_iv)LíJfriJ*á\'JCO
    imagen4
    imagen5
    FIO
    Concentración media ce MK en plasma de ratas Sprague-Dawley macho en
    diferentes puntos de tempo después :e una dosificación en tota única de
    k(X mediante administración! intravenosa y oral a 20 mg/kg de peso corporal
    'ÜOL'ÜÜ.O
    Ratas macho
    ntravenosa
    Cra
    100C.0
    100,0-.
    Tiempo después de la dosis [hr:
    P/V' j Concentración media de WX en plasma de ratas Sprag ue-Dawey hembras
    JiO'. J a- diferentes Mitos de tiempo después de una dosificación en bo o única
    de UX mediante adnriristracior irtravenosa y oral a 20 mg/kg de peso
    ccrpora
  16. 100000.0 a
    Ratas macho
    10000,0
    Intravenosa
    Cra
    UJO.Ü
    Tiempo después de la dosis (hr;
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    Sitios AP (Unidad arbitraria)
    imagen7
    paxéj|3uLi6d
    imagen8
    io ü¡
    05 P
    S 00
    <p 05
    2§
    Sitios AP unidos a MX son refractarios para la reparación por endonucleasa de AP
    FIG. 5A
    Diagrama esquemático indica la preparación de sustratos de oligonucleótidos de posición especifica que contienen un sitio AP o un sitio AP unido a MX.
    imagen9
    FIG. SB
    APE tiene reactividad a la escisión del sitio AP pero no al sitio MX- AP. indicando que el sitio MX-AP es refractario a la repación por APE.
    APE + - + -
    40 mer
    20 mer
    Sitio AP Sitio MX-AP
    imagen10
    FIG.6
    La combinación da Premetrexej y TRC2 mejora las rupturas de cadena doble de ADN y apóptesis que es independiente de la ruta Be 1-2
    C F P + T P PtT P P+T T
    H2AX ■ -
    imagen11
    PIOÜ^M P200^M F4D0M
    Las células se trataron con MX a 6mll y se recoge ron a 24 h.
    imagen12
    UJ
    imagen13
    Volumen de tumor (mnn1)
    imagen14
    O Üi tu O ,XJ ■:?i Qo
    s
    O O O O O O o ■Ti O £3 o
    imagen15
    Oí
    imagen16
    A; ¿5
    Pcnrelrexed
    reme'rft/Rd + na
    2500
    1500
    ’ 000
    500
    * ?<0.05
    Días
    FIG
    8D
    ContrDl
    HCT116
    Parmclrexed
    -■emetraxed +
    so o
    700
    ÜÜO
    5üQ
    400
    500
    200
    1 00
    * P<Q.QS
    Días
    FIG. 8C
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