ES2686596T3 - Formulación destinada a mejorar la biodisponibilidad de una molécula hidrófoba - Google Patents

Formulación destinada a mejorar la biodisponibilidad de una molécula hidrófoba Download PDF

Info

Publication number
ES2686596T3
ES2686596T3 ES09784269.4T ES09784269T ES2686596T3 ES 2686596 T3 ES2686596 T3 ES 2686596T3 ES 09784269 T ES09784269 T ES 09784269T ES 2686596 T3 ES2686596 T3 ES 2686596T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formulation
trihydroxystilbene
resveratrol
tetrahydroxystilbene
polysorbate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES09784269.4T
Other languages
English (en)
Inventor
Laurent Pechere
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
YVERY
Original Assignee
YVERY
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by YVERY filed Critical YVERY
Application granted granted Critical
Publication of ES2686596T3 publication Critical patent/ES2686596T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Formulación destinada a la vía oral que comprende un hidroxiestilbeno que responde a la fórmula 1**Fórmula** en la que n es un número entero comprendido entre 0 y 4 inclusive y m es un número entero comprendido entre 0 y 5 inclusive, en una forma Cis o Trans, así como sus derivados hidroxialquilados, por lo menos un polisorbato y por lo menos poligliceril-3-dioleato para mejorar la absorción intestinal de dicho hidroxiestilbeno.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DESCRIPCION
Formulación destinada a mejorar la biodisponibilidad de una molécula hidrófoba.
La presente invención se sitúa en el campo de las formulaciones destinadas a mejorar la absorción intestinal de una molécula hidrófoba denominada de otra forma lipófila.
Por absorción intestinal de una molécula hidrófoba, se entiende según el presente documento la capacidad de dicha molécula para pasar la barrera gastro-intestinal sin estar previamente metabolizada y para encontrarse disponible en la circulación.
Una molécula se denomina hidrófoba o lipófila cuando es soluble en los cuerpos grasos, pero insoluble en agua. Una molécula hidrófoba no tiene la capacidad de crear enlaces hidrógeno con las moléculas de agua. Se denomina también frecuentemente apolar, o de baja polaridad, lo cual significa que no puede crear interacciones electroestáticas con el agua. En efecto, la solubilidad de una molécula en un disolvente depende de manera general de las interacciones que puede tener con el disolvente. Una molécula hidrófoba es por lo tanto una molécula que no puede interactuar físicamente con el agua. Es entonces generalmente bastante soluble en los disolventes orgánicos.
Actualmente, los principios activos (PA) en desarrollo son lo más generalmente apolares y pertenecen a las clases II (poco solubles pero permeables) y IV (poco solubles y débilmente permeables) de la clasificación biofarmacéutica [Amidon et al., G.L., 1995, Pharm. Res. 12:413-420.]
Estas características son desfavorables para la obtención de una absorción satisfactoria por vía oral.
Por lo tanto, persiste la necesidad de una formulación galénica que aumente la absorción de las moléculas hidrófobas. Este es uno de los objetivos de la presente invención.
Entre las moléculas hidrófobas, los polifenoles son unos compuestos que se encuentran en estado natural en las plantas de la clase de los espermatofitos y particularmente en la vid. Se encuentran unos compuestos de este tipo como, por ejemplo, el resveratrol, en la uva y en el vino.
Entre los polifenoles, se encuentran los hidroxiestilbenos. En la técnica anterior los hidroxiestilbenos se utilizan, entre otros, como agentes despigmentantes (JP87-192040), como agentes vasodilatadores (EP 96-830517), como agentes antitrómbicos (JP 05016413), en el tratamiento de diversas afecciones cardiovasculares (CA 2187990), como agentes inhibidores de mutagénesis y de carcinogénesis (JP 06024967), o también se describen como antioxidantes.
El resveratrol (3,5,4'-trihidroestilbeno) es una fitoalexina polifenólica. Este compuesto es sintetizado por las plantas y actúa como antifúngico en respuesta a infecciones (Bothrytis cinerea). El resveratrol se encuentra en diversas plantas como las coníferas, los cacahuetes, la piel de uva roja, algunas leguminosas y el Polygonum cuspidatum.
El resveratrol posee unas virtudes terapéuticas conocidas desde hace mucho tiempo por las medicinas tradicionales chinas y japonesas. El resveratrol ha estado implicado como responsable de la disminución de los riesgos cardiovasculares denominado el "French Paradox". En efecto, se ha establecido una correlación entre el consumo de vino tinto que contiene fuertes porcentajes de resveratrol, y la disminución de enfermedades coronarias. Numerosos estudios científicos han puesto en evidencia que el resveratrol es un antagonista del receptor de los arilhidrocarburos y de la dioxina (AhR) (Casper, R. F., et al., Mol. Pharmacol. 1999, 56, 784-790).
El resveratrol posee también unas actividades antioxidantes, antiinflamatorias, osteoprotectoras y podría tener un efecto preventivo en algunos cánceres.
Se han utilizado unos modelos in vivo para estudiar la absorción del resveratrol. En la rata, se han realizado unos estudios cinéticos en diferentes tiempos después de la absorción de vino tinto. Los resultados indican que se detecta un pico de absorción 60 minutos después de la ingestión. Después de un corto periodo, el resveratrol es detectado en el hígado y los riñones (máximo micromolar una hora después de la absorción). La eliminación es muy rápida con los riñones como el órgano preferido de eliminación. Otros estudios ponen en evidencia que el resveratrol sérico aparece al cabo de 15 minutos y disminuye muy rápidamente al cabo de 30 minutos. Unos estudios similares se realizaron en el ratón. El resveratrol parece absorbido al máximo por el duodeno y la eliminación del resveratrol es muy rápida con un máximo de absorción a los 30 minutos.
Se desprende de estos estudios que el resveratrol es absorbido muy rápidamente, metabolizado durante el ciclo enterohepático y eliminado.
Numerosos estudios ex vivo e in vitro se han referido a la absorción y al metabolismo del resveratrol para
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
conocer la localización del resveratrol en los diversos órganos después de su administración y los metabolitos producidos.
Los modelos ex vivo están representados por unas perfusiones de intestino delgado de rata. Este tipo de estudio indica que se extrae el resveratrol del intestino delgado en una tasa del 46%, encontrándose un 21% a nivel vascular y encontrándose sólo un 2% a nivel intestinal. Este resveratrol está libre en un 40% mientras que el 11% es glucorono conjugado y el 3% está en forma sulfatada. La forma glucurónida es la que se encuentra en el sistema circulatorio mientras que la forma sulfatada es la forma segregada en la parte luminal intestinal. Este mismo tipo de estudio se ha realizado en unos modelos de íleon y de colon perfundido.
Los resultados indican que sólo una ínfima parte de resveratrol se encuentra no metabolizada. Los estudios sobre unos modelos similares de hígado o de intestino humanos indican que el resveratrol se metaboliza también muy rápidamente. Por lo tanto, el resveratrol es absorbido y metabolizado a nivel intestinal. Cuando el resveratrol pasa a la circulación, es asumido ampliamente por proteínas séricas.
Los estudios in vitro que utilizan unas líneas celulares (línea intestinal CaCo-2) han confirmado los resultados obtenidos sobre los modelos intestinales perfundidos.
Finalmente, desde 2003, se han realizado unos estudios de metabolismo y de biodisponibilidad en el ser humano. Los principales datos indican que el resveratrol alcanza una concentración sérica máxima al cabo de 30 minutos. Más allá de 30 minutos, es raro encontrar resveratrol sin cambios no metabolizado. En el mejor de los casos, el 2% del resveratrol se encuentra a nivel del plasma en forma inalterada.
Todos estos datos sugieren que la actividad del resveratrol como agente terapéutico estará relacionado estrechamente con su biodisponibilidad que resulta de su absorción intestinal y de la rapidez de su metabolismo.
Una de las formas de aumentar la concentración de resveratrol sérico inalterado es desarrollar una forma galénica que le permita aumentar su absorción y por lo tanto su biodisponibilidad. Este es uno de los objetivos de la presente invención.
Se podría utilizar una formulación destinada a mejorar la absorción, ventajosamente la absorción intestinal, de los polifenoles, que comprende por lo menos un polietilenglicol o uno de sus equivalentes funcionales y por lo menos un éter glicólico o uno de sus equivalentes funcionales.
La invención reivindicada tiene por objeto una formulación destinada a la vía oral que comprende un hidroxiestilbeno que responde a la fórmula 1
imagen1
en la que n es un número entero comprendido entre 0 y 4 inclusive y m es un número entero comprendido entre 0 y 5 inclusive, en una forma Cis o Trans, así como sus derivados hidroxialquilados, por lo menos un polisorbato y por lo menos un poligliceril-3-dioleato para mejorar la absorción intestinal de dicho hidroxiestilbeno.
En el documento WO 01/30336 se divulga una formulación que comprende resveratrol, un polietilenglicol y un éter glicólico, pero para tratar los problemas cutáneos, mediante una utilización tópica. El documento WO 2004/071490 divulga por su parte una formulación que comprende polietilenglicol, un éter glicólico y KOH, con el objetivo de aumentar la biodisponibilidad de principios activos farmacéuticos ácidos poco solubles. Ahora bien, se describe en la bibliografía que una formulación de este tipo no se puede utilizar para aumentar la disponibilidad de los polifenoles, ya que destruye los polifenoles (Nardini M., Cirillo E., Natella F., Mencarelli D., Comisso A, Scaccini S., Food Chemistry, vol. 79, issue 1, oct. de 2002, p 119-124).
Por "polifenoles" se entienden los polifenoles naturales y de síntesis.
Por "polifenol de síntesis" se entiende más específicamente cualquier polifenol obtenido por síntesis química y no por extracción de material biológico (plantas) así como cualquier derivado de un polifenol natural modificado por sustitución o adición de átomos a la estructura natural. Ventajosamente, estas sustituciones son unos halógenos (Cl-, CF3-) o unos radicales de estructura general R-O- en la que R es una cadena alifática o un ciclo aromático o un radical nitrado.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Por "equivalentes funcionales" se entiende un compuesto que, mezclado con un compuesto polifenol, ejerce sobre éste los mismos efectos que un polietilenglicol y/o un éter glicólico.
La formulación de la invención comprende, como equivalente funcional del polietilenglicol, un polisorbato.
Asimismo, la formulación de la invención comprende, como equivalente funcional del éter glicólico, el poligliceril- 3-dioleato.
Se entiende por polietilenglicol cualquier polímero que responde a la fórmula H(OCH2CH2)nOH en la que n es superior a tres. A este respecto, se citarán a título de ejemplo los polietilenglicoles de peso molecular medio comprendido entre aproximadamente 100 y 20000, preferentemente de peso molecular medio comprendido entre aproximadamente 400 y aproximadamente 10000, muy preferentemente de peso molecular medio comprendido entre aproximadamente 400 y aproximadamente 600.
Un polietilenglicol de un peso molecular dado se puede utilizar solo o también en mezcla en cualquier proporción con uno u otros polietilenglicoles diferentes de peso molecular variado u otros equivalentes funcionales.
Los polietilenglicoles pueden presentarse a temperatura ambiente o bien en forma líquida, o bien en forma semi- sólida según su peso molecular. Por consiguiente, estos polímeros se pueden seleccionar de manera apropiada dependiendo de si la formulación destinada a mejorar la absorción de los polifenoles debe presentarse en forma líquida o, por el contrario, semi-sólida.
El éter glicólico se puede seleccionar de entre éteres de dietilenglicol tales como, por ejemplo, los alquiléteres de dietilenglicol, particularmente los alquil (C1-C4) éteres de dietilenglicol, seleccionar de entre el metiléter de dietilenglicol, el etiléter de dietilenglicol, los propiléteres de dietilenglicol o los butiléteres de dietilenglicol, muy particularmente los mono-alquil(C1-C4) éteres de dietilenglicol seleccionado de entre el monometiléter de dietilenglicol, el monoetiléter de dietilenglicol, los monopropiléteres de dietilenglicol o los monobutiléteres de dietilenglicol.
Entre los alquiléteres de dietilenglicol, se prefieren los éteres metílico y etílico, en particular el dietilenglicol monoetiléter.
Los éteres glicólicos se pueden utilizar solos o asociados en cualquier proporción a uno u varios éteres glicólicos diferentes y/o a uno o varios equivalentes funcionales diferentes.
Según un modo preferido, la formulación de la invención destinada a mejorar la absorción intestinal de los hidroxiestilbenos comprende un polisorbato en una proporción comprendida entre el 20 y el 97%, preferentemente entre el 40 y el 97% en peso del peso total de la formulación.
Según también un modo preferido de la invención, la formulación destinada a mejorar la absorción intestinal de los hidroxiestilbenos comprende poligliceril-3-dioleato en una proporción comprendida entre el 2 y el 79%, preferentemente entre el 2 y el 59% en peso del peso total de la formulación.
Una formulación según la invención particularmente preferida comprenderá entre el 50 y el 93% de polisorbato, entre el 3 y el 46% de poligliceril-3-dioletato y una cantidad suficiente de agua para alcanzar el 100%.
Según una variante de la invención, la formulación puede comprender además por lo menos un emulsionante. Ventajosamente, según la invención, el emulsionante puede ser un polisorbato, aún más ventajosamente un polisorbato seleccionado de entre el polisorbato 20 (Tween 20 o de polioxietileno (20) monolaurato de sorbitano), el polisorbato 40 (Tween 40 o de polioxietileno (20) monopalmitato de sorbitano), el polisorbato 60 (Tween 60 o de polioxietileno (20 monoestearato de sorbitano) o el polisorbato 80 (Tween 80 o de polioxietileno (20) monooleato de sorbitano).
La formulación según la invención es adecuada para ser utilizada para mejorar la absorción intestinal de los hidroxiestilbenos como, por ejemplo, los de fórmula (I),
imagen2
en la que n es un número entero comprendido entre 0 y 4 inclusive y m es un número entero comprendido entre
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
0 y 5 inclusive. Estos compuestos pueden estar en forma Cis o Trans. Según la invención, el término hidroxiestilbeno abarca tanto los compuestos de fórmula I como sus derivados hidroxialquilados.
Entre los hidroxiestilbenos, se pueden citar los mono, di, tri, tetra, penta, hexa, hepta, octo, nonahidroxiestilbenos, o también sus derivados hidroxialquilados, de los cuales por ejemplo el 4'-hidroxiestilbeno, el 2',4'-dihidroxiestilbeno, el 3',4'-dihidroxiestilbeno, el 4,4'-dihidroxiestilbeno, el 2',4',4-trihidroxiestilbeno, el 3',4',4-trihidroxiestilbeno, el 2,4,4'-trihidroxiestilbeno, el 3,4,4'-trihidroxiestilbeno, el 3,5,4',-trihidroxiestilbeno, el 2',3,4-trihidroxiestilbeno, el 2,3',4-trihidroxiestilbeno, el 2',2,4'-trihidroxiestilbeno, el 2,4,4',5-tetrahidroxiestilbeno, el 2',3,4',5-tetrahidroxiestilbeno, el 2,2',4,4'-tetrahidroxiestilbeno, el 3,3',4',5-tetrahidroxiestilbeno, el 2,3',4,4'- tetrahidroxiestilbeno, el 3,3',4,4'-tetrahidroxiestilbeno, el 3,3',4',5,5'-pentahidroxiestilbeno, el 2,2',4,4',6- pentahidroxiestilbeno, el 2,3',4,4',6-pentahidroxiestilbeno, el 2,2',4,4',6,6'-hexahidroxiestilbeno.
Preferentemente, se utiliza según la invención 3,5,4'-trihidroxiestilbeno o resveratrol.
En una composición preferida según la invención, destinada a la vía oral, se privilegia la utilización de un soporte ingerible. La composición según la invención puede adoptar la forma de grageas, cápsulas duras, geles, emulsión, comprimidos, cápsulas blandas u otras formas galénicas utilizables per os. Estas formas se realizan mediante los procedimientos habituales conocidos por el experto en la materia.
Según un modo de realización particular de la invención, la composición se puede formular en forma encapsulada con de manera que mejore significativamente la vida útil del principio activo.
Los ejemplos siguientes se dan a título ilustrativo y no limitativo. En la continuación o en lo que precede, las proporciones se dan en porcentaje ponderal, salvo que se indique lo contrario.
Ejemplo 1 (fuera de la invención):
Se prepara la composición siguiente que se presenta en forma líquida:
Transcutol P® 25 mg
PEG600 455 mg
Resveratrol 20 mg
El resveratrol se disuelve en presencia del Transcutol P y del PEG 600 que han sido pesados previamente. El conjunto se pone bajo agitación hasta la obtención de una fase líquida translúcida y clara. Después se encapsula en unas cápsulas de gelatina de acuerdo con la utilización farmacéutica o alimentaria.
Ejemplo 2 (fuera de la invención): Medición de la tasa sanguínea de resveratrol tras la ingestión.
Una cápsula tal como la preparada en el ejemplo 1, es ingerida por un voluntario del cual se ha extraído previamente una muestra de sangre. Una segunda muestra de sangre del voluntario se extrae 4 horas después de la ingestión.
Se analizan entonces las muestras de sangre por cromatografía en fase líquida acoplada a un espectrógrafo de masa según los protocolos habituales.
Se determina así la tasa sanguínea del resveratrol antes y después de la ingestión.
El ensayo se realiza sobre 3 voluntarios diferentes.
Individuos
Concentración sanguínea en resveratrol en |jg/l Porcentaje de aumento de la concentración
T = 0 h
T = 4 h
1
79 285 3,6
2
23 396 17,2
3
29 295 10,4
Estos ensayos demuestran que el resveratrol está todavía presente en una concentración claramente elevada 4 horas después de la ingestión de la composición preparada en el ejemplo 1.
Ejemplo 3 (fuera de la invención): Medición de la tasa sanguínea de resveratrol tras la ingestión.
Dos cápsulas tales como las preparadas en el ejemplo 1 son ingeridas por 5 voluntarios, de los cuales se ha extraído previamente una muestra de sangre. Se extrae una segunda muestra de sangre de los voluntarios 30 minutos después de la ingestión. Se extrae una tercera muestra de sangre 5 horas después de la ingestión. Otro individuo ingiere 40 mg de resveratrol en forma clásica (cápsula dura).
Se analizaron entonces las muestras de sangre por cromatografía en fase líquida acoplada con un espectrógrafo de masa según los protocolos habituales. Se determina así la tasa sanguínea del resveratrol antes y después de la ingestión.
La tabla siguiente indica los valores medios de concentración.
Concentración sanguínea media en resveratrol (nM)
T = 0 h
T = 30 min T = 5 h
Fórmula clásica en cápsula dura
0 422 0
Fórmula en cápsula blanda (PEG + Transcutol)
0 5295 491
Estos ensayos demuestran que el resveratrol está todavía presente en una concentración claramente elevada 5 10 horas después de la ingestión de la fórmula que contiene PEG y Transcutol.

Claims (6)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Formulación destinada a la vía oral que comprende un hidroxiestilbeno que responde a la fórmula 1
    imagen1
    en la que n es un número entero comprendido entre 0 y 4 inclusive y m es un número entero comprendido entre 0 y 5 inclusive, en una forma Cis o Trans, así como sus derivados hidroxialquilados, por lo menos un polisorbato y por lo menos poligliceril-3-dioleato para mejorar la absorción intestinal de dicho hidroxiestilbeno.
  2. 2. Formulación según la reivindicación 1, caracterizada por que el polisorbato está en una proporción comprendida entre el 20 y el 97% en peso del peso total de dicha formulación.
  3. 3. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada por que el poligliceril-3-dioleato está en una proporción comprendida entre el 2 y el 79%, en peso del peso total de dicha formulación.
  4. 4. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que la formulación comprende entre el 50 y el 93% en peso del peso total de dicha formulación de polisorbato, entre el 3 y el 43% en peso del peso total de dicha formulación de poligliceril-3-dioleato y una cantidad suficiente de agua para alcanzar el 100%.
  5. 5. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por que en la formulación el polisorbato se selecciona de entre el polioxietileno (20) monolaurato de sorbitano, el polioxietileno (20) monopalmitato de sorbitano, el polioxietileno (20) monoestearato de sorbitano o el polioxietileno (20) monooleato de sorbitano.
  6. 6. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que el hidroxiestilbeno es un mono, di, tri, tetra, penta, hexa, hepta, octo, nonahidroxiestilbenos, o también sus derivados hidroxialquilados, de los cuales por ejemplo el 4'-hidroxiestilbeno, el 2',4'-dihidroxiestilbeno, el 3',4'-dihidroxiestilbeno, el 4,4'- dihidroxiestilbeno, el 2',4',4-trihidroxiestilbeno, el 3',4',4-trihidroxiestilbeno, el 2,4,4'-trihidroxiestilbeno, el 3,4,4'- trihidroxiestilbeno, el 3,4',5,-trihidroxiestilbeno, el 2',3,4-trihidroxiestilbeno, el 2,3',4-trihidroxiestilbeno, el 2',2,4'- trihidroxiestilbeno, el 2,4,4',5-tetrahidroxiestilbeno, el 2',3,4',5-tetrahidroxiestilbeno, el 2,2',4,4'- tetrahidroxiestilbeno, el 3,3',4',5-tetrahidroxiestilbeno, el 2,3',4,4'-tetrahidroxiestilbeno, el 3,3',4,4'- tetrahidroxiestilbeno, el 3,3',4',5,5'-pentahidroxiestilbeno, el 2,2',4,4',6-pentahidroxiestilbeno, el 2,3',4,4',6- pentahidroxiestilbeno, el 2,2',4,4',6,6'-hexahidroxiestilbeno, muy preferentemente el 3,4',5-trihidroxiestilbeno o resveratrol.
ES09784269.4T 2008-07-18 2009-07-16 Formulación destinada a mejorar la biodisponibilidad de una molécula hidrófoba Active ES2686596T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0804098 2008-07-18
FR0804098A FR2933871B1 (fr) 2008-07-18 2008-07-18 Formulation destinee a ameliorer la biodisponibilite d'une molecule hydrophobe
PCT/FR2009/000868 WO2010007252A2 (fr) 2008-07-18 2009-07-16 Formulation destinée à améliorer la biodisponibilité d'une molécule hydrophobe

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2686596T3 true ES2686596T3 (es) 2018-10-18

Family

ID=40377450

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09784269.4T Active ES2686596T3 (es) 2008-07-18 2009-07-16 Formulación destinada a mejorar la biodisponibilidad de una molécula hidrófoba

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20110184072A1 (es)
EP (1) EP2315583B1 (es)
JP (1) JP2011528336A (es)
CA (1) CA2730534C (es)
ES (1) ES2686596T3 (es)
FR (1) FR2933871B1 (es)
WO (1) WO2010007252A2 (es)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102711743A (zh) 2009-10-22 2012-10-03 Api起源有限责任公司 含有黄酮类的组合物的制备和使用方法
US8637569B2 (en) 2009-10-22 2014-01-28 Api Genesis, Llc Methods of increasing solubility of poorly soluble compounds and methods of making and using formulations of such compounds
EP2525791A2 (fr) * 2010-01-21 2012-11-28 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Composition particuliere pour son application comme medicament
KR101817635B1 (ko) * 2010-10-22 2018-01-11 비쭈리 헬스 사이언스 엘엘씨 난용성 화합물의 용해도를 증가시키는 방법과 이와 같은 화합물의 제형을 제조하는 방법 및 사용하는 방법
CN115236250A (zh) * 2022-06-27 2022-10-25 武汉轻工大学 一种乳液对白藜芦醇的生物利用度改善效果的检测方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4329503A1 (de) * 1993-09-01 1995-03-02 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutische Präparate zur gezielten Behandlung von Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa
IT1286778B1 (it) * 1996-11-20 1998-07-17 Alfa Wassermann Spa Capsule contenenti diclofenac o suoi sali in soluzione
US6458373B1 (en) * 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
US6414037B1 (en) * 1998-01-09 2002-07-02 Pharmascience Pharmaceutical formulations of resveratrol and methods of use thereof
IL138616A0 (en) * 2000-09-21 2001-10-31 J P M E D Ltd Oil in glycerin emulsion
WO2001005406A1 (fr) * 1999-07-16 2001-01-25 Amato Pharmaceutical Products, Ltd. Preparations de glycyrrhizine pour absorption par voie transmuqueuse
PE20010540A1 (es) * 1999-07-30 2001-05-15 Procter & Gamble Composicion de fitoalexinas estilbenicas util para la profilaxis y tratamiento de sintomas asociados con el resfriado y enfermedades similares a la influenza
FR2820975B1 (fr) * 2001-02-21 2004-03-12 Oreal Composition pour application topique comprenant au moins un hydroxystilbene et au moins un polyol pour solubiliser l'hydroxystilbene
JP2003231684A (ja) * 2002-02-06 2003-08-19 Ichimaru Pharcos Co Ltd コレステロール代謝改善剤
EP1605916A4 (en) * 2003-02-12 2012-02-22 R & P Korea Co Ltd SOLUBENT SOLVENT SYSTEM WITH SOLUBLE PEEL WITH IMPROVED ELUTION RATE
ES2344920T3 (es) * 2006-03-28 2010-09-09 Epitech Group S.R.L. Composicion farmaceutica para el tratamiento de patologias provocadas por la respuesta general del sistema inmutario.
AT503521A1 (de) * 2006-05-05 2007-11-15 Omnica Gmbh Verwendung eines extraktes von kiwi-frucht
JP2007314472A (ja) * 2006-05-26 2007-12-06 Oriza Yuka Kk 体臭抑制剤
JP2008088123A (ja) * 2006-10-03 2008-04-17 Oriza Yuka Kk 美肌用組成物
JP2008239576A (ja) * 2007-03-28 2008-10-09 Koei Kogyo Kk ブドウの芽及び蔓から抽出したレスベラトロール類を含有する組成物
JP2008290982A (ja) * 2007-05-25 2008-12-04 Oriza Yuka Kk 水溶性スチルベン粉末製剤

Also Published As

Publication number Publication date
US20110184072A1 (en) 2011-07-28
WO2010007252A2 (fr) 2010-01-21
FR2933871A1 (fr) 2010-01-22
CA2730534A1 (fr) 2010-01-21
CA2730534C (fr) 2017-10-24
WO2010007252A3 (fr) 2010-12-16
JP2011528336A (ja) 2011-11-17
FR2933871B1 (fr) 2012-12-14
EP2315583A2 (fr) 2011-05-04
EP2315583B1 (fr) 2018-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7378402B2 (ja) カンナビノイドを含む放出調節組成物
AU2017287868B2 (en) Cannabinoid formulations
Vitrac et al. Distribution of [14C]-trans-resveratrol, a cancer chemopreventive polyphenol, in mouse tissues after oral administration
Lu et al. PEG-derivatized embelin as a nanomicellar carrier for delivery of paclitaxel to breast and prostate cancers
ES2686596T3 (es) Formulación destinada a mejorar la biodisponibilidad de una molécula hidrófoba
ES2210554T3 (es) Composicion farmaceutica que comprende coenzima q 10.
KR101817635B1 (ko) 난용성 화합물의 용해도를 증가시키는 방법과 이와 같은 화합물의 제형을 제조하는 방법 및 사용하는 방법
WO2019135076A1 (en) Modified release composition comprising a cannabinoid
ES2699160T3 (es) Formulación de película de desintegración oral que contiene tadalafilo y procedimiento de preparación de la misma
ATE493973T1 (de) Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
WO2010010431A1 (en) Self-nano-emulsifying curcuminoids composition with enhanced bioavailability
US20130029996A1 (en) Special composition for the use thereof as a drug
Oda et al. Biopharmaceutical properties of tubeimoside-1: A cytotoxic amphipathic cyclic bisdesmoside
Hassanein et al. Comparative analysis of biological activity of silybum marianu m l. food supplements available on market: in vitro study
CH718339A2 (fr) Formulations pour perfusions intraveineuses comprenant un complexe d'inclusion d'un stilbène en synergie avec des microquantités de mélatonine.