ES2668470T3 - Compuestos de platino para tratar enfermedades de proliferación celular, procedimientos de preparación y usos de los mismos - Google Patents

Compuestos de platino para tratar enfermedades de proliferación celular, procedimientos de preparación y usos de los mismos Download PDF

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Feng Zhao
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Abstract

Un compuesto de fórmula A, o una sal, un solvato, un racemato, un no enantiómero o un isómero geométrico farmacéuticamente aceptables del mismo **(Ver fórmula)** en la que: R1 y R2, son iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno; alquilo; anillos de hidrocarburo saturados opcionalmente sustituidos que contienen de 1 a 3 anillos y cada anillo contiene de 3 a 7 átomos de carbono; alcoxialquilo; alquilaminoalquilo; heterociclo; un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con de 1 a 4 enlaces etilénicos que contienen de 2 a 20 átomos de carbono; y un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con de 1 a 4 enlaces acetilénicos que contienen de 2 a 20 átomos de carbono; en donde hidrocarbilo; alcoxialquilo; alquilaminoalquilo y heterociclo están no sustituidos u opcionalmente sustituidos, preferentemente sustituidos con halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo, alcoxialquilo, anillo de hidrocarburo saturado opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 anillos y cada anillo contiene de 3 a 7 átomos de carbono, y heterociclo; a condición de que R1 o R2 no contengan ningún enlace insaturado, o si R1 y/o R2 contienen un enlace insaturado, el átomo del enlace insaturado no se puede conectar directamente al átomo de nitrógeno; R3 se selecciona entre alquilo, un anillo de hidrocarburo saturado opcionalmente sustituido que contienen de 1 a 3 anillos y cada anillo contiene de 3 a 7 átomos de carbono; R4 y R5, son iguales o diferentes, seleccionados de: hidrógeno; hidroxilo; alquilo; anillos de hidrocarburo saturados opcionalmente sustituidos que contienen de 1 a 3 anillos y cada anillo contiene de 3 a 7 átomos de carbono; alcoxi; alcoxialquilo; heterociclo; un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con de 1 a 4 enlaces etilénicos que contienen de 2 a 20 átomos de carbono; un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con de 1 a 4 enlaces acetilénicos que contienen de 2 a 20 átomos de carbono; en donde alquilo, un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con de 1 a 4 enlaces etilénicos que contienen de 2 a 20 átomos de carbono, un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con de 1 a 4 enlaces acetilénicos que contienen de 2 a 20 átomos de carbono, anillo de hidrocarburo saturado opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 anillos y cada anillo contiene de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo y heterociclo están no sustituidos u opcionalmente sustituidos, preferentemente sustituidos con halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada, alcoxialquilo, un anillo de hidrocarburo saturado opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 anillos y cada anillo contiene de 3 a 7 átomos de carbono y heterociclo; R4 y R5 forman un anillo cerrado a través de los átomos conectados de R4 y R5; dicho anillo puede ser un anillo cuaternario, pentabásico, hexahídrico, heptabásico u octatómico; dicho anillo está opcionalmente condensado con otros anillos y opcionalmente sustituido, preferentemente sustituidos con halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada, alcoxialquilo, un anillo de hidrocarburo saturado opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 anillos y cada anillo contiene de 3 a 7 átomos de carbono y heterociclo.

Description

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DESCRIPCION
Compuestos de platino para tratar enfermedades de proliferación celular, procedimientos de preparación y usos de los mismos
Campo de la invención
La invención se refiere a una categoría de compuestos que contienen platino para tratar enfermedades proliferativas celulares en particular, se refiere a una serie de compuestos que contienen platino con el grupo saliente de derivados de ácido malónico que contiene un radical amino y alquilamino, a procedimientos de preparación y a usos de los mismos.
Antecedentes de la invención
Los cánceres (tumor maligno) se encuentran entre las principales enfermedades que amenazan a la vida humana en la actualidad. La morbilidad y la mortalidad causadas por el cáncer han aumentado considerablemente en los últimos años. La tendencia al desarrollo tumoral revelada por la Organización Mundial de la Salud indica que, desde 1996, los pacientes con tumores nuevos confirmados anuales globalmente son más de 10.000.000. Como a finales de 1996, los pacientes con tumores totales globales han superado la cifra de 40.000.000. Aproximadamente 7.000.000 de personas mueren anualmente en el mundo a causa de varios tipos de cáncer. En 2001, la morbilidad y mortalidad mundial de los tumores ha aumentado en un 22 % desde 1990. El cáncer se ha convertido en la segunda causa principal de muerte, junto a las enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares. Los tipos de cáncer más frecuentes son cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, cáncer de hígado, cáncer de cuello uterino, cáncer de esófago y cáncer de vejiga. Los datos de la investigación autorizada sobre la morbilidad y mortalidad por cáncer en China en 2006 publicados en la décima Conferencia Nacional de Oncología Clínica muestran que las muertes por cáncer son 3.000.000 en China en 2006. Hay aproximadamente 2.120.000 pacientes con cáncer nuevos confirmados cada año. En la mortalidad de tumores malignos, el cáncer de pulmón ocupa el primer lugar de los tumores malignos. Los expertos estimaron que, para 2020, el número de muertos excederá los 4.000.000; para 2025, los tumores se convertirán en la primera causa principal de mortalidad en todo el mundo.
Hay tres medios para tratar clínicamente el cáncer: operación, radioterapia y quimioterapia. Los fármacos antitumorales son la forma de tratamiento más utilizada. En 2008, la venta en el mercado mundial de fármacos antitumorales es de 48 mil millones de dólares americanos. Actualmente, los fármacos antitumorales clínicos se clasifican principalmente en agentes alquilantes, antimetabolitos, platino metálico, alcaloides vegetales y otros fármacos no purificados, antibióticos citotóxicos, etc. Los fármacos antitumorales de platino son un tipo de fármacos antitumorales principales y el cisplatino se desarrolló por primera vez en la década de 1960. La diferencia importante con respecto a los fármacos antitumorales citotóxicos tradicionales es su mecanismo de acción único y excelente selectividad. El objetivo principal es el ADN, que es ADN interentrecruzado e intraentrecruzado y forma complejo de platino ~ complejo de aDn, para alterar la replicación del ADN o combinarse con nucleoproteína y plasmosina, que pertenece a los agentes inespecíficos del ciclo celular (CCNSA). Los siguientes se han desarrollado con éxito en sucesión cis-diclorodiaminoplatino, es decir, cisplatino, cis-1,1-ciclobutanodicarboxilato platino, es decir, carboplatino, ácido cis-glicólico-diaminaplatino, es decir, nedaplatino, oxalato-(trans-L-1,2- ciclohexanodiamina)platino, es decir, oxaliplatino, 1,3-dioxano](bidentato) de cis-[(4R,5R)-4,5-bi-(aminometil)-2- isopropilo platino, es decir, Sunpla, y 1,2-diaminometil-ciclobutano-lactato platino, es decir, lobaplatino etc. Los fármacos antitumorales de platino se caracterizan por tener un amplio espectro antitumoral, buen efecto, etc. Además, trabajan bien con otros fármacos antitumorales. Esto no solo mejora la proporción de habitantes del tumor existente, sino que también expande el espectro antitumoral, consolidando así la posición de los fármacos antitumorales de platino en el tratamiento clínico. En la clasificación entre cientos de fármacos antitumorales realizada por la OMS en 1995, el cisplatino ocupa el segundo lugar en la evaluación integral sobre el efecto curativo y el mercado. Los datos estadísticos indican que, entre todos los regímenes de quimioterapia en China, más del 70 % ~ 80 % están formados principalmente por platino o son compatibles con fármacos con platino.
Los fármacos antitumorales con platino, sin embargo, ahora con una toxicidad elevada, tiene muchos defectos, incluyendo supresión de médula ósea, nefrotoxicidad, daños neurales, etc., baja solubilidad, espectro anticanceroso comparativamente estrecho, resistencia farmacológica, etc. Por lo tanto, el diseño y la síntesis de nuevos fármacos antitumorales de platino sigue siendo una de las principales direcciones para la investigación actual de fármacos antitumorales (M.A. Jakuper, M. Galanski, B. K. Keppler. Tumor-inhibiting platinum complexes-state of art and future perspectives, Rev. Physiol Biochem Pharmacol, 2003, 146, 1-53).
En los últimos dos años se han realizado estudios de gran tamaño para reducir los efectos tóxicos y secundarios de los fármacos quimioterapéuticos con platino, mejorar el efecto curativo, reducir la recurrencia del tumor y evitar la resistencia a fármacos y mejorar la solubilidad en agua del compuesto de platino. Por ejemplo, la solubilidad del cisplatino es 2,65 mg/ml. Más tarde, la solubilidad del oxaliplatino es 7,9 mg/ ml; la solubilidad del carboplatino es 17,8 mg/ml; la del minoplatino es 27 mg/ ml. En comparación con el cisplatino, los efectos tóxicos y secundarios de oxaliplatino y carboplatino son reducidos. La deficiencia es que la solubilidad de los denominados compuestos de platino solubles en agua anteriores sigue siendo ligeramente soluble o escasamente soluble. Murray A. Plan et al
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prepararon la sal de alcoholato sódico para el compuesto de platino, mejoraron de forma efectiva la solubilidad externamente (documento US4322362A), pero el compuesto debe disolverse en condiciones de pH superior a 10 y la toxicidad todavía no se ha resuelto con eficacia. Giulia C et al también prepararon una serie de compuestos de platino. Sin embargo, la solubilidad de dichos compuestos todavía no había mejorado mucho (Chem. Med Chem., 2009, 4(10), 1677-1685). El documento WO2006091790A1 también desveló una serie de compuestos de platino con una estructura específica, pero, de forma similar, la solubilidad todavía no mejoraba distintivamente. El documento CN 1698903 A divulga un RPEG2Y de doble brazo, que puede usarse como el agente portador formando complejos con cisplatino antineoplásico. Los complejos de cisplatino quelados usando dicho PEG de doble brazo como agente portador exhiben un efecto curativo más alto en comparación con el cisplatino usando PEG lineal como agente portador. Sin embargo, la toxicidad de los compuestos preparados no se reduce significativamente. Wang et al. (Antitumor Platinum Drugs in accord con Classical Structure-Activity Relationships, Chemistry Online, número 12, 2003, páginas 828-836) y Kidani et al. Synthesis of platinum (II) Complexes of 4-substituted o-Phenylenediamine Derivatives and Determination of their Antitumor Activity, Chem. Pharm. Bull., 1979, vol. 27, páginas 2577-2581) informaron que cuanto mayor es el valor de pka de las aminas ligadas al portador, más fuerte es el enlace entre el platino y la amina. Un fuerte enlace de amina de platino se considera desfavorable para los fármacos antitumorales; por lo tanto, estas dos referencias desalientan el análisis de dichos compuestos.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona una clase de compuestos de platino utilizados para el tratamiento de enfermedades proliferativas, en particular, compuestos de platino con el grupo saliente de derivado de ácido malónico que contiene un radical amino y alquilamino, sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, racematos, no enantiómeros o isómeros geométricos de los mismos. Comparando con los fármacos antitumorales de platino existentes, la solubilidad acuosa de los compuestos de la invención se ha mejorado mucho y la toxicidad y los efectos secundarios se han reducido significativamente y se han producido efectos técnicos inesperados.
Un compuesto de fórmula A, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solvato, racemato, no enantiómeros o isómeros geométricos de los mismos,
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en la que:
R1 y R2,
son iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno; alquilo; anillos de hidrocarburo saturados opcionalmente sustituidos que contienen de 1 a 3 anillos y cada anillo contiene de 3 a 7 átomos de carbono; alcoxialquilo; alquilaminoalquilo; heterociclo; un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con de 1 a 4 enlaces etilénicos que contienen de 2 a 20 átomos de carbono; y un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con de 1 a 4 enlaces acetilénicos que contienen de 2 a 20 átomos de carbono;
en el que el hidrocarbilo; alcoxialquilo; alquilaminoalquilo y heterociclo están no sustituidos u opcionalmente sustituidos, preferentemente sustituidos por halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo, alcoxialquilo, anillo de hidrocarburo saturados opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 anillos y cada anillo contiene de 3 a 7 átomos de carbono, y heterociclo;
a condición de que R1 o R2 no contengan ningún enlace insaturado, o si R1 y/o R2 contienen un enlace insaturado, el átomo del enlace insaturado no se puede conectar directamente con el átomo de nitrógeno;
R3
se selecciona entre alquilo, un anillo de hidrocarburo saturado opcionalmente sustituido que contienen de 1 a 3 anillos y cada anillo contiene de 3 a 7 átomos de carbono;
R4 y R5,
son iguales o diferentes, seleccionado de: hidrógeno; hidroxilo; alquilo; anillos de hidrocarburo saturados opcionalmente sustituidos que contienen de 1 a 3 anillos y cada anillo contiene de 3 a 7 átomos de carbono; alcoxi; alcoxialquilo; heterociclo; un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con de 1 a 4 enlaces etilénicos que contienen de 2 a 20 átomos de carbono; un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada
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con de 1 a 4 enlaces acetilénicos que contienen de 2 a 20 átomos de carbono;
en el que alquilo, un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con de 1 a 4 enlaces etilénicos que contienen de 2 a 20 átomos de carbono, un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con de 1 a 4 enlaces acetilénicos que contienen de 2 a 20 átomos de carbono, anillo de hidrocarburo saturado opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 anillos y cada anillo contiene de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo y heterociclo están no sustituidos u opcionalmente sustituidos, preferentemente sustituidos por halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada, alcoxialquilo, un anillo de hidrocarburo saturado opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 anillos y cada anillo contiene de 3 a 7 átomos de carbono y heterociclo;
R4 y R5
forman un anillo cerrado a través de los átomos conectados de R4 y R5; dicho anillo puede ser un anillo cuaternario, pentabásico, hexahídrico, heptabásico u octatómico; dicho anillo está opcionalmente condensado con otros anillos y opcionalmente sustituido, preferentemente sustituidos por halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada, alcoxialquilo, un anillo de hidrocarburo saturado opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 anillos y cada anillo contiene de 3 a 7 átomos de carbono y heterociclo.
Preferentemente, R1 y R2 se seleccionan entre hidrógeno, alquilo C1-8, base nafténica, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo o heterociclo; R3 puede ser, pero sin limitación, alquilo C2-10, base nafténica; R4 y R5 se seleccionan entre hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-8, base nafténica, alcoxi, alcoxialquilo o heterociclo.
Más preferentemente, la presente invención proporciona compuestos de fórmula B o sus sales farmacéuticamente aceptables:
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en la que R1, R2, R3 son como se ha descrito anteriormente.
Preferentemente, la presente invención describe compuestos de acuerdo con las estructuras A y B anteriores, en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, metilo, etilo o propilo; R3 es etilo o propilo; R4 y R5 son hidrógeno.
La presente invención también proporciona compuestos de fórmula C y sus sales farmacéuticamente aceptables, es decir los compuestos obtenidos cuando R4, R5 y sus átomos conectados forman juntos un anillo cerrado. La estructura de fórmula C es la siguiente:
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que puede estar opcionalmente sustituido;
Ri y R2,
son iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno; alquilo; anillo de hidrocarburo saturado opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 anillos y cada anillo contiene de 3 a 7 átomos de carbono; alcoxialquilo; alquilaminoalquilo; heterociclo; un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con de 1 a 4 enlaces etilénicos que contienen de 2 a 20 átomos de carbono; un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con de 1 a 4 enlaces acetilénicos que contienen de 2 a 20 átomos de carbono;
en la que el alquilo; alcoxialquilo; alquilaminoalquilo y heterociclo pueden estar no sustituidos u opcionalmente sustituidos, preferentemente sustituidos por halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo, alcoxialquilo, un anillo de hidrocarburo saturado opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 anillos y cada anillo contiene de 3 a 7 átomos de carbono y heterociclo;
a condición de que R1 o R2 no contengan ningún enlace insaturado, o si R1 y/o R2 contienen un enlace insaturado, el átomo del enlace insaturado no se puede conectar directamente con el átomo de nitrógeno;
R3 se selecciona entre alquilo;
R6 se selecciona entre (CH2)n, en el que n=1-6, preferentemente 3-5, de la forma más preferente 4, en el que algunos -CH2- pueden estar sustituidos por -O-; en el que uno o más hidrógeno(s) de (CH2)n están opcionalmente sustituidos con flúor, alquilo, hidroxilo o alcoxi, heterociclo; el compuesto preferente se selecciona entre (±) trans- 1,2-ciclohexanodiamina platino (II), trans-1,2-ciclopentametilendiamina platino (II), trans-1,2-ciclobutanodiamina platino (II) y trans-1,2-ciclopropano diamina platino (II);
R7 se selecciona entre (CH2)n, en el que n=0-3, preferentemente n = 0-2; en el que algunos -CH2- pueden estar sustituidos por -O-; en el que uno o más hidrógeno(s) de (CH2)n están opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi y heterociclo;
Rs y R9 se seleccionan entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, hidroxialquilo, alquilo, alcoxi y heterociclo; Rs y R9 pueden ser iguales o diferentes, preferentemente hidroximetilo;
R10 y R11 se seleccionan entre hidrógeno, halógeno, hidroxialquilo, alquilo, alcoxi y heterociclo; R10 y R11 pueden ser iguales o diferentes, preferentemente hidroximetilo;
R12 se selecciona entre (CH2)n, en el que n=2-4, en el que algunos -CH2- pueden estar sustituidos por -O-; uno o más hidrógenos de (CH2)n están opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi o heterociclo; R13 es -CH2- o -O-, preferentemente -CH2-;
R14 es hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, heterociclo, hidroxialquilo o hidroxilo; preferentemente R14 es hidrógeno;
R15 es (CH2)n, en el que n=1-3; -CH2-O-; u -O-; en el que uno o más hidrógeno(s) de (CH2)n están opcionalmente sustituidos con alquilo, alcoxi, heterociclo, hidroxilo o hidroxialquilo; preferentemente -CH2-O-CH2-.
Preferentemente, la estructura de los compuestos es la siguiente:
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Claims (9)

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    1. Un compuesto de fórmula A, o una sal, un solvato, un racemato, un no enantiómero o un isómero geométrico farmacéuticamente aceptables del mismo
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    en la que:
    R1 y R2,
    son iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno; alquilo; anillos de hidrocarburo saturados opcionalmente sustituidos que contienen de 1 a 3 anillos y cada anillo contiene de 3 a 7 átomos de carbono; alcoxialquilo; alquilaminoalquilo; heterociclo; un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con de 1 a 4 enlaces etilénicos que contienen de 2 a 20 átomos de carbono; y un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con de 1 a 4 enlaces acetilénicos que contienen de 2 a 20 átomos de carbono;
    en donde hidrocarbilo; alcoxialquilo; alquilaminoalquilo y heterociclo están no sustituidos u opcionalmente sustituidos, preferentemente sustituidos con halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo, alcoxialquilo, anillo de hidrocarburo saturado opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 anillos y cada anillo contiene de 3 a 7 átomos de carbono, y heterociclo;
    a condición de que R1 o R2 no contengan ningún enlace insaturado, o si R1 y/o R2 contienen un enlace insaturado, el átomo del enlace insaturado no se puede conectar directamente al átomo de nitrógeno;
    R3
    se selecciona entre alquilo, un anillo de hidrocarburo saturado opcionalmente sustituido que contienen de 1 a 3 anillos y cada anillo contiene de 3 a 7 átomos de carbono;
    R4 y R5,
    son iguales o diferentes, seleccionados de: hidrógeno; hidroxilo; alquilo; anillos de hidrocarburo saturados opcionalmente sustituidos que contienen de 1 a 3 anillos y cada anillo contiene de 3 a 7 átomos de carbono; alcoxi; alcoxialquilo; heterociclo; un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con de 1 a 4 enlaces etilénicos que contienen de 2 a 20 átomos de carbono; un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con de 1 a 4 enlaces acetilénicos que contienen de 2 a 20 átomos de carbono;
    en donde alquilo, un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con de 1 a 4 enlaces etilénicos que contienen de 2 a 20 átomos de carbono, un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con de 1 a 4 enlaces acetilénicos que contienen de 2 a 20 átomos de carbono, anillo de hidrocarburo saturado opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 anillos y cada anillo contiene de 3 a 7 átomos de carbono, alcoxialquilo, alquilaminoalquilo y heterociclo están no sustituidos u opcionalmente sustituidos, preferentemente sustituidos con halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada, alcoxialquilo, un anillo de hidrocarburo saturado opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 anillos y cada anillo contiene de 3 a 7 átomos de carbono y heterociclo;
    R4 y R5
    forman un anillo cerrado a través de los átomos conectados de R4 y R5; dicho anillo puede ser un anillo cuaternario, pentabásico, hexahídrico, heptabásico u octatómico; dicho anillo está opcionalmente condensado con otros anillos y opcionalmente sustituido, preferentemente sustituidos con halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada, alcoxialquilo, un anillo de hidrocarburo saturado opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 anillos y cada anillo contiene de 3 a 7 átomos de carbono y heterociclo.
    imagen2
    5 en la que:
    R1, R2 y R3 son como se ha descrito en la reivindicación 1.
  2. 3. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente 10 entre hidrógeno, metilo, etilo o propilo; R3 es etilo o propilo; R4 y R5 son hidrógeno.
  3. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es como se muestra en la fórmula C,
    O
    R\
    N
    /
    R2
    (C)
    15
    en la que,
    imagen3
    20 es:
    imagen4
    imagen5
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    imagen6
    que pueden estar opcionalmente sustituidos;
    Ri y R2,
    son iguales o diferentes, se seleccionan entre hidrógeno; alquilo; anillo de hidrocarburo saturado opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 anillos y cada anillo contiene de 3 a 7 átomos de carbono; alcoxialquilo; alquilaminoalquilo; heterociclo; un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con de 1 a 4 enlaces etilénicos que contienen de 2 a 20 átomos de carbono; un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada con de 1 a 4 enlaces acetilénicos que contienen de 2 a 20 átomos de carbono;
    en donde alquilo; alcoxialquilo; alquilaminoalquilo y heterociclo pueden estar no sustituidos u opcionalmente sustituidos, preferentemente sustituidos con halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilo, alcoxialquilo, un anillo de hidrocarburo saturado opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 anillos y cada anillo contiene de 3 a 7 átomos de carbono y heterociclo;
    a condición de que R1 o R2 no contengan ningún enlace insaturado, o si R1 y/o R2 contienen un enlace insaturado, el átomo del enlace insaturado no puede estar conectado directamente al átomo de nitrógeno;
    R3 se selecciona entre alquilo;
    R6 se selecciona entre (CH2)n, en donde n=1-6, preferentemente 3-5, de la forma más preferente 4, en donde algunos -CH2- pueden estar sustituidos por -O-; en donde uno o más hidrógeno(s) de (CH2)n están opcionalmente sustituidos con flúor, alquilo, hidroxilo o alcoxi, heterociclo; el compuesto preferente se selecciona entre (±) trans-1,2-ciclohexanodiamina platino (II), trans-1,2-ciclopentametilendiamina platino (II), trans-1,2- ciclobutanodiamina platino (II) y trans-1,2-ciclopropano diamina platino (II);
    R7 se selecciona entre (CH2)n, en donde n=0-3, preferentemente n = 0-2; en donde algunos -CH2- pueden estar sustituidos con -O-; en donde uno o más hidrógeno(s) de (CH2)n están opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo, hidroxilo, hidroxialquilo, alcoxi y heterociclo;
    R8 y R9 se seleccionan entre hidrógeno, halógeno, hidroxilo, hidroxialquilo, alquilo, alcoxi y heterociclo; R8 y R9 pueden ser iguales o diferentes, preferentemente hidroximetilo;
    R10 y R11 se seleccionan entre hidrógeno, halógeno, hidroxialquilo, alquilo, alcoxi y heterociclo; R10 y R11 pueden ser iguales o diferentes, preferentemente hidroximetilo;
    R12 se selecciona entre (CH2)n, en donde n=2-4, en donde algunos -CH2- pueden estar sustituidos con -O-; uno o más hidrógenos de (CH2)n están opcionalmente sustituidos con halógeno, alquilo, hidroxilo, alcoxi o heterociclo; R13 es -CH2- o -O-, preferentemente -CH2-;
    R14 es hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxi, heterociclo, hidroxialquilo o hidroxilo; preferentemente R14 es hidrógeno;
    R15 es (CH2)n, en donde n=1-3; -CH2-O-; u -O-; en donde uno o más hidrógeno(s) de (CH2)n están opcionalmente sustituidos con alquilo, alcoxi, heterociclo, hidroxilo o hidroxialquilo; preferentemente -CH2-O-CH2-.
  4. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde dicho compuesto es de la fórmula siguiente:
    imagen7
    imagen8
    imagen9
    en las que Ri y R2 son como se ha descrito en la reivindicación 4.
    5 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal, un solvato, un racemato, un no enantiómero o un
    isómero geométrico farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
    compuesto 1: [2-(2-metilaminoetil)-malonato] [cis-diamina] de platino (II);
    10 compuesto 2: [2-(2-dimetilamino etil)-malonato] [cis-diamina] de platino (II);
    compuesto 3: [2-(3-dimetilamino propil)-malonato] [cis-diamina] de platino (II);
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    compuesto 4: [2-(3-amino propil)-malonato] [cis-diamina] de platino (II); compuesto 5: [2-(2-dietilamino etil)-malonato] [cis-diamina] de platino (II); compuesto 6: [2-(3-dietilaminopropil)-malonato] [cis-diamina] de platino (II); compuesto 7: [2-(2-di-n-propilaminoetil)-malonato]-[cis-diamina] de platino (II); compuesto 8: [2-(3-di-n-propilaminopropil)-malonato] [cis-diamina] de platino (II); compuesto 9: [2-(2-aminoetil)-malonato] [cis-(1,2-trans-ciclohexano diamina)] de platino (II); compuesto 10: [2-(2-dimetilaminoetil)-malonato] [cis-(1,2-trans-ciclohexano diamina)] de platino (II); compuesto 11: [2-(3-dimetilaminopropil)-malonato] [cis-(1,2-trans-ciclohexano diamina)] de platino (II); compuesto 12: [2-(2-etilaminoetil)-malonato] [cis-(1,2-trans-ciclohexano diamina)] de platino (II); compuesto 13: [2-(2-dietilaminoetil)-malonato] [cis-(1,2-trans-ciclohexano diamina)] de platino (II); compuesto 14: [2-(3-dietilaminopropil)-malonato ][cis-(1,2-trans-ciclohexano diamina)] de platino (II); compuesto 15: [2-(2-di-n-propilaminoetil)-malonato] [cis-(1,2-trans-ciclohexano diamina)] de platino (II); compuesto 16: [2-(3-di-n-propilaminopropil)-malonato] [cis-(1,2-trans-ciclohexano diamina)] de platino (II); compuesto 17: [2-(3-dietilaminopropil)-malonato] [cis-(1,2-trans-ciclopentildiamina)] de platino (II); compuesto 18: [2-(3-dietilaminopropil)-malonato] [cis-(1,2-trans-ciclobutildiamina)] de platino (II); compuesto 19: [2-(3-dietilaminopropil)-malonato] [cis-(1,2-trans-ciclopropildiamina)] de platino (II); compuesto 20: [2-(2-dimetilaminoetil)-malonato] [cis-1,2-etildiamina] de platino (II); compuesto 21: [2-(2-dietilaminoetil)-malonato] de [cis-1,3-propildiamina] de platino (II); compuesto 22: [2-(2-di-n-propilaminoetil)-malonato] de [cis-1,4-butildiamina] de platino (II); compuesto 23: [2-(2-dietilaminoetil)-malonato] [cis-1,2-(1,2-dihidroximetil)-etildiamina] de platino (II); compuesto 24: [2-(2-dimetilaminoetil)-malonato] [cis-1,3-(2,2-hidroximetil)-propildiamina] de platino (II);
    Compuesto 25: [2-(2-dimetilaminoetil)-malonato] [cis-1,4-(trans-2,3-ciclobutil)-butanodiamina] de platino (II); compuesto 26: [2-(2-dietilaminoetil)-malónico] [cis-1,4-(trans-2,3-ciclobutil)-butano diamina] de platino (II); compuesto 27: [2-(2-dietilaminoetil)-malonato] cis-1,4-ciclohexano diamina] de platino (II); compuesto 28: [2-(2-dietilaminoetil)-malonato]-[cis-1,3-(2,2-(4-oxaciclohexil))-propildiamina] de platino (II).
  5. 7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde dicho compuesto está en forma de sal farmacéuticamente aceptable; la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona de entre nitrato, carbonato, sulfato, fosfato, mesilato, sal trifluorometanosulfónico, tosilato, sulfonato de benceno, acetato, fumarato, tartrato, oxalato, maleato, malato, succinato, lactato, citrato, glutamato o aspartato.
  6. 8. Una composición farmacéutica, que contiene el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un vehículo farmacéuticamente aceptable; en donde dicha composición está en cualquier forma de dosificación adecuada, preferentemente en forma de inyección; y puede contener o no uno o más de otro u otros fármacos adecuados para el tratamiento del cáncer.
  7. 9. Un procedimiento de preparación del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 incluye las siguientes etapas:
    9 ! ^NbU
    K,
    CI//'""Pt,,""'CI
    Cl
    h2
    \ s\
    Pr .X
    4KI
    \/
    N H2
    f -N
    Ag2SO, -----------»
    HtO
    'NH,
    A
    x\ /%
    N# <>H2
    H,
    ■ SO,
    H,
    NV
    / Pt,
    V'
    H,
    OH,
    COONfl
    sn \ /
    Sü4 + N-R3-CH -
    / ' \
    R2 COONa
    regular el pH
    \
    H2
    O N.
    >
    i Vo'
    n-r3-ch
    K.9x
    o incluye las siguientes etapas
    K,
    Cl
    Cl
    4K.I
    K
    X,
    .NH,
    'NH,
    H2
    /\
    .Pt X
    >í' V /
    I N
    H2
    Agj SO |
    -----------►
    H,0
    /v
    x\ /\
    xnr oh>
    H2
    ■ SO,
    /V
    / Pt
    v/ X
    X
    N
    H,
    OH,
    R, COONa
    _ \ / regular el pH
    SOt + N-R3-CH -------------
    / ' \
    R2 COONa
    pRi
    \
    /
    n-r3-ch
    N / V
    L Ra
    Vo'
    PU,,/'
    2
  8. 10. El uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o su sal, su solvato, su racemato, su no enantiómero, su isómero geométrico farmacéuticamente aceptables o la composición farmacéutica
    5 de acuerdo con la reivindicación 8, para preparar el fármaco para el tratamiento de enfermedades de proliferación celular, en donde las enfermedades de proliferación celular son, preferentemente, cánceres, y el cáncer es, preferentemente, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de ovario, osteosarcoma, cáncer de cuello uterino, cáncer de vejiga, cáncer de hígado, cerebroma, cáncer de próstata o melanoma.
    10
  9. 11. Un kit que incluye la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 e instrucciones, en donde dicho kit puede comprender uno o más fármacos diferentes para el tratamiento del cáncer.
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