ES2641182T3 - Uso de derivados de índoles para el tratamiento de cáncer - Google Patents
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Abstract
Uso de un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en donde: - la línea discontinua --- representa un enlace saturado o insaturado; - Z representa una unidad CH; - Y representa una unidad C(R5)x - R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C5), un nitrilo, una carboxamida o Ar, siendo x 1 o 2; - R6 representa un átomo de hidrógeno, un alquilo(C1-C5) o un grupo Ar; - R4, diferente de R5, representa un átomo de hidrógeno, un grupo nitrilo, un etino, un alquilo(C1-C5) o una carboxamida; a condición de que: o cuando R4 representa un átomo de hidrógeno, entonces R5 representa un grupo nitrilo y R6 representa un grupo Ar, y o cuando R4 es diferente de un átomo de hidrógeno, entonces uno de R5 y R6, diferente el uno del otro, es un grupo Ar; - R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C5); - R1, R2 y R3, independientemente los unos de los otros, representan un átomo de hidrógeno, un halógeno, un hidroxilo, una amina o un radical alcoxi(C1-C10), fenilo, benciloxi, acetato, metilcarbamato, alcoxi(C1-C10)acetato, estando dicho radical opcionalmente sustituido por al menos un halógeno o un grupo alcoxi(C1-C10); - R2 y R3 pueden formar con el ciclo de fenilo un heterociclo condensado, como por ejemplo un benzoxazol, opcionalmente sustituido por un grupo alquilo(C1-C5); - Ar representa un radical aromático seleccionado entre:**Fórmula** representando R' un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo ciano, un alquilo(C1-C5) o un alcoxi(C1-C10), R'' y R'''', independientemente el uno del otro, representan un átomo de hidrógeno, un halógeno o un grupo alquilo(C1-C5), y R''' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi(C1-C10);**Fórmula** a condición de que cuando Ar es (B), R4 representa un grupo nitrilo y R1, R3, R5 y R7 representan un átomo de hidrógeno y: o si la línea discontinua es un enlace insaturado, entonces R2 es diferente de un grupo benciloxi, o o si la línea discontinua es un enlace saturado, entonces R2 es diferente de un átomo de hidrógeno;**Fórmula** con: - Ra y Rc, independientemente el uno del otro, representan un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo nitro, una amina, una amida o un alcoxi(C1-C5); - Rb representa un átomo de hidrógeno, un halógeno o un grupo hidroxilo; - Rb y Rc pueden formar con el ciclo aromático un ciclo saturado condensado en C5, si fuera necesario interrumpido por uno o varios heteroátomos; a condición de que: - cuando Ar es (D) representando Ra y Rc un grupo metoxi (-OCH3), Y representa una unidad C(R5)1, R1, R3, R5 y R7 representan un átomo de hidrógeno, R4 representa un grupo nitrilo y Rb representa un grupo hidroxilo, entonces R2 es diferente de un átomo de hidrógeno; y - cuando Ar es (D) representando Ra, Rb, R1, R2, R3, R5 y R7 un átomo de hidrógeno, Y representa una unidad C(R5)1 y R4 representa un grupo nitrilo, entonces Rc es diferente de un grupo metoxi (-OCH3);**Fórmula** representando R8 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C5); o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento del cáncer.
Description
Uso de derivados de índoles para el tratamiento de cáncer
La presente invención se refiere a derivados de indoles de fórmula I según las reivindicaciones y a su aplicación en terapéutica, y en particular para tratar el cáncer
La división celular es un proceso sumamente dinámico, que depende de la interacción apropiada de los microtúbulos del huso milótico (MTs) con los cromosomas durante la mitosis. Debido a la naturaleza dinámica de la mitosis, las proteínas implicadas en el proceso son dianas principales para el desarrollo de inhibidores que puedan usarse como agentes antimitóticos con un valor quimioterapéutico potencial.
Actualmente, los fármacos anticáncer usados en quimioterapia para el cáncer son agentes antimitóticos, tales como taxanos (Paclitaxel, Docetaxel) que tienen como objetivo la tubulina, el componente básico para la polimerización de los microtúbulos mitóticos.
También, Fortuna et al. y Jie et al han reportado una actividad antitumoral para trans 1-indolil-2-(1-metilpiridinio y quinolinio-2-il)etilenos (Arkivoc, 2009, vol. 8, 222-229) Y derivados de 3-{(fenilo sustituido)vin il)indol (Acta Pharmaceutica Sinica, 1999,34(12),908-912), respectivamente
otros fármacos anticáncer son alcaloides de la vinca, tales como vinorelbina o vinblastina, agentes de alquilación, tales como ds-platino, agentes de intercalación de ADN, tales como doxorubicina, inhibidores de la Topoisomerasa I
o 11, tales como camptotecina y etopósido respectivamente, y antimetabolitos de ARN/ADN, tales como 5fluorouracilo
Sin embargo, se observa que tales agentes presentan efectos secundarios, notablemente un fenómeno de resistencia y el desarrollo de neuropatías periféricas. El desarrollo de nuevos compuestos con menos o sin efectos secundarios presenta un considerable interés y mejora sobre los fármacos existentes.
Además de inhibidores dirigidos al ensamblajeldinámica de los MT e inhibidores que tienen como objetivo cinasas mitóticas, ha emergido una nueva clase de dianas, la de proteínas motoras basadas en cínesínas.
Las cinesinas son proteínas que usan la energía libre de la hidrólisis del ATP para impulsar el movimiento intracelular e influir en la organización del citoesqueleto (R. D. Vale y R. J. Fletterick, Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 13, 745-777 (1997)). Se conocen más que 90 miembros de esta fam ilia. En particular, un cribado de ARNi reciente en células humanas ha identificado al menos 12 miembros diferentes de tal superfamilia de cinesinas que están implicadas activamente en la división celular.
Varios miembros de la superfamilia de las cinesinas juegan por tanto papeles clave en la mitosis, y algunos de ellos, tales como MKLP-2, son esenciales para la citocinesis y más particularmente para la implementaciórJ del surco de escisión y formación de la zona media del huso. La citocinesis marca la etapa final de la mitosis y el ciclo celular, conduciendo a la producción de dos células hijas dotadas de un juego completo de cromosomas y orgánulos citoplasmáticos.
Se piensa que muchas etapas de la citocinesis, desde el surco de escisión y la formación de la zona media del huso hasta el transporte de proteínas al plano de división celular, así como la ingresión del surco, son dependientes de la función de diferentes miembros de la superfamilia de las cinesinas, que incluyen Proteína Similar a Cinesina Mitótica-1 (MKLP-1) y -2 (MKLP-2), Fosfoproteína de Fase M-1 (MPP1), KIF4A humana (y su homólogo muy cercano con 99% de identidad Kif4B, ambos de la familia cinesinas-4) y KIF14. Otra proteína es Eg5, que impulsaría el movimiento de los microtúbulos in vitro.
Ya se han reportado inhibidores de cinesina (R. Sakowicz et al., Science 280, 292-295 (1998)), o descrito, notablemente en la patente de EE.UU. 6.489.134 Yla patente de EE.UU. 6.890.933, pero tales inhibidores parecen no ser selectivos para diferentes cinesinas. Sin embargo, no muestran una eficacia potencial contra MKLP-2.
Se ha mostrado que la MKLP-2, llamada también RabK6, RB6K, Rab6KIFL, Rabcinesina6 y KIF20A, es esencial para la ingresión del surco de escisiórJ y citocinesis normales. La sobreexpresión de MKLP-2 expresada exágenamente conduce a defectos de la división celular y muerte celular posterior. El agotamiento de MKLP-2 pOI" siARN conduce a células binucleadas. Por consiguiente, puede constituir por tanto una nueva diana para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas contra cánceres o enfermedades relacionadas con un crecimiento de células incontrolado ylo anormal.
Por tanto hay actualmente una falta de inhibidores que sean competentes para este miembro específico de la familia de las cinesinas a fin de ser usados como agente antimitótico selectivo y por tanto como compuesto anticáncer y antitumorigénico, y que además no tenga efectos secundarios
Los inventores han demostrado en la presente memoria que algunos derivados de indol son inhibidores eficaces para MKLP-2. Como se muestra en lo sucesivo, suprimen la actividad ATPasa basal de MKLP-2 de una manera específica. Por consiguiente, tales compuestos pueden servir como compuestos iniciales de una nueva generación
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de inhibidores de la citocinesis.
La presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (1):
R, R, -R,
R,
HN
(I)
R,
R,
para la fabricación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento del cáncer
5 Más particularmente, la presente invención se refiere al tema definido en las reivindicaciones 1· 17 Las rea lizaciones que no son cubiertas por el alcance de las reivindicaciones no son parte de la presente invención reivindicada, y se proporcionar para información solamente.
Algunos de los compuestos de fórmula (1) ya se conocen, a saber, diversos compuestos de fórmula (1) ya se han descrito en Dieng C. el al., P.J. Heterocycl. Chem. (1975) 12, 455-460, Efremova T. el al., Khim. Gelerolsikl. Soedin
10 (1974), 1382·7, Chevolot L et al., Bul!. Soco Chim. Fr. (1976), 1222-6, Mallory F. B. el al., Org. react. (Hoboken, NJ, U.S.) (1984), 30, o están disponibles en el mercado en Ambinter, Aurora Fine Chemicals LLC, Interchim o Maybridge Ryan Scientific, Inc.
Sin embargo, para el conocimiento de los inventores, estos compuestos nunca se han propuesto como inhibidores de la cinesina, en particular de MKLP-2.
15 Inesperadamente, los inventores identificaron que los compuestos según la fórmula (1) poseen una poderosa actividad antimitótica e inhiben específicamente la cinesina MKLP-2 sin efectos secundarios. Tales compuestos tienen un poder anticáncer eficaz, con, al mismo tiempo, baja toxicidad
Por consiguiente, la presente descripción describe el uso de un compuesto de fórmula (I):
R, R, )"-=-R,
(I)
R,
20 en donde' -la línea discontinua = representa un enlace saturado o uno insaturado; ~ Z representa una unidad CH o un átomo de nitrógeno; -y representa una unidad C(Rs)x o un átomo de nitrógeno, con lo que cuando Y representa un átomo de
nitrógeno, entonces la línea discontinua representa un enlace insaturado; 25 -Rs representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo{C1-Cs), un nitrilo, una carboxamida o Ar, siendo x 1 02; -Rs representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-Cs) o un Al;
+~representa un átomo de hidrógeno, un grupo nitrilo, un etino, un alquilo(Cj+Cs) o una carboxamida; a condición de que:
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- o cuando R.¡ representa un átomo de hidrógeno y Y representa una unidad C(Rs), entonces Rs representa un grupo nitrilo o un átomo de hidrógeno y Re representa un grupo Ar, y
- o cuando Rt es diferente de un átomo de hidrógeno y Y representa una unidad C(Rs), entonces uno de Rs y Re. diferente el uno del otro, es un grupo Ar;
5 -R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-Cs); -Rl . Rz Y R3, independientemente los unos de los otros, representan un átomo de hidrógeno, un halógeno, un hidroxilo, una amina o un radical alcoxi(C,-C1o), fenjlo, benciloxi, acetato, metilcarbamato, alcoxi(C,-C,o)acetato, estando dicho radical opcionalmente sustituido por al menos un halógeno o un grupo alcoxi(C,-C1o);
- -
- R2 Y R3 pueden formar con el ciclo de fenilo un heterociclo condensado, como por ejemplo un benzoxazol, 10 opcionalmente sustituido pOI" un grupo alquilo(Cj-Cs); -Ar representa un radical aromático seleccionado entre: R"
R'"
• R' (A), N R'''' representando R' un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo ciano, un alquilo(C,+Cs) o un alcoxi(C"Cl0), R" y R"", independientemente el uno del otro, representan un átomo de hidrógeno, un halógeno o un grupo
15 alquilo(Cl-Cs), y R'" representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi(Cj-C,o);
• (B),
\)
a condición de que cuando Ar es (8), Y representa una unidad C(Rs)., Z representa una unidad CH , R.¡ representa un grupo nitrilo y Rl, R3, Rs y R7 representan un átomo de hidrógeno Y"
20 o si la línea discontinua es un enlace insaturado, entonces R¡ es diferente de un grupo benciloxi, o
o si la línea discontinua es un enlace saturado, entonces R2 es diferente de un átomo de hidrógeno;
- •
- (C), Ra
- •
- Rb (D),
Re con: -Ra Y Re, independientemente el uno del otro, representan un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo nitro, 25 una amina, una amida o un alcoxi(Cj-C5); -Rb representa un átomo de hidrógeno, un halógeno o un grupo hidroxilo;
• Rb Y Re pueden formar con el ciclo aromático un ciclo saturado condensado en Cs, si fuera necesario interrumpido por uno o varios heteroátomos;
a condición de que"
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- -
- cuando Ar es (D) representando Ra y Re un grupo meloxi (-OCH3), y representa una unidad C(Rs)l , Z representa una unidad eH y Rl, R3. R5 Y R7 representan un átomo de hidrógeno, R.¡ representa un grupo nitrilo y Rb representa un grupo hidroxilo, entonces R2 es diferente de un átomo de hidrógeno; y
- -
- cuando Al es (D) representando Ra, Rb, Rl, R2, R3, R5 Y R7 un átomo de hidrógeno, Y representa una unidad C(R5)1 , R.¡ representa un grupo nitrilo y Z representa una unidad CH, entonces Re es diferente de un grupo metoxi (-OCH3);
(E); y
•
(F);
•
representando Rs un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-Cs);
o una de sus sales farmacéutica mente aceptables,
para la fabricación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento del cáncer.
Los derivados de fórmula (1) pueden usarse para tratamiento o prevención
Como se emplea en la presente memoria, el término "cáncer" o ~crecimiento canceroso· significa el crecimiento anormal, incontrolado, de células, e inctuye dentro de su alcance todas las enfermedades bien conocidas que son causadas por el crecimiento incontrolado y anormal de células. Ejemplos no limitantes de cánceres comunes incluyen cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer pancreático, y cáncer gástrico, cáncer cervical, cáncer de colon, cáncer endometrial, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de pulmón, mela noma, mieloma múltiple, leucemia (p.ej., leucemias mieloide, linfocítica, mielocítica y linfoblástica), linfoma no de Hodgkin, cáncer de próstata, cáncer rectal y mela nomas malignos
En aún otras rea lizaciones, un compuesto según la invención es activo también cootra tumores sólidos y también mata y/o inhibe el crecimiento de células resistentes a multifármacos (células MOR)
Los compuestos de fórmula (1) pueden comprender uno o más átomos de carbono asimétricos. Pueden existir por tanto en la forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, como sus mezdas, induyendo las formas racémicas, forman parte de la invención
Los compuestos de fórmula (1) pueden comprender un sitio de insaturación, y por tanto pueden estar en su forma tautomérica. La presente invención tambiérJ se extiende a los compuestos de fórmula (1) en su forma tautomérica.
Los compuestos de fórmula (1) pueden proporcionarse en la forma de una base libre o en la forma de sales de adición con ácidos, que también forman parte de la invención.
Estas sales pueden prepararse con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales con otros ácidos, útiles por ejemplo para la purificación o para el aislamiento de los compuestos de fórmula (1), también forman parte de la invención.
También puede ser una sal con el átomo de nitrógeno del grupo piridina como Al para Re, como ilustra el compuesto yoduro de (Z)-3-[2-ciano-2-(5-meloxi-1 H-indol-3-il)-vinil]-1-meiilpiridinio.
Los compuestos de fórmula (1) tambiérJ pueden existir en la forma de un hidrato o de un solvato, es decir, en la forma de asociaciones o combinaciones con una o más moléculas de agua o disolvenle. Tales hidratos y solvalos también forman parte de la invención
Según la presente invenciórJ, los términos a continuación tienen los siguientes significados:
Los términos mencionados en la presente memoria con prefijos tales como por ejemplo ej-CS o Cj-CjO también pueden usarse con números más bajos de átomos de carbono tales como Cj-C3 o Cj-C7. Si por ejemplo se usa el lérmino C1-C5, significa que la cadena hidrocarbonada correspondiente puede comprender de 1 a 5 álomos de carbono. Si por ejemplo se usa el término C3-Ca, significa que la cadena hidrocarbonada o ciclo correspondientes pueden comprender de 3 a 8 átomos de carbono
El término "átomo de halógeno" corresponde a un átomo de flúor, doro, bromo o yodo.
El flúor y el doro son átomos de halógeno preferidos en el marco de la presente invención.
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El término ~alqujlo", como se emplea en la presente memoria, se refiere a un grupo alifático saturado, lineal o ramificado. Pueden citarse los siguientes ejemplos: metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-metil-1-propilo (llamado también i-Bu), 2-butilo (llamado también s-Bu), 2-metil-2-propilo (llamado también t-Bu), 1-pentilo (llamado también n-pentilo), 2-penlilo, 3-pentilo, 2-metil-2-butilo, 3-metil-2-butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-1-butilo, 1-hexilo, 2hexilo, 3-hexilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 3-metil-3-pentilo, 2-metil-3-pentilo, 2,3-dimetil-2butilo, 3,3-dimetil-2-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octila, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo, n-dodecilo, n-Iridecilo, n-tetradecilo, n-pentadecilo, n-hexadecilo, n-heptadecilo, n-octadecilo. Los alquilos preferidos según la invención son metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-metil-1-propilo (llamado lambién .i-Bu), 2-butilo (llamado también s-Bu), 2metil-2-propilo (llamado también t-Bu ), 1-pentilo (llamado también n-pentilo), 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metil-2-butilo, 3metil-2-butilo, 3-metil-1-butilo, y 2-metil-1-butilo
El termino "alcoxi" corresponde a un grupo -O-alquilo, en doode el grupo alquilo es como se definió anteriormente. pueden citarse los siguientes ejemplos: metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi.
El termino "a rilo", como se emplea en la presente memoria, se refiere a un grupo aromatico mono-o poli-cíclico. Un ejemplo de grupo monocídico puede ser fenilo.
El termino "heteroarilo". como se emplea en la presente memoria, se refiere a un grupo aromático mono-o policiclico que comprende entre 5 y 14 átomos de carbono y que comprende al menos un heleroátomo tal como átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Ejemplos de tal grupo heteroarilo mono-y poli-cíclico pueden ser: piridilo, dihidropirid ilo, tiazol ilo, tiofenilo, furanilo, azocinilo, piran ilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tetrazol ilo, benzofuranilo, tianaftalenilo, indolilo, indolenilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, pirrolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, triazinilo, 6H-1 ,2,5-tiadiazinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, tiantrenilo, isobenzofuranilo, cromen ilo, xantenilo, fenoxantinilo, 2H-pirrolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, 1H-indazolilo, purinilo, 4H-quinolizinilo, ftalazin ilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, pteridinilo, 4aHcarbazolilo, carbazolilo, [3-carbolin ilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, furazanilo, fenoxazin ilo, isocromanilo, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, indolinilo, isoindolinilo, oxazolidinilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolin ilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isatinilo, piridilo, dihidropiridilo, pirimidinilo, pirazinilo, s-triazinilo, oxazolilo, tiofuranilo
Los anillos definidos anteriormente pueden estar unidos mediante un átomo de carbono o un heteroátomo, si alguno.
A modo de ejemplo, cuando están unidos mediante un átomo de carbono, están unidos en la posición 2, 3, 4, 5 o 6 de una piridina, posición 3, 4, 5 o 6 de una piridazina, posición 2, 4, 5 o 6 de una pirimidina, posición 2, 3, 5 o 6 de una pirazina, posición 2, 3, 4 o 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol, posición 2, 4 o 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, posición 3, 4 o 5 de un isoxazol, pirazol o isotiazol, posición 2 o 3 de una aziridina, posición 2, 3 o 4 de una azetidina, posición 2, 3, 4, S, 6, 7 o 8 de una quinolina o posición 1, 3, 4, S, 6, 7 o 8 de una isoquinolina. Aún más tipicamente, heterociclos unidos por carbono incluyen 2-piridilo, 3-piridilo, 4-pirid ilo, 5piridilo, 6-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6pirimidinilo, 2-pirazinilo, 3-pirazinilo, 5-pirazinilo, 6-pirazinilo, 2-tiazol ilo, 4-tiazolilo o 5-tiazolilo
A modo de ejemplo, cuando están unidos mediante un heteroátomo tal como nitrógeno, los anillos heterocíclicos unidos por nitrógeno están unidos en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3pirrolina, imidazol, imidazolina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H-indazol, posición 2 de un isoindol, o isoindolina, posición 4 de una morfolina, y posición 9 de un carbazol, o [3-carbolina. Aún más tipicamente, los heterociclos unidos por nitrógeno incluyen 1aziridinilo, 1-azetidinilo, 1-pirrolilo, 1-imidazolilo, 1-pirazolilo y 1-piperidinilo.
Independientemente de las indicaciones de enlace, si un sustituyente es polivalente (en base a su posición en la estructura referida), entonces se pretenden cualquiera y todas las posibles orientaciones del sustituyente
Entre los compuestos de fórmula (1) definidos anteriormente, los compuestos para los que se prefiere el uso pueden darse en detalles como sigue
Según la invención, Y representa una unidad C(RsJx.
Según la invención, Z representa una unidad CH
Según la invención, cuando Y representa una unidad C(Rs)., entonces Ro¡ es diferente de ~
Según una realización preferida de la invención, cuando Re es un grupo Ar representado por un ciclo aromático en Cs tal como se menciona anteriormente, dicho ciclo aromático en Cs se elige ventajosamente de un grupo tiofeno o pirazol, opcionalmente sustituido por al menos un grupo alquilo (C1-Cs), y en particular por un grupo metilo.
Más particularmente, un compuesto de fórmula (1) puede representarse por un compuesto de fórmula (11)·
ES 2 64l l82 T3
R,
R,
(11 )
R,
R,
en donde" -Rt representa un átomo de hidrógeno o un grupo nitrilo; -Rs, diferente de R,¡ , representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-Cs), un nitrilo o un Ar, siendo x 1 o
5 2;
-R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-Cs) o un grupo Ar;
a condición de que
o cuando R,¡ representa un átomo de hidrógeno, entonces Rs representa un grupo nitrilo y Re representa un grupo Ar, y
10 o cuando R. representa un grupo nitrilo, entonces uno de Rs Y Re. diferentes el uno del otro, es un grupo Ar;
- -
- la línea discontinua.=: representa un enlace saturado o uno ¡nsaturado;
Rl, R2 Y R3, independientemente los unos de los otros, representan un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo hidroxilo, un alcoxi(Cl-Cl0), un benciloxi, un acetato o un alcoxi(Cl-Cl0)acetato;
15 Ar representa un radical aromático tal como un grupo arilo o heteroarilo seleccionado más particularmente entre"
• R'(!
R'
(A'),
en donde R' representa un átomo de hidrógeno o un halógeno , y R" representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-Cs); y
• (B' ),
20 \)
a condición de que, cuando Ar es (B') y R1, R3 y Rs representan un átomo de hidrógeno" o si la linea discontinua es un enlace insaturado, entonces R2 es diferente de un grupo benciloxi, o
o si la linea discontinua es un enlace saturado, entonces ~es diferente de un átomo de hidrógeno;
ES 2 64l l82 T3
(C' ), y
•
Ra
(D'),
•
Rb
Re
- -
- Ra y Re, independientemente el uno del olro, representan un átomo de hidrógeno, un halógeno, un nitrilo, una amida o un grupo alcoxi(Cj-Cs); 5 -Rb representa un álomo de hidrógeno, un halógeno o un grupo hidroxilo; Rb Y Re pueden formar con el ciclo aromático un ciclo saturado condensado en Cs, si fuera necesario interrumpido por uno o varios heteroátomos; a condición de que: -cuando Ar es (D') representando Ra y Re un grupo metoxi (-OCH3), x es 1 y R1, R3 y Rs representan un átomo
10 de hidrógeno y Rb representa un grupo hidroxilo, entonces ~es diferente de un átomo de hidrógeno; y -cuando Ra, Rb, R1, R2, RJ Y ~representan un átomo de hidrógeno y x es 1, entonces Re es diferente de un grupo meloxi (-OCH3);
o una de sus sales farmacéutica mente aceptables,
para la fabricación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento del cáncer.
15 Según una realización particular de la invención, cuando la linea discontinua es un enlace saturado, Ar difiere preferiblemente de (B') Según aira realización, un compuesto de fórmula (1) puede representarse por un compuesto de fórmula (111):
R, IV R, R, R,
HN
9'
(111) Z"'
R, R,
en donde Rj , ~, R3, R.., Rs, R7, Z y Ar son como se definieron anteriormente para los compuestos de fórmula (1).
20 Entre los compuestos de fórmula (1) o (111), los compuestos para los que el uso terapéutico es particularmente interesante se caracterizan por que Rt representa un grupo nitrilo o un grupo carboxamida y Rs y R7 representan un átomo de hidrógeno
En particular, se caracterizan por que Rt representa un grupo nilrilo y Rs y R7 representan un átomo de hidrógeno
Entre los compuestos de fórmula (1) o (111), una realización preferida de la presente invención abarca un grupo de 25 compuestos de fórmula (1) o (111) en donde Al representa·
ES 2 64l l82 T3
R' (A),
•
R""
como en particular (A')"
R"
(A'),
•
(e), o
•
Ra
• Rb (D),
Re
5 en donde R', R", R''', R" ", Ra, Rb y Re son como se definieron anteriormente.
En otra realización preferida, un grupo de compuestos de fórmula (1), (11) o (111) se define tal como Ar representa"
•
en donde n representa O o 1, yen particular representa O.
En aún otra realización preferida, un grupo de compuestos de fórmula {Il, (11) o (111) se define tal como Ar 10 representa:
A
• (a),
en donde A representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo;
- -
- ox
• (b),
en donde X representa un halógeno seleccionado entre flúor y cloro en meta o en para o un grupo nitrilo en meta;
15 o
ES 2 64l l82 T3
• (e),
Entre los compuestos de fórmula (1), (11) o (111), una realización preferida abarca un grupo de compuestos de fórmula
(1), (11) o (111) en donde:
- -
- Rj , R2 Y R3 representan un átomo de hidrógeno; o
- -
- R1 Y R3 representan un átomo de hidrágellO y Rz es diferente de un átomo de hidrógeno, o
- -
- R1 Y Rz representan un átomo de hidrógellO y R3 es diferente de un átomo de hidrógeno, o
- -
- ~y R3 representan un átomo de hidrógeno y R1 es diferente de un átomo de hidrógeno, o
- -
- R1 representa un álomo de hidrógeno y R¡ Y R3 son diferentes de un átomo de hidrógeno, o
- -
- R¡ representa un álomo de hidrógeno y R1 Y R3 son diferentes de un átomo de hidrógeno, o
- -
- R3 representa un átomo de hidrógeno y Rl Y Rz son diferentes de un átomo de hidrógeno
Entre los compuestos según la presente invención, puede citarse la siguiente lista de compuestos:
- -
- (Z}-2 -( 5-m etoxi-1 H-ind 01-3-il }-3-piridin-3-il-acrilonitrilo;
- -
- (Z}-2 -( 5-etoxi-1 H-indol-3-il}-3-pirid in-3-il-acrilonilri lo;
- -
- (Z}-2-(5-isopropoxi-1 H-indol-3-il)-3-pirid in-3-il-acrilonitri lo;
- -
- (Z}-2-(5-cloro-1 H-indol-3-il}-3-piridin-3-il-acrilonitrilo;
- -
- (Z}-2-(5-f1uoro-1 H-indol-3-il)-3-piridin-3-i I-acrilonitrilo;
- -
- (Z}-2 -( 4-m etoxi-1 H-ind 01-3-il}-3-pirid in-3-il-acrilonitrilo;
- -
- (Z}-3-(6-f1uoropirid in-3-il)-2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)-acrilonitrilo;
- -
- (Z}-2 -(6-m etoxi-1 H-ind 01-3-il)-3-pirid in-3-il-acrilonitrilo;
- -
- (Z}-2-( 1 H-indol-3-il}-3-pirimidin-5-il-acrilonitrilo;
- -
- (Z}-2 -( 5-m etoxi-1 H-indol-3-il }-3-pirim idin-5-il-acrilooitrilo;
- -
- (Z}-3-( 1-ciano-2-(pirid in-3-il)vinil)-1 H-indol-5-il-acetato;
- -
- (Z}-3-( 1-ciano-2-(pirid in-3-il )vini 1)-1 H-indol-5-il-2 -meloxiacetato;
- -
- (Z}-2 -( 5-benciloxi-1 H-indol-3-il)-3-piridin-3-il-acrilooitrilo;
- -
- (Z}-2-( 1 H-indol-3-il}-3-piridin-3-il-acrilooitrilo;
- -
- (Z}-3-(3, 5-dimetoxi-fen il)-2 -( 5-metoxi-1 H-indol-3-il )-acrilonitrilo;
- -
- (Z}-3-(3, 5-dimetoxi-fen il)-2 -( 1 H-indol-3-il }-acrilooilrilo;
- -
- (Z}-3-( 4-cloro-fenil)-2-( 1 H-indol-3-il)-acrilon itrilo;
- -
- (Z}-2 -( 5-m etoxi-1 H-indol-3-il }-3-piridin-3-il-propionitrilo;
- -
- (Z)-3-benzo[1 ,3]dioxol-5-il-2-(1 H-indol-3-il)-acrilonilrilo;
- -
- (Z)-3-( 1 H-indol-3-il )-2-piridin-3-il-acriI0fl itrilo;
- -
- (Z}-3-( 4-f1uoro-feni I}-2-( 1 H-indol-3-il}-acrilonitri lo;
- -
- (Z}-2 -( 5-m etoxi-1 H-ind 01-3-il }-3-pirid in-2-il-acrilon itrilo;
- -
- (Z}-3-( 3-cloro-fenil)-2-( 1 H-indol-3-il)-acrilon itrilo;
ES 2 64l l82 T3
-(Z}-3-( 4-hidroxi-3 ,5-dimetoxi-fenil)-2-( 5-metoxi-1 H-indol-3-il}-acrilonilrilo;
-(Z}-2-( 1H-indol-3-il }-3-fenil-acrilon ¡trilo;
-(Z}-2-( 1 H-indol-3-il )-3-piridi n-3-il-propion ¡trilo;
-(Z}-2-( 1 H-indol-3-il )-3-piridin-3-il-acrilon ¡trilo;
-(Z)-2-( 1 H-indol-3-il)-3-piridin-2-il-acrilonitrilo;
-(E)-2 -( 1 H-indol-3-il )-3-piridin<>-il-acrilonitrilo;
-(Z)-2-(5-hidroxi-1 H-ind 01-3-il )-3-piridin-3-il-acrilonilrilo;
-(Z}-3-[2-ciano-2-( S-m eloxi-1H-indol-3-il)-vin il]-benzonitrilo;
-(Z)-2 -( 5-m eloxi-1 H-ind 01-3-il )-3-( 4-m etil-piridin-3-il )-acrilonitri lo;
-(Z}-3-[2-ciano-2-(5-metoxi-l H-indol-3-il)-vinil]-benzamida;
-yoduro de (Z)-3-[2-ciano-2-(S-metoxi-l H-indol-3-il)-vinil]~ 1-metilpiridin io;
-(Z}-2-(2-propil-6H-oxazolo[4,5-e]indol-B-il}-3-(piridin-3-il)acrilonitrilo;
-(Z}-2 -(5-m etoxi-2 -metil-1 H-indol-3-il}-3-piridin-3-il-acrilonitrilo;
-(Z}-3-(piridin-3-il )-2-( 1 H-pirrolo[2,3-b ]piridin-3-il )-acrilonitrilo;
-(Z}-2-(5-bromo-1 H-indol-3-il }-3-piridin-3-il-acrilooitrilo;
-(Z}-3-(piridin-3-il )-2-( 5-(3,4 ,5-trimetoxifenil)-1 H-indol-3-il )-acrilonitri lo;
-(Z}-2 -( 5-( 4-fluorofenil)-1 H-indol-3-il)-3-(piridin-3-il }-acrilonitrilo;
-(Z}-2 -( 5-a mino-1 H-indol-3-il }-3-piridin-3-il-acrilonitrilo;
-(Z}-3-( 1-ciano-2-(piridin-3-il)vinil)-1 H-indol-5-ilcarbamato de metilo;
-(Z}-2-( 1 H-indol-3-il)-3-(3-nitro-fenil)-acrilonitrilo;
-(Z)-2 -(5-m eloxi-1 H-ind 01-3-il }-3-(3-nitro-fenil)-acrilonitrilo;
-(Z}-3-( 3-a mino-feni 1)-2-( 1 H-indol-3-il)-acrilonitrilo;
-(Z}-3-( 3-a mino-fen il)-2-(5-m eloxi-1 H-indol-3-il)-acrilonitri lo;
-(Z}-2-(5-m etoxi-1 H-ind 01-3-il }-3-(S-m eloxi-pirid in-3-il }-acrilooilrilo;
-(Z}-3-( 4-cloro-pirid in-3-il)-2-( 5-metoxi-1 H-indol-3-il)-acrilonitrilo;
-(Z}-3-(2-fluoropirid in-3-il)-2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)-acrilonitrilo;
-(Z}-3-(6-cloropirid in-3-il}-2 -( S-m etoxi-1 H-indol-3-il }-acrilonilrilo;
-(Z}-2-(S-m eloxi-1 H-ind 01-3-il }-3-tiofen-3-il-acrilooitrilo;
-(Z}-2-(S-meloxi-1 H-indol-3-il}-3-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-acrilonilrilo;
-(Z}-3-(6-m etoxi-piridin-3-il)-2-(S-m eloxi-1 H-indol-3-il }-acrilooilrilo;
-(Z}-2 -( S-m eloxi-1 H-ind 01-3-il }-3-(6-m etilpirid in-3-il }-acrilonitrilo;
-(Z}-5-[2-ciano-2-( S-m etoxi-1 H-indol-3-il)-vin il]-picolinonitrilo;
-(Z}-3-[2-ciano-2-( 5-hid roxi-1 H-indol-3-il)-vin il]-benzonitrilo;
-(Z}-2 -( 1 H-indol-3-il }-3-piridin-3-il-acrilamida;
-(E)-3-(2-piridin-3-il-vinil)-1H-indol;
-(E}-5-metoxi-3-( 1-(piridin-3-il)but-1-en-3-in-2-il}-1 H-indol;
-S-metoxi-3-(1-(piridin-3-il)prop-1-en-2-il)-1 H-indol;
ES 2 64l l82 T3
-(Z}-2 -( 5-m etoxi-1 H-ind 01-3-il }-3-(pirid in-3-il)-bul-2-enonilrilo;
-(Z}-( 1 H-indol-3-il)-(piridin-3-ilim ¡no }-aceton ¡trilo;
y sus sales farmacéuticamenle aceptables
Más preferiblemente, puede citarse la siguiente lista de compuestos:
-(Z)-2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il}.3-piridin-3-il-acrilonilrilo;
-(Z)-2-(5-etoxi-1 H-indol-3-il}-3-piridin-3-il-acrilonitrilo;
-(Z}-2 -( 5-isopropoxi-1 H-indol-3-il)-3-pirid in-3-il-acrilon ¡trilo;
-(Z}-2-(5-cloro-1 H-indol-3-il}-3-piridin-3-il-acrilonitrilo;
-(Z}-2 -( 5-f1uoro-1 H-indol-3-il)-3-piridin-3-il-acrilonitrilo;
-(Z}-2-(4-metoxi-1 H-indol-3-il)-3-piridin-3-il-acrilonitrilo;
-(Z)-3-(6-.f1uoropirid in-3-il)-2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)-acrilon ¡trilo;
-(Z}-2 -(S-m etoxi-1 H-ind 01-3-il }-3-pirid in-3-il-acrilon itrilo;
-(Z}-2 -( 1 H-indol-3-il }-3-pirimidin-5-il-acril onitrilo;
-(Z}-2 -( 5-m etoxi-1 H-ind 01-3-il }-3-pirim idin-5-il-acrilonitrilo;
-(Z}-3-(1-ciano-2-(piridin-3-il)vinil)-1 H-indol-5-il-acetato;
-(Z}-3-( 1-ciano-2-(pirid in-3-il)vini 1)-1 H-indol-5-i-21-metoxiacetato;
-(Z}-2 -( 1 H-indol-3-il }-3-piridin-3-il-acrilon itrilo;
-(Z}-2 -( 5-h idroxi-1 H-ind 01-3-il }-3-pirid in-3-il-acrilonilrilo;
-(Z}-3-[2-ciano-2-( 5-m etoxi-1 H-indol-3-il )-vin il]-benzonitrilo;
-(Z}-2 -( 5-m etoxi-1 H-ind 01-3-il }-3-( 4-m etil-piridin-3-il )-acrilonitri lo;
-(Z}-3-(piridin-3-il )-2-(5-(3,4 ,5-trimetoxifenil)-1 H-indol-3-il)-acrilon itri lo;
-(Z}-3-(1-ciano-2-(piridin-3-il)vinil)-1 H-indol-5-ilcarbamato de metilo;
-(Z}-3-( 4-cloro-pirid in-3-il)-2-( 5-metoxi-1 H-indol-3-il)-acrilonitri lo;
-(Z}-2 -( S-m etoxi-1 H-ind 01-3-il }-3-(6-m elilpirid in-3-il }-acrilonitrilo;
-(Z}-3-[2-ciano-2-(5-hidroxi-1 H-indol-3-il)-vinil]-benzonitrilo;
-5-metoxi-3-(1-(piridin-3-il)prop-1 -en-2-il)-1 H-indol;
-(Z}-2 -( 5-m etoxi-1 H-ind 01-3-il }-3-(pirid in-3-il)-but-2-enonitrilo;
-(Z}-( 1 H-indol-3-il)-(piridin-3-ilim ino }-acetonilrilo;
y sus sales farmacéuticamente aceptables
Más preferiblemente, puede citarse la siguiente lista de compuestos:
-(Z}-2 -( 5-m etoxi-1 H-ind 01-3-il }-3-pirid in-3-il-acrilonilrilo;
-(Z}-2 -( 5-etoxi-1 H-indol-3-il}-3-pirid in-3-il-acrilonitri lo;
-(Z}-2 -( 5-isopropoxi-1 H-indol-3-il)-3-pirid in-3-il-acrilonitrilo;
-(Z}-2 -( 5-cloro-1 H-indol-3-il}-3-pirid in-3-il-acrilonitri lo;
-(Z}-2-(5-fluoro-1 H-indol-3-il)-3-piridin-3-i I-acrilonitrilo;
-(Z}-2 -( 4-m etoxi-1 H-ind 01-3-il }-3-pirid in-3-il-acrilonilrilo;
-(Z}-3-(S-fluoropirid in-3-il)-2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)-acrilonitrilo;
ES 2 64l l82 T3
-(Z}-2 -(6-m etoxi-1 H-ind 01-3-il }-3-piridin-3-il-acrilonilrilo;
-(Z}-2-(1H-indol-3-il }-3-pirimidin-S-il-acril ooilrilo;
-(Z}-2-( 5-metoxi-1 H-ind 01-3-il)-3-pirim idin-5-il-acrilonitrilo;
-(Z}-3-( 1-ciano-2-(pirid in-3-il)vini 1)-1 H-indol-5-il-acetato;
5 -(Z)-3-( 1-ciano-2-(piridin-3-il)vinil)-1 H-indol-5-il-2-metoxiacetato;
-(Z)-2-( 1 H-indol-3-il )-3-piridin-3-il-acrilon ¡trilo;
-(Z)-2 -( 5-hidroxi-l H-ind01-3-il )-3-piridin-3-il-acrilonilrilo;
-(Z}-3-[2-ciano-2-( S-m eloxi-l H-indol-3-il)-vin il]-benzonitrilo;
-(Z)-2 -( 5-m etoxi-1 H-ind 01-3-il)-3-( 4-m etil-piridin-3-il)-acrilonitri lo;
10 -(Z}-3-( l-ciano-2-(piridin-3-il)vinil)-1 H-indol-5-ilcarbamalo de metilo; -5-metoxi-3-(I-(piridin~3-il)prop-1 .en-2-il)-1 H·indol;
. (ZH 1 H·indol·3--il)·(piridin·3--ilim ¡no¡'aceton itrilo;
y sus sales farmacéuticamente aceptables
La descripción describe además compuestos de fórmula general (IV)"
R,
HN
(IV)
R,
en la que"
-Z representa una unidad CH o un átomo de nitrógeno:
· Rt y Rs, diferente el uno del otro, con:
• Rt representa un átomo de hidrógeno, un grupo nitrilo, un etino, un alquilo(Cj'Cs) o una carboxamida; 20 • Rs representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(Cl-CS), un nitrilo o una carboxamida;
- •
- R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Cj·Cs);
- •
- Rl, Rz Y ~, independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo hidroxilo, una amina o un radical alcoxi(Cj·Cs), fenilo, benciloxi, acetato, metilcarbamato, alcoxi(C1·C1o)acetato, estando dicho radical opcionalmetlte sustituido por al menos un halógeno o un grupo alcoxi(C1·C10);
25 • R2 Y R3 pueden formar con el ciclo de fenilo un heterodclo condensado, como por ejemplo un benzoxazol, opcionalmente sustituido por un grupo alquilo(Cj·Cs);
• Ar representa un radical aromático seleccionado entre:
ES 2 64l l82 T3
• R' (A"),
R....
representando R' un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo ciarlO, un alquilo(C1-Cs) o un alcoxi(C1-C10), R" Y R"", independientemente el uno del airo, representan un átomo de hidrógeno, un halógeno o un grupo alquilo(C1-Cs), y 5 R'" representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi(C1-C10);
• (B"),
~ >
a condición de que, cuando Ar es (B"), Z representa una unidad eH y Rl, R3. Rs Y R7 representan un átomo de hidrógeno y ~representa un grupo nitrilo, entonces Rz es diferente de un átomo de hidrógeno;
• (e"),
Ra
• Rb (D"),
Re 10 con:
- -
- Ra y Re, independientemente el uno del otro, representan un átomo de hidrógeno, un cloruro, un grupo nitro, una amina, una amida o un alcoxi(C1-C5); y
- -
- Rb representa un álomo de hidrógeno, un cloruro o un grupo hidroxilo,
a condición de que"
15 • cuando R" Rz, R3, Rs y R7 representan un átomo de hidrógeno, ~ representa un grupo nitrilo y Z representa una unidad CH, entonces al menos un resto entre Ra, Rb y Rc es diferente de un átomo de hidrógeno, y
cuando Ra y Rc representan un grupo metoxi (-OCH3l, Z representa una unidad CH, ~ representa un grupo nitrilo y RI, R3, Rs y R7 representan un átomo de hidrógeno, si Rb representa un grupo hidroxilo, entonces R2 es diferente de un átomo de hidrógeno; y
20 -cuando Ra, Rb, Rc, R1, R?, R~ Y R7 representan un átomo de hidrógeno, Z representa una unidad CH y R~ representa un grupo nitrilo, entonces ~es diferente de un átomo de hidrógeno;
ES 2 64l l82 T3
(E"), Y
•
(F"),
•
representando Re un álomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-Cs);
siendo el compuesto de fórmula (IV) diferente de (Z)-2-( 1 H-indol-3-il)-3-piridin-3-il-acrilonitrilo,
y sus sales farmacéuticamenle aceptables.
Más particu larmente, un compuesto de fórmula (IV) puede representarse por un compuesto de fórmula (V):
R, Al
R,
R,
HN
:,...
R, R,
(V)
en la que: -~y Rs, diferentes el uno del otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo nitrilo; -R" R¡ Y RJ, independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo hidroxilo, un
10 alcoxi(C1-Cs), un benciloxi, un acetato o un alcoxi(C1-C lO)acetato; -Ar representa un radical aromático seleccionado entre:
R"
(A"'),
•
N
representando R' un átomo de hidrógeno o un halógeno, y R" representa átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1Cs);
• (B'''),
\ >
a condición de que, cuando Ar es (B"') y Rl, R3 y Rs representan un átomo de hidrógeno, entonces R2 es diferente de un átomo de hidrógeno;
ES 2 64l l82 T3
(e'''), y
•
Ra
• Rb (D"'), Re
- -
- Ra y Re, independientemente el uno del otro, representan un átomo de hidrógeno, un cloruro, un grupo nitrilo, una amida o un alcoxi(Cl-C5); y 5 -Rb representa un átomo de hidrógeno, un cloruro o un grupo hidroxilo, a condición de que"
- •
- cuando R1, ~, RJ, Rs es un átomo de hidrógeno, al menos un resto entre Ra, Rb y Re es diferente de un álomo de hidrógeno, y
- •
- cuando Ra y Re representan un grupo meloxi (-OCH3) y Rl, R3 y Rs representan un álomo de
10 hidrógeno, si Rb representa un grupo hidroxilo, enlonces R2 es diferente de un átomo de hidrógeno; cuando Ra, Rb, Re, R1, R2 Y R3 representan un átomo de hidrógeno y Rs representa un grupo nitrilo, entonces R,¡ es diferente de un átomo de hidrógeno; y
siendo el compuesto de fórmula (V) diferente de (Z}-2-(1H-indol-3-il}-3-piridin-3-il-acrilonilrilo,
y sus sales farmacéuticamente aceptables
15 Entre los compuestos de fórmula (IV) según la presente invención, puede citarse la siguiente lista de compuestos: -(Z}-2 -( 5-m eloxi-1 H-ind 01-3-il }-3-pirid in-3-il-acrilonitrilo; -(Z}-2 -( 5-etoxi-1 H-indol-3-il}-3-pirid in-3-il-acrilonilri lo; -(Z}-2 -( 5-isopropoxi-1 H-indol-3-il)-3-pirid in-3-il-acrilonitri lo; -(Z}-2-(5-cloro-1 H-indol-3-il}-3-piridin-3-il-acrilonitrilo;
20 -(Z}-2 -( 5-fluoro-1 H-indol-3-il)-3-piridin-3-i I-acrilooilrilo; -(Z}-2 -( 4-m eloxi-1 H-ind 01-3-il }-3-pirid in-3-il-acrilonilrilo; -(Z}-3-(6-fluoropirid in-3-il)-2-(5-metoxi·1 H-indol-3-il)-acrilon itri lo; -(Z)-2 -(6-m etoxi-1 H-ind 01-3-il }-3-pirid in-3-il-acrilonitrilo; -(Z}-2 -( 1 H-indol-3-il }-3-pirimidin-5-i I-acril ooilrilo;
25 -(Z}-2 -( 5-m eloxi-1 H-ind 01-3-il }-3-pirim idin-5-il-acrilooilrilo; -(Z}-3-( 1-ciano-2-(pirid in-3-il )vini 1)-1 H-indol-5-il-acetato; -(Z}-3-( 1 -ciano-2-(pirid in-3-il)vinil)-1 H-indol-5-il-2 -metoxiacetato; -(Z}-2 -(5-benciloxi-1 H-indol-3-il)-3-piridin-3-il-acrilooilrilo; -(Z}-3-(3, 5-dimetoxi-fen il)-2 -( 1 H-indol-3-il }-acrilooitrilo;
30 -(Z}-3-(3, 5-dimetoxi-fen il)-2 -(5-metoxi-1 H-indol-3-il )-acrilon itri lo; -(Z}-3-( 4-cloro-fenil)-2-( 1 H-indol-3-il)-acrilon ilrilo; -(Z}-2 -( 5-m etoxi-1 H-ind 01-3-il }-3-pirid in-3-il-propionitrilo;
ES 2 64l l82 T3 ES 2 64l l82 T3
- -(Z}-3-( 1 H-indol-3-il }-2-piridin-3-il-acriloo ¡trilo;
- -(Z}-2 -( 5-m etoxi-1 H-ind 01-3-il }-3-piridin-2-il-acrilonilrilo;
- -(Z}-3-( 3-cloro-fenil)-2-( 1 H-indol-3-il)-acrilonitrilo;
- -(Z}-3-(4-h idroxi-3 ,5-dimetoxi-fenil )-2-( 5-meloxi-1 H-indol-3-il}-acrilon ¡tri lo;
- 5
- -(Z)-2-(5-h idroxi-1 H-indol-3-il}.3-pirid in-3-il-acrilonilrilo;
- -(Z}-3-[2-ciano-2-(5-m eloxi-l H-indol-3-il )-vinil]-benzonitrilo;
- -(Z}-2-(5-m etoxi-l H-ind 01-3-il }-3-( 4-m elil-piridin-3-il )-acrilonilrilo;
- -(Z}-3-[2-ciano-2-( S-m eloxi-l H-indol-3-il)-vin il]-benzamida ;
- -yoduro de (Z)-3-{2-ciano-2-(5-metoxi-l H-indol-3-il)-vin il]-I -metilpirid inio;
- 1 O
- -(Z}-2 -(2-propil-6H-oxazolo[ 4, 5-e ]indol-8-il}-3-(piridin-3-il)acrilonitrilo;
- -(Z}-2 -( 5-m etoxi-2 -metil-1 H-indol-3-il}-3-piridin-3-il-aCfilonitrilo;
- -(Z}-3-(piridin-3-il )-2-( 1 H-pirrolo[2,3-b )piridin-3-il )-acrilonilrilo;
- -(Z}-2-(5-bromo-1 H-indol-3-il }-3-piridin-J....il-acrilonilrilo;
- • (Z}-3-(piridin-3-il )-2-( 5-(3,4 ,5-trimeloxifenil)-1 H-indol-3-il )-acrilonitri lo;
- 15
- -(Z}-2-(5-(4-f1uorofenil)-1 H-inclol-3-il)-3-(piridin-3-il }-acrilonilrilo;
- -(Z}-2 -( 5-a mino-1 H-indol-3-il }-3-piridin-3-il-aCfilonilrilo;
- -(Z}-3-( 1. ciano-2-(pirid in-3-il)vini l)-1 H-indol-5-ilcarbamato de metilo;
- -(Z}-2 -( 1 H-indol-3-il }-3-(3-nilro-fenil)-acri lonitrilo;
- -(Z}-2-(5-m eloxi-1 H-ind 01-3-il }-3-(3-nitro-fenil)-acrilonilrilo ;
- 20
- -(Z}-3-(3-amino-feni l)-2-(1 H.indol-3-il)-acrilonitrilo;
- -(Z}-3-( 3-amino-feni 1)-2-(5-m etoxi-1 H-indol-3-il)-acrilonitri lo;
- -(Z}-2-(5-m eloxi-1 H-ind 01-3-il }-3-(S-m eloxi-pirid in-3-il }-acrilonilri lo;
- -(Z}-3-( 4-cloro-pirid in-3-il)-2-( 5-metoxi-1 H-indol-3-il)-acrilonilri lo;
- -(Z}-3-(2-f1uoropirid in-3-il )-2-(S-metoxi-1 H-inclol-3-il)-acrilonitrilo;
- 25
- -(Z}-3-(6-doropiridin-3-il}-2-(5-m eloxi-1 H-indol-3-il }-acrilonilrilo;
- -(Z}-2 -(S-m etoxi-1 H-ind 01-3-il }-3-tiofen-3-il-acrilonitrilo;
- -(Z}-2 -( S-m eloxi-1 H-ind 01-3-il }-3-( 1-m etil-1 H-pirazol-3-il)-acril onilrilo;
- -(Z}-3-(6-m eloxi-piridin-3-il)-2-( S-m eloxi-1 H-indol-3-il }-acrilonitrilo;
- -(Z}-2 -( 5-m etoxi-1 H-ind 01 -3-il }-3-(6-m etilpirid in-3-il }-acrilonitrilo;
- 30
- -(Z}-5-[2-ciano-2-( S-m etoxi-1 H-indol-3-il)-vin il[-picolinonilrilo;
- • (Z}-3-[2-ciano-2-( 5-hid roxi·1 H-indol-3-il)-vin il]-benzonitril o;
- • (Z}-2 -( 1 H-indol-3-il }-3-piridin-3-il-acrilam ida;
- -(E}-5-meloxi-3-(1-(piridin-3-il)bul-1-en-3-in-2-il }-1 H-indol;
- -5-meloxi-3-( 1-(piridin-3-il )prop-1-en-2-il)-1 H-indol;
- 35
- -(Z}-2-(5-m eloxi-1 H-ind 01 -3-il }-3-(pirid in-3-il)-but-2-enonitrilo;
- -(Z}-( 1 H-indol-3-il)-(piridin-3-ilim ¡no }-aceton itrilo;
- y sus sales farmacéulicamenle aceptables.
Más preferiblemente, puede citarse la siguiente lista de compuestos de fórmula (IV):
- -
- (Z}-2 -( 5-m etoxi-1 H-ind 01-3-il }-3-piridin-3-il-acrilonilrilo;
- -
- (Z}-2 -( 5-eloxi-1 H-indol-3-il}-3-pirid in-3-il-acrilonitri lo;
- -
- (Z}-2-(5-isopropoxi-1 H-indol-3-íl)-3-pirid in-3-il-acrilon ¡trilo;
- -
- (Z)-2-(5-cloro-1 H-indol-3-il}-3-piridin-3-il-acrilonitrilo;
- -
- (Z)-2-( 5-f1uoro-1 H-indol-3-il)-3-piridin-3-i I-acrilonibilo;
- -
- (Z }-2 -( 4-m etoxi-1 H-ind 01-3-il }-3-piridin-3-il-acrilonilrilo;
- -
- (Z}-3-(6-f1uoropirid in-3-il)-2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)-acrilonitri lo;
- -
- (Z}-2-(6-m etoxi-1 H-ind 01-3-il)-3-pirid in-3-il-acrilonitrilo;
- -
- (Z}-2-( 1 H-indol-3-il)-3-pirimidin-5-il-acrilonitrilo;
- -
- (2)-2-(5-metoxi-1 H-ind 01-3·il )-3-pirim idin-5-il-acrilonitrilo;
- -
- (Z}-3-( 1-ciano-2-(pirid in-3-il)vinil)-1 H-indol-5-il-acetato;
- -
- (Z}-3-( 1-ciano-2-(piridin-3-il)vini1)-1 H-indol-5-il-2 -meloxiacetato;
+(Z}-2 -( 5-h idroxi-1 H-ind 01-3-il)-3-pirid in-3-il-acriloni!rilo;
-(Z}-3-[2-ciano-2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)-vinil]-benzonitrilo;
-(Z)-2 -( 5-m etoxi-1 H-ind 01-3-il)-3-( 4-m etil-piridin-3-il )-acrilonitri lo;
-(Z)-3-(piridin-3-il )-2-( 5-(3,4 ,5-trimetoxifenil)-1 H-indol-3-il)-acri lonitri lo;
-(Z)-3-( 1+ciano-2-(piridin-3-il)vinil)-1 H-indol-5-ilcarbamato de metilo;
-(Z}-3-( 4-cloro-piridin-3-il )-2-( 5-meloxi-1 H-indol-3-il)-acrilon itrilo;
• (Z}-2 -( 5-m eloxi-1 H-ind 01-3-il )-3-(6-m elilpirid in-3-il )-acrilonitrilo;
-(Z)-3-[2-ciano-2-(5-hid roxi·1 H-indol-3-il)-vin il]-benzonitrilo;
-5-metoxi-3-(1-(piridin-3-il)prop-1-en-2-il)-1 H-indol;
-(Z)-( 1 H-indol-3-il)-(piridin-3-ilim ino )-aceton i!rilo;
y sus sales farmaceuticamente aceptables.
Según otra rea lización de la invención, los compuestos de la presente invención se usan como medicamento.
Por consiguiente, la presente invención también está dirigida a una composición farmacéutica que contiene como
ingrediente activo al menos un compuesto de la invención.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por métodos convencionales de síntesis orgánica
practicados por los expertos en la técnica. Las secuencias de reacción generales bosquejadas a continuación
representan un metodo general útil para preparar los compuestos de la presente invención, y no pretenden ser limilantes en alcance o utilidad Algunos compuestos de fórmula general (1) y en particular de la fórmula general (111 ) pueden prepararse por una
secuencia de una etapa partiendo de un compuesto de fórmula (i) según el esquema 1 a continuación. Esquema 1
ES 2 64l l82 T3
Ar
R ~
Q-(CN ;,
~ h ~ + 0yH •
H
Ar
N HNH
~
\
:". X
R
(i) (ii)
Según este procedimiento, puede hacerse reaccionar un derivado de 3-indolacetonitrilo de fórmula (i) con el compuesto de fórmu la (ii) (en doode Ar es independientemente un anillo de cinco o seis miembros que lleva eventualmente heteroátomos) pOf ejemplo en presencia de Na o NaH, por ejemplo en un disolvente tal como
5 metanol o DMSO, por ejemplo a una temperatura que oscila entre la temperatura ambiente y el reflujo, para obtener un compuesto segun la invención.
Los compuestos de partida de fórmula (1) y (ii) están disponibles en el mercado o pueden prepararse según métodos conocidos por el experto en la técnica, tal como se describe en lo sucesivo.
Las estructuras químicas y datos físicos de algunos compuestos de fórmula (1) de la invención se ilustran en la 10 siguiente Tabla 1.
Tabla 1
R. R, R,
R,
HN
(1 ) Z:,...
R,
R,
~
- N"
- R, lb JI:¡ Z RA H y JI:¡ R7 R. P.F (oC)
- 1
- H H H CH CN >=< C(R,) , H H () 201
- 2
- H H H CH CN >=< C(R,), ~ H H 2 18
- 3
- H H H CH CN >=< C(R,) , H H -O 152
- 4
- H OCH, H CH CN >=< C(R,) , H H () 175
- 5
- H ¿ <> / H CH CN >=< C(R,), H H () 192
- 6
- H OCH, H CH CN >=< C(R,lt H H -O 148
CTl
tIl N
'l:
N
...,
W
~
m
VJ
N
N
- -
- ;
W
~
- 14 lS 16 17 18 19 20 21
- H H H H H H H H OCH, H OCH, H OCH, H -0\ l--OCH -o ' H H H H H H Il H CH CH CH CH CH CH CH CH CN CN CN CN CN H CN CN >=< >=< >=< H H >=< >=< >=< C(R,), C(R,), C(R, ), C(R,)¡ C(R,)¡ C(R, ), C(R, ), C(R,), H H H H H CN H H H H H H H H H H ---aOCH ,r¡ ~ OCH 3 -() -() C> C> t> C> C> 141 231 214 138 129 189 228 184
tT1
[Jl
N
....
'"
N
- -
- 1
w
~
w
m
VJ
'"
w
~
- 30 31 32 33 34 35 3ó
- H H H H H H H OCH, H OCH3 H OCH3 H OCH, H (~O OC/oh H H H CH CH CH CH CH CH N CN CN CN CN CN CN CN >=< C(R,), >=< C(R,lo >=< C(R,), >=< C(R,), >=< C(R,), >=< C(R,), >=< C(R,), H H H H H H H H C(Rs), H H CH, H H -q11 N CH~) -q NH2 o (j ICH3 -() -O-N () 149 213 234 ----
m
VJ
N
N
- -
- ;
W
~ ~
- 37 38 39 40 41 42
- H H H H H H Br 4 CH ,~ Ú OCHJ OCH3-o-F NH2 NHC(O)OCH, H H H H H H H eH eH eH eH eH eH eN eN eN eN eN eN >=< >=< >=< >=< >=< >=< C(R,)¡ C(R,)¡ C(R,)¡ C(R,)¡ C(R,)¡ C(R,)¡ H H H H H H H H H H H H (~ (~ (~ (~ (~ ~ < NO, -----203
m
VJ
N
N
- -
- ;
W
~
m
m
VJ
N
N
- -
- ;
W
~ ~
m
VJ
N
N
- -
- ;
W
~
m
VJ
N
N
- -
- ;
W
ES 2 64l l82 T3
Los siguientes ejemplos ilustran en detalle la preparación de compuestos de fórmula (1) y subgrupos de compuestos de fórmula (11), (111), (IV) Y (V) según la invención. Las estructuras de los productos obtenidos han sido confirmadas por espectros NMR
Los compuestos de partida y reaccionantes, a menos que se indique otra cosa, están disponibles en el mercado o descritos en la bibliografía, o pueden prepararse según métodos descritos en la bibliografía o cOllOcidos por un experto en la técnica.
Ejemplos
Ejemplo 1
(Z)-2-( 1 H-indol-3-il}-3-pirid in-3-il-acrilonilrilo;
H
A una disolución de metanolato de sodio [preparada a partir de sodio (530 mg, 9,8 mmol, 1,5 eq.) en metanol anhidro (10 mi)] se añadieron, en una atmósfera de argón, (1H.indol-3-il}-acetonitrilo (1 g, 6,4 mmol, 1,0 eq.) y piridina-3--carbaldehído (1 .000 ~I , 10,7 mmol, 1,7 eq.). El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se enfrió de nuevo hasta _78°C en un baño de hielo seco/etanol. El precipitado resultante S8 filtró y se lavó con metanol y éter dietílico para dar el compuesto (1) como un polvo amarillo (1,07 g, 68%). TLC: Rf = 0,12 (heptano 60/EtOAc 40); Pf 201°C; IR v"",X (cm'\ 2.219 (v CN); lH NMR (DMSO, 500 MHz): c5 (ppm): 7,19 (1 H, t, JS'-6' =JS'-4' = 7,9 Hz, HS'), 7,25 (lH, t, J6'-5' =J6"7' =7,9 Hz, H6'), 7,52 (1H, d, Jr-6' =7,9 Hz, H7'), 7,54 (1H, dd, JS--4" =8,2 Hz, JS"-6-=4,9 Hz, H5"), 7,82 (1H, s, H3), 7,~5 (1 H, s, H~:), 8,10 (1 H, d, J4"s' =:.. 7,9 Hz, H4'~,' .8; 2 (1 H, d, J4~.s-=8,2 Hz, H~"), 8,59 ~1 H, dd, J6",S" =4,9
j
Hz, J6"-4" -1 ,5 Hz, H6 " 9,00 (lH, d, J2"-4" -2,4 Hz, H2), C NMR (DMSO, 75,5 MHz). c5 (ppm). 108,2 (C2), 110,6 (C3'), 112,7 (CT), 118,2 (Cl ), 119,7 (C4), 120,8 (CS'), 122,8 (C6'), 123,7 (C3a'), 123,8 (CS"), 127,4 (C2'), 130,9 (C3"), 132,6 (C3), 134,7 (C4"), 137,4 (C7a'), 149,7 (C6"), 150,0 (C2"); ESI-MS miz: 246,1 [M+Hr, 268,1 [M+Nar, 300,1 [M+Na+MeOH)'; HRES-MS miz 246,0999 (calc. para C16H12N3, 246,1031 ).
Ejemplo 2
(E}-2-( 1 H-indol-3-il}-3-piridin-3-il-acrilonitrilo;
Una disolución del compuesto según el ejemplo 1 (200 mg, 0,8 mmol) en etanol (50 mi) se irradió en burbujeo de argón durante 4 horas en un aparato de vidrio de aire cerrado con una lámpara halógena (150 W). El disolvente se retiró a presión reducida, y el producto bruto se purificó por cromatografia de desarrollo rápido en columna de gel de sil ice (eluyente: CH2CI2/MeOH, 99:1 a 97:3). El residuo se trituró con diclorometano para dar el compuesto (2) como un polvo amarillo pálido (70 mg, 35%). TLC: Rf =0,46 (EtOAc 100); Pf 218°C. IR Vmax (cm'\ 2.214 (v CN); lH NMR (DMSO, 300 MHz): ti (ppm): 6,93 (1 H, m, H5'), 6,96 (1 H, t, H6'), 7,14 (1 H, m, H7'), 7,23 (1 H, dd, JS"-4" =8,0 Hz, JS·'-6" = 4,8 Hz, HS"), 7,47_(1H, d, Jl'-6' = ~,2 Hz, HT),':,55 (1H, s, H3),! ,59 (1H, d, ~4"-5· ' = 8,0 Hz, H4"), 7',6.6 (1.~~s, HZ),
8,41 (lH, dd, J6",S" -4,8 Hz, J6"-4" -1,6 Hz, H6 ), 8,49 {d, J2"""" -2,3 Hz, H2 ), 11 ,71 (lH, s, H Indollco), C NMR (DMSO, 75,5 MHz): ti (ppm): 106,8 (C3'), 108,5 (C1 ), 112,4 (CT), 119,3 (C5'), 120,0 (C6'), 120,2 (C2), 122,1 (C4'), 123,3 (C5"), 123,6 (C3a'), 127,1 (C2'), 130,7 (C3"), 135,8 (C4"), 136,4 (C7a'), 138,1 (C3), 149,7 (C6"), 150,1 (C2"). ES-MS miz 246,1 {M+Hf: HRES-MS miz 246,1038 (calc. para C16H12N3, 246,1031).
Ejemplo 3
(Z}-2-( 1 H-indol-3~il}-3-piridin-2·il-acrilonitri lo;
ES 2 64l l82 T3
Se realizó el mismo procedimiento que para el ejemplo 1 excepto que el carbaldehído usado fue el piridina-2carbaldehído (1 mi, 10,5 mmol, 1,6 eq.). La mezcla se calentó a reflujo durante 2h15. La reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente: CH2Clz/MeOH, 100:0 a 96:4). Después el producto se recris1alizó desde diclorometano (baño de hielo seco/etanol) para dar el compuesto (3) como cristales amarillos (350 mg, 22%). TLC: Rf =0,32 (CH2Ch 98fMeOH 2). Pf 152OC; IR Vmax (cm"\ 2.216 (v cr.~), 3.373 (v N.H); lH NMR (DMSO, 300 MHz): ti (ppm): 7,20 (1H, Id, J S'-6' =Js·...· =7,2 Hz, J S'.7' = 1,3 Hz, H5'), 7,25 (1H, Id, J6'-S' = J6'_T' = 7,2 Hz, J6'-4' = 1,3 Hz, H6'), 7,37 (1 H, ddd, JS"-4" = 7,5 Hz, Js".{I" = 4,8 Hz, JS'-3" = 1,1 Hz, H5"), 7,52 (1H, dd, h .{l' = 7,2 Hz, JT-S' = 1,3 Hz, HT), 7,75(1H, s, H3), 7,78 (1H, d, J3"-4" = 7,9 Hz, H3" ), 7,86(1H, s, H2'), 7,89 (1H, Id, J4"-S' = J4"-3" = 7,5 Hz, J4".{I" = 1,9 Hz, H4"), 8,10 (1H, dd, J4,.s' = 7,2 Hz, J4 ,.{I' = 1,3 Hz, H4'), 8,69 (1H, d, J6"-S' = 4,8 Hz, H6"), 11 ,20 (1 H, s, H indólico)_13C NMR (DMSO, 75,5 MHz): 6 (ppm): 108,6 (C2), 111 ,2 (C3'), 112,5 (CT), 117,9 (C1 ), 119,7 (C4'), 120,7 (CS'), 122,6 (C6'), 123,5 (CS"), 123,6 (e3a'), 124,7 (e3"), 127,9 (e2'), 133,7 (e3), 136,9 (e4"), 137,4 (e7a'), 149,3 (e6"), 152,7 (C2"); ES miz 246,1 (M+Hr; 268,1 (M+Naj', 300,1 [M+Na+MeOHf; HRES·MS miz 268,0844 (cale. para e 16HllN3Na, 268,0851).
Ejemplo 4
(Zr-2-( 5-m eloxi-1 H-indol-3-il)-3-piridin-3-il-acrilonitrilo;
A una disolución de etanolato de sodio [preparada a partir de sodio (350 mg, 15,2 mmol, 2,8 eq _) en etanol anhidro (30 ml)[ se añadieron, en una atmósfera de argón, (S·metoxi·1H·indol·3-il)·acetonilrilo (1,0 g, 5,4 mmol, 1,0 eq.) y piridina-3--carbaldehído (1 mi, 10,7 mmol, 2,0 eq.). La mezcla de reacción se calenló a reflujo durante 1 hora. La reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y después el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente: eH2el2fMeOH, 98:2 a 97:3). El producto impuro se trituró con etanol y éter dietílico para dar el compuesto (4) como cristales amarillos (1,08 g, 73%)_TLe: Rf = 0,29 (CH2eh 97fMeOH 3)_Pf 175°C; 2_216 (v n~); lH NMR (DMSO, 300 MHz): ~ (ppm): 3,83 (3H, s, S'-metoxi), 6,90 (1H, dd, J6'-]' = 8,9 Hz, J6'-4' = 2,4 Hz, H6'), 7,40 (1H, d, J7'.{I' = 8,9 Hz, HT), 7,48 (1H, d, J4'.{I' = 2,4 Hz, H4 '), 7,52 (1H, dd, JS"-4" = 8,1 Hz, Js".{I" =4,8 Hz, H5"), 7,74 (1H, s, H3), 7,78 (1H, s, H2'), 8,32 (1H, d, J4 "'-s' = 8,1 Hz, H4"), 8,58 (1H, dd, J6".5" = 4,8 Hz, J6"-4' = 1,6 Hz, H6" ), 8,98 (1 H, d, J2"-4' = 2,3 Hz, H2" ), 11,65 (1 H, s, H indólico); 13C NMR (DMSO, 75,S MHz): ~ (ppm): 55,6 (5'-metoxi), 101 ,9 (C4'), 108,2 (C2), 110,2 (e3'), 112,4 (C6'), 113,2 (eT), 118,1 (e1), 123,6 (eS"), 124,0 (C3a'), 127,6 (e2'), 130,9 (C3"), 132,2 (e3), 132,2 (e7a'), 134,6 (C4"), 149,5 (e6"), 149,9 (e2"), 154,6 (CS'); ES miz 276,1 [M+Ht; 298,1 [M+Na] ,330,1 [M+Na+MeOHr; HRES·MS miz 276,110 (calc_para C17H14N30, 276,1137); Anal. calc_para C17H14N30, C, 74,17%; H, 4,76%; N, 15,26%; 0,5,81% Encontrado e, 73,89%; H, 4,82%; N, 15,33%; o, 6,03%
Ejemplo 5
(Zr-2-( 5-benciloxi· 1 H-indol-3-itr-3-pirid in-3-il-acrilon itrito;
N
~\
H
A una suspensión de NaH (30 mg, 80%, 1,3 mmol, 1,6 eq _) en DMSO anhidro (2,8 mi) se añadió, en una atmósfera de argón, una disolución de (s·benciloxi-1 H·indol·3·ilr-acetonitrilo (200 mg, 0,8 mmol, 1 eq .) y piridin·3·carbaldehído 5
ES 2 64l l82 T3
(100 ~I , 1,1 mmol, 1,4 eq.) en una mezcla de DMSO anhidro 4 mi) y éter dietílico (4 mi). El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1h30, y después se trató con salmuera. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lav6 con agua y disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, y después se secó sobre MgS04. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se trituró oon diclorometano y éter dietílico para dar el compuesto (5) como un polvo amarillo (80 mg, 30%). TLC: Rf = 0,22 (heptano 40/EtOAc 60); Pf 192°C; IR Vma• (cm-\ 2.218(1/ CN); lH NMR (DMSO, 300 MHz): 6 (ppm): 5,19 (2H, s, 2H8'), 6,98 (1H, dd, J6'_7' =8,9 Hz, J6'-4' =2,3 Hz, H6'), 7,34 (1H, m, H12'), 7,39 (2H, m, H11' y H13'), 7,41 (1H, d, J]'.{I' =8,9 Hz, HT), 7,50 (2H, d, Jl0'_11' =J14'_13' =7,2 Hz, H10' y H14'), 7,53 (1H, dd, Js ....¡" =8,1 Hz, Js".{I" =4,8 Hz, H5"), 7,58 (lH, d, J4,.{I' =2,3 Hz, H4'), 7,70 (1H, s, H3), 7,78 (1H, s, H2'), 8,31 (lH, d, J4".5" = 8,1 Hz, H4 "), 8,59 (lH, dd, J6"-5-= 4,8 Hz, J6""¡" = 1,5 Hz, H6"), 8,97 (1H, d, J2""¡" = 2,1 Hz, H2"), 11,67 (lH, s, H indólico); 13C NMR (DMSO, 75,5 MHz): c5 (ppm): 70,0 (CS'), 103,4 (C4'), 108,2 (C2), 110,2 (C3'), 113,1 (C6'), 113,2 (CT), 118,0 (C1), 123,7 (C5"), 123,9 (C3a'), 127,7 (C10', C14' y C12'), 127,8 (C2'), 128,4 (C11' y C13'), 130,9 (C3"), 132,0 (C3), 132,4 (C7a'), 134,5 (C4" ), 137,6 (C9'), 149,5 (C6"), 149,9 (C2"), 153,6 (C5'); ES miz 352,1 [M+H] ,374,1 [M+Naf; HRESMS miz 352,1467 (cale para C23H1SN30, 352,1450
Ejemplo 6
(Z)-2-( 5-m etoxi-1 H-indol-3-il)-3-piridin-2 -il-acrilonitrilo;
H
A una suspensión de NaH (49,2 mg, 80%, 1,6 mmol, 1,5 eq.) en DMSO anhidro (1,8 mi) se añadió, en una atmósfera de arg6n, una disolución de (5---metoxi-1 H-indol-3-il)-acetonitrilo (200 mg, 1,1 mmol, 1,0 eq.) y piridin-2--carbaldehído (110 ~I , 1,16 mmol, 1,1 eq.) en una mezcla de DMSO anhidro (4 mi) y éterdietílico (4 mi). El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante lh15, se enfrió hasta OOC. y se trató con metano!. La reacción se agitó durante 20 minutos. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y después se secó sobre MgS04. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de silice (eluyente: CH1CI2fMeOH, 100:0 a 98,5:1,5). El producto se purificó adicionalmente por filtración en almohadilla de óxido de aluminio (eluyente' heptanofCH2Cb). El residuo se trituró con éter dietílico y heptano para dar el compuesto (6) como un polvo amarillo (83 mg, Rdt: 28%). TLC: Rf =0,32 (CH1Cll 98fMeOH 2); Pf 148°C; IR Vme. (cm-\ 2.217(v O~); l H NMR (DMSO, 500 MHz): c5 (ppm): 3,84 (3H, s, 5'-metoxi ), 6,90 (lH, dd, J6'_r =8,9 Hz, Je'..¡' = 2,2 Hz, H6'), 7,38 (1H, dd, Js-..¡" =7,6 Hz, Js"'.{I-=4,9 Hz, H5"), 7,41 (1H, d, J7'.{I' = 8,9 Hz, H7'), 7,50 (1H, d, J4,.{I' = 2,2 Hz, H4 '), 7,68 (1H, s, H3), 7,78 (lH, d, J3".{I" = 7,9 Hz, H3"), 7,82 (lH, s, H2'), 790 (lH, td, J4"-5-=J4"-3" = 7,6 Hz, J4"-6" = 1,8 Hz, H4"), 8,69 (lH, d, J6".5" =
i
4,9 Hz, H6" ), 11,67 (lH, s, H indólico); 3C NMR (DMSO, 75,5 MHz): i5 (ppm): 56,0 (5'-metoxi), 102,6 (C4'), 109,2 (C2), 111 ,3 (C3'), 112,8 (C6'), 113,8 (CT ), 118,S (C1), 124,0 (CS"), 124,6 (C3a'), 12S,3 (C3"), 128,8 (C2'), 132,87 (C7a'), 134,0 (C3), 137,4 (C4"), 149,8 (C6"), 153,2 (C2" ), 155,1 (C5'); ES miz 276,1 [M+Ht, 298,1 [M+Na] ; HRESMS mlz276,1128 (cale. para C17HI4N30, 276,1137.
Ejemplo 7
(Z)-3-( 4-hid roxi-3, 5---dim etoxi-fen il)-2-( 5-m etoxi-l H-indol-3-il )-acrilooitrilo;
H
1) Preparación de 3,5-dimetoxi-4-(2-metoxi-etoximetoxi)-benzaldehído
A una mezcla de 4-hidroxi-3,5---dimetoxi-benzaldehido (1 g, 5,5 mmol, 1,0 eq.) en dicloroetano (13 mi) se añadieron DIPEA (1,43 mi, 8,2 mmol, 1,5 eq.) y MEMCI (816 ~I, 7,1 mmol, 1,3 eq.). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y la capa orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, disolución acuosa de hidróxido de sodio 0,1 M Y salmuera, y después se
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secó sobre MgS04_ El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de silíee (eluyente: EtOAc/MeOH) para dar el 3,5-dimetoxi-4-(2-metoxi-eloximeloxi)benzaldehído como un aceite beige (1,449,97%)
2) Preparación de (Z)-3-[3, 5-dim eloxi-4-(2-m etoxi-etoximetoxi)-fenil]-2-( 5-metoxi-1 H-indol-3-il)-acrilon ¡trilo
A una suspensión de NaH (60 mg, 80%, 2,5 mmol, 1,7 eq.) en DMSO (5 mi) se añadió, en una atmósfera de argón, una disolución de (5-metoxi-1H+indol-3-il)-acetonitrilo (331 mg, 1,8 mmol, 1,2 eq.) y 3,5-dimetoxi-4-(2-metoxietoximetoxi)-benzaldehfdo (400 mg, 1,5 mmol, 1,0 eq.l en una mezcla de DMSO (7 mi) y éter terc-bulilmetilico (7 mi). El aparato de reacx:ión se protegió de la luz y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y después se trató con salmuera (10 mi). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi), y la capa orgánica se lavó con agua y disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, y después se secó sobre MgS04. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente: heptanofAcOEt, 70:30 a 50:50) para dar (Z}-3-[3,5--dimetoxi-4-(2-metoxi-etoximetoxi)--fenil]-2-(5--metoxi-l Hindol-3-il)-acrilonitril0 como un aceite amarillo (100 mg) usado en la siguiente etapa de síntesis sin purificación ad icional.
3) Preparación de (Z)-3-(4-hidroxi-3,S-dimetoxi-fenil)--2-(5-metoxi-l H-indol-3-il)-acrilonitrilo
A una disolución de (Z)-3-[3,5-dimetoxi-4-(2-metoxi-etoximetoxi)-fenil]-2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)-acrilonitrilo (100 mg) en THF (S mi) se añadió una disolución acuosa de ácido clorhídrico 2M (4 mi). El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. La mezcla se vertió en agua, se extrajo oon diclorometano (3 x 20 mi) y la capa orgánica se secó sobre MgS04. El disolvente se retiró a presión reducida, y el producto bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente' CH2CI2/MeOH, 99:1 ). El residuo se trituró con éter dietílico para dar el compuesto (7) como un polvo amarillo (50 mg, 10% para dos etapas). TLC: Rf =0,53 (CH2Cb 96/MeOH 4); Pf 176OC; IR Vma.(cm·\ 2.212{v cN), 3.343 (v N.H), 3.526 (v O-H);; lH NMR (DMSO, 500 MHz): c5 (ppm): 3,82 (3H, s, S'-metoxi), 3,83 (6H, s, 3"-metoxi y 5"-metoxi), 6,89 (1 H, dd, J6'.7' =8,9 Hz, JS'-4' = 2,4 Hz, H6'), 7,31 (2H, s, H2" y H6"), 7,39 (1H, d, J7'.fI' =8,9 Hz, H7'), 7,44 )1H, d, J4,.fI' =2,4 Hz, H4'), 7,58 (1 H, s, H3), 7,68 (1 H, s, H2'), 9,01 (1H, s, H fenólioo), 11,51 (1 H, s, H indólico); 13C NMR (DMSO, 75,5 MHz): i5 (ppm): 55,6 (5'-metoxi), 56,0 (3"-metoxi y 5"-metoxi ), 101,8 (C4'), 102,1 (C2), 106,6 (C2" y C6"), 110,6 (C3'), 111,9 (CS'), 113,0 (Cl'), 119,3 (Cl), 124,2 (C3a '), 124,9 (Cl"), 126,1 (C2'), 132,2 (C7a '), 137,S (C3), 147,9 (C3" y CS"), 154,2 (CS'); ES-MS miz 349,1 [M+H)"; HRES-MS miz 349,1188 (calc. para C2(lHHN~4, 349,1188
Ejemplo 8
{Z)--3-(3 ,5-dim etoxi-fenil)-2-( 1 H-indol-3-il)-acrilon itri lo;
H
A una disolución de etanolato de sodio [preparada a partir de sodio (100 mg, 4,3 mmol, 1,7 eq.) en etanol anhidro (6 mi)] se añadieron, en una atmósfera de argón, (1 H-indol-3-il}-acetonitrilo (400 mg, 2,S mmol, 1,0 eq.) y, después de 30 minutos de agitación, 3,S-dimetoxi-benzaldehído (420 mg, 2,5 mmol, 1,0 eq.). El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 38 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente: heptanofEtOAc,
95:5 a 70:30). El producto se purificó adicionalmente por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente: CH2CI2I'MeOH, 100:0 a 99:1) y el residuo se trituró con etanol y éter dielílico para dar el compuesto
(8) como un polvo amarillo (150 mg, 19%). TLC: Rf =0,27 (heptano 70/EtOAc 30); Pf 118°C; IR v"",. (cm-\ 2.219(v CN) , 3.357 (v N.H); lH NMR (DMSO, 300 MHz): c5 (ppm): 3,81 (6H, s, 3"-metoxi y 5"-meto:xi ), 6,59 (1H, s, H4"), 7,14 (2H, s, H2 " Y H6" ), 7,19 (IH,t, J5'-4' =J5'.fI' = 7,9 Hz, HS'), 7,24 (IH,t, J6'_5' =J6'.]' = 7,9 Hz, HS'), 7,50 (IH, d, J]'.fI' = 7,9 Hz, H7'), 7,71 (1H, s, H2'), 7,79 (1H, s, H3), 8,06 (1H, d, J4'-5' :: 7,9 Hz, H4'), 11 ,73 (1H, s, H indólico); 13C NMR (DMSO, 75,5 MHz): c5 (ppm): 55,8 (3"-metoxi y 5"-metoxi), 102,0 (C4"), 106,6 (C2), 107,0 (C2" Y C6"), 111,1 (C3'), 113,0 (C7'), 118,9 (C1), 119,3 (C1), 120,0 (C4'), 121 ,0 (CS'), 123,0 (C6'), 124,1 (C3a'), 127,3 (C2'), 136,7 (C3), 132,3 (C3), 136,8 (C1 "), 137,7 (C7a'), 161 ,0 (C3" y C5"); ES-MS miz 327,1 [M+Na)': HRES-MS miz 327,1080 (calc. para C19H16N20 2Na, 327,1109; Anal calc. para ClgH16N20 2: C, 74,98%; H, 5,30%; N, 9,20%; 0 , 10,71 %. Encontrado C, 74,76%; H, 5,24%; N, 9,04%
Ejemplo 9
(Z)--2-( 1 H-indol-3-il)--3-fenil-acrilonitrilo;
ES 2 64l l82 T3
A una disolución de etanolato de sodio [preparada a partir de sodio (50 mg, 2,3 mmol, 1,7 eq.l en etanol anhidro (4 mi)] se añadieron, en una atmósfera de argón, (1H-indol-3-il}-acetonil rilo (200 mg, 1,3 mmol, 1,0 eq.) y, después de 30 minutos de agitación, benzaldehido (157 !JI, 1,5 mmol, 1,2 eq.). El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografia de desarrollo rápido en columna de gel de silice (eluyente: heptano/EtOAc, 90:10 a 80:20) para dar el compuesto (9) como un polvo amarillo (200 mg, 64%). 'H NMR (DMSO, 300 MHz): 6 (ppm): 7,18 (1H, Id, JS'-4' =Js'.{I': 7,4 Hz, JS·.l' = 1,1 Hz, H5'), 7,24 (1H, t,J6'-S' = J6'.1' = 7,4 Hz, Je'-4' =1,1 Hz, H6'), 7,42 (lH, m, H4"), 7,50 (3H, m, HT, H3" ~H5"), 7,77 (,1H, s, H3), 7,80 (1~, d, ~ = 2\~ Hz, H2'), 7,91 (2H, d, J2"-3".= J6"-S" = 7,3 Hz, H2" y H6"), 8,05 (1H, d, J4,.s' -7,4 Hz, H4 ), 11,72 (lH, s, H Indóhco), C NMR (DMSO, 75,5 MHz). lS (ppm). 105,8 (C2), 110,7 (C3'), 112,4 (C?'), 118,4 (C1), 119,4 (C4'), 120,5 (C5'), 122,5 (C6'), 123,7 (C3a'), 126,6 (C2'), 128,5 (C2" y C6"), 128,8 (C3" y C5"), 129,3 (C4"), 134,6 (Cl"), 136,6 (C3), 137,2 (C7a'); TLC: Rf = 0,58 (heptano 50lEtOAc 50); MS' ESI: miz: 267,1 ({M+Nan, 511 ,2 ([2M+NaJ') HRMS (ESI): calc. para C 17H\2N2Na: miz = 267,0898, encontrado' 267,0905; Microanálisis: Calc. para CnH\2N2 %: C 83,58; H 4,95; N 11,47 Encontrado % C 83,32; H 4,91 , N 11 ,36; IR Vmax (cm'\ 2.220 (v cr.~); 3.320 (v N.H); Pf 112°C.
Ejemplo 10
(Z)-3-(3-cloro-fenil}-2-( 1 H-indol-3-il)-acrilonitrilo;
H
A una disolución de etanolato de sodio [preparada a partir de sodio (50 mg, 2,3 mmol, 1,7 eq.) en etanol anhidro (4 mi)] se añadieron, en una atmósfera de argón, (1 H-indol~3-il)-acetonitrilo (200 mg, 1,3 mmol, 1,0 eq.) y, después de 30 minutos de agitación, 3 ..doro.-benzaldehído (174 j..Il, 1,5 mmol, 1,2 eq.). El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, y el producto bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sJlice (eluyente: heptanolEtOAc, 95:5 a 80:20). El residuo se trituró con éter diisopropílico y heptano para dar el compuesto (10) como un polvo amarillo (110 mg, 31%); \H NMR (DMSO, 300 MHz): lS (ppm): 7,18 (1H, 1, Js·.4' = Js'.{I-= 7,6 Hz, H5'), 7,24 (1 H, 1, Je'.s' = J6'.1'= 7,6 Hz, H6'), 7,50 (lH, m, H4" y H5"), 7,52 (lH, d, Jl'.{I' = 7,6 Hz, H7'), 7,76 (1H, s, H3), 7,76 (lH, s, H3), 7,82 (lH, m, H2'), 7,89 (lH, d, Je".s"= 7,5 Hz, H6" ), 7,96 (lH, s, H2"), 8,08 (lH, d, J4'.S'= 7,6 Hz, H4'), 11 ,77 (1 H, s, H ind6Iico); 13C NMR (DMSO, 75,5 MHz): lS (ppm): 107,3 (C2), 110,5 (C3'), 112,5 (C7'), 118,0 (C1), 119,6 (C4'), 120,6 (C5'), 122,6 (C6'), 123,5 (C3a'), 126,7 (ca"), 127,2 (C2'), 128,2 (C2"). 128,8 (C4"), 130,6 (C5"), 133,4 (C3"), 134,2 (C3), 136,8 (Cl"), 137,2 (C7a'); TLC: Rf = 0,66 (heptano 50lEtOAc 50); MS: ESI: mIz: 101,1 ([M+Na]\ HRMS (ESI): calc. para C17H11CIN2Na: miz = 301,0508, encontrado: 301,0516; Microanálisis: Calc. para CnH\\CIN2%: C 73,25; H 3,98; CI12,72; N 10,05 Encontrado %: C 72,94; H 4,04; N 9,89; IR Vmax (cm'\ 2.221 (v eN); 3.331 (v N.H); Pf 149°C.
Ejemplo 11
(Z)-3-benzo[1 ,3]d ioxol-S-il-2-( 1 H-indol-3-il )-acrilonitrilo;
ES 2 64l l82 T3
A una disolución de elanolalo de sodio [preparada a partir de sodio (50 mg, 2,3 mmol, 1,7 eq.) en etanol anhidro (4 mi)] se añadieron, en una atmósfera de argón, (1H-indol-3-il}-acetonitrilo (200 mg. 1,3 mmol, 1,0 eq.) y, después de 30 minutos de agitación, benzo[1 ,3]dioxol-S-carbaldehído (230 mg, 1,5 mmol, 1,2 eq.l. El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se trituró con éter dietilico y se lavó con etanol para dar el compuesto (11) como un polvo amarillo (130 mg, 35%); lH NMR (DMSO, 500 MHz): 6 (ppm): 6,12 (2H, s, 2H2" ), 7,06 (1H, d, Jr'-{I" =7,9 Hz, HT'), 7,16 (1H, ~, J S'-4' =Js'.t!' = 7,~, Hz, H5'), 7,22 (1H, 1, Je'.s' = J6'.1' =,7,6 Hz, H6'), 7,43 ~H, d, J6".r ~,~39 Hz, H6" ), 7,49 (lH, s, H7), 7,56(lH, s, H4 ),7,66 (lH, s, H3), 7,74(lH, s, H2), 8,01 (lH, d, J4'.S' -7,6 Hz, H4), e NMR(DMSO, 75,5 MHz): i5 (ppm): 101,6 (e2"), 103,4 (e2), 107,4 (e4"), 108,7 (e7"), 110,6 (e3'), 112,5 (eT), 118,8 (Cl ), 119,4 (e4'), 120,3 (es'), 122,3 (e6'), 123,7 (C3a'), 124,2 (e6"), 126,1 (C2'), 128,8 (es"), 136,5 (C3), 137,1 (Cla'), 147,7 (e3a"), 148,3 (C7a"); TLC: Rf = 0,60 (heptano 40/EtOAc 60); SM: ESI: mIz: 287,1 ([M-Hn. HRMS (ES!)' calc. para e1sH11N20 2: miz = 287,0821 , encontrado: 287,0831; IR Vmax (cm'\ 2.212 (v O~), 3.348 (v N.H); P.f. 168°C.
Ejemplo 12
(Z)-3-( 4-fluoro-fen il)-2-( 1 H-indol-3-il )-acri looitrilo;
F
H
A una disolución de etanolato de sodio [preparada a partir de sodio (50 mg, 2,3 mmol, 1,7 eq.) en etanol anhidro (4 mi)] se añadieron, en una atmósfera de argón, (1 H-indol-3-il)-acetonitrilo (200 mg, 1,3 mmol, 1,0 eq.) y, después de 30 minutos de agitación, 4-fluoro-benzaldehido (163 j..Il, 1,5 mmol, 1,2 eq.). El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografia de desarrollo rápido en columna de gel de silice (eluyente: heptano/EtOAc,
95:5 a 80:20). El producto se purificó adicionalmente por filtración en almohadilla de óxido de aluminio (eluyente eH2eI2/MeOH) para dar el compuesto (12) como un polvo ama rillo (160 mg, 48%). lH NMR (DMSO, 300 MHz): i5 (ppm): 7,17 (lH, t, JS'-4' = JS'-6' = 7,7 Hz, H5'), 7,23 (lH, t, Je'..o;' = Je'.7' = 7,7 Hz, H6'), 7,35 (2H, t, J3".2-= JS"-6" = J3".F = 8,9 Hz, H3" y H5" ), 7,50 (1H, d, J7'-6' = 7,7 Hz, HT), 7,77 (1H, s, H3), 7,79 (1H, m, H2'), 7,96 (2H, dd, J2"-3" = Je ....o;.. = 8,9 Hz y J2".F = J6".F = 5,6 Hz, H2" y H6"), 8,05 (1H, d, J4,.s' = 7,7 Hz, H4'), 11 ,71 (lH, s, H indólico); 13C NMR (DMSO, 7~,5 MHz): 15 ~ppm): 105,6,(e2), 110,5 (~3), 112,4 (e?,), 115,8 (2e, d2JC.F_ = 21 Hz, S3" y ~,5"), 118,3 (el),
119,5 (C4 ), 120,5 (e5), 122,5 (e6 ), 123,6 (e3a), 126,5 (e2), 130,7 (2C, d, JC.F -8 Hz, e2 ye6 ), 131,2 (le, d,
4JC.F = 3 Hz, Cl "), 135,3 (C3), 137,1 (Cla'), 162,3 (le, l JC.F= 248 Hz, C4"); TLC' Rf = 0,58 (heptano 50/EtOAc 50); MS: ESI: mIz: 285,1 ([M+Naf), 317,2 ([M+Na+MeOHn, 547,3 ([2M+Naf); HRMS (ES!): calc. para C17HllN2FNa ' miz = 285,0804, encontrado: 285,0807; Microanálisis: Cale. para e 17H11N2F %: e 77,85; H 4,23; F 7,24; N 10,68 Encontrado %: e 77,57; H 4,15; N 10,53; IR vma.(cm·\ 2.212 (v CN); 3.320 (v N.H); P.f. 132"C.
Ejemplo 13
(Z)-3-( 4-cloro-fenil )-2-( 1 H-indol-3-il )-acrilonitrilo;
a
H
A una disolución de etanolato de sodio [preparada a partir de sodio (50 mg, 2,3 mmol, 1,7 eq.) en etanol anhidro (4 mi)] se añadieron, en una atmósfera de argón, (1 H-indol-3-il)-acetonitrilo (200 mg, 1,3 mmol, 1,0 eq.) y, después de 30 minutos de agitación, 4--cloro-benzaldehfdo (216 mg, 1,5 mmol, 1,2 eq.). El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, y el producto bruto se purificó por cromatografia de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente' heptanofEtOAc, 95:5 a 80:20). El residuo se trituró con éter diisopropílico y heptano para dar el compuesto (13) como un polvo amarillo (200 mg, 56%). lH NMR (DMSO, 300 MHz): 15 (ppm): 7,17 (1 H, t, JS'-4' = Js'.{I' = 7,5 Hz, H5'), 7,24 (1 H, t, Je,..o;' = Je'.T = 7,5 Hz, H6'), 7,49 (1H, d, J7'-6' = 7,5 Hz, HT), 7,57 (2H, d, J3".2" = J5"-6" = 8,6 Hz, H3" y H5" ), 7,76 (1 H, s, H3), 7,81 (lH, s, H2 '), 7,92 (2H, d, J2".3" = J6"..s"' = 8,6 Hz, H2" y H6"), 8,06 (1 H, d, J4,..o;' = 7,5 Hz, H4'),
ES 2 64l l82 T3
11 ,74 (1H, s, H indólico); 13C NMR (DMSO, 75,5 MHz): i5 (ppm): 106,5 (e2), 110,6 (e3'), 112,4 (CT), 118,2 (C1 ), 119,5(C4'), 120,5 (CS'), 122,1 (C6'), 123,6 (C3a'), 126,9 (e2'), 128,8 (C3" y es"). 130,1 (e2" y C6"), 133,6 (C1 " y C4"), 134,8 (C3), 137,2 (C7a'); TLC: Rf = 0,64 (heptano 50fEtOAc 50); MS: ESI: miz: 277,1 ({M-Hn; HRMS (ESI) calc. para C17HIOCIN¡: miz = 277,0533, encontrado: 277,0534; Microanálisis: Calc. para C17H11CIN¡, 0,1 H20 %: e 72,78, H 4,02, C112,64. N 9,99; Encontrado % e 72,54, H 4,05, N 9,39; IR \i ""'. (cm-1) = 2.224 (11 O~), 3.296 (\1 No")"
P.f. 1400C.
Ejemplo 14
(Z }-3-(3 ,S-dim etoxi-fenil)-2-( S-m eloxi-1 H-indol-3-il)-acrilonitrilo;
H,oo
;, OCH, H
HN
~
"-OCH,
A una disolución de metanolatode sodio (61 mg, 1,1 mmol, 1,4 eq.) en etanol anhidro (10 mi) se añadieron, en una atmósfera de argón, (S-metoxi-1H-indol-3-il)-acetonitrilo (150 mg, 0,8 mmol, 1,0 eq.) y, después de 30 minutos de agitación, 2,4-dimetoxi-benzaldehído (200 mg, 1,2 mmol, 1,5 eq.). El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente: CH2CI2/EtOH, 100:0 a 98:2) para dar, después de trituración con éterdietílico, el compuesto (14) como un polvo amarillo (85 mg, 32%). TLC: Rf = 0,55 (CH2Ch 96fEtOH 4); p.f.: 141<)C; IR Vmax (cm-\ 2.212 (v cr.~); 3.400 (v N_H); lH NMR (DMSO, 300 MHz): i5 (ppm): 3,81 (6H, s, 3"-metoxi y S"-metoxi), 3,82 (3H, s, S'-metoxi), 6,58 (1H, s, H4" ), 6,89 (1H, dd, Je'_T =8,9 Hz, Je'-4' =2,1 Hz, H6'), 7,11 Y 7,12 (2H, m, H2" y H6"), 7,39 (1H, d, J]'.{I' =8,9 Hz, H7'), 7,44 (1H, d, J4'.{I' =2,1 Hz, H4 '), 7,64 (1H, s, H2'), 7,74 (1H, s, H3), 11,60 (1H, s, H indólico); 13C NMR (DMSO, 75,5 MHz): O (ppm): 55,8 (3"-meloxi y 5"metoxi), 56,0 (S'-metoxi), 101,8 (C4'), 102,3 (C4"), 106,7 (C2), 107,0 (C2" y C6" ), 110,7 (C3'), 112,7 (C6'), 113,6 (Cl'), 118,9 (C1), 124,5 (C3a '), 127,6 (C2'), 132,7 (C7a'), 136,5 (C3), 136,9 (C1"), 154,9 (CS'), 161,0 (C3" y CS"); ESI-MS: miz 357,1 «(M+Nal\ HRESI-MS: miz 357,1219 (calc. para C20H18N~3Na, 357,1205; Anal. calc. para C20H18N20 2, 0,2 H~: C, 71,08; H, 5,49; N, 8,29; O, 15,15. Encontrado: C, 70,89; H, 5,23; N, 8,34.
Ejemplo 15
(Z)-2-( 1 H-indol-3-il )-3-pirimid in-5-il-acrilon itri lo;
H
1) Preparación de pirimidina-5-carbaldehído
Una disolución de S-bromo-pirimidina (5 g, 31,4 mmol, 1,0 eq .) en THF anhidro (300 mi) se puso en una atmósfera de argón en un matraz de fondo redondo de tres cuellos equipado con un termómetro de baja temperatura. La mezcla se enfrió hasta -100°C en un baño de EtOHfN2(1). A la disolución de 5-bromopirimidina se añadió una disolución de n-BuLi en hexano (20 mi, 1,6 M, 32,5 mmol, 1,0 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 20 minutos a 100°C y el organolitio que se formó se atrapó con una disolución de formiato de etilo (2,7 mi, 33,5 mmol, 1,1 eq.) en THF (10 mi). La reacción se agitó durante otros 20 minutos a 100°C y se inactivó con una disolución de ácido clorhídrico en éter (17 mi, 2M, 34 mmol). Después, se retiró el baño frío y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. La disolución se concentró a presión reducida, y después se trató con agua y carbonato de sodio acuoso saturado (10 mi). La mezcla se extrajo con dicloromelano y la capa orgánica se secó sobre MgS04. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente: CH2CI2/AcOEt, 60:40 a 50:50) para dar pirimidina-5-carbaldehido como cristales beige (1 ,2 g, 35%)
2) Preparación de (Z)-2-( 1 H-indol-3-il)-3-pirimidin-5-il-acrilonitrilo
ES 2 64l l82 T3
A una disolución de elanolalo de sodio (preparada a partir de sodio (53 mg, 2,3 mmol, 1,8 eq.) y etanol anhidro (10 mi)] se añadieron, en una atmósfera de argón, (1 H-indol-3-il}-acetonitrilo (200 mg. 1,3 mmol, 1,0 eq.) y, después de 10 minutos de agitación, pirimidina-S-carbaldehído (207 mg, 1,9 mmol, 1,5 eq.l. El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, y el producto bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de silíee (eluyente" CH2CI2/MeOH, 1 :99 a 2:98). El residuo se trituró con éter dietílico para dar el compuesto (15) como un polvo amarillo (65 mg, 21%). lH NMR (DMSO, 500 MHz): i5(ppm): 7,22 (1H, t, JS'-6' =Js'.4' =7,9 Hz, HS'), 7,27 (1H, t, Je'-s' =Je',l' = 7,9 Hz, H6'), 7,53 (1H, d, J7'-6' =7,9 Hz, HT), 7,81 (1H, s, H3), 788 (1H, s, H2'), 8,13 (1H, d, J4'-S' =7,9 Hz, H4'), 9,19
(1 H, s, H2"), 9,25 (1 H, s, H4" y H6"), 11,87 (lH, s, H indólico); 3C NMR (DMSO, 75,5 MHz): i5 (ppm): 113,9 y 114,3 (C2 ye3'), 116,5 (CT), 121 ,6 (C1), 123,6 (C4'), 124,8 (CS'), 126,7 (C6'), 127,3 (C3a'), 131,9 (C2'), 132,3 (e3), 133,3 (C5"), 141,2 (C7a'), 159,8 (C4" Y C6"), 161,4 (C2" ); TLC: Rf =0,47 (CH2e12 96fMeOH 4); MS: ESI: mlr 245,0 ([M-Hr ); HRMS (ESI): cale, para C1SH9N4: miz =245,0827, encontrado: 245,0818; IR Vmax (cm-1): 2,219 (veN); P,f. 231°C,
Ejemplo 16
(Z}-2-(S-m etoxi-1 H-indol-3-il)-3-pirimid in-5-il-acrilon itri lo;
A una disolución de etanolato de sodio [preparada a partir de sodio (44 mg, 1,9 mmol, 1,8 eq.) y etanol anhidro (10 mi)] se anadieron, en una atmósfera de argón, (5-metoxi-1 H-indol-3-il}-acetonitrilo 8a (200 mg, 1,1 mmol, 1,0 eq.) y, después de 10 minutos de agitación, pirimidina-5-carbaldehído (207 mg, 1,9 mmol, 1,5 eq.). El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. El disolvente se retiró a presión reducida, y el producto bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de silice (eluyente' CH2CI2/MeOH, 2:98 a 3:97). El residuo se trituró con éter dietílico para dar el compuesto (16) como un polvo amarillo (60 mg, 20%). lH NMR (DMSO, 500 MHz): i5 (ppm): 3,84 (3H, s, s'-metoxí ), 6,92 (1 H, dd, Je'.7' = 8,5 Hz, Je'.4' = 1,8 Hz, H6' ), 7,42 (1H, d, Jl'-6' = 8,5 Hz, H7'), 7,52 (1H, d, J4'-6' = 1,8 Hz, H4'), 7,74 (1H, s, H3), 7,83 (1H, s, H2'), 9,18 (1 H, s, H2'), 9,24 (1H, s, H4" y H6"), 11,74 (1 H, s, H indólico); 13C NMR (DMSO, 75,S MHz): O (ppm): 59,6 (S'· metoxi), 106,1 (C4'), 114,0 y 114,1 (C2 y C3'), 116,4 (C6'), 117,2 (CT), 121,6 (C1), 127,8 (C3a'), 131,9 (e3), 132,3 (C2'), 133,4 (CS"), 136,3 (C7a'), 158,6 (C5'), 159,8 (C4" Y C6"), 161,4 (C2"); TLC: Rf: 0,24 (CH2CI2 96fMeOH 4); MS: ES!: miz: 275,1 (IM-Hn; HRMS (ESt): cale. para e 1eH11N4 0: miz = 275,0933, encontrado: 275,0922; IR Vmax (cm'\ 2.217 (v O~); Pf 214°C
Ejemplo 17
2-( 1 H-indol-3--il)-3--pirid in-3--il-propionitrilo :
A una disolución de (Z)-2-(1 H-indol-3-il}-3-piridin-3-il-acrilonitrilo (compuesto del ejemplo 2) (200 mg, 0,82 mmol, 1 eq.) en una mezcla de THF (3 mi) y metanol (0,6 mi) se añadió, en una atmósfera de argón, borohidruro de sodio (69 mg, 1,83 mmol, 3 eq.). La mezcla de reacción se agitó bajo irradiación de microondas durante 60 minutos a 115°C y después se inactivó con salmuera después de enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y cloruro de amonio acuoso saturado, y después se secó sobre MgS04. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente: heptano/EtOAc, 60:40 a 20:80) para dar el compuesto (17) como un polvo beige (80 mg, 40%). lH NMR (DMSO, 500 MHz): i5 (ppm): 3,32 (2H, m, 2H3), 4,77 (1H, t, h3 =7,3 Hz, H2), 7,07 (1H,t, Js'_ 6' = Js '.4' =7,9 Hz, HS'), 7,33 (2H, m, H2' y HS"), 7,41 (1H, d, JT-6' = 7,9 Hz, H7'), 7,70 (2H, d, J4"s' :: 7,9 Hz, J4"',S" :: 7,9 Hz, H4' y H4"), 7,45 (2H, m, H2" y H6"), 11,17 (lH, s, H indólico); 13C NMR (DMSO, 75,5 MHz): i5 (ppm): 29,4 (C2), 35,7 (C3), 108,1 (C3'), 111 ,9 (CT), 118,3 (C4'), 119,1 (CS'), 121 ,0 (C1 ), 121 ,7 (C6'), 123,3 (CS"), 123,8 (C2'), 125,1 (C3a'), 133,1 (C3"), 136,3 (C7a'), 136,7 (C4"), 148,0 (C6"), 150,2 (e2"). TLC: Rf: 0,15 (heptano 30/EtOAc 70). SM: ES I: mfz: 248,1 ({M+Hn; HRMS (ESI)' calc. para C16H14N3" mfz =248,1188, encontrado: 248,1195; IR v"""X (cm' 5
ES 2 64l l82 T3
1): 2.239 (v eN); P.f. 1380C.
Ejemplo 18
2-( 5-meloxi·1 H-indol-3-il}-3-pirid in-3-il-propion ¡trilo;
A una disolución de (Z)-2-(5-meloxi-1H-indol-3-il)-3-piridin-3-il-acrilonitrilo (compuesto del ejemplo 4) (150 mg, 0,55 mmol, 1 eq.) en una mezcla de THF (6 mi) y metanol (1,2 mi) se añadió, en una atmósfera de argón, borohidruro de sodio (69 mg, 1,83 mmol, 3 eq.l. La mezcla de reacción se calentó a 60°C. Se añadió una segunda cantidad de borohidruro de sodio (1 eq.) después de agitar durante 19 horas. La reacción se siguió durante 22 horas (41 horas en lolal) a 60°C y después, se ¡nactivó con salmuera después de enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y cloruro de amonio acuoso saturado, y después se secó sobre MgS04. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de silice (eluyente: heptanofEtOAc, SO:40 a 20:80) para dar el compuesto (18) como un polvo beige (115 mg, 75%). lH NMR (OMSO, 300 MHz): i5 (ppm): 3,31 (2H, m, 2H3), 3,77 (3H, s, 5'-metoxi), 4,77 (1H,t, J2.3 =7,5 Hz, H2), 6,78 (1H, dd, Je'.7' =8,8 Hz, Je'.4' =2,4 Hz, H6'), 7,12 (1H, d, J4,.6' =2,4 Hz, H4'), 7,28 (1 H, s, H2), 7,29 (1 H, d, J7'.6' =8,8 Hz, H 7'), 7,32 (1 H, dd, Js".4" =7 ,8 Hz, Js".6-=4,8 Hz, H5"), 7,S9 (1 H, dt, J4".5-=7,8 Hz, J4··-tI" = J4··.~" o: 2,1 Hz, H4"), 8,45 (2H, m, H2" y H6"), 11 ,01 (1H, s, H indólico); 13C NMR (OMSO, 75,S MHz): i5 (ppm): 29,24 (C2), 35,64 (C3), 55,4 (5'-metoxi ), 100,1 (C4'), 107,9 (C3'), 111,8 (C6'), 112,6 (C7'), 121,0 (C1 ), 123,3 (C5" ), 124,3 (C2'), 125,5 (C3a'), 131,3 (e7a'), 133,1 (C3" ), 136,7 (C4" ), 148,0 (CS"), 150,3 (C2 "), 153,4 (C5'). TLC · Rf: 0,13 (heptano 30fEtOAc 70). MS: ESI: miz: 278,1 ([M+Hfl, 300,1 ([M+Na]\ HRMS (ESI)· calc. para C17H1SN30· miz =278,1293, encontrado: 278,1304; IR v_ x (cm'\ 2.237 (v CN) . P.f. 129°C
Ejemplo 19
(Z}--3-( 1 H-indol-3-il}--2-pirid in-3--il-acrilonitri lo;
A una disolución de etanolato de sodio [preparada a partir de sodio (64 mg, 2,8 mmol, 1,S eq.) en etanol anhidro (15 mi)] se añadieron, en una atmósfera de argón, piridin-3-il-acetonitrilo (235 ~I , 2,2 mmol, 1,S eq.) y, después de 10 minutos de agitación, 1H-indol-3-carbaldehido (200 mg, 1,4 mmol, 1,0 eq.). El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Se añadieron piridina-3--acetonitrilo (1,0 eq.) y sodio (1,5 eq.) después de agitar durante 21 h, Y sólo sodio (1,5 eq.) después de agitar durante 47 horas. La reacción se siguió durante 89 horas (136 horas en total) a temperatura ambiente, el disolvente se retiró a presión reducida, y el producto bruto se purificó por cromatografia de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente· CH,Cb/MeOH, 1:99 a 3:97). El residuo se trituró con diclorometano para dar el compuesto (19) como un polvo amarillo (230 mg, 68%). lH NMR (OMSO, 300 MHz): i5 (ppm): 7,20 (1H, t, Js'.6' =Js'.4' =7,2 Hz, HS'), 7,25 (1 H, t, Je'.s' =J6'.7' = 7,2 Hz, H6'), 7,49 (1H, J5".4-=8,1 Hz, Js".6-=4,8 Hz, HS"), 7,53 (1H, d, J T.6' =7,2 Hz, HT), 8,11 (1H, d, J4'.S' =7,2 Hz, H4'), 8,16 (1H, d, J4"S =8,1 Hz, H4"), 8,37 (1H, s, H), 8,42 (1H, s, HZ), 8,54 (dd, Je--s-=4,8 Hz, Je-.4-= 1,4 Hz, HS"), 8,99 (d, Jz-.4-= 2,4 Hz, HZ'), 12,06 (1 H, s, H indólico). \3C NMR (OMSO, 75,S MHz): i5 (ppm): 98,9 (C3'),
110.8 (C2). 112.3 (C7'). 118.9 (C4'). 119.3 (C1 ). 120.8 (CS'). 122.9 (C6'). 123.8 (CS"). 127.2 (C3a'). 127,7 (C2').
130,4 (C3"), 132,2 (C4"), 135,8 (C7a'), 136,2 (C3), 146,0 (C2"), 148,5 (C6"). TLC: Rf: 0,32 (CH2CI2 98fMeOH 2). MS: ESI: 244,0 {M-H]' HRMS (ESI): calc. para C16Hl0N3: miz =244,0875, encontrado: 244,0880. Microaná lisis: Calc para C16Hl1N30,1 H20%: C 77,78, H 4,57; N 17,01 Encontrado %: C 77,71; H 4,73; N 17,16; IR Vmax (cm-\ 2.205 (v eN). P.f. 18goC.
Ejemplo 20
ES 2 64l l82 T3
3-( 1-cia n0-2 -(piridin-3-il )vinil)-1 H-indol-5-ilacelalo;
El 3-(1-ciano-2-(piridin-3-il)vinil}-1H-indol-S-ilacetato puede prepararse según el esquema a continuación.
CH3COCI, NEis
THF, O e
lh 95%
1) Preparación de (Z)-2-(5-hidroxi-1 H-indol-3-il}-3-piridin-3-il-acrilonilrilo
A una mezcla de (Z)-2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3-piridin-3-il-acrilonitrilo (compuesto del ejemplo 4) (175 mg, 0,6 mmol, 1,0 eq.) en diclorometano anhidro (2 mi) enfriada a -78°C (baño de hielo seco/etanol) se añadió, en una atmósfera de argón, una disolución de tribromuro de boro 1M en diclorometano (2 mi, 2,0 mmol, 3,2 eq.l. la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se ¡nactivó con etanol. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente: CH2CI2t'MeOH, 95:5 a 93:7) para dar (Z}-2-(5-hidroxi-1 H-indol-3-il)-3-piridin-3-il-acrilooitrilo como un polvo amarillo (150 mg, 91 %).
2) Preparación de 3-(1-ciano-2-(piridin-3-il)vinil }-1 H-indol-5-ilacetato
A una disolución de (Z)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)-3-piridin-3-il-acrilonitril0 (100 mg, 0,38 mmol, 1,0 eq.) en THF anhidro (10 mi) mantenida a OOC se añadieron, en una atmósfera de argón, trietilamina (58 !JI, 0,42 mmol, 1,1 eq.) y, después de 20 minutos de agitación, cloruro de acetilo (30 !JI, 0,42 mmol, 1,1 eq.). El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se agitó a OOC durante 1 hora, y después se inactivó con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo '1 la capa orgánica se lavó con salmuera, '1 después se secó sobre MgS04. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente: CH2C1.z/EtOH, 98:2 a 92:8) para dar, después de trituración con éter dietílico, el compuesto (20) como un polvo amarillo (110 mg, 95%). TLC: Rf: 0,30 (CH2CI2 96/EtOH 4); pf: 228°C; IR v_ x (cm·\ 1.754 (v c:o), 2.218 (v CN); lH NMR (DMSO, 300 MHz): c5 (ppm): 2,30 (3H, s, CH3 del acetilo), 7,01 (1H, dd, J6-7 =8,9 Hz, J6-4 = 1,9 Hz, H6), 7,51 (1 H, d, JH1 =8,9 Hz, H7), 7,54 (1H, dd, JS"-4·· =8,1 Hz, JS"".{I" =4,9 Hz, H5"), 7,77 (1H, s, H3), 7,81 (1H, d, J4.{1 = 1,9 Hz, H4), 7,91 (1H, s, H2), 8,33 (1H, d, J4"-s·· =8,1 Hz, H4"), 8,59 (1H, d, Je".s·· = 4,9 Hz, H6"), 8,99 (1H, d, J2"-4" = 1,3 Hz, H2"), 11 ,90 (1H, s, H indólico); 13C NMR (DMSO, 75,5 MHz): c5 (ppm) 21,4 (CH3 del acetilo), 108,2 (C2'), 111,1 (C3), 112,5 (C6), 113,4 (C7), 117,8 (C4), 118,4 (C1 '), 124,0 (C3a'), 124,1 (C5"), 129,0 (C2), 131,2 (C3" ), 133,3 (C3'), 135,1 (C4"), 135,5 (C7a'), 145,5 (C5), 150,1 (C6"), 150,5 (C2"), 170,3 (CO del acetilo); ESI-MS: miz 304,1 ([M+Hf), 326,1 ([M+Nal\ HRESI-MS: miz 304,1091 (calc. para ClsH14N302, 304,1086),326,0895 (calc. para C1sH13N302Na, 326,0905); Anal. calc. para C1sH13N30 2, 0,2 H20: C, 70,44; H, 4,40; N, 13,69 ; O, 11,47. Encontrado: C, 70,51; H, 4,43; N, 13,43.
Ejemplo 21
3-( 1-cia no-2 -(piridin-3-il )vinil)-1 H-indol-5-i I-m etoxiacetato;
El 3-(1-ciano-2-(piridin-3-il)vinil}-1H-indol-5-il-metoxiacetato puede prepararse segun el esquema a continuación
V ~N
CH3OCH2COCI,
NEt3 THF, TA
H
H
- -
- 30h
HN
O
77%
?'
Jl-.,OCH3
OH '" O
A una disolución de (Z)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)-3-piridin-3-il-acrilonitrilo (véase el ejemplo 20) (80 mg, 0,31 mmol, 1,0 eq.) en THF anhidro (10 mi) mantenida a OOC se añadieron, en una atmósfera de argón, trietilamina (94 !JI, 0,68 mmol, 2,2 eq.) y, después de 20 minutos de agitación, cloruro de 2-meloxiacetilo (62 !JI, 0,68 mmol, 2,2 eq.). El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 horas, 'f después se inactivó con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre MgS04. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente: heptano/EtOAc,
60:40 a 30:70) para dar, después de trituración con éter dietílico, el compuesto (21) como un polvo amarillo (80 mg,
ES 2 64l l82 T3
•
"
-
77%). Pf: 184°C; IR Vmu (cm-1): 1.766 (v c:o), 2.218 (v eN); lH NMR (DMSO, 300 MHz): ti (ppm): 3,41 (3H, S, eH) del metoxi), 4,37 (2H, s, CHz), 7,05 (1H. dm, J6-7 =8,9 Hz, H6), 7,53 (1H, d, J7.{1 =8,9 Hz, H7l, 7,55 (1H. m, H5"), 7,77 (1 H, s, H3), 7,85 (1 H, m, H4), 7,92 (1 H, s, H2), 8,32 (1H, dm, J4"-5" =8,1 Hz, H4" ), 8,59 (1 H, d, J6'-5' =4,9 Hz, H6"), 8,98 (1H, s, H2"), 11,93 (1 H, s, H indólico); 13e NMR (DMSO, 75,5 MHz): i5 (ppm): 59,1 (CH¡), 69,5 (eH3 del meloxi), 108,2 (e2'), 111,1 (C3), 112,4 (C6), 113,5 (el), 117,6 (C4), 118,4 (C1 '), 124,1 (e3a'), 124,2 (es"), 129,1 (e2), 133,4 (C3"), 133,4 (e3'), 135,2 (C4"), 135,6 (C7a'), 144,9 (es), 150,2 (C6"), 150,4 (e2"), 170,1 (ca del acetilo); ESI-MS' miz 334,1 ([M+H]'), 356,1 ([M+NarJ; HRESI-MS: miz 356,1023 (calc. para C19H1sN303Na, 356,1011).
Ejemplo 22
(Z)-2-( 5-etoxi-1 H-indol-3-il )-3-piridin-3-il-acrilooilrilo;
El (Z)-2-(S-etoxi+ 1 H-indol-3-il)-3-piridin-3-il-acrilonitrilo puede prepararse según el esquema a continuación
1)~OJ,EtI
1) q<x:z0.OI'.MJ>
r
'N
DMSO
TA,""th
TA,2411
~
2)NaQHa;¡ 1M
H
/2)MeOttI
... "" DMSO )
·TA.~h
OH TA, 1h
1) Preparación de 3-(1-ciano-2-(piridin-3-il)vinil)-S-hidroxi~1 H-indol-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de (Z) -2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)-3-piridin-3-il-acrilooitrilo (véase el ejemplo 20) (850 mg, 3,3 mmol, 1,0 eq.) y (BochO (1 ,53 mi, 7,2 mmol, 2,2 eq.) en THF anhidro (60 mi) se añadió, en una atmósfera de argón, DMAP (80 mg, 0,65 mmol, 0,2 eq.). La mezcla se agitó durante 1 hora, y después se inactivó con disolución acuosa de bicarbonato. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y después se evaporó. Al residuo recogido en THF (30 mi) se añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (30 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas y después se inactivó con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó y se secó con MgS04. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente: CH2CI2IEtOH, 98:2 a 96:4) para dar 3-(1-ciano-2-(piridin-3-il)vinil)-5-hidroxi-1H-indol-1-carboxilato de tercbutilo como molas amarillas (800 mg, 68%)
2) Preparación de (Z)-2-(S-etoxi-1 H-indol-3-il)-3-piridin-3-il-acrilonitrilo
A una disolución de 3-( 1-ciano-2-(piridin-3-il)vinil}-5-hidroxi-1 H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (110 mg, 0,30 mmol, 1,0 eq.) y yoduro de etilo (32 ~I, 0,40 mmol, 1,3 eq.) en DMSO (8 mi) se añadió carbonato de potasio (100 mg, 0,73 mmol, 2,4 eq.). El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas antes de añadirse metanolalo de sodio (41 mg, 0,75 mmol, 2,5 eq.). La reacción se siguió a temperatura ambiente durante 1 hora, y después se inactivó con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera, y después se secó sobre MgS04. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente: heptano/EtOAc, 60:40 a 40:60) para dar, después de trituración con éter dietílico, el compuesto (22) como un polvo amarillo (60 mg, 69%). P.f: 196OC; IR Vma~ (cm-1): 2.216 (vcr.~); lH NMR (DMSO, 300 MHz): O (ppm): 1,36 (3H, 1, J9'-6' = 7,0 Hz, 3H9'), 4,10 (2H, q, JS'_9' = 7,0 Hz, 2H8'), 6,90 (1 H, dd, JS'_7' = 8,9 Hz, JS'-4' = 2,1 Hz, H6'), 7,40 (1H, d, Jr-6' = 8,9 Hz, H7'), 7,48 (1H, d, J4'-6' = 2,1 Hz, H4'), 7,54 (1H, dd, JS"-4" = 7,9 Hz, JS"-6" = 4,7 Hz, H5"), 7,74 (1H, s, H3), 7,78 (1H, s, H2'), 8,32 (1H, d, J4"-5" =8,1 Hz, H4"), 8,58 (1H, dd, JS"-5" =4,8 Hz, JS"-4"' = 1,6 Hz, H6"), 8,98 (1H, d, J2"-4" = 2,3 Hz, H2"), 11,65 (1H, s, H indólico); 13C NMR (DMSO, 75,5 MHz): i5 (ppm): 15,3 (C9'), 64,1 (C8'), 103,3 (C4'), 108,7 (C2), 110,6 (C3'), 113,3 (C6'), 113,6 (C7'), 118,6 (C1), 124,1 (CS"), 124,5 (C3a'), 128,1 (C2'), 131,4 (C3" ), 132,7 (C3 y C7a'), 135,1 (C4"), 150,0 (C6"), 150,4 (C2" ), 154,2 (C5'); ESI-MS' miz 290,1 «(M+Hn, 312,1 ([M+Naf); HRESI-MS' miz 290,1293 (calc. para ClsH1SN30, 290,1293)
Ejemplo 23
(Z)-2-( 5-isopropoxi-1 H-indol-3-il )-3-piridin-3-il-acrilooitrilo;
El (Z)-2-(S-isopropoxi-1H-indol-3-il)-3-piridin-3-il-acrilonitrilo puede prepararse según el esquema a continuación.
ES 2 64l l82 T3
,
tJ~O.Df!W'
, ? N
N
,
THI'
1) KpJ3. ~PrI
TA,'l h
DMSO
~\
- -
- ~
TI\. ,.,
H ,
21 NaOH 3Q. 1M
- -
- ,,< ....
H
2)MeOf'Q
T.... 4Ilh
HN
b " O"'"
OH al
,,%
TI\., 1h
""
A una disolución de 3-( 1.ciano-2-(piridin-3-il)vinil}-5-hidroxi-1 H-indol-1-carboxilalo de lerc·bulilo (véase el ejemplo 22)
(110 mg, 0,30 mmol, 1,0 eq.) y yoduro de isopropilo (40 !JI, 0,40 mmol, 1,3 eq.) en DMSO (8 mi) se añadió
carbonato de potasio (1 00 mg, 0,73 mmol, 2,4 eq.). El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 24 horas antes de añadirse melanolalo de sodio (41 mg, 0,75 mmol, 2,5 eq.). La
reacción se siguió a temperatura ambiente durante 1 hora, y después se ¡nactivó con una disolución acuosa
saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con salmuera, y
después se secó sobre MgS04. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía
de desarrollo rápido en columna de gel de silice (eluyente: heptano/EtOAc, 60:40 a 40:60) para dar, después de
trituración con éter dietílico, el compuesto (23) como un polvo amari llo (50 mg, 55%). TLC: Rf = 0,25 (heptano
40/EtOAc 60); pf: 211°C; IR Vmax (cm-1): 2.218 (vo~); lH NMR (DMSO, 300 MHz): c5 (ppm): 1,29 (6H, d, J 9·-S· =J 9·-S· =
6,1 Hz, 3H9' y 3Hl0'), 4,65(1H, h, J S·.9· =JS·.9· = 6,1 Hz, Ha'), 6,90 (1H, dd, Je·.r = a,9 Hz, J e·-4· =2,1 Hz, H6'), 7,39
(1H, d, J T-e· = 8,9 Hz, Hl'), 7,51 (1H, d, J4·-e· = 2,1 Hz, H4'), 7,54 (1H, dd, J 5""-4" = 7,9 Hz, J5""-S·· ; 4,9 Hz, H5"), 7,73
(lH, s, H3), 7,79 (1H, s, H2'), 8,32 (1H, d, J4··.S"" = 7,9 Hz, H4"), 8,59 (lH, dd, Je""-5" = 4,9 Hz, J e"-4·· = 1,2 Hz, H6"), 8,98
(1 H, d, J 2""-4.. = 1,6 Hz, H2"), 11,64 (1 H, s, H indólico); 13C NMR (DMSO, 75,S MHz): c5 (ppm): 22,S (C9' y Cl0'), 70,7
(C8'), 105,9 (C4'), 108,7 (C2), 110,6 (C3'), 113,6 (C6'), 114,6 (Cl'), 118,6 (C1), 124,1 (CS"), 124,6 (C3a'), 128,1
(C2'), 131,4 (C3"), 132,7 (C3), 132,9 (C7a'), 135,1 (C4" ), 150,0 (C6"), 150,4 (C2" ), 152,9 (C5'); ESI-MS · miz 304,1
«(M+Hn, 326,1 «M+Naf); HRESI-MS: miz 304,1448 (cale. para C19H1sN30 , 304,1450).
Ejemplo 24
(Z)-2-( 5-cloro-l H-indol-3-il )-3-pirid in-3-il-acrilon itrilo;
El (Z)-2-(5-cloro-1H-indol-3-il)-3-piridin-3-il-acrilonitrilo puede prepararse segun el esquema a continuación.
1'"
1) H~éIq . 37%, ~N
HN(CH3l2 aq. 40%
N
I\oOH
M.oNa
~\
el
ElOH, 50 CTA, 6h
,
H
2~ CHal
,,Oh%
ToIueno lCHz02
HN ,y~ TA, 12h
3) TMSCN, TBAF 1 M CI
THF
TA, 4h
63%
1) Preparación de (5-cloro-l H-indol-3-il}-acetonitrilo
A una disolución de S-cloroindol (1 ,0 g, 6,8 mmol, 1,0 eq.) en una mezcla de ácido acético (2 mi) yagua (1 mi) se añadieron, a OOC, formaldehído (720 ¡JI, 37% en H.O, 8,9 mmol, 1,3 eq.) y dimetilamina (1,23 mi, 40% en H.O, 10,9 mmol, 1,7 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y después se inactivó con hielo e hidróxido de sodio acuoso 5 M. La mezcla se extrajo con diclorometano y después la capa orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó parcialmente. A la disolución se añadieron gramina en diclorometano (20 mi), en una atmósfera de argón, tolueno anhidro (40 mi) y yoduro de metilo (824 ¡JI, 13,2 mmol, 2,0 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y después se concentró a presión reducida. Al residuo recogido en THF anhidro (60 mi) se añadieron, en una atmósfera de argón, TMSCN (1,25 mi, 9,9 mmol, 1,5 eq.) yTBAF (19,9 mi, 1M, 19,9 mmol, 3,0 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después se concentró a presión reducida. El
ES 2 64l l82 T3
producto bruto se recogió en acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con disolución acuosa de bicarbonato y después se secó sobre MgS04_El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo por filtración en almohadilla de gel de sílice (eluyente: EtOAc) para dar (S-cloro-1 H-indol-3-il}-acetonilril0 como un sólido beige (0,80 9, 63%)
2) Preparación de (Z)-2-(5-cIOfO-1 H-indol-3-il)-3-piridin-3-il-acrilonitrilo
A una disolución de melanolalo de sodio (213 mg, 3,9 mmol, 1,5 eq .) en etanol anhidro (40 mi) se añadieron, en una atmósfera de argón, (5--cloro-1H-indol-3-il}-acetonitril0 (500 mg, 2,6 mmol, 1,0 eq-l y, después de 30 minutos de agitación, piridina-3-carbaldehído (493 !JI, 5,3 mmol, 2,0 eq.l. El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se calentó a 50°C durante 3 horas. La reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y después el disolvente se retiró a presión reducida y el producto bruto se recogió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04 y después se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente: CH2CI2/EtOH, 98:2 a 93:7) para dar el compuesto (24) como un polvo amarillo (670 mg, 91%). TLC: Rf =0,30 (CH2CI2 96fEtOH 4); IR v"""X (cm-1): 2.217 (v CN); lH NMR (DMSO, 300 MHz): ti (ppm): 7,26 (1H, d, Je·.7" = 8,9 Hz, H6'), 7,53 (1H, d, J7"-6. = 8,9 Hz, H7'), 7,55 (1H, m, H5"), 7,84 (1H, s, H3), 7,93(1H, s, H2'), 8,13 (1H, s, H4'), 8,34 (1H, d, J4"-$" = 7,9 Hz, H4"), 8,60 (1H, d, J6··S =4,7 Hz, H6"), 9,00 (1H, s, H2"). 11,99 (1H, s, H indólico); 13C NMR(DMSO, 75,5 MHz): ti (ppm): 107,8 (C2), 110,7 (C3'), 114,5 (CT), 118,4 (C1), 119,3 (C4'), 123,2 (C6'), 124,1 (C5"), 125,0 (C3a'), 125,9 (C5'), 129,2 (C2'), 131,2 (C3"), 134,1 (C3), 135,2 (C4" ), 136,2 (C7a'), 150,2 (C6"), 150,5 (C2"); ESI-MS: miz 280,1 ([M+Hn HRESI-MS: miz 280,0641 (calc. para CI6HllN33SCI, 280,0642); Ana l. cal. para CI6HIOCIN3, 0,2 H20: C, 67,83; H, 3,70; N, 14,83. Encontrado: C, 67,88; H, 3,64; N, 14,91
Ejemplo 25
(Z}-2-( 5-fluoro-1 H-indol-3-il)-3-pirid in-3-il-acrilonitri lo;
El (Z}-2-(5-fluoro-1 H-indol-3-il)-3-piridin-3-il-acrilonitrilo puede prepararse según el esquema a continuación:
1) H2GO aq. 37%, "N
e
HN(CH3l2 aq. 40%
Ftb AoOH
MoC'"
~
TA, 6h
EIOH, 50 G
3h
2)CH31
,,%
ToIueno lCH2C1 2
N H TA. I2h
3) TMSCN, TBAF 1 !JI mF
F
TA,4h 61%
1) Preparación de (5-fluoro-1 H-indol-3-il}-acetonitrilo
A una disolución de 5-f1uoroindol (0,9 g, 6,8 mmol, 1,0 eq.) en una mezcla de ácido acético (2 mi) yagua (1 mi) se añadieron, a OOC, formaldehído (720 jJl, 37% en H20, 8,9 mmol, 1,3 eq .} y dimetilamina (1,23 mi, 40% en H20, 10,9 mmol, 1,7 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y después se inactivó con hielo e hidróxido de sodio acuoso 5 M. La mezcla se extrajo con diclorometano y después la capa orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó parcialmente. A la disolución se añadieron gramina en diclorometano (20 mi), en una atmósfera de argón, tolueno anhidro (40 mi) y yoduro de metilo (824 jJl, 13,2 mmol, 2,0 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y después se concentró a presión reducida. Al residuo recogido en THF anhidro (60 mi) se añadieron, en una atmósfera de argón, TMSCN (1,25 mi, 9,9 mmol, 1,5 eq.) yTBAF (19,9 mi, 1M, 19,9 mmol, 3,0 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después se concentró a presión reducida. El producto bruto se recogió en acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con disolución acuosa de bicarbonato y después se secó sobre MgS04. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente: heptano/CH2Cl2, 80:20 a 40:60) para dar (5-fluoro-1H-indol3-il)-acetonitrilo como un aceite beige (0,70 g, 61%)
2) Preparación de (Z)-2-(5-fluoro-1 H-indol-3-il}-3-piridin-3-il-acrilonitrilo
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A una disolución de melanolato de sodio (233 mg, 4,3 mmol, 1,5 eq .) en etanol anhidro (40 mi) se añadieron, en una atmósfera de argón, (5-nuoro-1H-indol-3-il}-acetonitrilo (500 mg, 2,9 mmol, 1,0 eq.) y, después de 30 minutos de agitación, piridina-3-carbaldehído (539 !JI, 5,7 mmol, 2,0 eq.l. El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se calentó a 50°C durante 3 horas. La reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y después el disolvente se retiró a presión reducida y el producto bruto se recogió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04 y después se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de silice (eluyente: CH¡CI2fEIOH, 98:2 a 95:5) para dar el compuesto (25) como un polvo amarillo (480 mg, 64%). TLC: Rf =0,35 (CHzClz 96fEtOH 4); IR Vmax (cm-1): 2.215 (v CN); lH NMR (DMSO, 300 MHz): fi (ppm): 7,11 (1H, td, J6·.7" =J6·.F =9,0 Hz, Je·.4· =2,1 Hz, H6'), 7,49 a 7,56 (2H, m, H7' y H5"), 7 ,79 (1 H, s, H3), 7,90 (1H, m, H4'), 7,91 (1H, s, H2'), 8,34 (1H, d, J4"-5"" = 8,1 Hz, H4"), 8,59 (1H, dd, J6"-5·· = 4,7 Hz, Je""-4"" = 1,3 Hz, H6't, 9,~1 (1H, d, J-;-4" = 1,9 Hz, H2" ), 11,89 (\H, 5,_H indÓliCO);, 13C NMR (DM~O, 7~,5 MHz): fi,(ppm): 105,3 (1C, d, JC-F -25 Hz, C4 ), 108,1 (C2), 111 ,3 (1C, d, JC.F -27 Hz, C6 ), 114,1 (1C, d, JC.F -10 Hz, C7 ), 118,4 (C1 ), 124,1 (C3a ' y C5"), 129,5 (C2'), 131,2 (C3"), 133,3 (C3), 134,4 (C7a'), 135,1 (C4" ), 150,1 (C6" ), 150,5 (C2"), 158,3 (1C, d, lJC-F = 233 Hz, C5'); ESI-MS: miz 264,1 ([M+H]'); HRESI-MS: miz 264,0940 (calc. para CI6Hl1N3F, 264,0937).
Ejemplo 26
(Z)-2-(6-m etoxi-1 H-indot-3-il)-3-piridin-3-il-acrilonitrilo;
El (Z)-2-(6-metoxi-1 H-indol-3-il)-3-piridin-3-il-acrilonitrilo puede prepararse según el esquema a continuación
1) CHl'
ToIueno
TA, 16h
H,co~ h1
N 2) TMSCN, TBAF 1M
H THF
TA.4h
OCH,
1) Preparación de (6-metoxi-1H-indol-3-il)-acetonitrilo
A una disolución de 6-metoxigramina (1,0 g, 4,9 mmol, 1,0 eq.) en una mezcla de diclorometano anhidro (16 mi) y tolueno (30 mi) se añadió, en una atmósfera de argón, yoduro de metilo (610 ~I , 9,8 mmol, 2,0 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se concentró a presión reducida. Al residuo recogido en THF anhidro (40 mi) se añadieron, en una atmósfera de argón, TMSCN (920 ~I , 7,3 mmol, 1,5 eq .) y TBAF (14,7 mi, 1M, 14,7 mmol, 3,0 eq .). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después se concentró a presión reducida. El producto bruto se recogió en acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con disolución acuosa de bicarbonato y después se secó sobre MgS04. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente: EtOAc) para dar (6-metoxi-1 H-indol-3il)-acetonitrilo como un polvo beige (0,87 g, 95%). P.f.. 100°C.
2) Preparación de (Z)-2-(6-metoxi-1 H-indol-3-il)-3-piridin-3-il-acrilonitrilo
A una disolución de metanolato de sodio (300 mg, 5,6 mmol, 2,1 eq .) en etanol anhidro (40 mi) se añadieron, en una atmósfera de argón, (6-metoxi-1H-indol-3-it)-acetonitrilo (500 mg, 2,7 mmol, 1,0 eq.) y piridina-3-carbaldehído (379 !JI, 4,0 mmol, 1,5 eq.). El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas La reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y después el disolvente se retiró a presión reducida y el producto bruto se recogió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04 y después se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyenle: CHzCIz{EtOH, 98:2 a 96:4) para dar el compuesto (26) como un polvo amarillo (600 mg, 81%). TLC: Rf = 0,25 (CH2Clz 96/EtOH 4); IR v"",X (cm-1): 2.216 (vo~); 1H NMR (DMSO, 300 MHz): 6 (ppm): 3,81 (3H, s, 6'.meloxi), 6,90 (1H, dd, JS·-4· =8,7 Hz, JS·.T· = 1,9 Hz, H5'), 6,99(1H, d, J7".s· = 1,9 Hz, H7'), 7,54(1H, dd, JS"-4-=7,9 Hz, JS"-6-= 4,9 Hz, H5"), 7,70_(1H, s, H2'):, 7,77 (1H, s, H3), 7,:9 (1H, d, J4·,-;S· = 8,7 Hz, H4'), 8,33. PH' .~3 J4"-5-= 7,9 Hz, H4"), 8,58 (1 H, d, Je"".s"" -4,9 Hz, H6 ), 8,98 (1 H, d, J2""-4" -1,7 Hz, H2 ), 11 ,58 (1 H, s, H mdollco), C NMR (DMSO, 75,5
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MHz): ZS (ppm): 55,2 (6'-metoxi), 95,3 (C4'), 108,2 (e2), 110,7 (CS' y e3'), 117,7 y 118,0 (C1 y CS'), 120,4 (C4'), 123,6 (es"), 126,2 (e2'), 130,8 (C3"), 131,8 (C3), 134,5 (C4"), 138,3 (C7a'), 149,5 (C6"), 149,9 (C2"), 156,3 (CS'); ESI-MS: miz 276,1 ({M+Hf); HRESI-MS: miz 276,1133 (calc. para Cl1H14N30 , 276,1137); Anal. calc. para C17H13N30, 0,1 H¡Ü: e, 73,68; H, 4,80; N, 15,16. Encontrado: e, 73,41, H, 4,97; N, 14,98.
Ejemplo 27
(Z)-2-( 4-m eloxi-1 H-indol-3-il)-3-piridin-3-il-acrilonitrilo;
El (Z)-2-(4-meloxi-1 H-indol-3-il}-3-piridin-3-il-acrilonitrilo puede prepararse según el esquema a continuación:
11 H2CO 3q. 37%.,
HN(CH3l2 aq_ 40%
OCH,
'oOH
TA,6h
2) CH31
N
loluenoICH:P2
H TA. l2h
3) TMSCN. TBAF 1M
THF
TA,4h
68%
1) Preparación de (4-metoxi-1H-indol-3-il}-acetonitrilo
eN
A una disolución de 4-metoxiindol (1,0 9, 6,S mmol, 1,0 eq.) en una mezcla de ácido acético (2 mi) yagua (1 mi) se añadieron, a OOC, formaldehído (720 ~I , 37% en H¡O, S,9 mmol, 1,3 eq.) y dimetilamina (1,23 mi, 40% en H¡O, 10,9 mmol, 1,6 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y después se inactivó con hielo e hidróxido de sodio acuoso 5 M. La mezcla se extrajo con diclorometano y después la capa orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó parcialmente. A la disolución se añadieron gramina en diclorometano (20 mi), en una atmósfera de arg6n, tolueno anhidro (40 mi) y yoduro de metilo (845 ¡JI, 13,6 mmol, 2,0 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y después se concentró a presión reducida. Al residuo recogido en THF anhidro (60 mi) se añadieron, en una atmósfera de argón, TMSCN (1,28 mi, 10,2 mmol, 1,5 eq.) y TBAF (20,4 mi, 1M, 20,4 mmol, 3,0 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después se concentró a presión reducida. El producto bruto se recogió en acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con disolución acuosa de bicarbonato y después se secó sobre MgS04. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo por filtración en almohadilla de gel de sílice (eluyente: EtOAc) para dar (4-metoxi-1H-indol-3-il)-acetonitrilo como un sólido beige (O,SO g, 68%).
2) Preparación de (Z)-2-(4-metoxi-l H-indol-3-il}-3-piridin-3--il-acrilonitrilo
A una disolución de metanolato de sodio (261 mg, 4,S mmol, 1,5 eq.) en etanol anhidro (40 mi) se añadieron, en una atmósfera de argón, (4-metoxi-1H-indol-3-il)-acetonitrilo (600 mg, 3,2 mmol, 1,0 eq.) y, después de 30 minutos de agitación, piridina-3-carbaldehido (90S ¡JI, 9,7 mmol, 3,0 eq.l. El aparato de reacción se protegiÓ de la luz y la mezcla se calentó a 60OC. Se añadieron varias cantidades de metanolato de sodio (4 x 1,0 eq.) y piridina-3--carbaldehído (4 x 1,0 eq.) después de agitar durante 24, 4S, 72 Y 96 horas respectivamente. La reacción se siguió durante 2 días (6 días en total) a 60uC y después se retiró el disolvente a presión reducida y el producto bruto se recogió en acelalo de elilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04 y después se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente: CH¡CI2fEtOH, 9S:2 a 97:3) para dar, después de trituración con éter dietílico, el compuesto (27) como un polvo ama rillo (510 mg, 5S%). TLC: Rf = 0,30 (CH2C1¡ 96fEtOH 4); pf: 177°C; l H NMR (DMSO, 500 MHz): (5 (ppm): 3,90 (3H, s, 4'-metoxi), 6,66 (IH, d, JS'-6' = 7,9 Hz, H5'), 7,07 (1H, d, J 7'-6' =7,9 Hz, H7'), 7,14 (1 H, t, J 6'-S' =J 6'_7' =7,9 Hz, H6'), 7,55 (1H, dd, J s-.4" =7,9 Hz, J S·'-6=4,9 Hz, H5"), 7,62 (IH, s, H2'), 7,7S (1 H, s, H3), S,31 (1H, d, J4".S" =7,9 Hz, H4"), 8,59 (1H, d, J 6"-S" =4,9 Hz, H6"), S,91 (1 H, s, H2"), 11,67 (1H, s, H indólico); 13C NMR (DMSO, 75,S MHz): i5 (ppm): 55,6 (4'-metoxi), 101,4 (C5'), 106,0 (CT), 10S,6 (C2), 111 ,9 (C3'), 114,7 (C3a'), 119,1 (C1), 124,1 (eS"), 124,3 (C6'), 126,6 (C2'), 131,1 (C3"), 134,9 (C4"), 13S,0 (C3), 139,0 (C7a'), 150,3 (C6"), 150,4 (C2"), 153,7 (C4'); ESI-MS· miz 276,1 ([M+Hf); 29S,1 «(M+Nal\ HRESI-MS· miz 276,1137 (calc. para C17HI4N:)O, 276,1137)
Ejemplo 28
(Z}-3-(6-fluoropiridin-3-il)-2-(5-m eloxi-1 H-indol-3-il)-acrilonitrilo;
El (Z)-3-(6-f1uoropiridin-3-il)-2-(5-meloxi-1 H-indol-3-il}-acrilonitrilo puede prepararse según el esquema a
continuación
f ~N
H,cO NoH ~ THF, Oe
H
4h
N I ..,N -
Boc HN ,,
Q
'"
F
"-OCH, 1) Preparación de 3-(cianometil)-5-meloxi-1 H-indol-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de (S-metoxi-1H-indol-3-il)-acetonilrilo (2,0 g, 11,0 mmol, 1,0 eq.) y (BochO (3,42 mi, 16,0 mmol, 1,5 eq.) en diclorometano anhidro (150 mi) se añadió, en una atmósfera de argón, DMAP (66 mg, 0,54 mmol, 0,05 eq.). La mezcla de reacción se agiló a temperatura ambiente durante 1 hora, y después se ¡nactivó con disolución de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04 y después se evaporó para dar 3-(cianometil)-5-metoxi.1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo como un polvo blanco (3,2 g, cuantitativo) Pt" 130°C.
2) Preparación de (Z)-3-(6-nuoropiridin-3-il}-2-(5-metoxi-1 H-indol-3~il}-acrilonitri lo
A una disolución de 3-(cianometil}-5-metoxi-1H-indol-1-carboxilato de lerc-butilo (719 mg, 2,51 mmol, 1,0 eq.) en THF anhidro (30 mi) se añadió, en una atmósfera de argón, NaH (106 mg, 80%, 3,52 mmol, 1,4 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hOfas, y después se enfrió hasta OOC antes de la adición de 6-fluora.piridina3-carbaldehído (440 mg, 3,52 mmol, 1,4 eq.) en THF anhidro (6 mi). El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se agitó a OOC durante 4 horas, y después se inactivó con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se agitó de nuevo a temperatura ambiente durante 4 horas y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó pOf cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente: CH2CI:z/EtOH, 98:2) para dar, después de trituración con éter dietílico, el compuesto (28) como un polvo amarillo (45 mg, 6%). IR Vmax (cm-1):
2.215 (v CN); lH NMR (DMSO, 300 MHz): O (ppm): 3,84 (3H, s, S·-metoxi), 6,91 (1H, dd, Je·.r =8,9 Hz, Je·-4·=2,1 Hz, H6'), 7,36 (1 H, dd, J5·-4·= 8,5 Hz, J5"_F =2,1 Hz, H5"), 7,41 (1 H, d, J]".{I. =8,9 Hz, HT), 7,49 (1 H, d, J4·.{I· =2,4 Hz, H4'), 7,76 (1H, s, H3), 7,78 (1H, s, H2'), 8~S2 (1H, td, J5""-4" =J5"_F = 10,1 Hz, J 4"".Z"" = 1,8 Hz, H4"), 8,67 (1H, d, JZ"-4" = 1,8 Hz, H2" ), 11,66 (1 H, s, H indólico); 1 C NMR (DMSO, 75,5 MHz): i5 (ppm): 55,6 (5'-metoxi), 102,0 (C4'), 108,2 (C2), 109,7 (1C, d, 2Je-F = 37 Hz, CS"), 110,0 (C3'), 112,4 (C6'), 113,2 (CT), 118,0 (C1 ), 124,0 (C3a'), 127,7 (C2'), 129,5 (1C, d, 4Je-F=4 Hz, C3"), 130,7 (C3), 132,3 (C7a'), 140,7 (1C, d, 3JC.F=8 Hz, C4"), 148,2 (1C, d, 3JC.F= 15 Hz, C2"), 154,6 (CS'), 162,6 (1C, d, lJe-F = 237 Hz, C6" ); ESI: 294,1 ([M+Hn, 316,1 ([M+Nan, 348,1 ([M+Na+MeOHf); HRESI-MS: miz 294,1052 (calc para CI7H13N30F, 294,1043)
Ejemplo 29
(Z}-2-{5.hid roxi-1 H-indol-3-il)-3-piridin-3-il-acrilonitrilo;
H H
A una mezcla de (Z)-2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)-3-piridin-3-il-acrilonitrilo (175 mg, 0,6 mmol, 1,0 eq.) en diclorometano anhidro, (2 mi) enfriada hasta -7SOC (baño de hielo seco/etanol) se añadió, en una atmósfera de argón, una disolución de tribromuro de boro 1 M en diclorometano (2 mi, 2,0 mmol, 3,2 eq.) La mezcla de reacción se agitó a
ES 2 64l l82 T3
temperatura ambiente durante 18 horas y después se ¡nactivó con etanol. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente: CH2CI2fMeOH,
95:5 a 93:7) para dar el compuesto (29) como un polvo amarillo (150 mg, 91 %). TLC: Rf = 0,29 (CH1C1l 94/MeOH 6); pf: 258°C; IR Vmax (cm-1): 2.218 (vcr.~), 3.302 (v N.H); l H NMR (DMSO, 300 MHz): i5 (ppm): 6,76 (1 H, dd, J6'.r =8,8 Hz, J6'-4' =2,3 Hz, H6'). 7,30 (1H, d, J7'-6' =8,8 Hz, H7'), 7,37 (1H, d, J4'-6' =2,3 Hz, H4'). 7,52 (1H, dd, J5"-4" =8,0 Hz, JS"-6" =4,8 Hz, HS"). 7,64 (1H, s, H3), 7,73 (1 H, s, H2'), 8,30 (1 H, d, J4".5" =8,0 Hz, H4" ), 8,57 (1 H, dd, J6"-5" =4,7 Hz, Je"-4" = 1,5 Hz, H6"), 8,94 (1H, d, J ;r4" = 2,2 Hz, H2"), 9,00 (1H, s, H del hidroxi), 11,53 (1H, s, H indólico); 13C NMR (DMSO, 75,5 MHz): li (ppm): 103,7 (C4'), 108,3 (C2), 109,7 (C3'), 112,8 (C6 '), 112,9 (CT), 118,0 (C1 ), 123,7 (CS"), 124,4 (C3a'), 127,2 (C2'), 130,9 (C3"), 131,5 (C3 y C7a'), 134,4 (C4"), 149,4 (C6" ), 149,7 (C2"), 152,1 (C5'); ES-MS miz 262,1 [M+H]': HRES-MS miz 262,0985 (calc. para C16H12N30 , 262,0980)
Ejemplo 30
(Z)--3-[2-ciano-2 -( s-metoxi-1 H-indol-3--il )-vinil]-benzonitrilo;
H
HN
~ \
"-OCH,
A una disolución de etanolato de sodio [preparada a partir de sodio (30 mg, 1,3 mmol, 1,2 eq.) y etanol anhidro (8 mi») se añadieron, en una atmósfera de argón, (5-metoxi-1H-indol-3-il)--acetonitrilo (200 mg, 1,1 mmol, 1,0 eq.) y, después de 10 minutos de agitación, 3--formil-benzonitrilo (200 mg, 1,5 mmol, 1,4 eq.). El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 dlas. El disolvente se retiró a presión reducida y el producto bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente· heptanofCH2Cl2, 50:50 a 20:80). El residuo se trituró con etanol y éter dietílico para dar el compuesto (30) como un polvo amarillo (110 mg, 34%); p.f.. 149°C; IR Vmax (cm-1): 2.227 (v cr.~) , 3.338 (v N.H); lH NMR (DMSO, 500 MHz): li (ppm): 3,84 (3H, s, s'-metoxi), 6,90 (1H, m, H6'), 7,41 (1H, m, HT), 7,49 (1H, s, H4'), 7,73 (1H, m, Hs"), 7,76 (1H, s, H3), 7,79 (1H, s, H2'), 7,88 (1H, m, H6"), 8,24 (1H, m, H"), 8,28 (1H, m, H"), 11,70 (1H, s, H indólico); 13C NMR (DMSO, 75,5 MHz): i5 (ppm): 55,8 (s'-metoxi), 102,2 (C4'), 108,6 Y 110,3 (C2 Y C3'), 112,0 (C3"), 112,6 (C6'), 113,3 (CT), 118,0 Y 118,6 (Cl y C del nitrilo), 124,1 (C3a'), 128,1 (C2'), 130,1 (CS" ), 132,3 (C6"), 132,4 y 132,5 (C2", C5" y C7a'), 133,1 (C3), 136,2 (C1 "), 154,8 (CS'); ESI-MS· miz 322,1 «(M-Na],>: HRESI-MS: miz 322,0946 (calc. para Cl¡¡H13N30Na, 322,0956)
Ejemplo 31
(Z)--2-( S-m etoxi-1 H-indol-3-il)-3-( 4-meti I-pirid in-3--il)-acrilonitri lo;
~ 'N
B.
I
I ~
~N ~N
H
'Ó :o -;,
HN
~
"-OCH,
1) Preparación de 4-metil-piridina-3--carbaldehído
Una disolución de 3-bromo-4-metil-piridina (2 g, 11,6 mmol, 1,0 eq.) en THF anhidro (100 mi) se puso en una atmósfera de argón en un matraz de fondo redondo de tres cuellos equipado con un termómetro de baja temperatura. La mezcla se enfrió hasta -100°C en un baño de EtOHfN¡(I). A la disolución de 3-bromo-4-metil-piridina se añadió una disolución de n-BuLi en hexano (7,3 mi, 1,6 M, 11,6 mmol, 1,0 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos a 100°C y el organolitio que se formó se atrapó con una disolución de formiatode etilo (0,94 mi, 11,6 mmol, 1,0 eq.) en THF (4 mi). La reacción se agitó de nuevo durante 30 minutos a 100°C y se inactivó con una disolución de ácido clorhídrico en éter (6 mi, 2M). Después, se retiró el baño frío y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La disolución se concentró a presión reducida y después se trató con agua y carbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla se extrajo con diclorometano, y después la capa orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó a presión reducida para dar 4-metil-piridina-3--carbaldehído como un aceite beige (1,3 g, 93%).
2) Preparación de (Z)-2-(5-metoxi-1 H-indol-3--il)--3--(4-metil-piridin-3-il)--acrilonitrilo
ES 2 64l l82 T3
A una suspensión de NaH (1,7 g, 72,0 mmol, 6,0 eq.) y (5-metoxi-1H-indol-3-il}-acetonitrilo (2,2 g, 12,0 mmol, 1,0 eq.) en DMF anhidra (300 mi) y éter dietilico (100 mi) se añadió, en una atmósfera de argón, una disolución de 4metil-piridina-3-carbaldehído (2,8 9, 24,0 mmol, 2,0 eq.l en éter dietílioo (50 mi). El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días, y después se trató con una disolución acuosa de bicarbonato. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y después se secó sobre MgS04_ El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente: eH1CllfEtOH, 99:1 a 97:3). El producto impuro se trituró con diclorometano y éter dielílico para dar el compuesto (31) como un polvo amarillo (1,5 g, 43%). TLC: Rf = 0,28 (CH2Cll 96fMeOH 4); p.f.. 213°C; IR Vmax (cm-\ 2.213 (veN); lH NMR (DMSO, 500 MHz) i5 (ppm): 2,43 (3H, s, metilo), 3,82 (3H, s, 5'-metoxi), 6,90 (1H, d, Je·.]" = 8,9 Hz, H6'), 7,37 (1H, m, H5"), 7,41 (1H, d, J]".{I. =8,9 Hz, HT), 7,45 (1H, s, H4'), 7,78 (2H, s, H3 y H2'), 7,91 (1H, s, H4"), 8,48 (1H, m, H6"), 8,84 (1H, s, H2" ), 11,65 (1 H, s, H indólico); 13C NMR (DMSO, 75,5 MHz): i5 (ppm ): 18,9 (C metilo), 55,4 (5'-metoxi), 101,4 (C4'), 109,9 (e2 y C3'), 112,5 (C6'), 113,2 (C?'), 117,8 (C1), 124,0 (C3a'), 125,0 (C5"), 127,6 (e2'), 131,1 (C3"), 131 ,6 (C3), 132,1 (C7a'), 145,9 (C4"), 147,8 (C2"), 149,3 (C6"), 154,5 (C5'); ESI-MS· miz 290,1 ([M+Hn HRESI-MS: miz 290,12812 (calc para C1sH16N)O, 290,1293).
Ejemplo 32
(Z)-3-[2-ciano-2 -( 5-metoxi-1 H-indol-3-il )-vinil]-benzamida;
NH,
H
A una disolución de isopropanolato de sodio [preparada a partir de sodio (30 mg, 1,3 mmol, 1,2 eq.) e isopropanol (8 mi)] se añadieron, en una atmósfera de argón, (5-meloxi-1H-indol-3-il)-acetonitrilo (200 mg, 1,1 mmol, 1,0 eq.) y, después de 10 minutos de agitación, 3-formil-benzonitrilo (200 mg, 1,5 mmol, 1,4 eq.). El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se agitó calentada a reflujo durante 4 horas. La reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y después se retiró el disolvente a presión reducida, y el producto bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente: eH2e 12fMeOH, 100:0 a 97:3). El residuo se trituró con etanol y éter dietílico para dar el compuesto (32) como un polvo amari llo (80 mg, 24%). TLC: Rf = 0,34 (CH2CI2 96fMeOH 4); p.f.: 234°C; IR Vmax (cm-1): 1.651 (v c:o), 2.215 (v CN), 3.172 (v N.Hami<la), 3.326 (v N_H ¡Mol); l H NMR (DMSO, 300 MHz) i5 (ppm): 3,89 (3H, s, 5'-metoxi), 6,97 (1H, m, H6'), 7,48 (2H, s, H7' y H de la amida), 7,53 (1H, s, H4'), 7,65 (1H, m, H5"), 7,83 (2H, s, H3 y H2'), 7,95 (1H, m, H4"), 8,12 (2H, m, H6" y H de la amida), 8,39 (1H, m, H2"), 11,68 (1H, s, H indólico); 13C NMR (DMSO, 75,5 MHz): i5(ppm): 55,6 (5'-metoxi), 101,8 (C4'), 107,0 Y 110,3 (C2 y C3'), 112,3 (C6'), 113,2 (eT), 118,3 (C1), 124,1 (C3a'), 127,3 (C2'), 127,9 (C4"), 128,3 (C2"), 128,7 (C5"), 130,5 (C6"), 132,3 (C7a'), 134,9 (C1" y C3"), 135,5 (C3), 154,5 (C5'), 167,7 (C de la amida); ESI -MS: miz 340,1 ([M+Nan 316,1 ([M-HrJ; HRESI-MS· miz 340,1067 (calc. para C19H1SN302Na, miz 316,1117 (calc. para C19H1sN302Na, 316,1086).
Ejemplo 33
Yoduro de (Z)-3-[2-ciano-2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)-vinil]-1-metilpiridinio
N-CH3
;,
H HN
,y
~
OCH, OCH,
A una disolución de (Z)-2-(5-metoxi+ 1H-indol-3-il)-3-piridin-3-il-acrilonilrilo (300 mg, 1,1 mmol, 1,0 eq.) en metanol (10 mi) se añadió, en una atmósfera de argón, yoduro de metilo (1 ,4 mi, 21,8 mmol, 20,0 eq.). La mezcla de reacción se calentó a 40°C. Se añadió un segundo volumen de yoduro de metilo (1 ,O mi, 16,1 mmol, 15,0 eq.) después de agitar durante 3 horas. La reacción se siguió durante 3 horas (6 horas en total) a 400C y después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se lavó con metanol y éter dietílico para dar el compuesto (33) como un polvo amari llo (430 mg, 94%). IR Vmax (cm-\ 2.220 (v CN); l H NMR (DMSO, 300 MHz) (;, (ppm): 3,85 (3H, s, 5'metoxi), 4,40 (3H, s, metilo), 6,96 (1 H, dd, J6·_r· = 8,9 Hz, Je·-4· = 2,3 Hz, H6'), 7,45 (1H, d, J]".{I. = 8,9 Hz, HT), 7,53 (1 H, d, J4·..e· =2,3 Hz, H4'), 7,78 (1H, s, H3), 7,91 (1 H, m, H2'), 8,23 (1 H, dd, JS"-4" =8,1 Hz, JS"..e·· =6,2 Hz, H5"), 8,95
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(1 H, d, J 6".5" =6,2 Hz, H6"), 9,01 (1 H, d, J4"-S" =8,1 Hz, H4"), 8,98 (1H, s, H2"), 11,88 (1 H, s, H indólico); 13C NMR (DMSO, 75,5 MHz) c5 (ppm): 48,3 (metilo), 55,8 (S'-metoxi), 102,7 (C4'), 110,0 (e3'), 112,4 (C6'), 112,5 (e2), 113,5 (eT), 117,0 (C1), 123,8 (e3a'), 126,0 (C3), 127,5 (eS"), 129,8 (e2'), 132,5 (G7a'), 134,9 (C3"), 141,8 (C4"), 144,1 (C6"), 145,6 (e2"), 155,0 (CS'); ESI-MS: miz 290,1 (1M-Ir); HRESI-MS: miz 290,1280 (calc. para C1sH1sN30 , 290,1293)
Ejemplo 34
(Z}-2-{2-propil-6H-oxazolo[4,5-e]indol-8-il)-3-{piridin-3-il)acrilonitri lo;
V 'N
'\~
"
"'
"
U"
A una disolución de (Z)-2-(5-hidroxi-1H-indol-3-il)-3-piridin-3-il-acrilonilril0(50 mg, 0,19 mmol, 1,0 eq.) en THF anhidro (5 mi) se añadieron, en una atmósfera de argón, n-butilamina (38 ~I, 0,38 mmol, 2,0 eq.) y después, óxido de manganeso MnOz activado (166 mg, 1,91 mmol, 10,0 eq.). El aparato de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se filtró a través de celite, después el disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente: CH2CbfEtOH, 96f4) para dar el compuesto (34) como un polvo marrón (35 mg, 56 %). TLC: Rf =0,30 (CHzCl.zfEtOH 96f4); IR vmax (cm-\
2.215 (v CN); l H NMR (DMSO, 500 MHz) ti (ppm): 1,05 (3H, t, J11'_10' =7,3 Hz, 3H11 '), 1,92 (2H, S, J10'_9' =J1cy.", =7,3 Hz, 2H10'), 3,01 (2H, d, J9'_10' =7,3 Hz, 2H9'), 7,50 (1H, d, JS'-4' =8,9 Hz, H5'), 7,56 (1H, m, H5"), 7,58 (1H, d, J4,.s' = 8,9 Hz, H4'), 7,88 ~1H, s, HT),,~,34 (1H, d, J,"-S" = 7,9 Hz, H4"), 8,60 (1H, ~~~ Je"-s" = 4,7 Hz, JS"-4" = 1,4 Hz, H6"): 8,92 (1 H, d, J2"'-4" -2,1 Hz, H2 ), 9,48 (1 H, s, H3), 12,08 (1H, s, H Indóllco), C NMR (DMSO, 75,5 MHz) ti (ppm). 13,5 (C11'), 19,6 (C10'), 29,7 (C9'), 106,1 (C4'), 107,5 (C2), 109,7 (C5'), 112,1 (C8'), 114,0 (C8a'), 118,0 (C1 ), 124,0 (C5"), 128,0 (CT) , 131,2 (C6a'), 132,5 (C8b'), 134,1 (C3 y C4"), 135,2 (C3"), 145,9 (C3a'), 149,6 (C2" y C6"), 164,7 (C2'); ESI-MS: miz 329, 1 ([M+Hn 351 ,1 ([M+Nan HRESI-MS: miz 329,1409 (cale. para C2oH17N40+, 329,1402).
Ejemplo 35
(Z)--2-( S-m etoxi-2-m etil-1 H-indol-3-il )-3-pirid in-3-il-acrilon itrilo;
"'~ ",cQ
~ " 1 -'o:-(eN Q
N N
" "
1) Preparación de (5-metoxi-2-metil-1 H-indol-3-il}-acetonitrilo
A una disolución de 5-metoxi-2-metilindol (1,0 g, 6,2 mmol, 1,0 eq.) en una mezcla de ácido acético (2 mi) yagua (1 mi) se añadieron, a OoC , formaldehído (906 j..Il, 37 % en HzO, 11,2 mmol, 1,8 eq.) y dimetilamina (1,54 mi, 40 % en H20 , 13,6 mmol, 2,2 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se inactivó con hielo e hidróxido de sodio acuoso 5 M. La mezcla se extrajo con dicloromelano y después la capa orgánica se secó sobre MgSO, y se evaporó parcialmente. A la disolución se añadieron gramina en diclorometano (20 mi), en una atmósfera de argón, lolueno anhidro (40 mi) y yoduro de metilo (772 ~I , 12,4 mmol, 2,0 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y después se concentró a presión reducida. Al residuo recogido en THF anhidro (60 mi) se añadieron, en una atmósfera de argón, TMSCN (1 ,17 mi, 9,3 mmol, 1,5 eq.) y TBAF (18,6 mi, 1M, 18,6 mmol, 3,0 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después se concentró. El producto bruto se recogió en acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato y después se secó sobre MgSO,. Se retiró el disolvente y el residuo se purificó por filtración en almohadilla de gel de sílice (eluyente: EtOAc) para dar (5-metoxi-2-metil-1 H-indol-3-il)--acetonitrilo como un sólido 5
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amarillo (0,55 g, 44 %).
2) Prepa ración de (Z)-2-( 5-m eloxi·2-m eli 1-1 H-indol-3-il)-3-piridin-3-il-acrilonilrilo
A una disolución de metanolato de sodio (162 mg, 3,0 mmol, 2,0 eq.l en etanol anhidro (20 mI) se añadieron, en una atmósfera de argón, (5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)-acetonitrilo (300 mg, 1,5 mmol, 1,0 eq.l y, después de 30 minutos de agitación, piridina-3-carbaldehído (352 1-'1, 3,8 mmol, 2,5 eq.). El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se calentó a 50°C durante 12 horas. La reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y después el disolvente se retiró a presión reducida y el producto bruto se recogió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04 y después se evaporó. El residuo se purificó pOf cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente: heptano/EtOAc, 40/60) para dar, después de trituración con éter dietílico y diclorometano, el compuesto (35) como un sólido amarillo (250 mg, 58 %). IR max (cm·\ 2.212 (vo~) ; lH NMR (DMSO, 300 MHz) ti (ppm): 2,54 (3H, s, 2'·metilo), 3,77 (3H, s, 5'-metoxi), 6,78 (lH, dd, Je·.7· =8,9 Hz, Je·-4· =2,4 Hz, H6'), 7,18 (lH, d, J4·.{I· =2,4 Hz, H4'), 7,27 (1H, d, J]".{I. =8,9 Hz, H7'), 7,50 (1H, s, H3), 7,55 (1H, dd, JS"-4·· =8,1 Hz, JS".{I" =4,8 Hz, H5"), 7,74 (1H, s, H3), 8,35 (1 H, d, J4".s·· =8,1 Hz, H4"), 8,61 (1H, d, J6"-S" =4,8 Hz, H6"), 8,97 (1 H, s, H2" ), 11,45 (1 H, s, H indólico); 13C NMR (DMSO, 75,5 MHz) i5 (ppm): 12,6 (2'-metilo), 55,3 (5'-metoxi), 100,4 (C4'), 106,1 (C2), 106,9 (C3'), 110,9 (C6'), 111 ,9 (e?'), 118,0 (Cl ), 123,7 (C5"), 126,2 (C3a'), 129,9 (C2'), 130,5 (C3"), 134,6 (C3), 136,3 (C7a'), 137,6 (C4"), 149,8 (C6"), 150,0 (C2"), 154,1 (C5'); ESI-MS: miz 290,1 ([M+Hn, 312,1 ([M+Nal\ HRESI-MS· miz 290,1299 (calc. para CI8HI6N30 ', 290,1293)
Ejemplo 36
(Z)-3-(pirid in-3-il)-2-( 1 H-pirrolo[2, 3-b]pirid in-3-il)-aCfilonitrilo;
, j
H
N N H
HN "
1) Preparación de 2-(1 H-pirrolo[2,3-b)piridin-3-il)-acetonitrilo
s' eN
.rr:r
\~N~l
, H
A una disolución de 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (1,5 g, 12,7 mmol, 1,0 eq.) y paraformaldehido (0,46 g, 15,2 mmol, 1,2 eq.) en isopropanol (20 mi) se añadió hidrocloruro de dimetilamina (1,24 g, 15,2 mmol, 1,2 eq.). La mezcla se agitó a temperatura de reflujo durante 20 minutos y después se inactivó con hielo e hidróxido de sodio acuoso 5 M después de enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó a presión reducida. El residuo de gramina se recogió en una mezcla de diclorometano anhidro (40 mi) y tolueno (80 mi) y después se añadió yoduro de metilo (1,26 mi, 20,3 mmol, 1,6 eq.) en una atmósfera de argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y se concentró. Al residuo recogido en THF anhidro (120 mi) se añadieron, en una atmósfera de argón, TMSCN (2,39 mi, 19,1 mmol, 1,5 eq.) y TBAF (38,1 mi, 1M, 38,1 mmol, 3,0 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después se concentró a presión reducida. El producto bruto se recogió en acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y después se secó sobre MgS04. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografia de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente· heptano/EtOAc, 50:50) para dar 2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acetonitrilo como un sólido blanco (0,56 g, 28 %).
2) Preparación de (Z)-3-(piridin-3-il)-2-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-acrilonitril0
A una disolución de metanolato de sodio (124 mg, 2,3 mmol, 2,0 eq.) en etanol anhidro (20 mi) se añadieron, en una atmósfera de argón, 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il )-acetonitrilo (180 mg, 1,2 mmol, 1,0 eq.) y, después de 30 minutos de agitación, piridina-3-carbaldehído (270 ¡JI, 2,9 mmol, 2,5 eq.). El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se calentó a 50"C durante 15 horas. La reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y el disolvente se retiró a presión reducida. El producto bruto se recogió en una mezcla de agua y etanol, y después se filtró para dar el compuesto (36) como un sólido amarillo (230 mg, 81 %). IR Vmax (cm-\ 2.218 (v cr.~); lH NMR (DMSO, 300 MHz) i5 (ppm): 7,66 (lH, dd, JS·-4· =8,1 Hz, Js·.{I· =4,8 Hz, H5'), 7,96 (lH, dd, JS""-4"" =8,1 Hz, Js·.{I· =4,8 Hz, H5"), 8,28 (1 H, s, H3), 8,37 (1 H, s, H2'), 8,76 (2H, m, H6' y H4"), 8,95 (1 H, d, J4••S· = 8,1 Hz, H4'), 8,60 (1H, d, J6".S" =4,7 Hz, H6"), 9,02 (1H, dd, J6"-S" = 4,8 Hz, J6"-4·· = 1,5 Hz, H6"), 9,41 (1H, d, J2"-4" =2,1 Hz, H2"), 12,76 (1H, s, H pirrólico);
ES 2 64l l82 T3
13C NMR (DMSO, 75,5 MHz) ti (ppm): 108,3 (e2), 110,2 (e3'), 116,9 (C3a'), 117,7 (CS'), 118,5 (C1), 124,6 (es"), 128,1 (e2'), 129,1 (C4'), 131,4 (C3"), 134,5 (C3), 135,5 (C4"), 145,0 (C6'), 150,0 (C7a'), 150,8 (C6"), 150,9 (e2"); ESI-MS: mfz 247,1 ([M+H]'); HRESI-MS miz 247,0984 (calc. para C1sH11N4' , 247,0984)
Ejemplo 37
(Z}-2-( 5-bromo-1 H-indol-3-il}-3-piridin-3-i l-aCfilonitrilo;
1) Preparación de (5-bromo-1 H-indol-3-il }-acetonilrilo
A una disolución de 5-bromoindol (3,0 9, 15,3 mmol, 1,0 eq.) en una mezcla de ácido acético (8,0 mi) yagua (2,0 mi) se añadieron, a aoc,formaldehído (1,5 mi, 37 % en H':p. 18,4 mmol, 1,2 eq_) y dimetilamina (3.0 mi, 40 % en H20, 27,5 mmol, 1,8 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después se inactivó con hielo e hidróxido de sodio acuoso 5 M. La mezcla se extrajo con diclorometano y después la capa orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó parcialmente. A la disolución se añadieron gramina en diclorometano (50 mi), en una atmósfera de argón, tolueno anhidro (100 mi) y yoduro de metilo (1,49 mi, 24,5 mmol, 1,6 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas y después el precipitado se filtró y se lavó con éter dietílico. Al polvo resultante se añadió agua (100 mi) y cianuro de potasio (2,9 g, 44,5 mmol, 3,0 eq.). La mezcla se agitó a la temperatura de reflujo durante 1 hora y se inactivó con una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio, después de enfriar hasta la temperatura ambiente. El producto bruto se extrajo con acetato de etilo y después la capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y se concentró a presión reducida para dar (S-bromo-1H-indol-3-il)-acetonitrilo como un sólido beige (2,8 g, 78 %).
2) Prepa ración de (Z)-2-( S-bromo-l H-indol-3-il)-3-piridin-3-il-acrilonitrilo
A una disolución de metanolato de sodio (793 mg, 14,7 mmol, 1,5 eq.) en etanol anhidro (200 mi) se añadieron, en una atmósfera de argón, (5-bromo-1H-indol-3-il}-acetonitrilo (2,3 g, 9,8 mmol, 1,0 eq.) y, después de 30 minutos de agitación, piridina-3-carbaldehído (1,84 mi, 19,6 mmol, 2,0 eq.). El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se calentó a 500C durante 3 horas. La reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y después el disolvente se retiró a presión reducida y el producto bruto se recogió en acetato de etilo_ La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. El disolvente se evaporó y el residuo se trituró con éter dietílico para dar el compuesto (37) como un polvo amarillo (2,2 g, 70 %). P'" 232°C; IR v"""X (cm-\ 2.218 (v O~) ; lH NMR (DMSO, 300 MHz) c5 (ppm): 7,37 (1H, d, J6"-]' = 8,9 Hz, Je'-4' = 2,4 Hz, H6'), 7,48 (1 H, d, J7"-6' = 8,9 Hz, H7'), 7,54 (1 H, dd, JS"-4" = 7,9 Hz, JS"-6" =4,9 Hz, H5" ), 7,84 (1 H, s, H3), 7,91 (1 H, s, H2'), 8,25 (lH, d, J4'-6' = 2,4 Hz, H4'), 8,33 (lH, d, J4"-5" = 7,9 Hz, H4"), 8,60 (1H, dd, Je""-5" = 4,9 Hz, J6"-4" = 1,5 Hz, H6"), 9,00 (1H, d, JZ--4" = 2,1 Hz, H2"), 11,95 (1 H, s, H indólico); 13C NMR (DMSO, 75,5 MHz) 6 (ppm): 107,8 (C2), 110,5 (C3'), 113,9 (C5'), 115,0 (CT), 118,4 (C 1), 122,1 (C4'), 124,1 (C5"), 125,7 (C6' y C3a'), 128,9 (C2'), 131,2 (C3" ), 134,3 (C3), 135,3 (C4"), 136,4 (C7a'), 150,2 (C6"), 150,5 (C2"); ESI-MS: miz 324,1 ([M+Hl\ HRESI-MS' miz 324,0141 (cale. para C16H1/ 9SrN3', 324,0136).
Ejemplo 38
(Z}-3-(pirid in-3-il)-2-( 5-(3 ,4, S-trimetoxifenil)-1 H-indol-3-il)-acrilonitrilo;
ES 2 64l l82 T3
A una disolución de (Z }-2-(5-bromo-1H-indol-3-il}-3-piridin-3-il-acrilooilrilo (180 mg, 0,56 mmol, 1,0 eq.) en THF anhidro y desgasificado (6,0 mi) se añadieron, en una atmósfera de argón, I(:¡P04 (236 mg, 1,11 mmol , 2,0 eq.), PdCI2(dppf)-CHzClz (41 mg, 0,056 mmol, 0,1 eq.) y ácido 3,4,5-trimetoxifen ilborónico (235 mg, 1,11 mmol, 2,0 eq.l El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se calentó a SOOC durante 16 horas, y después se ¡nactivó con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, después de enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04. y después se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente: heptanolAcOEt, 40160 a 30170) para dar, después de trituración con éter dielílico, el compuesto (38) como un sólido amarillo (145 mg, 63 %)_IR v"""X (cm-\ 2_216 (v O~), 3_307 (v N.H); lH NMR (DMSO, 500 MHz) c5 (ppm)· 3,70 (3H, s, 11'.metoxi), 3,88 (6H, s, 10' y 12'-metoxi), 6,96 (2H, s, H9' y H13'), 7,55 (3H, m, H6', HT Y H5"), 7,88 (1H, m, H4'), 7,93 (1H, s, H3), 8,24 (lH, s, H2'), 8,35 (lH, d, J4"s = 7,9 Hz, H4" ), 8,59 (1H, d, J6"-S" =4,9 Hz, H6"), 9,01 (1 H, s, H2"), 11,84 (1H, s, H indólico); 13C NMR (DMSO, 75,5 MHz) c5 (ppm): 56,5 (10'-Y 12'-metoxi), 60,5 (11'metoxi), 105,3 (C9' y C13'), 108,4 (C2), 111 ,4 (C3'), 113,2 (CT), 118,2 (C2'), 118,6 (C1 ), 122,9 (C6'), 124,1 (C5"), 124,5 (C3a '), 128,4 (C4 '), 131,4 (C3"), 133,6 (C11 '), 134,2 (C7a'), 135,2 (C4"), 137,2 (C3), 138,0 (C8'), 150,1 (C6"), 150,5 (C2"), 153,6 (C10' y C12'); ESI-MS: miz 412,2 ([M+Hn, 434,1 ([M+Naf); HRESI-MS: miz 434,1481 (cale. para Cz5H21N30 3Na+, 434,1481)
Ejemplo 39
(Z)-2-( 5-( 4-fluorofenil)-l H-indol-3-il)-3-(pi rid in---3-il )-acrilonitrilo;
V 'N
V 'N
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"
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- -
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A una disolución de (Z )-2-(S-bromo-1H-indol-3-il)-3-piridin-3-il-acrilonitrilo (180 mg, 0,56 mmol, 1,0 eq.) en THF anhidro y desgasificado (6,0 mi) se añadieron, en una atmósfera de argón, I{:¡P04 (236 mg, 1,11 mmol, 2,0 eq.), PdCI2(dppf)-CH2CI2 (41 mg, 0,056 mmol, 0,1 eq_) y ácido 4-fluorofenilborónico (155 mg, 1,11 mmol, 2,0 eq_)_ El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se calentó a 50°C durante 16 horas, y después se inactivó con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, después de enfriar hasta la temperatura ambiente_ la mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua, se secó cobre MgS04, y después se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente: heptanolAcOEt, 50150 a 30(70) para dar, después de trituración con éter dielílico, el compuesto (39) como un sólido naranja (175 mg, 92 %) . IR vrnax (cm·\ 2.217 (vo~); l H NMR (DMSO , 500 MHz) c5 (ppm): 7,29 (2H, t, JlO'.9' = JI2'.13' = JlO'_F = JI2'_F = 8,5 Hz, H10' y H12'), 7,52 (1H, dm, J6'.r = 8,9 Hz, H6'), 7,55 (1H, dd, J5"4" = 7,9 Hz, J5".{I" = 4,9 Hz, H5"), 7 ,59 (1 H, d, J7'.{I' = 8,9 Hz, HT), 7,78 (2H, dd, J9'_10' = JI3'_12' = 8,5 Hz y J9'.F = J13'.F = 5,5 Hz, H9' y H13'), 7,89 (1H, m, H4'), 7,91 (1H, s, H3), 8,23PH,s, H22 ' 8,34 (1H, d, J4"s = 7,9 Hz, H4" ), 8,60 (1H, d, J6"-S" = 4,9 Hz, H6"), 9,01 (1H, s, H2" ), 11,86 (1H, s, H IndÓllco); 1 C NMR (DMSO, 75,5 MHz) c5 (ppm): 108,4 (C2), 111 ,4 (C3'), 113,4 (CT), 116,0 (2C,d, 2JC-F = 21 Hz, C10' y C12'), 118,1 (C2'), 118,6 (C1), 122,6 (C6'), 124,1 (C5"), 124,7 (C3a'), 128,4 (C4'), 129,4 (2C, d, 3Jc.-F = 8 Hz, C9' yC13'), 131,4 (C3"), 132,9 (C7a'), 133,8 (C3), 135,2 (C4"), 137,2 (C5'), 138,4 (C8'), 150,1 (C6" ), 150,5 (C2" ), 162,0 (1C, d, l JC.F = 244 Hz, C4"); ESt-MS· miz 340,1 (lM+Hf); HRESI-MS: mfz 340,1241 (cale. para C22H15N3F, 340,1250).
Ejemplo 40
(Z)--2-( 5-amino-1 H-indol-3-il)--3-pirid in-3-il-acrilonitri lo;
S
f 'N N
1"
,
o,N ~N
O'Nb:)GN e~
~/¡ ~
tb - -H H
HN
N N H ...
H
P P
.... NO, .... NH,
1) Preparación de (S-nitro.1 H-indol-3-il)-acetonitrilo
A una disolución de 5-nilroindol (2,0 g, 12,3 mmol, 1,0 eq.) en ácido acético (8,0 mi) se añadieron, a aoc, formaldehído (1,2 mi, 37 % en H20 , 14,8 mmol, 1,2 eq.) y dimetilamina (2,5 mi, 40 % en H20, 22,2 mmol, 1,8 eq.) La mezcla se agitó a 55°C durante 90 minutos y después se ¡nactivó con hielo e hidróxido de sodio acuoso 5 M después de enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y después la capa orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó. Al residuo de gramina recogido en una disolución de etanol (50 mi) y agua (5 mi) se añadieron cianuro de potasio (1,6 g, 24,6 mmol, 2,0 eq.) y después yoduro de metilo (2,0 mi, 32,0 mmol, 2,6 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se inactivó con una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y después la capa orgánica se secó sobre MgS04. se filtró a través de una almohadilla de gel de silice y se concentró a presión reducida para dar, después de trituración con éter dietílico, (S-nitro-1H-indol-3-il)-acetonitrilo como un sólido naranja (1,8g, 73 %).
2) Preparación de (Z)-2-(5-nitro-1 H-indol-3-il)-3-piridin-3-il-acrilonitrilo
,. 6
N .-~ ~Nl~ J.
, T
A una disolución de metanolato de sodio (322 mg, 6,0 mmol, 1,2 eq.) en etanol anhidro (60 mi) se añadieron, en una atmósfera de argón, 221 (1,0 g, 5,0 mmol, 1,0 eq.) y, después de 5 minutos de agitación, piridina-3-carbaldehido (1,12 mi, 5,0 mmol, 2,4 eq.). El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se calentó a 400C durante 30 minutos, y después se inactivó con agua. El residuo insoluble se filtró y se trituró con etanol y éter dietílico para dar (Z}-2-(5-nitro-1 H-indol-3-il }-3-piridin-3-il-acrilonitrilo como un sólido amarillo (1,2 g, 83 %).
3) Preparación de (Z)-2-(5-amino-1 H-indol-3-il)-3-piridin-3-il-acrilonitrilo
A una mezcla de (Z}-2-(5-nitro-1H-indol-3-il)-3-piridin-3-il-acrilonitrilo (370 mg, 1,27 mmol, 1,0 eq.) en etanol (40 mi) se añadieron polvo de cinc (667 mg, 10,2 mmol, 8,0 eq.) y después cloruro de amonio (679 mg, 12,7 mmol, 10,0 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró a presión reducida y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografla de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente: CH¡C12fEtOH, 96f4 a 94(6) para dar, después de trituración con éter dietílico, el compuesto (40) como un sólido naranja (80 mg, 24 %). IR vma• (cm·J¡: 2.216 (v CN), 3.340 (v N.H); l H NMR (DMSO, 500 MHz) c5 (ppm): 4,72 (2H, s, H de la anilina), 6,63 (1 H, dd, Je·.r = 8,9 Hz, Je·-4· = 2,4 Hz, H6'), 7,19 (1 H, d, J r ..6· = 8,9 Hz, H7'), 7,22 (1 H, d, J 4·..6· = 2,4 Hz, H4'), 7,54 (1 H, dd, J S"-4" = 7,9 Hz, J S"..6" = 4,8 Hz, H5"), 7,59 (1H, s, H3), 7,61 (1H, s, H2} 8,29 (1H, d, J4"".5" = 7,9 Hz, H4"), 8,57 (1H, d, Je"".5" = 4,8 Hz, H6" ), 8,93 (1H, s, H2"), 11 ,37 (1H, s, H indólico); 1 C NMR (DMSO, 75,5 MHz) c5 (ppm): 103,0 (C4'), 109,3 (C2), 109,9 (e3'), 113,2 (C6'), 113,4 (C7'), 118,5 (C1), 124,2 (C5"), 125,1 (C3a'), 127,1 (C2'), 130,9 (C3), 131 ,1 (C3"), 131 ,5 (C7a'), 134,7 (C4" ), 143,7 (CS'), 149,8 (C6"), 150,2 (C2"); ESI-MS: miz 261,1 ([M+H]'); HRESI-MS: miz 261,1153 (calc para C16H13N/, 261 ,1140).
Ejemplo 41
ES 2 64l l82 T3
(Z}-3-(1-ciano-2-(piridin-3-il)vinil}-1 H-indol-5-ilcarbamalo de metilo;
r 'N
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NN
PI °
~ NN P )lo/
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NN, N
"
A una disolución de (Z}-2-(5-amino-1H-indol-3-il}-3-piridin-3-il-acrilonilrilo (20 mg, 0,077 mmol, 1,0 eq.) en THF anhidro (6 mi) se añadieron, en una atmósfera de argón, cloroformiato de metilo (6,6 1-11, 0,085 mmol, 1,1 eq.) y después, trietilamina (23,4 !JI, 0,17 mmol, 2,2 eq.l. El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas, y después se ¡nactivó con salmuera. La mezcla se extrajo con acetato de eti lo y la capa orgánica se secó sobre MgS04. El disolvente se reliró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente: CH2C1i EtOH, 93fl a 95f5) para dar el compuesto (41) como un sólido amarillo (20 mg, 82 %). IR max (cm-\ 1.232 (v CoN) , 1.726 (v c:o), 2.217 (v O~), 3.360 (v N.Hir.oo. ); l H NMR (DMSO, 500 MHz) ti (ppm): 3,69 (3H, s, metoxi), 7,35 (1H, m, H6), 7,42 (1H, d, J7-6 =8,9 Hz, H7), 7,56 (1H, dd, JS"4" = 7,9 Hz, JS"-6" =4,9 Hz, HS"), 7,66 (1H, s, H2'), 7,80 (1H, s, H2), 8,13 (1H, m, H4), 8,31 (1H, d, J4,,-s" ::: 7,9 Hz, H4"), 8,60 (1H, d, J6".S" =4,9 Hz, H6" ), 8,93 (1H, s, H2"), 9,48 (1H, s, H del carbamato), 11,70 (1H, s, H indólico); 13e NMR (DMSO, 75,S MHz) ti (ppm): 52,0 (metoxi), 108,6 (e1'), 109,5 (C4), 110,6 (e3), 113,0 (e7), 116,3 (e6), 118,3 (e del nitrilo), 124,1 (e3a), 124,3 (eS"), 128,1 (e2), 131 ,2 (e3"), 132,8 (e2'), 133,3 (es), 134,0 (C7a), 134,9 (e4"), 150,2 (C2" y C6"), 154,9 (e del carbamato); ESI-MS: miz 319,1 ([M+H] ), 341,1 ([M+Nan HRESI-MS: miz 341 ,1018 (calc. para e 1sH14N402Na+, 341,1014).
Ejemplo 42
(Z)--2-( 1 H-indol-3-il)--3-( 3--nitro-fen il)-acrilon itrilo;
0,
,
NN
A una disolución de etanolato de sodio [preparada a partir de sodio (79 mg, 3,5 mmol, 1,8 eq.) y etanol anhidro (5 mi)] se añadieron, en una atmósfera de argón, (1 H-indol-3--il)--acetonitrilo (300 mg, 1,9 mmol, 1,0 eq.) y, después de 10 minutos de agitación, 3-nitro-benzaldehído (522 mg, 3,5 mmol, 1,8 eq.). El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El disolvente se retiró a presión reducida, y el producto bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente heptanofeH2el2, 20/80). El residuo se trituró con diclorometano y hep,tano para dar el compuesto (42) como un polvo amarillo (298 mg, 36 %). TLC: Rf= 0,40 (CH2CI2100); p.f.: 203°C; H NMR (DMSO, 500 MHz) ti (ppm): 7,21 (1H, t, JS'-6' =JS'4' =7,9 Hz, HS'), 7,26 (1H, t, Ja'.s' =JS'_T' =7,9 Hz, H6'), 7,52 (1H, d, JT'-6' = 7,9 Hz, H7'), 7,81 (1H, t, JS"4" = JS"-6" = 7,9 Hz, HS"), 7,88(1H, s, H2'), 7,95 (1H, s, H3), 8,16 (1H, d, J4'-S' = 7,9 Hz, H4'), 8,26 (1H, d, J4".S" = 7,9 Hz, H4"), 8,36 (1 H, d, J6".S" = 7,9 Hz, H6" ), 8,80 (1H, s, H2"), 11,84 (1H, s, H indólico); 13C NMR (DMSO, 75,S MHz) ti (ppm): 112,4 (C2), 114,4 (C3'), 116,4 (CT), 121 ,8 (C1 ), 123,7 (C4'), 124,7 (CS'), 126,7 (C6'), 127,0 (C2"), 127,3 (e4"), 127,4 (C3a'), 131,6 (e2'), 134,2 (eS"), 137,0 (e3), 138,2 (e6"), 140,3 (e1"), 141,2 (e7a'), 152,0 (C3" ); ESIMS: miz 288,1 ([M-Hn: HRESI-MS: miz 288,0781 (calc. para CnHION30 2', 288,0773); Anal. calc. para CnH11 N30 2: C, 70,58; H, 3,83; N 14,53; O, 11 ,06 Encontrado: C, 70,44; H, 3,72; N, 14,64
Ejemplo 43
(Z)--2-(S-m eloxi-1 H-indol-3-il)-3-( 3-nitro-fenil)-acrilonitrilo;
A una disolución de etanolato de sodio [preparada a partir de sodio (44 g. 1,9 mmol, 1,8 eq.) y etanol anhidro (4 mi)] se añadieron, en una atmósfera de argón, (S-metoxi-1H-indol-3-il)--acetonitrilo (200 mg, 1,1 mmol, 1,0 eq.) y, después 5
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de 10 minutos de agitación, 3-nitrobenzaldehído (292 mg, 1,9 mmol, 1,8 eq.). El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El disolvente se retiró a presión reducida, y el producto bruto se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente heptanofCHzCl2, 30170 a 0/100). El residuo se trituró con etanol y éter dietílico para dar el compuesto (43) como un polvo amarillo (90 mg, 26 %). TLC: Rf = 0,40 (CHzC1z 100); pf: 188°C; IR max (cm"\ 1.342 (v N.o sim.l. 1.517 (N.o nim.l,
2.222 (v O~). 3.334 (v N_H); lH NMR (DMSO, 300 MHz) 6 (ppm): 3,89 (3H, s, 5'-meloxi), 6,96 (1H, dd, J6'.r =8,9 Hz, J6'-4' =2,4 Hz, H6'), 7,47 (1H, d, J l'.6' = 8,9 Hz, H7'), 7,58 (1H, d, J4'-6' = 2,4 Hz, H4'), 7,84 (lH, 1, JS".4" = JS"-6" = 8,0 Hz, H5"), 7,87 (lH, s, H2'), 7,91 (lH, s, H3), 8,29 (lH, dd, J4".S" = 8,0 Hz, J4"_2" =2,0 Hz, H4"), 8,37 (lH, d, Ja"-s" = 8,0 Hz, H6" ), 8,82 (lH, s, H2"), 11,75 (lH, s, H indólico); 13C NMR (DMSO, 75,5 MHz) i5 (ppm): 55,6 (5'-meloxi), 102,2 (C4'), 108,6 y 110,1 (C2 yC3'), 112,4 (C6'), 113,2 (CT), 117,9 (Cl), 122,9 (C2" ), 123,3 (C4" ), 124,0 (C3a'), 128,0 (C2'), 130,2 (C5"), 132,3 (C7a'), 132,8 (C3), 134,4 (C6" ), 136,5 (Cl "), 148,0 (C3"), 154,6 (C5'); ESI-MS: miz 318,0 ([M-HD; HRESI-MS: miz 318,0875 (cale. para C1aH12N30', 318,0879); Anal. calc. para C1sH13N303: C, 67,71, H, 4,10; N, 13,16; 0 , 15,03. Encontrado: C, 67,31; H, 3,93; N, 13,28.
Ejemplo 44
(Z)-3-(3-amino-fenil)-2-( 1 H-indol-3-il)-acr ilon itrilo;
- ~
- f ~ '''', ~ NH,
- -
- H
- H
- ""
- ""
- p
- ~
A una disolución de (Z)-2-(1 H-indol-3-il)-3-(3-nitro-fenil)-acrilooitrilo (160 mg, 0,5 mmol, 1,0 eq.) en ácido acético (8 mi) se añadió polvo de cinc (2,0 g). El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla se filtró en celite, el filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatograf ía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente: CH2CI;¡/MeOH, 100/0 a 9614 ). El producto impuro se solubilizó con CH2Cb y la capa orgánica se lavó con agua y carbonato de sodio acuoso saturado, y después, se secó sobre MgS04 y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto (44) como un polvo amarillo (102 mg, 74 %). TLC: Rf = 0,39 (heptano/EtOAc, 40/60); p.f.. 138<>C; l H NMR (DMSO, 300 MHz) O (ppm): 5,25 (2H, s, H de la anilina), 6,64 (1 H, d, J4'".5" = 7,6 Hz, H5'), 7,05 (2H, m, H2" y H6"), 7,16 (3H, m, H5', H6' Y H5"), 7,49 (1Hd, J7".a. = 7,8 Hz, HT), 7,57 (1H, s, H3), 7,76 (1H, s, H2'), 7,98 (lH, d, J4"-S' = 7,8 Hz, H4'), 11,66 (lH,
s, H indólico); 3C NMR (DMSO, 75,5 MHz) i5 (ppm): 104,6 (C2), 110,8 (C3'), 112,4 (CT), 113,4 (C2"), 115,3 (C4"), 116,3 (C6"), 118,5 (Cl), 119,2 (C4'), 120,4 (C5'), 122,3 (C6'), 123,7 (C3a'), 126,1 (C2'), 129,2 (C5"), 135,1 (Cl "), 137,1 (C7a'), 138,0 (C3), 148,9 (C3"); ESI -MS: miz 260,1 ([M+Hn, 282,1 ([M+Naf); HRESI~MS: miz 260,1149 (calc para C17H14N3', 260,1188), miz 282,0977 (cale. para C17H13N3Na', 282,1007).
Ejemplo 45
(Z)-3-(3-amino-fenil)-2-( 5--metoxi-1 H-indol-3-il)-acrilonitrilo ;
A una disolución de (Z)-3(3-amino-fenil)-2-(lH-indol-3-il)-acrilooitrilo (90 mg, 0,3 mmol, 1,0 eq.) en ácido acético (8 mi) se añadió polvo de cinc (1 ,1 g). El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla se filtró en celite, el filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatograf ía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente: CH2CI2I'MeOH, 100/0 a 9416) El producto impuro se solubilizó con CH2CI2 y la capa orgánica se lavó con agua y carbonato de sodio acuoso saturado, y después, se secó sobre MgS04 y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto (45) como un
polvo amarillo (58 mg, 72 %); TLC: Rf = 0,38 (heptanolEtOAc, 40/60); p.f.: 124<>e; IR Vmax (cm-): 2.213 (v CN), 3.346 y
3.403 (v N.H); lH NMR (DMSO, 300 MHz) O(ppm): 3,81 (3H, s, 5'-metoxi), 5,25 (2H, s, H de la anilina), 6,63 (1 H, d, J4··-S" = 8,0 Hz, H4"), 6,88 (lH, dd, Ja·.T = 8,9 Hz, JS·-4· = 2,4 Hz, H6'), 7,04 (2H, m, H2" y H6"), 7,13 (lH, 1, JS'"-4··=Js'".a·· = 8,0 Hz, H5"), 7,39 (lH, d, Jr-6· = 8,9 Hz, H7'), 7,39 (1H, d, J4·-6· = 2,4 Hz, H4'), 7,51 (lH , s, H3), 7,70 (1H, m, H2'), 11 ,52 (1 H, s, H indólico); 13e NMR (DMSO, 75,5 MHz) i5 (ppm): 55,4 (5'-metoxi), 101,4 (C4'), 104,8 (e2), 110,5 (C3'), 112,2 (C6'), 113,1 (CT), 113,5 (C2"), 115,2 (C4 "), 116,2 (C6"), 118,5(Cl), 124,1 (C3a'), 126,6 (C2'), 129,2 (C5"), 132,1 (C7a'), 135,1 (e1 "), 137,7 (C3), 148,9 (e3"), 154,3 (C5'); ES1-MS: miz 290,1 ([M+Hn, 312,1 ([M+Naf); HRESI -MS· miz 290,1266 (calc. para C1sH1SN30 +, 290,1293, miz 312,1092 (calc. para C1sH1SN30Na+, 312,1113)
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Ejemplo 46
(Z}-2-( S-m eloxi-1 H-indol-3-il)-3-( 5-metoxi-piridin-3-il}-acrilonilrilo;
A una disolución de elanolalo de sodio (preparada a partir de sodio (36 mg, 1,3 mmol, 1,2 eq.) en etanol anhidro (8 mi)] se añadieron, en una atmósfera de argón, (5-metoxi-1H-indol-3-il)-acetonilrilo (200 mg, 1,1 mmol, 1,0 eq.l y, después de 10 minutos de agitación, 5-metoxi-piridina-3-carbaldehído (175 mg, 1,3 mmol, 1,2 eq.). El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente: CH2CI2fMeOH, 99,5/0,5 a 97/3). El producto impuro se trituró con etanol y éter dietilico para dar el compuesto (46) como un polvo amarillo (215 mg, 66 %). TLC: Rf= 0,44 (CH2Cli MeOH, 96/4); pf: 162OC; IR Vmax(cm' \ 2.212 (veN); lH NMR (DMSO, 300 MHz) ti (ppm): 3,83 (3H, s, S'-metoxi), 3,89 (3H, s, S"-metoxi), 6,90 (1H, d, J6',7" = 8,9 Hz, H6'), 7,40 (1H, d, J 7'-6' = 8,9 Hz, Hl'), 7,48 (1H, s, H4'), 7/2 (1H, s, H3), 7,78 (1H, s, H2'), 7,91 (1H, s, H4"), 8,32 (1 H, m, H6"), 8,61 (1 H, s, H2" ), 11,66 (1 H, s, H indólico); 1 C NMR (DMSO, 75,5 MHz) ti (ppm): 55,6 (5'-Y S"-metoxi), 102,0 (C4'), 108,4 (C2), 110,1 (C3'), 112,3 (C6'), 113,2 (Cl'), 118,1 (C1), 118,7 (C4"), 123,9 (C3a'), 127,7 (C2'), 131,4 (C3"), 131,8 (C3), 132,2 (C7a'), 137,5 (C6"), 142,0 (C2" ), 154,5 (CS'), 155,1 (CS"); ESI-MS: miz 306,1 «(M+H]'); HRESI-MS: miz 306,1232 (cale. para C1sH1sN302, 306,1243; Anal. cale. para C1sH1sN302, 0,1 H20: C, 70,39; H, 4,99; N, 13,68; O, 10,94
Ejemplo 47
{Z}-3-{ 4-cloro-piridin-3-il )-2 -(5-m etoxi-1 H-indol-3-il)-acrilonitrilo;
(
"'CObó"" 'Ó ~\e r 'N ~o r 'N
- -
/'1 0",
N + I N
+
"" ~
"
""
""
'"
'"
'>-OC", '>-OC",
A una disolución de metanolato de sodio (30 mg, 0,55 mmol, 1,1 eq.) en etanol anhidro (10 mi) se añadieron, en una atmósfera de argón, (5-metoxi-1H-indol-3-il)-acetonitrilo (93 mg, 0,50 mmol, 1,0 eq.) y, después de 10 minutos de agitación, 4-cloro-piridina-3-carbaldehído (85 mg, 0,60 mmol, 1,2 eq.). El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se agitó a reflujo durante 2 horas. La reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y después se retiró el disolvente a presión reducida y el producto bruto se recogió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04 y después se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de silice (eluyente: CH2Cli EtOH, 96/4) para dar dos compuestos diferentes descritos a continuación, después de trituración con éter dietilico (47a) (20 mg, 12 %) y (47b) (40 mg, 25 %) como polvos amarillos, a saber'
J" 6"
,-'1 ,
N el NI'
~ 3"
, ,.
- -
- ,
r l" J H
HN 3,' •.
l' 70'? ~
,.:::.... ~ OCH3
•
TLC: Rf = 0,30 (CH2CliEtOH, 96/4); IR Vmax (cm'\ 2.218 (VeN); lH NMR (DMSO, 300 MHz) i5 (ppm): 3,82 (3H, s, 5'metoxi), 6,92 (1H, dd, J6'"T' = 8,9 Hz, JS'-4' = 2,1 Hz, H6'), 7,44 (1H, d, JT"-6' = 8,9 Hz, H7'), 7,45 (1H, s, H4'), 7,73 (1H, s, H3), 7,74 (1H, d, J S'"-6" = 5,2 Hz, HS"), 7,84 (1H, s, H2'), 8,59 (1H, d, J 6"-.s·· = 5,2 Hz, H6"), 9,06 (1H, s, H2"), 11,76 (1H, s, H indÓlico); 13C NMR (DMSO, 75,5 MHz) i5 (ppm): 55,9 (S'-metoxi), 101,9 (C4'), 110,2 (C3'), 111,9 (C2), 113,1 (C6'), 113,9 (Cl'), 117,7 (C1), 124,4 (C3a'), 125,0 (CS"), 128,7 Y 128,9 (C2 ' Y C3), 130,6 (C3 "), 132,7 (C7a'), 142,8
(C4" ), 149,9 (e2"), 151 ,1 (C6" ), 155,2 (CS'); ESI-MS: miz 310,1 (IM+Hn, 332,1 (IM+Na]""l, 364,1 ([M+Na+MeOHrJ; HRESI-MS' miz 332,0573 (calc. para C 17H12N30naCI', 332,0567), y
N o ·-f "lN I_
~\ 3-
Este último compuesto sin embargo no presenta actividad y, por consiguiente, no se considera en el alcance de la presente invención Ejemplo 48 (Z)-3-(2-ftuoropiridin-3-il )-2-(S-m etoxi-1 H-indol-3-il)-acrilonitrilo;
A una disolución de 3-(cianometil)-5--metoxi-1H-indol-1-carboxilalo de lerc-butilo (719 mg, 2,51 mmol, 1,0 eq.) en THF anhidro (30 mi) se añadió, en una atmósfera de argón, NaH (106 mg, 80 %. 3,52 mmol, 1,4 eq .l. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y después se enfrió hasta QOC antes de la adición de 2-fluoro-piridina3-carbaldehído (440 mg, 3,52 mmol, 1,4 eq.) en THF anhidro (6 mi). El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se agitó a OOC durante 24 horas, a temperatura ambiente durante 24 horas también y después se inactivó con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se agitó de nuevo a temperatura ambiente durante 24 horas y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre MgS04 El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente: CH2CI2I'EtOH, 98(2) para dar, después de trituración con éter dietílico, el compuesto (48) como un polvo amarillo (220 mg, 30 %) IR vrnax (cm'\ 2.219 (v O~), 3.228 (v N.H); lH NMR (DMSO, 300 MHz) c5 (ppm): 3,81 (3H, s, 5'-metoxi), 6,91 (1H, dd, J 6'.7' =8,9 Hz, J 6'-4' =2,1 Hz, H6'), 7,42 (1H, d, J T.-6' =8,9 Hz, HT), 7,43 (1H, d, J 4'.-6' = 2,4 Hz, H4'), 7,53 (1H, m, H5"), 7,64 (1H, s, H3), 7,84 (1H, s, H2'), 8,29 (1 H, d, J 6-..s" = 4,5 Hz, H6"), 8,49 (1H, m, H4"), 1~ ,73 (IH, s, ,H indólico); ,13C NMR (DMSO, 75,5 MH~) i5 ~pm): 55,5 ,,(5'-metoxi), 10145 (C~'), 109,8 (~2), 110,0 (C~ ), 112,5 (C6), 113,3 (C~ ), 117,3 (CI)" 118,0 (IC, d, J~.F -~8 Hz, C3 ~: 122,3 (IC, d , Jf F -~ Hz, C5 ), 123,9 (C3a), 125,8 (C3), 128,1 (C2), 132,2 (C7a ), 139,4 (IC, d, J C.F -3 Hz, C4 ), 147,5 (IC, d, Je-F 15 Hz, C6"), 154,7 (C5'), 159,7 (IC, d, l J C.F = 270 Hz, C2" ); ESI: 294,1 ([M+Hf), 316,1 ([M+NarJ, 348,1 «(M+Na+MeOH]'); HRESI-MS· miz 316,0861 (calc. para CUH12N30FNa', 316,0862)
Ejemplo 49
(Z)--3-(6--cloropiridin-3-il)-2-( 5--metoxi-1 H-indol-3-il)--acrilon¡tri lo;
- a
- H'OO'QJCN I:o!... h N ~ + """
- 91 '" -N HN ~~ "" '> I r 'N H OCH,
A una disolución de 3-(cianometil)--5-metoxi-1H-indol-l-carboxilato de terc-butilo (4,9 g, 17 mmol, 1,0 eq.) en THF anhidro (400 mi) se añadió, en una atmósfera de argón, NaH (930 mg, 80 %, 31 mmol, 1,8 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, y después se enfrió hasta OOC antes de la adición de 6-cloro-piridina-3carbaldehído (3 g, 21 mmol, 1,2 eq.). El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y después se inactivó con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre MgS04. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente·
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CH2CI2/EtOH , 99f1) para dar, después de trituración con éter dielílico, el compuesto (49) como un polvo amarillo (3,8
g. 72 % )_ TLC: Rf = 0,40 (CHzClzlEtOH, 9Sf4); pf: 184°C; IR v_x (cm'\ 2.208 (VeN); lH NMR (DMSO, 300 MHz) c5 (ppm): 3,83 (3H, s, 5'-meloxi), 6,90 (1H, dd, Js'.l' =8,9 Hz, JS'-4' =2,1 Hz, H6'), 7,40 (1H, d, JT-6' =8,9 Hz, H7'), 7,49 (1H, d, J4'-6' =2,4 Hz, H4'), 7,67 (1H, d, J S".4" =8,5 Hz, H5"), 7,73(1H, s, H3), 7,79(1H, s, H2'), 8,37 (1H, dd, J4"-S" = 8,5 Hz, J4"_Z" =2,4 Hz, H4"), 8,81 (1H, d, J2"-4" =2,4 Hz, H2"), 11,70 (1 H, s, H indólico); 13C NMR (DMSO, 75,5 MHz) c5 (ppm): 55,6 (S'-meloxi), 102,0 (C4'), 108,2 (e2), 110,1 (e3'), 112,4 (C6'), 113,2 (CT), 117,8 (C1), 123,9 (C3a'), 124,2 (eS"), 128,0 (e2'), 130,3 (C3), 130,4 (C3"), 132,3 (C7a'), 137,9 (C4"), 149,8 (C6")~ 150,2 (C2"), 154,6 (C5'); ESI-MS: 310,1 ([M+Hl\ 334,1 ([M+Naf); HRESI-MS: miz 310,0733 (calc. para C17H13N30 sCI', 310,0747).
Ejemplo 50
(Z)-2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)-3-tiofen-3-il-acrilonitrilo;
?' s
N,CO~CN "')N
"-..() . O
N ,
N H
OCN,
A una disolución de metanolato de sodio (204 mg, 3,8 mmol, 1,4 eq.) en etanol anhidro (30 mi) se añadieron, en una atmósfera de argón, (5-metoxi-1H-indol-3-il)-acetonitrilo (500 mg, 2,7 mmol, 1,0 eq.) y, después de 30 minutos de agitación, tiofen-3-carbaldehido (235 ~I , 2,7 mmol, 1,0 eq.). El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se calentó a 50°C durante 18 horas. La reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y después se retiró el disolvente a presión reducida y el producto bruto se recogió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04 y después se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de silice (eluyente: CH2Ch) para dar, después de triluración con heptano y éter dielilico, el compuesto (50) como un sólido beige (310 mg, 41 'Yo). IR Vmax (cm·\ 2_212 (v O~), 3.340 (v N."); l H NMR (DMSO, 300 MHz) i5 (ppm): 3,82 (3H, s, 5'-metoxi), 6,88 (1 H, dd, J6·.T· =8,9 Hz, J6''''''' =2,4 Hz, H6'), 7,38 (1H, d, Jr-6' =8,9 Hz,
H7'), 7,42..(1H, d, J •• = ~,4 Hz, H4'), ':,69 (1H, d, J.". " =,,5,1 Hz, H4"), 7,70(1H, m, Hr} ' 7,72 (1H, m, H2'), 7,79 (1H, dd, JS"-4'" -5,1 Hz, J5".2'· -1,3 Hz, H5 ), 8,10 (1 H, m, H2 ), 11 ,54 (1 H, s, H Indollco), C NMR (DMSO, 75,5 MHz) i5 (ppm): 55,5 (5'-meloxi), 101 ,7 (C4'), 103,8 (C2), 109,9 (C3'), 112,1 (C6'), 113,0 (CT), 118,1 (C1 ), 124,0 (C3a'), 126,5 (C4" Y C5"), 127,3 (C2'), 128,0 (C2"), 130,6 (C3), 132,2 (C7a'), 136,6 (C3"), 154,3 (C5'); ESI-MS: 281,1 ([M+Hn, 303,1 ([M+Naf); HRESI-MS: miz 303,0568 (calc. para C16H12N20NaS·, 303,0568).
Ejemplo 51
(Z)-2-( 5-m eloxi-1 H-indol-3-il)-3-( 1-meti 1-1 H-pirazol-3-il )-acrilonitrilo;
\
N,
N
O~N ~\ " ,N
N''Ct(c:
N
N N-N
N \
N"
oY
~ OCN,
A una disolución de melanolato de sodio (204 mg, 3,8 mmol, 1,4 eq.) en etanol anhidro (30 mi) se añadieron, en una atmósfera de argón, (5-metoxi-1 H-indol-3-il)-acetonilrilo (500 mg, 2,7 mmol, 1,0 eq.) y, después de 30 minutos de agitación, 1-metil-1 H-pirazol-4-carbaldehido (326 mg, 3,0 mmol, 1,1 eq.). El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se calentó a 50°C durante 18 horas. La reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y después se retiró el disolvente a presión reducida y el producto bruto se recogió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04 y después se evaporó. El residuo se purifiCÓ por cromatografía de desarrollo rápído en columna de gel de silíce (eluyente: CH2CI2I'EtOH, 99/1 a 98/2) para dar, después de trituración con heptano y éter dietílico, el compuesto (51 ) como un polvo beige (640 mg, 85 'Yo); Pf: 178°C; l H NMR (DMSO, 300 MHz) i5 (ppm): 3,81 (3H, s, 5'-metoxi), 3,92 (3H, s, N-metilo), 6,90 (1H, dd, J6·.r = 8,7 Hz, J6''''''' =2,3 Hz, H6'), 7,37 (1H, d, JT'-6' =8,7 Hz, HT), 7,38 (1H, m, H4'), 7,55 (1H, s, H3), 7,61 (1H, s, H2'), 8,00 (1 H, s, H3"), 8,24 (1 H, s, H5"), 11,43 (1H, s, H indólico); 13C NMR (DMSO, 75,5 MHz) O(ppm): 38,8 (N-metilo), 55,6 (5'-metoxi), 101 ,5 (C2), 101 ,5 (C4'), 109,8 (C3'), 111 ,9 (C6'), 112,9 (C7'), 117,4 (C4"), 119,3 (C1 ), 124,0 (C3a'), 125,6 (C2'), 128,5 (C3), 131,0 (C5"), 132,1 (C7a '), 138,8 (C3"), 154,1 (C5'); ESI-MS: miz 264,1 ([M+Hn, 286,1 ([M+Nal\ HRESI-MS: miz 301,1060 (calc. para C16H14N40Na·, 301,1065); Anal. calc. para C19H14N40 , 0,1 H20 : C, 68,61; H, 5,11; N, 20,00; 0 , 6,55. Encontrado: C, 68,73; H, 5,33; N, 19,69_
Ejemplo 52
ES 2 64l l82 T3
(Z}-3-(6-m etoxi-pirid in-3-il)-2-( 5-meloxi-1 H-indol-3-il}-acrilonilrilo;
"-OCH, "-OCH,
A una mezcla de (Z)-3-(6-cloropiridin-3-il)-2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il}-acrilonitrilo (300 mg, 0,97 mmol, 1,0 eq.l en DMSO anhidro (5 mi) y melanol (5 mi) se añadió NaH (232 mg, 80 %, 7,75 mmol, 8 eq .l. El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se calentó a 90°C durante 3 días. La reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y después se retiró parcialmente el disolvente a presión reducida y el producto bruto se recogió en acetato de etilo. La capa orgán ica se lavó con agua, se secó sobre MgS04, se filtró a través de una almohad illa de gel de silice y después se evaporó. El residuo se trituró con éter dietílico para dar el compuesto (52) como un sólido amarillo (250 mg, 85 % ). IR vmax(cm·\ 2.213 (v cr.~) , 3.322 (v N_H); lH NMR (DMSO, 300 MHz) i5 (ppm): 3,82 (3H, s, 5'-metoxi), 3,92 (3H, s, H7"), 6,89 (1H, dd, J6·_7· =8,9 Hz, J6·4· =2,1 Hz, H6'), 6,99 (1H, d, J5··-4'" =8,7 Hz, H5" ), 7,39 (1H, d, J]".{I. =8,9 Hz, HT), 7,45 (lH, d, J4·.{I· =2,1 Hz, H4'), 7,67 (1H, s, H3), 7,73 (lH, s, H2'), 8,32 (1H, dd, J4"_S" = 8,7 Hz, J4"_2·· =2,4 Hz, H4" ), 8,62 (lH, d, J;r4" =2,4 Hz, H2"), 11,58 (1 H, s, H indólico); 13C NMR (DMSO, 75,5 MHz) i5 (ppm): 54,0 (C?"), 56,0 (5'-metoxi), 102,2 (C4'), 105,6 (C2), 110,7 (C3'), 111,2 (CS"), 112,7 (C6'), 113,6 (CT), 119,0 (C1 ), 124,5 (C3a '), 125,1 (C3"), 127,3 (C2'), 132,6 (C7a'), 133,3 (C3), 138,1 (C4" ), 148,8 (C2"), 154,9 (C5'), 164,1 (C6"); ESI-MS· miz 306,1 ([M+Hf), 328,1 «(M+Na]\ HRESI-MS: miz 328,1063 (calc. para C16H1SN30 2Na+, 328,1062)
Ejemplo 53
(Z¡'2-(S-m etoxi-1 H-indot-3-il)-3-(6-meti Ipiridin-3-it ¡'acrilon itrilo;
H H
"N (/
A una mezcla de (Z)-3-(6--cloropiridin-3---il¡'2-(5--metoxi-1H-indol-3-il¡'acrilonitrilo (200 mg, 0,64 mmol, 1,0 eq.) y Pd(PPh3)4 (37 m9, 0,03 mmol, O,OS eq.) en THF anhidro y desgasificado (10 mi) se añadió, en una atmósfera de argón, una disolución de AIMe:J en hexano (640 !JI, 2,0 M, 1,28 mmol, 2,0 eq.). El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se calentó a 60°C durante 14 horas y después, se inactivó con una disolución acuosa saturada de sal de Rochelle, después de enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04, se filtró a través de una almohadilla de gel de silice y después se evaporó a presión reducida_El residuo se trituró con éter dietílico para dar el compuesto (53) como un sólido amari llo (170 mg, 92 %). IR v""'X (cm-\ 2.206 (v CN); lH NMR (DMSO, 300 MHz) i5 (ppm): 2,S3 (3H, s, H?"), 3,83 (3H, s, 5'-metoxi), 6,89 (1 H, dd, J6·_7" =8,7 Hz, J6·-4· =2,1 Hz, H6'), 7,40 (2H, d, J]".{I. = 8,7 Hz, J5"4" =8,7 Hz, H7' y H5"), 7,46 (1H, d, J4·.e· =2,1 Hz, H4'), 7,71 (1H, s, H3 ), 7,76 (1H, s, H2'), 8,23 (1H, dd, J4'"-5" =8,7 Hz, J4'"_2" =2,3 Hz, H4" ), 8,85 (1H, d, J2"-4'" = 2,4 Hz, H2" ), 11,63 (1H, s, H indÓlico); 13C NMR (DMSO, 75,5 MHz) i5 (ppm): 24,8 (C7"), 56,4 (S'-metoxi), 102,7 (C4'), 107,9 (C2), 111 ,1 (C3'), 113,2 (C6'), 114,0 (CT), 119,1 (C1 ), 123,9 (CS"), 124,9 (C3a'), 128,2 (C2'), 128,9 (C3"), 133,1 (C7a'), 133,S (C3), 135,6 (C4"), 150,3 (C2" ), 155,3 (CS'), 159,3 (C6"); ESIMS: m/z 290,1 ([M+Hn; HRESI -MS· miz 290,1295 (calc. para C16H16N30", 290,1293)
Ejemplo 54
(Z¡'5-[2-ciano-2 -( 5-metoxi-1 H-indol-3--il )-vinil]-picolinonitrilo;
ES 2 64l l82 T3
A una disolución de (Z:r3-(6-cloropiridin-3-il)-2-(5-meloxi-1 H-indol-3-il}-acrilonitrilo (300 mg, 0,97 mmol, 1,0 eq.) en NMP anhidro (4,0 mi) se añadieron, en una atmósfera de argón, Zn(CN)2 (182 mg, 1,55 mmol, 1,6 eq.) y Pd(PPh3)4 (56 mg, 0,05 mmol, 0,05 eq. l. El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se calentó a 100°C durante B horas y después, se inactivó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, después de enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04, se filtró a través de una almohadilla de gel de silice y después se evaporó a presión reducida. El residuo se trituró con éter dietílico para dar el compuesto (54) como un polvo naranja (280 mg, 96 %). Pf: 221 °C; IR v_ x (cm-\ 2.216 y 2.233 (v CN); lH NMR (DMSO, 300 MHz) «5 (ppm): 3,83 (3H, s, 5-metoxi), 6,91 (1H, dd, J6·.r = 8,9 Hz, J6'-4' =2,1 Hz, H6'), 7,41 (1H, d, J7".e' =8,9 Hz, HT), 7,52 (lH, d, J4·.e· =2,1 Hz, H4'), 7,77 (1H, s, H1"), 7,85 (lH, s, H2'), 8,14 (1H, d, J34 =8~1 Hz, H3), 8,51 (1 H, dd, J4-3 =8,1 Hz, J4.e =2,1 Hz, H4), 9,11 (1 H, d, J6-4 =2,1 Hz, H6), 11 ,80 (lH, s, H indólico); 1 C NMR (DMSO, 75,5 MHz) «5 (ppm): 55,6 (5'-metoxi), 102,3 (C4'), 110,3 (C2"), 111 ,0 (C3'), 112,5 (C6'), 113,3 (CT), 117,5 (C del nitrilo), 123,9 (C3a'), 128,8 (C3), 128,9 (C2'), 129,1 (C1"), 131,1 (C2), 132,4 (e7a'), 134,6 (C5), 135,5 (C4), 151,3 (C6), 154,8 (C5'); ESI-MS: miz 301,1 (lM+Hn HRESI-MS: miz 301 ,1096 (calc. para C16H13N40 +, 301 ,1089).
Ejemplo 55
(Z)-3-{2-cia no-2 -(5-hidroxi-1 H-indol-3-il )-vin il]-benzonitrilo;
r , =N
~
H
HN
'"
"-OH
A una mezcla de 54 (Z)-3-{2-ciano-2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)-vin il]-benzonitrilo (300 mg, 1,0 mmol, 1,0 eq.) en diclorometano anhidro (4 mi) enfriada a -78°C se añadió, en una atmósfera de argón, una disolución de tribromuro de boro 1 M en dicloromelano (3 mi, 3,0 mmol, 3,0 eq. ). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se inactivó con etanol. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04, se filtró a través de una almohadilla de gel de silice y después se evaporó a presión reducida. El residuo se trituró con éter dietilico para dar el compuesto (55) como un polvo naranja (260 mg, 91 %). IR Vmax (cm"\ 2.213 y 2.227 (v CN), 3.292 (v N"H), 3 .390 (v Q.H); lH NMR (DMSO, 500 MHz) i5 (ppm): 6,77 (1 H, dd, Jn ' =8,9 Hz, J6'4' = 2,4 Hz, H6'), 7,30 (1 H, d, J7·.e· = 8,9 Hz, H7'), 7,37 (1 H, d, J4·.e· = 2,4 Hz, H4'), 7,65 (1 H, s, H3), 7,71 (1H, m, H5"), 7,73 (1H, s, H2 '1' 7,86 (1H, d, J6"-S" = 7,6 Hz, H6"), 8,20 (lH, d, J4".e·· = 7,6 Hz, H4"), 8,25 (1H, s, H2" ), 11,55 (1H, s, H indÓlico); 1 C NMR (DMSO, 75,5 MHz) «5 (ppm): 104,3 (C4'), 109,0 (C2), 110,1 (C3'), 112,8 (C6'), 112,4 (C3"), 113,3 (C6'), 113,4 (CT), 118,4 y 118,9 (C1 y C del nitrilo), 124,9 (C3a '), 128,0 (C2'), 130,5 (C4" ), 132,0 (C7a'), 132,5, 132,8 Y 132,9 (C2"; C5" y C3), 136,6 (C1"), 152,6 (CS'); ESI-MS: miz 308,1 ({M+Na]'); HRESI -MS: miz 308,0789 (calc. para C16HllN30Na+, 308,0800)
Ejemplo 56
(Z)-2-( 1 H-indol-3-il)-3-pirid in-3-il-acrilamida ;
V 'N o H,N
o
H
H,N
•
H HN
H
N
?
H
~
A una disolución de (Z)-2-(lH-indol-3-il)-3-piridin-3-il-aerilonitrilo (600 mg. 2,4 mmol, 1,0 eq.) en tere-butanol (20 mi) se añadió hidróxido de potasio pulverizado (2,24 g, 40 mmol, 16,7 eq.). El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se calentó a reflujo durante 8 horas La reacción se dejÓ enfriar hasta la temperatura ambiente y después
ES 2 64l l82 T3
se retiró parcialmente el disolvente a presión reducida y el producto bruto se solubilizó en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y cloruro de amonio acuoso saturado, y después se secó sobre MgS04 y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente CH2CI2/MeOH, 97/3 a 91/9) para dar el compuesto (56) como un polvo cristalino amarillo (407 mg, 64 %).
5' 6"
o··r¡ ~Nl-
HN 3<0' .,
l" l." -? \
, "
•
TLC: Rf = 0,32 (CH2C1:?I'MeOH, 90f10); pf" 96 OC; IR vrnax (cm-\ 1.650 (v c:o). 3.158 (v N."); lH NMR (DMSO, 500 MHz) (5, (ppm): 6,96 (1H, s, H3), 7,13 (1H, 1, JS'-4' = Js'-c' = 7,9 Hz, H5'), 7,19 (1H, 1, Je'.s· = J6'.T' = 7,9 Hz, H6'), 7,37 (1H, dd, JS"-4" =7,9 Hz, JS"-{I" =4,9 Hz, H5"), 7,46 (1H, d, JT-6' =7,9 Hz, Hl'), 7,57 (1H, s, H de la amida), 7,90 (1H, s, H de la amida), 7,96 (1H, d, J4".5" =7,9 Hz, H4"), 7,99 (1H, d, J4,.s' =7,9 Hz, H4'), 8,41 (1H, d, JS"-5" =4,9 Hz, H6"), 8,76 (1H, s, H2"), 11,46 (1H, s, H indólico); 13C NMR (DMSO, 75,S MHz) ~ (ppm): 112,2 (C?'), 113,0 (e3'), 117,0 (C3), 120,0 (C5'), 120,2 (C4'), 121,9 (C6'), 123,4 (C5"), 124,5 (C3a '), 126,0 (C2'), 132,8 (C3"), 134,2 (C4"), 136,7 (C2), 137,1 (e7a'), 147,3 (C6"), 149,3 (C2"), 171,3 (e de la amida); ESI-MS: miz 264,1 ([M+Hr), 286,1 ([M+Nan HRESI-MS: miz 264,1134 (calc. para C16H14N30 +, 264,1137)
Las fracciones restantes se combinaron, se concentraron a presión reducida y el residuo se trituró con éter dietilico para dar el compuesto a continuación como un polvo amarillo (66 mg, 10 %).
o
Este último compuesto, sin embargo, no muestra actividad y por consiguiente no se considera en el alcance de la presente invención Ejemplo 57 (E)-3-(2-piridin-3--il-vinil)-1 H-indol;
H
H
A una disolución de gramina (174 mg, 1,0 mmol, 1,0 eq.) en acetonitrilo anhidro (3 mi) se añadieron, en una atmósfera de argón, piridina-3-carbaldehído (94 ~I , 1,0 mmol, 1,0 eq.) y lribulilfosfina (375 ~I , 1,5 mmol, 1,5 eq.). La mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a temperatura de reflujo durante 26 horas. La reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y después se retiró el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografia de desarrollo rápido en columna de gel de silice (eluyente: heptanolEtOAc, 60f40 a 40f60). El producto impuro se trituró con etanol y éter dietílico para dar el compuesto (57) como cristales amarillos (180 mg, 82 %). TLe: Rf =0,18 (heptano/EIOAc, 50/50); p.f.. 190 oC; lH NMR (DMSO, 500 MHz) i5 (ppm): 7,11 (1H, d, J2.1 = 16,5 Hz, H2), 7,13 (1H, m, HS'), 7,18 (1H, m, H4'), 7,36 (1H, m, H5"), 7,43 (1H, d, J7'-6' =7,6 Hz, H7'), 7,56 (1H, d, Jl.2 = 16,5 Hz, H1), 7,68 (1H, s, H2'), 8,01 (1H, m, H4"), 8,04 (1H, d, J4'-5' = 7,6 Hz, H4'), 8,37 (1H, m, H6"), 8,76 (1H, s, H2"), 11,39 (1H, s, H indólico); 13C NMR (DMSO, 75,S MHz) O (ppm): 112,0 (el'), 113,5 (e3'), 119,4 (e2), 119,8 y 119,9 (C4' y C5'), 121,9 (C6'), 123,7 (es"), 124,7 (C1), 125,1 (C3a'), 126,7 (C2'), 131,4 (C4"), 134,3 (C3"), 137,1 (C7a'), 147,0 (C6"), 147,5 (C2"); ESI-MS: miz 221 ,1 ([M+Hn, HRESI-MS: miz 221 ,1076 (ca lc. para C1sH13N2+, 221,1079); Anal. calc. para C1sH13N2, 0,1 H2Ü: C, 81,13; H, 5,54; N, 12,61. Encontrado: C, 81,07; H, 5,48; N, 12,47.
Ejemplo 58
(E)-5-m etoxi-3--( 1-(pirid in-3--il)but-1-en-3-in-2-il)-1 H-indol;
ES 2 64l l82 T3
o
H,CO~ ",co
o
",ce
~ t'
+ \ _J(),
- -
N
""'
~
~
"
"
"N ""'"
"'\
'"
~
c", OC",
1) Preparación de 1-(S-metoxi-1 H-indol-3-il)-2-piridin.3-il-elanona
,
,
N,_
o
,-T
Una mezcla de hidrocloruro 3-piridilacético reducido en polvo (2,36 g, 13,6 mmol, 1,0 eq _) en anhidrido acético se 5 calentó en un tubo sellado a 85°C durante 60 minutos y después se añadió 5-metoxiindol (2 g, 13,6 mmol, 1,0 eq.). El lodo se calentó a 85°C durante 20 minutos y después 1050C durante 30 minutos. La reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y después se añadieron acetato de etilo yagua. El pH se ajustó a 7 con carbonato de sodio acuoso saturado. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y después la capa orgánica se secó sobre MgS04.
El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografia de desarrollo rápido en columna 10 de gel de sílice (eluyente: CH2ClzIEtOH, 96f4 a 94/6 )_El producto impuro se trituró con etanol y éter dietílico para dar 1-(5-metoxi-1 H-indol-3-il}-2-piridin-3-il-etanona como un polvo beige (1,74 g, 48 %).
2) Preparación de 5-metoxi-3-(2-(piridin-3--il)acetil)-1 H-indol-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de 1-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-2-piridin-3-il-etallOna (1,00 g, 3,8 mmol, 1,0 eq_) y (Boc)zO (1,20 mi,
15 5,6 mmol, 1,5 eq _) en diclorometano anhidro (70 mi) se añadió, en una atmósfera de argón, DMAP (17 mg, 0,14 mmol, 0,04 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hOfa. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente: EtOAcJEtOH, 10010 a 90f10) para dar, después de trituración con éter dietilico, 5-metoxi-3-(2-(piridin-3-il)acetil}-1Hindol-1 -carboxilato de terc-butilo (1,28 g, 93 %)
20 3) Preparación de (E)-5-metoxi-3-(1-(piridin-3-il)but-1-en-3--in-2-il)-1 H-indol-1-carboxilato de lerc-butilo
ES 2 64l l82 T3
~.
H • ,
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7 ;;:""" OCH3
•
A una disolución de trimetilsililacetileno (5,S mi, 39,3 mmol, 12,0 eq.) en THF anhidro y desgasificado (240 mi) se añadió, en una atmósfera de argón ya-78°C, una disolución de n-BuLi en hexano (24,6 mi, 1,6 M, 39,3 mmol, 12,0 eq.). La mezcla resultante se agitó durante 20 minutos a -78°C y después a temperatura ambiente. Se añadió poco a poco cetona 5-metoxi-3-(2-(piridin-3-il)acetil)-1H-indol-1-carboxilalo de terc-bulilo (1,2 g, 3,3 mmol, 1,0 eq.) y después se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta aoc, se ¡nactivó con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se evaporó a presión reducida y el producto bruto se separó del reaccionante de cetona por cromatografia de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente: heptanofEtOAc, 60f40). Al residuo de alcohol recogido en tolueno (150 mi) se añadió KHS04 (2,7 g, 19,6 mmol) y la mezcla se calentó a 700C durante 40 horas y se inactivó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, después de enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó. El producto bruto se recogió en etanol (50 mi), se añadió K2C03 (0,43 g, 3,1 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se retiró el disolvente y el residuo se recogió en acetato de etilo La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04, se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y después se evaporó a presión reducida para dar, después de trituración con éter dietílico, (E)-5-metoxi-3-(1-(piridin3-il)but-1-en-3-in-2-il)-1 H·indol-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido beige (790 mg, 64 %)
4) Preparación de (E)-5-metoxi-3-(1-(piridin-3-il)but-1-en-3-in-2-il)-1 H-indol
A una mezcla de (E)-5-metoxi-3-(1-(pi ridin-3-il)but-l-en-3-in-2-il)-lH-indol-l-carboxilato de terc-butilo (270 mg, 0,72 mmol, 1,0 eq .) en etanol (40 mi) se añadieron K2C03 (1 ,2 g, 8,6 mmol, 12,0 eq .) y metanolato de sodio (232 mg, 4,3 mmol, 6,0 eq.), y después, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se retiró el disolvente y el residuo se recogió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04, se filtró a través de una almohadilla de gel de silice y después se evaporó a presión reducida para dar, después de trituración con éter dietílico, el compuesto (58) como un polvo amarillento (180 mg, 91 %); pL 136°C; IR v_ . (cm-\ 2.089 (v ce alqu""); lH NMR (DMSO, 300 MHz) i5 (ppm): 3,81 (3H, s, 5-metoxi), 4,64 (1 H, s, H4'), 6,84 (1 H, dd, J6.7 = 8,9 Hz, J6.4 =2,3 Hz, H62' 7,29 (1H, s, H1'), 7,35 (1H, d, he =8,9 Hz, H!.), 7,4,~ (1H, dd, JS··-4" =:..3 Hz, JS"-6'" =4,5 Hz, ~.5··) : ; 349 (1H ,
d. J4-6 -2.3 Hz. H4). 7.67 (1 H. s. H2), 8,46 (2H, m. H4 y H6 ).9.03 (1 H. s. H2 ), 11.37 (1 H. s. H Indollco), C NMR (DMSO, 75,5 MHz) i5 (ppm): 55,4 (5-metoxi), 82,5 (C3'), 86,7 (C4'), 102,2 (C4), 111,7 (C6), 112,8 (C7), 114,2 (C2'), 117,7 (C3), 123,2 (CS··), 124,4 (C3a), 126,4 (C1 ·), 127,0 (C2), 132,2 (C7a), 132,7 (C3"), 134,3 (C4"), 147,9 (C6··), 149,8 (C2"), 154,0 (C5); ESI-MS: miz 275, 1 ([M+Hn; HRESI-MS: miz 275,1176 (cale. para C1sH1sN20 ', 275,1184).
Ejemplo 59
5-metoxi-3-(1 -(piridin-3-il)prop-1 -en-2-il)-1 H-indol;
H,ca
A una disolución de MeLi en éter dietílico (5,1 mi, 1,6 M, 8,2 mmol, 6,0 eq.) y THF anhidro y desgasificado (70 mi) se añadió. en una atmósfera de argón y a 10°C. cetona 5-metoxi-3-(2-(piridin-3--il)acetil)-lH-indol-l -carboxilato de tercbutilo (1,2 g, 3,3 mmol, 1,0 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 100C durante 15 minutos y después se enfrió hasta OOC y se inactivó con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó a presión reducida. Al residuo de alcohol recogido en tolueno (70 mi) se añadió KHS04 (1,1 g, 8,2 mmol) y la mezcla se calentó a 70°C durante 18 horas y se inactivó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, después de enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente: CH2CI;¡/EtOH, 99fl a 97/3) para dar los dos diastereoisómeros representados en la presente memoria sólo por el compuesto (59). a saber, el principal (E). como un merengue amari llo (200 mg. 56 %, relación ElZ: 80f20 ). TLC: Rf = 0,30 (CH2CI2/EtOH. 96/4); v <na. (cm-\
2.925 (v C-H al ifá~o» ; l H NMR (DMSO, 500 MHz) i5 isómero E (ppm): 2,29 (3H, s, 3H3'), 3,80 (3H, s, 5-metoxi), 6,82
ES 2 64l l82 T3
(1H, dd, J 6.7 = 8,9 Hz, J 6-4 = 2,3 Hz, H6), 6,93 (1H, s, H1'), 7,33 (1H, d, J 7-6 = 8,9 Hz, H7), 7,39 (2H , m, H4 y H5"), 7,59 (1H, s, H2), 7,82 (1H. d, J4"-5" =7,9 Hz, H4"), 8,40 (1H. d, J6".S" =4,6 Hz, H6"), 8,63 (1H, s, H2"), 11,21 (1H. s, H indól ico); 13C NMR (DMSO, 75,S MHz) 6 isómero E (ppm): 18,5 (e3'), 55,9 (5-metoxi), 103,0 (C4), 111 ,8 (C6), 113,1 (e7), 118,1 (C3), 119,2 (el '), 123,7 (es"), 125,3 (C3a), 126,1 (e2), 132,7 (C7a), 134,8 (C3"), 135,1 (e2'), 136,2 (C4" ), 146,8 (e6" ), 150,4 (e2"), 154,4 (es); ESI-MS: miz 265,2 ({M+Hn: HRESI-MS: miz 265,1340 (calc. para C 17Hu NzO', 265,1341)
Ejemplo 60
(Z }-2-( S-m eloxi-1 H-indol-3-il)-3-(piridin-3-il)-but-2 -enonitrilo;
~ j 1 + ó~'
1'"
N ~N
eN
"
"\
'>.
'>. OC", QCH3 OC",
1) Preparación de 3-hidroxi-2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)-3-(piridin-3-il)acrilonitrilo
,,
l·~· EIZ OH
HN J~ •• r 7>' ~ ~
7~ s OCHJ
,
A una suspensión de NaH (780 mg, 80 % , 26 mmoJ, 1,6 eq.) en THF anhidro (50 mi) se añadieron, en una atmósfera de argón, (5-metoxi-1H-indol-3-il}-acetonitrilo (3 g, 16 mmol, 1,0 eq.) y, después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, nicotinato de metilo (2,9 g, 21 mmol, 1,3 eq.). La mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 600C durante 13 horas. La reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y después se trató con una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y después se secó sobre MgS04. El disolvente se retiró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente: CH2CI2fEtOH, 96/4 a 95f5) para dar 3-hidroxi-2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il}-3-(piridin-3-il)acrilonitrilo como motas naranjas (2,5 g, 53 %, relación EIZ: 85/15)
2) Preparación de (E)-3-(1-ciano-2-(piridin-3-il)-2-trifluorometilsulfoniloxi)vinil)-5-metoxi-1 H-indol-1-<:arboxilato de terc-butilo
A una disolución de (ElZ}-3-hidroxi-2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-3-(piridin-3-il)acrilonitrilo como motas naranjas (4,5 g, 15,4 mmol, 1,0 eq.) en NMP anhidra (160 mi) mantenida a OOC se añadieron, en una atmósfera de argón, feniltriflimida (5,5 g, 15,4 mmol, 1 eq.) y I<2C03 (2,1 g, 15,4 mmol, 1,0 eq .). El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se agitó a OOC durante 20 minutos, y después se diluyó con acetato de etilo frío. La capa se lavó con agua, salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. Al triflato en acetato de etilo se añadieron, en una atmósfera de argón y a OOC, (BochO (3,6 mi, 16,9 mmol, 1,1 eq.) y DMAP (0,18 g, 1,5 mmol, 0,1 eq.). La mezcla se agitó a OOC durante 40 minutos, y después se inactivó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato. La capa se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04 y después se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de sílice (eluyente· heptanofAcOEt, 70/30) para dar (E)-3-(1-ciano-2-(piridin-3-il )-2-trifluorometilsulfon iloxi)vinil)-5-metoxi-1 H-indol-1carboxilato de terc-butilo como un sólido naranja (6,19,76 %).
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3) Prepa ración de (Z)-2-( 5-m eloxi-1 H-indol-3-il}-3-(pirid in-3-il}-bul-2-enonilril0
A una mezcla de Pd(PPh3~ (44 mg, 0,04 mmol, 0,05 eq.) y (E)-3-(1-ciano-2-(piridin-3-il}-2trifluorometilsulfoniloxi)vini l)-5-metoxi-1H-indol-1-carboxilato de terc-butilo (400 mg, 0,76 mmol, 1,0 eq.) en THF anhidro y desgasificado (12,0 mi) se añadió, en una atmósfera de argón, una disolución de A1Me3 en hexano (760 !JI, 2,0 M, 1,52 mmol, 2,0 eq.l. El aparato de reacción se protegió de la luz y la mezcla se calentó a 50"C durante 8 horas, y después, se ¡nactivó oon una disolución acuosa saturada de sal de Rochelle, después de enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04, se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice y después se evaporó a presión reducida. El residuo se recogió en una mezcla de diclorometano (20,0 mi) y TFA (5,0 mi), y después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se inactivó con una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 M. la mezcla se extrajo con acetato de etilo y después la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04 y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo rápido en columna de gel de silice (eluyente: heptano/AcOEt, 60/40 a 30/70) para dar, después de trituración con éter dietilico, el compuesto (60) como un sólido amarillo (120 mg, 55 %). IR Vmax (cm'\ 2.213 (v CN); lH NMR (DMSO, 300 MHz) i5 (ppm): 2,32 (3H, s, 4-metilo), 3,78 (3H, s, 5'-metoxi), 6,86 (1H, dd, Js·.r· =8,9 Hz, Je·-4· =2,3 Hz, H6'), 7,10 (1H, d, J4·-6· =2,3 Hz, H4'), 7,39 (lH, d, Jr·-6· = 8,9 Hz, H7'), 7,54 ~1H, dd, J5'"~: =7,9 Hz, J5'"-6" = 4,! Hz, H5"), :.,62 (1H, m, H2'), ~,06 ~1H,.13 J4'".5" =7,9 Hz, H4"), 8,65 (1 H, d, Je-s -4,7 Hz, H6 ), 8,85 (1 H, d, J;r-4.. -1,8 Hz, H2 ), 11 ,52 (lH, s, H mdóhco), C NMR (DMSO, 75,5 MHz) 6 (ppm ): 22,7 (C4), 55,9 (5'-metoxi), 101,3 (C4'), 106,2 (C2), 108,0 (C3'), 112,6 (CB'), 113,4 (C?'), 119,4 (Cl), 123,9 (C5"), 126,2 (C3a'), 127,7 (C2'), 131,4 (C3"), 136,0 (C4"), 137,3 (C7a'), 148,8 (C6" ), 150,2 (C2"), 150,9 (C3), 154,4 (C5'); ESI-MS· miz 290,1 ([M+Hf), 312,1 ([M+Naf); HRESI-MS: miz 312,1125 (calc. para ClsH15N30Na+, 312,1113).
Ejemplo 61
(Z}-( 1 H -indol-3-il)-(pirid in-3-ilimino )-acetonitrilo;
1) Preparación de (Z)-(1H-indol-3-ilmetilen }-piridin-3-amina
, . -" 'Q"'
Una mezcla de indol-3-carbaldehído (1 g, B,9 mmol, 1,0 eq.) y piridin-3-ilamina (843 mg, 9,0 mmol, 1,3 eq.) en diclorometano anhidro (15 mi) se calentó en un tubo sellado a temperatura de reflujo durante 36 horas. la reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y después el residuo insoluble se filtró, se lavó con diclorometano y éter dietílico para dar (Z}-(lH-indol-3-ilmetilen}-piridin-3-amina como un polvo beige (1,5 g, Rdl: 98 %).
2) Preparación de (Z)-(1H-indol-3-il }-(piridin-3-ilimino)-acetonilrilo
A una disolución de (Z)-(lH-indol-3-ilmetilen}-piridin-3-amina (400 m9, 1,8 mmol, 1,0 eq.) en DMSO anhidro (30 mi) se añadió cianuro de sodio (266 mg, 5,4 mmol, 3,0 eq.). El todo se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas en una atmósfera de argón, y después en aire burbujeante durante 40 horas. la mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. las capas orgánicas combinadas se lavaron con una disolución acuosa de bicarbonato, y después se secaron sobre MgS04. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se trituró con etanol y éter dielílico para dar el compuesto (61 ) como un polvo amarillo (290 mg, 65 %). IR vma• (cm'1¡: 1.573 (VC:N), 2.213 (VCN); lH NMR (DMSO, 300 MHz) i5 (ppm): 7,26 (1H, t, J5·-6· = J5·-4· = 7,9 Hz, H5'), 7,33 (1H, t, JS·.5· = Je·.r = 7,9 Hz, H6'), 7,51 (1H, dd, J5"-4·· =8,0 Hz, J5'"-6" = 4,7 Hz, H5" ), 7,56 (1H, d, JT"-6. =7,9 Hz, H7'), 7,66 (1H, d, J4'".5" =8,0 Hz, H4"), 8,27 (1 H, d, J4·.5· =7,9 Hz, H4'), 8,30 (1H, s, H2'), 8,45 (1H, d, J;r-4'" =2,4 Hz, H2"), 8,48 (1H, d, JS"...s·· = 4,7 Hz, H6" ), 12,35 (1H, s, H indólico); 13C NMR (DMSO, 75,5 MHz) i5 (ppm): 111 ,1 (C3'), 112,7 (C?'), 113,6 (C1 ), 121,7 (C4'), 122,3 (C5'), 123,8 (C5"), 124,1 (C6'), 128,0 (C4"), 135,2 (C2'), 136,2 (C2), 137,5 (C7a'), 141,7 (C2" ), 146,3 (C3"), 146,7 (C6"); ESI-MS: miz 247,1 ([M+Hf ); HRESI -MS· miz 247,0972 (calc para C15HlON/ , 247,0984); Anal. calc
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para C1 sH1oN4, 0,1 H20: e, 72,63; H,4,14; N, 22,58. Encontrado: e, 72,14; H,4,11, N, 22,32.
Ejemplo 62
Algunos compuestos de los ejemplos previos han sido el sujeto de ensayos que han demostrado su relevancia específica como sustancias inhibidoras contra MKLP-2
Materiales y métodos
a-Materiales. Las células competentes BL21(DE3) se compraron en Novagen. Las columnas His-trap FF (1 mi) 'i la columna Superase 12 se adquirieron en GE Healthcare. Los concentradores Amicon Ultra fueron de Millipore. El kit de mutagénesis silenciosa QickChange se obtuvo de Stratagene. El laxol, nocodazol, dihidrocitochalasina B, SYBR GREEN 1, Y el anticuerpo monoclonal primario antitubulina de ralón se adquirieron en Sigma. La agarosa de bajo punto de fusión se obtuvo de Invitrogen. Las enzimas de restricción Ncol y Xhol se compraron en NEB Biolabs. El DMEM se obtuvo de Life Technologies, Rockville, MD.
b-Clonación. Los clones de expresión para MKLP-21-519 (que codifican los residuos 1 a 519) se obtuvieron como sigue: en primer lugar, se eliminó el sitio de restricción de Xhol en el cONA de MKLP-2 por mutagénesis silenciosa usando cebadores directo (5'--c agc aag ttg act cgs;. gtg ttc caa ggt ttc-3') e inverso (5'-gaa acc ttg gaa cac gcg agt caa ctt gct g-3'). Por consiguiente, Xhol no podía restringir clones positivos. En segundo lugar, se sintetizó por PCR un fragmento que codificaba para los primeros 519 residuos N-terminales con los siguientes cebadores directo (5'-ta ggc tgc cct gcc g9: ATG §cg caa ggg atc ctt t-3') e inverso (5'-ttc ctt gat gaa cga cts;. gag gga tgg gaa tcc cag-3'). El producto de PCR sintetizado y el vector pETM-20 (proteína de fusión N-terminal con Trx, sitio de restricción de TEV, etiqueta his) se digirieron usando enzimas de restricción Ncol y Xhol y gel purificado. Después de la ligadura y transformación los clones resultantes se ensayaron en cuanto a la presencia de un inserto del tamaño correcto usando las enzimas de restricción mencionadas anteriormente. Se expresaron clones positivos en cultivos de 3 mi y se ensayaron en cuanto a expresión de proteínas usando westem blots. Todos los clones que expresaron MKLP-2 soluble fueron verificados por secuenciación de ADN.
c-Expresión y purificación de constructos de MKLP-2. Para la expresión de proteínas se transformó el plásmido de expresión de MKLP-2 en células huésped de E. coli BL21(DE3) competentes. Se transfirió una colonia de bacterias transformadas a 5-20 mi de medio LB con antibióticos apropiados y se precullivaron durante una noche a 37°C. El cultivo bacteriano se transfirió a 1 I de medio 2xYT (suplementado con antibióticos apropiados) y se cultivó a 37°C hasta que se obtuvo una 00600 de 0,6-1 ,0. Las células fueron inducidas con IPTG 0,5 mM y cultivadas a 200C durante 20-24 h. Se cosecharon las bacterias por centrifugación, se congelaron en nitrógeno líquido, y se almacenaron a -BOoC. Todas las etapas de purificación posteriores se llevaron a cabo a 4°C. Se resuspendieron las células en 20 mi de tampón de resuspensión (PIPES 20 mM, pH 7,3, NaCI200 mM, MgCI2 2 mM, Na-EGTA 1 mM, imidazol 10 mM, DNAsa 0,2 mglml, lisozima 0,5 mglml, y PMSF 1 mM), se incubaron durante 30 minutos, se rompieron tres veces por sonicación durante 1 minuto, y se centrifugaron durante 60 minutos a 19.000 rpm (rotor Beckmann JA-20, a 4OC). El sobrenadante se cargó sobre una columna His-trap FF cargada con Ni de 1 mi equilibrada previamente en tampón A (PIPES 20 mM, pH 7,3, NaCI200 mM, MgCll 2 mM, Na-EGTA 1 mM, imidazol 10 mM). Después de lavar con tampón A (50 volúmenes de columna), la columna se lavó extensamente con tampón B (PIPES 20 mM, pH 7,3, NaCI200 mM, MgCll 2 mM, Na-EGTA 1 mM, imidazol 20 mM). La proteína se eluyó con 20 volúmenes de columna de tampón C (PIPES 20 mM, pH 7,3, NaCI 200 mM, MgCI1 2 mM, Na-EGTA 1 mM, imidazol 250 mM) y se recogió en fracciones de 1 mI. Las fracciones que contenían MKLP-2 se concentraron usando concentradores Amicon Ultra a aproximadamente 10 mgfml y se cargaron sobre una columna Superase 12 equilibrada con tampón D (PIPES 20 mM, pH 7,3, NaCI200 mM, MgCll 2 mM, ¡3-mercaptoetanoI 1mM). La proteína purificada se recogió en fracciones de 0,5 mi, se analizó por SDS-PAGE, se concentró a 6-10 mgfml como se describió anteriormente, se hicieron alicuotas, se congelaron en nitrógeno líquido y se almacenaron a -BOoC. La proteína purificada se verificó por secuenciación N-terminal y análisis de espectrometría de masas
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- Polimerización de microtúbulos (MT) y ensayos de polimerización
se purificó tubulina a partir de cerebro bovino (Asnes et al., Anal. Biochern 98,64-73 (1979», se hicieron alícuotas a 12 mgfm l, se congelaron en nitrógeno líquido, y se almacenaron a -BOOC.
para la actividad ATPasa activada por MT de MKLP-2, los autores de la invención usaron MTs (50 ¡JM) preparados como sigue: se mezclaron 50 ¡JI de tubulina (12 mg/ml) con 70 ¡JI de PEM (PIPES 100 mM, pH 6,9, Na-EGTA 1 mM, y MgCI2 1 mM), se calentaron a 37°C y se polimerizaron durante una noche a 37°C en presencia de taxol 10 ¡JM Y NaN3 al 0,1%.
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- Medida de las tasas de ATPasa
Todos los experimentos se realizaron a temperatura ambiente usando un fotómetro Sunrise de 96 pocillos (Tecan, Maennedorf, Suiza) a un volumen final de 100 ¡JI por poci llo
Las tasas de ATPasa de estado estacionario se midieron usando el ensayo de la piruvato cinasaflactato deshidrogenasa en tampón A25A (ACES de potasio 25 mM, pH 6,9, MgAc2 2 mM, Na-EGTA 2 mM, Na-EDTA 0,1
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mM, ¡3-mercaploetanol 1 mM [31]) suplementado con MgATP 1 mM; PEP 2 mM; NADH 0,25 mM; piruvato cinasa 310 1-19/m l; lactato deshidrogenasa 3 1-191ml y laxol 8 I-IM
En presencia de MTs estabi lizados por laxol, se usó Trx-MKLP-2j.S19 45-80 nM para el ensayo.
En ausencia de MTs, la actividad ATPasa basal se midió usando Trx-MKLP-21-519 3-5jJM para el ensayo acoplado o bien el CytoPhos (Funk el al., Anal. Biochem. 329, 68-76 (2004».
Para una solubilidad óptima del inhibidor, los ensayos (así como ensayos de control en ausencia de inhibidor) se llevaron a cabo en presencia de hasta 5% de DMSO. Los datos se analizaron usando Kaleidagraph 3.0 (Synergy Software, Reading, PA) y Microsoft Excel para obtener las variables cinéticas.
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- Cribado de inhibidores
El cribado de inhibidores de Trx-MKLP-21-s19 se realizó como se describió previamente para Eg5 (Kozielski et al., Methods in Molecular Medicine 137, 189-207 (2007); Debonis, S., et al. Mol. Cancer Ther. 3, 1079-1090 (2004».
Brevemente, para realizar el cribado se hicieron alícuotas del tampón A25A en una placa ~clear de 96 pocillos. Las moléculas pequeñas (3 ¡JI) se añadieron hasta una concentración final de 0,033 mgfml. La primera columna (A 1-H1) de cada placa de 96 pocillos se usó para control negativo (la actividad de MKLP-2 en ausencia de ningún inhibidor).
Los ensayos se realizaron en presencia de DMSO al 2,2%. Después de añadir 4 ~I de MKLP-2 (a 3-4 mgfml) a todos los 96 pocillos, se mezclaron las disoluciones y se midió la absorbancia a 340 nm durante 2 a 10 minutos, tomando medidas cada 6 segundos para cada pocillo. Los datos se importaron a Microsoft Excel y se trataron automáticamente.
Las moléculas para las que la actividad ATPasa medida se redujo en más que tres veces la DE de la media de la actividad ATPasa no inhibida para cada placa (ocho puntos de datos) se consideraron como inhibidores potenciales de la actividad ATPasa y se hicieron alícuotas en dos placas de 96 pocillos nuevas (174 moléculas).
Como cribado secundario, los autores de la invención midieron la actividad ATPasa basal de MKLP-2 en presencia de los inhibidores del cribado primario (50 ¡JM) usando el ensayos CytoPhos (Funk et al., Ana l. Biochem. 329,68-76 (2004»
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- Determinación de los valores ICso
Los valores ICso para la inhibición de la actividad ATPasa basal y estimulada por MT de Trx-MKLP-21.S19 se determinó midiendo la actividad ATPasa (sin o con la presencia de MTs 2 ¡JM) en presencia de concentraciones crecientes de inhibidor entre Oy 200 ~M.
Cuando fue necesario, las concentraciones de inhibidor se adaptaron dependiendo del valor ICso inicial. Los experimentos se real izaron por triplicado y los puntos de datos promediados se muestran con barras de error ± DE . Los valores ICso se determinaron ajustando los datos experimentales a la ecuación:
vivo =: 100 -(A x WV{I] + ICso»
donde v es la velocidad de reacción a diferentes concentraciones del inhibidor de MKLP-2, Vo representa la velocidad de control en ausencia de inhibidor, A es la amplitud, {I] es la concentración del inhibidor, y ICso representa la mediana de la concentración inhibitoria.
- -
- Detenninación de la eficacia de algunos compuestos de la invención contra células KB (carcinoma epidermoide humano)
Se cultivaron células KB (carcinoma epidermoide humano) en Medio de Eagle modificado con Dulbecco suplementado con glucosa 25 mM, suero de ternera fetal a110% (v/v), penicilina 100 UI, estreptomicina 100 ¡Jg/ml y fungizona 1 ,5 ~9fml, y se mantuvieron bajo 5% de C02 a 37°C.
Se sembraron placas de 96 pocillos con aproximadamente 500 células KB por pocillo en 200 iJl de medio
24 horas después, se añadieron algunos compuestos entre los considerados en los ejemplos, disueltos en DMSO, durante 72 horas a una concentración final (10.5 M) en un volumen fijado de DMSO (1% de concentración final). Los controles recibieron un volumen igual de DMSO
Se añadieron 40 ¡JI de reactivo MTS (Promega, madi son, WI) por pocillo. Después de 2 horas, se calculó el porcentaje de inhibición midiendo la diferencia de densidad óptica a 490 nm entre el control y las muestras
Los resultados con respecto a la eficacia de inhibición para algunos compuestos considerados en los ejemplos citados anteriormente contra la inhibición de la actividad ATPasa basal de Trx-MKLP-21.159 se ilustran en la Tabla 2 a continuación
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Tabla 2
- Ref.
- Molécula RabK6
- leso basal X(~M)
- 4
- O<X<5
- 29
- HN N ~ r¡ ~N H {/ , "'OH O<X<5
- 30
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- 25
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Se ha demostrado también que algunos de los compuestos ensayados con respecto a la polimerización de los microlúbulos (MTs) no alteran las interacciones MKLP-2-MT.
Por consiguiente, puede considerarse que no hay efecto significativo de los compuestos sobre la polimerización de los microtúbulos. Además, se han tratado células de carcinoma epidermoide humano con varios compuestos entre los considerados en los ejemplos citados anteriormente. Se ha observado un efecto de citoloxidad particular
Como se discutió anteriormente, la presente invenciÓfl proporciona nuevos compuestos que tienen actividad antitumoral y antiproliferativa celular, y por tanto, dichos compuestos son útiles para el tratamiento del cáncer.
La presente invención también se refiere a un método para tratar, prevenir o evitar un cáncer o tumor sólido en un paciente, que comprende al menos una etapa que consiste en administrar a dicho paciente una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (1), (11), (11i), (IV), (V) y/o tal como se ilustra en los ejemplos 1 a 61 según la presente invención
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (1), (Ii), (111), (IV),
(V) y/o tal como se ilustra en los ejemplos 1 a 61 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la presente invención para la fabricación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento del cáncer, y en particular de cáncer de vejiga, cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer pancreático, y cáncer gástrico, cáncer cervical, cáncer de colon, cáncer endometrial, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de pulmón, mela noma, mieloma múltiple, leucemia (p_ej _leucemias mieloide, linfocitica, mielocitica y linfobláslica) linfoma no de Hodgkin, cáncer de próstata, cáncer rectal y melanomas malignos
La presente invención también se refiere a un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (1), (11), (11i), (IV), (V) y/o tal como se ilustra en los ejemplos 1 a 61 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la presente invención para uso como medicamento y más particularmente para el tratamiento y/o prevención del cáncer o tumores sólidos
La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas en donde estas composiciones comprenden uno cualquiera de los compuestos descritos en la presente memoria y, opcionalmente comprenden un excipiente farmacéutica mente aceptable
En ciertas realizaciones preferidas, estas composiciones comprenden opcionalmente además uno o más agentes terapéuticos adicionales. En ciertas otras realizaciones, el agente terapéutico adicional es un agente anticáncer, discutido en más detalle en la presente memoria. Se apreciará también que ciertos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para tratamiento, o donde sea apropiado, como un derivado farmacéutica mente aceptable del mismo.
Según la presente invención, un derivado farmacéutica mente aceptable incluye, pero no se limita a, sales farmaceuticamente aceptables, esteres, sales de tales ésteres, o cualquier otro aducto o derivado que tras su administración a un paciente necesitado es capaz de proporcionar, directamente o indirectamente, un compuesto por lo demás descrito en la presente memoria, o un metabolilo o residuo del mismo, p_ej_, un profármaco
"Excipiente farmacéulicamente aceptable" tal como se cita anteriormente, incluye cualquiera y todos los disolventes, diluyentes, u airo vehículo líquido, dispersión o auxiliares de dispersión, agentes activos en superficie, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, como
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sea adecuado para la forma de dosificación particular deseada. Remington's Pharmaceutical SCiences, Fifteenlh Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975) describe diversos excipientes usados en la formulación de composiciones farmacéuticas y técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Excepto en tanto en cuanto que cualquier medio excipiente convencional sea incompatible con los compuestos anlivíricos de la invención, tal como produciendo cualquier efecto biológico indeseable o interactuando de otro modo de una manera perjudicial con cualesquiera otros componentes de la composición farmacéutica, se contempla que su uso está dentro del alcance de esta invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodoo; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; g licoles tal como propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes amortiguadores tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua apirogénica; suero salino isotónico; disolución de Ringer; alcohol etílico, y disoluciones amortiguadoras de fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de revestimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también puede estar presentes en la composición, según el juicio del formulador
Un compuesto según la presente invención se formula preferiblemente en forma unitaria de dosificación para facilidad de administración y uniformidad de dosificacioo. La expresión "forma unitaria de dosificación", como se emplea en la presente memoria, se refiere a una unidad físicamente discreta de agente anticáncer apropiada para el paciente a tratar. Se entenderá, sin embargo, que la utilización diaria total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidida pOf el médico asistente dentro del alcance del juicio médico sensato. El nivel de dosis terapéutica mente eficaz específico para cualquier paciente u organismo particular dependerá de diversos factores, que incluyen el trastorno que se trata y la gravedad del trastomo; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, vía de administración, y velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.
Además, después de la formulación con un excipiente farmacéuticamente aceptable apropiado en una dosificación deseada, las composiciones farmacéuticas según la invención pueden administrarse a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como por polvos. pomadas
o gotas), bucal, como un pulverizadOf oral o nasal, o similares, dependiendo de la gravedad de la infección que se trata.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada, eventualmente con uno o más excipientes como los apuntados anteriormente.
Se apreciará también que los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden emplearse en terapias de combinación, esto es, los compuestos y composiciones farmacéuticas pueden administrarse concurrentemente con, antes de, o posteriormente a, uno o más otros terapéuticos o procedimientos médicos deseados
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Claims (11)
- REIVINDICACIONES1. Uso de un compuesto de fórmu la (1):R, R,HN(I)R, R,en donde"5 -la línea discontinua = representa un enlace saturado o ¡nsaturado; -Z representa una unidad eH; ~ y representa una unidad C(Rslx -Rs representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-Cs), un nitrilo, una carboxamida o Ar, siendo x 1 02; -R" representa un átomo de hidrógeno, un alquilo(C1-Cs) o un grupo Ar;10 -~, diferente de Rs, representa un átomo de hidrógeno, un grupo nitrilo, un etino, un alquilo(C1-Cs) o una carboxamida; a condición de que:o cuando R.¡ representa un átomo de hidrógeno, entonces Rs representa un grupo nitri lo y Re representa un grupo Ar, y 15 o cuando R.¡ es diferente de un átomo de hidrógeno, enlonces uno de Rs Y Re, diferente el uno del otro, es un grupo Ar;-R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Cl-Cs); -R1, R;¡ Y R3, independientemente los unos de los otros, representan un átomo de hidrógeno, un halógeno, un hidroxilo, una amina o un radical alcoxi(C1-C1U), fenilo, benciloxi, acetato, metilcarbamato, alooxi(C1-C,u)acetato,20 estando dicho radical opcionalmente sustituido por al menos un halógeno o un grupo alcoxi(C1-C10);-R;¡ Y RJ pueden formar con el ciclo de fen ilo un heterociclo condensado, como por ejemplo un benzoxazol, opcionalmente sustituido pOI" un grupo alquilo(Cl-Cs); -Ar representa un radical aromático seleccionado entre:R"• R' (A),R"" 25 representando R' un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo ciano, un alquilo(C1-Cs) o un alcoxi(C1-ClO), R" Y R"", independientemente el uno del otro, representan un átomo de hidrógeno, un halógeno o un grupo alquilo(C1-Cs), y R'" representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi(Cl-Cl0);ES 2 64l l82 T3• (B),a condición de que cuando Ar es (B), Rt representa un grupo nitrilo y RI, R3, Rs y R7 representan un átomo de hidrógeno y: o si la línea discontinua es un enlace ¡nsaturado, entonces Rz es diferente de un grupo benciloxi, o 5 o si la línea discontinua es un enlace saturado, entonces R2 es diferente de un átomo de hidrógeno;• (e),Ra• Rb (D),Recon:• Ra y Re, independientemente el uno del otro, representan un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo nitro, una amina, una amida o un alcoxi(C1-Cs);10 -Rb representa un álomo de hidrógeno, un halógeno o un grupo hidroxilo;
- -
- Rb Y Re pueden formar con el ciclo aromático un ciclo saturado condensado en Cs, si fuera necesario interrumpido por uno o varios heteroátomos;
a condición de que"- -
- cuando Ar es (D) representando Ra y Rc un grupo metoxi (-OCH3), y representa una unidad C(RS)l, Rl, R3, Rs 15 y R7 representan un átomo de hidrógeno, R.¡ representa un grupo nitrilo y Rb representa un grupo hidroxilo, entonces R¡ es diferente de un átomo de hidrógeno; y
- -
- cuando Al es (D) representando Ra, Rb, Rl, R2, R3, Rs Y R7 un átomo de hidrógeno, Y representa una unidad C(R5h y ~representa un grupo nitrilo, entonces Rc es diferente de un grupo metoxi (-OCH) ;
(E); y•(F);•20 representando Re un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-Cs);o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, para la fabricación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento del cáncer. - 2. Uso según la reivindicación 1 de un compuesto de fórmula (11):ES 2 64l l82 T3R,R,(11 )R,R,en donde" -Rt representa un átomo de hidrógeno o un grupo nitrilo; -Rs, diferente de R,¡ , representa un átomo de hidrógeno, un alquilo(C1-Cs), un nitrilo o un grupo Ar, siendo x 1 o5 2; -R6 representa un átomo de hidrógeno, un alquilo(C1-Cs) o un grupo Ar; a condición de queo cuando R,¡ representa un átomo de hidrógeno, entonces Rs representa un grupo nitrilo y Re representa un grupo Ar, y 10 o cuando R. representa un grupo nitrilo, enlonces uno de Rs Y Re. diferentes el uno del otro, es un grupo Ar; -la línea discontinua .=: representa un enlace saturado o ¡nsaturado; Rl, R2 Y R3, independientemente los unos de los otros, representan un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo hidroxilo, un alcoxi(Cl-Cl0), un benciloxi, un acetato o un alcoxi(Cl-Cl0)acetato;15 • Ar representa un radical aromático seleccionado entre: R"(A'),•-Q-R'representando R' un átomo de hidrógeno o un halógeno, y R" representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-Cs); y• (B'),~J(C'), y•Ra(D'),•RbRecon:
- -
- Ra y Rc, independientemente el uno del otro, representan un átomo de hidrógeno, un halógeno, un nitrilo, una
ES 2 64l l82 T3amida o un grupo alcoxi(C1-Cs); -Rb representa un átomo de hidrógeno, un halógeno o un grupo hidroxilo; -Rb Y Re pueden formar con el ciclo aromático un ciclo saturado condensado en Cs, si fuera necesariointerrumpido por uno o varios heteroátomos;5 o una de sus sales farmacéutica mente aceptables,para la fabricación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento del cáncer.3 Uso según la reivindicación 1 o 2 de un compuesto de fórmula (IU)"R.'"R, R, HN(111)R, R,en donde Rl, Rz, R3, ~, Rs. R7, Z y Ar son tal como se definieron en la reivindicación 110 4. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3, en donde el compuesto de fórmula (1) o (111) es tal que ~ representa un grupo nitrilo o carboxamida y Rs y R7 representan un átomo de hidrógeno. - 5. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 4, en donde el compuesto de fórmula (1) o (111) es tal que Ar representa·R" R'"R' (A),•R""(e), o•RaRb (D),•Re en donde R', R", R"', R'''', Ra, Rb y Rc son tal como se definieron en la reivindicación 1.
- 6. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto de fórmula (1), (11) o (111) es tal que Ar representa:ES 2 64l l82 T3•en donde n representa O o 1, Y en particular representa O
- 7. Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el compuesto de fórmula (1), (11) o (111) es lal que Ar representa"A• (a),a lcoxi(C,-Cs)5en donde A representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo;• (b),en donde X representa un halógeno seleccionado entre "úar y cloro en meta o en para o en grupo nitrilo en meta; o• (e).
-
- 8.
- Uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto de fórmula (1), (11) o (11) es lal que R1, ~Y RJ representan un átomo de hidrógeno.
-
- 9.
- Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el compuesto de fórmula (1), (11) o (11) es tal que R1 es diferente de un átomo de hidrógeno.
15 10. Uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o 9, en donde el compuesto de fórmula (1), (11) o (11) es tal que R2 es diferente de un átomo de hidrógeno. - 11. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde dicho compuesto se elige entre: -(Z}-2 -( 5-m etoxi-1 H-ind 01-3-il }-3-piridin-3-il-acrilonitrilo; -(Z}-2 -( 5-etoxi-1 H-indol-3-il}-3-pirid in-3-il-acrilonilri lo;20 -(Z}-2-(5-isopropoxi-1 H-indol-3-il)-3-piridin-3-il-acrilonitrilo; -(Z}-2-(5-cloro-1 H-indol-3-il}-3-piridin-3-il-acrilonitrilo; -(Z}-2 -( 5-fluoro-1 H-indol-3-il)-3-piridin-3-il-acrilonilrilo; -(Z)-2 -( 4-m eloxi-1 H-ind 01-3-il }-3-pirid in-3-il-acrilonilrilo; -(Z}-3-(S-fluoropirid in-3-il )-2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)-acrilonilri lo;25 -(Z}-2 -(S-m etoxi-1 H-ind ol-3-il }-3-pirid in-3-il-acrilonitrilo; -(Z}-2 -( 1 H-indol-3-il }-3-piri midin-5-il-acril onitrilo; -(Z}-2 -( 5-m eloxi-1 H-ind 01-3-il }-3-piri midin-5-il-acrilonilrilo; -(Z}-3-( 1-ciano-2-(pirid in-3-il)vinil)-1 H-indol-5-il-acelato;ES 2 64l l82 T3-(Z}-3-( 1-ciano-2-(pirid in-3-il)vin il)-1 H-indol-5-il 2 -metoxiacelato; -(Z}-2 -( 5-benziloxi-1 H-indol-3-il)-3-piridin-3-il-acrilonilrilo; -(Z}-2 -( 1 H-indol-3-il)-3-piridi n-3-il-acrilonitrilo; -(Z}-3-(3, 5-dimetoxi-fenil)-2 -( 5-metoxi-1 H-indol-3-i I)-acrilonilrilo; -(Z)-3-(3, 5-dimeloxi-fen il)-2 -( 1 H-indol-3-il )-acrilonilrilo; -(Z)-3-( 4-chloro-feni 1)-2-( 1 H-indol-3-iI )-acrilonitrilo; -(Z)-2 -( 5-m etoxi-1 H-ind 01-3-il )-3-piridin-3-il-propionilrilo; -(Z}-3-benzo[ 1 ,3]dioxol-5-il-2-( 1 H-indol-3-il)-acrilonitrilo; -(Z)-3-( 1 H-indol-3-il)-2-piridin-3-il-acrilonilrilo; -(Z}-3-(4-f1uoro-fenil)-2-(1 H-indol-3-il}-acrilonitrilo; -(2)-2-(5-m eloxi-1 H-ind 01-3·il )-3-piridin-2-il-acrilonitrilo; -(Z}-3-( 3-cioro-fenil)-2-( 1 H-indol-3-il)-acri lonitrilo; -(Z}-3-( 4-hidroxi-3 ,5-dimetoxi-fenil)-2-( 5-metoxi-1 H-indol-3-il}-acrilonitrilo; -(Z}-2 -( 1 H-indol-3-il }-3-pheniI-acrilonitrilo; -(Z}-2-(1 H-indol-3il-}-3-pyridin-3-il-propionitrilo; -(Z}-2 -( 1 H-indol-3-il }-3-pyrid in-2-il-acri lonitrilo; -(E}-2 -( 1 H-indol-3-il }-3-pyrid in-3-il-acri lonitrilo; -(Z}-2 -( 5-h idroxi-1 H-ind 01-3-il }-3-piridin-3-il-acrilonitrilo; -(Z}-3-[2-ciano-2-( 5-m etoiy-1 H-indol-3-il)-vinil]-benzonitrilo; -(Z}-2 -( 5-m etoxi-1 H-ind 01-3-il }-3-( 4-m etil-piridin-3-il)-acrilonitrilo; -(Z}-3-[2-ciano-2-(5-m etoxi-1 H-indol-3-H)-vinil]-benzam ida; -yoduro de (Z}-3-¡2-ciano-2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)-vinil]-1-metilpiridinio; -(Z}-2-(2+propil-6H-oxazolo¡4,5-e]indol-8-il}-3-(pyridin-3-il)acrilonitrilo; -(Z}-2 -( 5-m etoxi-2 -metil-1 H-indol-3-il }-3-pirid in-3-il-acrilonitrilo; -(Z}-3-(piridin-3-il)-2-( 1 H-pirrolo]2 ,3-b ]piridin-3-il)-acrilonitrilo; -(Z}-2 -( 5-bromo-1 H-indol-3-il }-3+piridin-3-il-acrilonitrilo; -(Z}-3-(piridin-3-il )-2-( 5-(3,4 ,5-trimetoxifenil)-1 H-indol-3-il )-acrilonitri lo; -(Z}-2 -( 5-( 4-f1uorofenil )-1 H-inclol-3-il)-3-(piridin-3-il }-acrilonitrilo; -(Z}-2 -( 5-a mino-1 H-indol-3-il }-3-piridin-3-il-acrilonitrilo; -(Z}-3-(1-ciano-2-(piridin-3-il)vinil)-1 H-indol-5-ilcarbamato de metilo; -(Z}-2 -( 1 H-indol-3-il }-3-(3-nitro-fenil)-acri lonitrilo; -(Z}-2 -( 5-m etoxi-1 H-ind 01-3-il }-3-(3-nitro-fenil)-acrilonitrilo; -(Z}-3-( 3-a mino-feni 1)-2-( 1 H-indol-3-il)-acrilonitrilo; -(Z}-3-( 3-a mino-feni 1)-2-(5-m etoxi-1 H-indol-3-il)-acrilonitri lo; -(Z}-2-(5-m etoxi-1 H-ind 01-3-il }-3-( 5-m etoxi-pirid in-3-il }-acrilonitrilo; -(Z}-3-( 4-cloro-pirid in-3-il)-2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)-acrilonitri lo; -(Z}-3-(2-f1uoropirid in-3-il)-2-(5-metoxi-1 H-inclol-3-il)-acrilonitrilo;ES 2 64l l82 T3
- -
- (Z}-3-(6-cloropiridin-3-il}-2 -(5-m etoxi-1 H-indol-3-il }-acrilonilrilo;
- -
- (Z}-2 -( 5-m etoxi-1 H-ind 01-3-il}-3-liofen-3-il-acrilonilrilo;
- -
- (Z}-2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)-3-(1-metil-l H-pirazol-3-il)-acrilonitrilo;
- -
- (Z}-3-(6-metoxi-piridin-3-il)-2-( 5-m etoxi-1 H-indol-3-il )-acrilonilrilo;
- -
- (Z)-2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il}.3-(6-melilpiridin-3-il)-acrilonilrilo;
- -
- (Z}-5-[2-ciano-2-(S-m eloxi-l H-indol-3-il)-vinil]-picolinonitrilo;
- -
- (Z)-3-[2-ciano-2-( 5-hid roxi-l H-indol-3-il)-vin il]-benzon jtril o;
- -
- (Z}-2 -( 1 H-indol-3-il)-3-piridi n-3-il-acrilam ida;
- -
- (E}-5-metoxi-3-( 1-(piridin-3-il)but-l-en-3-in-2-il)-1 H-indol;
-5-metoxi-3-( 1-(piridin-3-il)prop-l-en-2-il)-1 H-indol;- -
- (2)-2-(5-metoxi~1H-ind 01-3-il )-3-(pirid in-3-il)-but-2-enon itrilo;
- -
- (Z)-( 1 H-indol-3-il)-(piridin-3-ilim ino)-acetonitrilo;
y sus sales farmacéuticamente aceptables 12_ Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en donde dicho compuesto se elige entre:-(Z)-2-(S-metoxi-1 H-indol-3-il)-3-piridin-3-il-acrilonitrilo;-(Z)-2 -( S-etoxi· 1 H.indol-3-il)-3-pirid in-3-il-acrilonitri lo;-(Z)-2 -( S-isopropoxi-1 H-indol-3-il)-3-pirid in·3-il-acrilon itri lo;-(Z)-2-(S-cloro-1 H-indol-3-il)-3-piridin-3-il-acrilonitrilo;-(Z)-2 -( S-fluoro-1 H-indol-3-il )-3-piridin-3-il-acrilooilrilo;- •
- (Z)-2 -( 4-m etoxi-1 H-ind 01-3-il )-3-pirid in-3-il.acrilonitrilo; -(Z)-3-(6-fluoropirid in-3-il)-2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)-acrilonitri lo; -(Z)-2 -(6-m etoxi-1 H-ind 01-3-il )-3-pirid in-3-il-acrilon itrilo; -(Z)-2 -( 1 H-indol-3-il)-3-pirimidin-5-il-acril ooilrilo; -(Z)-2 -( 5-m etoxi-1 H-ind 01-3-il }-3-pirim idin-5-il-acrilooilrilo; -(Z}-3-(1-ciano-2-(pirid in-3-il)vinil)-1 H-indol-S-il-acelalo; -(Z}-3-( 1-ciano-2-(pirid in-3-il)vinil)-1 H-indol-S-il-2 -metoxiacetato; -(Z}-2 -( 1 H-indol-3-il }-3-piridin-3-il-acrilon ilrilo; -(Z}-2 -( S-hidroxi-1 H-ind 01-3-il }-3-pirid in-3-il-acrilonitrilo; -(Z)-3-[2-ciano-2-( S-m eloxi·1 H-indol-3-il)-vin il]-benzonitrilo; -(Z}-2 -( S-m etoxi-1 H-ind 01-3-il }-3-(4-metil-piridin-3-il )-acrilonitrilo;
- •
- (Z)-3-(piridin-3-il)-2-( 5-(3,4 ,S-trimetoxifenil)-1 H-indol-3-il)-acrilonitri lo;
- •
- (Z)-3-( 1·ciano-2-(piridin-3-il)vinil)-1 H-indol-S-ilcarbamato de metilo; -(Z}-3-(4-doro-pirid in-3-il)-2-( 5-metoxi-1 H-indol-3-il)-acrilon itri lo; -(Z}-2 -( S-m etoxi-1 H-ind 01-3-il }-3-(6-m etilpirid in-3-il }-acrilonilrilo; -(Z}-3-[2-ciano-2-(5-hidroxi.l H-indol-3-il)-vinil]-benzonitrilo; -S-metoxi-3-(1·(piridin-3-il)prop-1-en-2-il)-1 H-indol; -(Z}-2 -( S-m etoxi-1 H-ind 01-3-il }-3-(pirid in-3-il)-bul-2-enonilrilo;
ES 2 64l l82 T3- -
- (Z}-(1 H-indol-3-il)-(piridin-3-ilimino}-acetonilrilo; y sus sales farmacéulicamenle aceptables.
- 13. Compuesto de fórmula (IV)"R,5 en la que" -Z representa una unidad eH; -~y Rs, diferentes el uno del otro, con"
- -
- Rt representa un átomo de hidrógeno, un grupo nitrilo, un etino, un alquilo(C1-Cs) o una carboxamida; -Rs representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-Cs). un nitrilo o una carboxamida; 10 -R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-Cs); -R1, R2 Y Rl. independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un halógeno, un hidroxilo, una amina o
un radical alcoxi(C1-Cs), fen jlo, benciloxi, acetato, metilcarbamato, alcoxi(C1-C1o)acetato, estando dicho radical opcionalmente sustituido por al menos un halógeno o un grupo alcoxi(C1-C10); -R2 Y R3 pueden formar con el ciclo de fenilo un heterociclo condensado, como por ejemplo un benzoxazol,15 opcionalmente sustituido por un grupo alquilo(C1-Cs); -Ar representa un radical aromático seleccionado entre"• (B"),~ )a condición de que, cuando Ar es (B") y R1, RJ, Rs y R7 representan un átomo de hidrógeno y ~ representa un grupo nitrilo, entonces Rz es diferente de un átomo de hidrógeno;(e"),•Ra(D"),•RbRecon:- -
- Ra y Re, independientemente el uno del otro, representan un átomo de hidrógeno, un cloruro, un grupo nitro, una amina, una amida o un alcoxi(C1-Cs); y
ES 2 64l l82 T3- -
- Rb representa un átomo de hidrógeno, un cloruro o un grupo hidroxilo,
a condición de que:- -
- cuando Rl, Rz, R3, R5 Y R7 representan un átomo de hidrógeno y ~representa un grupo nitrilo, entonces al menos un resto entre Ra, Rb y Re es diferente de un átomo de hidrógeno, y
- -
- cuando Ra y Re representan un grupo metoxi (-OCH3), R.¡ representa un grupo nitrilo y Rl. R3. R5 Y R7 representan un álomo de hidrógeno, si Rb representa un grupo hidroxilo, entonces Rz es diferente de un álomo de hidrógeno; y
- -
- cuando Ra, Rb, Re, Rl, R2, ~ Y R7 representan un átomo de hidrógeno y ~ representa un grupo nitrilo, entonces R.¡ es diferente de un átomo de hidrógeno, y
(F"),•representando Rs un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo{Cl-CS);siendo el compuesto de fórmula (IV) diferente de (Z)-2-(1 H-indol-3-il}-3-piridin-3-il-acrilonilrilo,y sus sales farmacéuticamenle aceptables 14_ Compuesto en donde dicho compuesto se elige entre"- -
- (Z}-2-(S-metoxi-1 H-indol-3-il}-3-piridin-3-il-acrilonilrilo;
- -
- (Z}-2 -( S-etoxi-1 H-indol-3-il}-3-pirid in-3-il-acrilonitri lo;
- -
- (Z}-2 -( S-isopropoxi-1 H-indol-3-il)-3-pirid in-3-il-acrilonitri lo;
- -
- (Z}-2-(S-cloro-1 H-indol-3-il}-3-piridin-3-il-acrilonitrilo;
- -
- (Z}-2 -( S-fluoro-1 H-indol-3-il)-3-piridin-3-il-acrilooilrilo;
- -
- (Z}-2-(4-m etoxi-1 H-ind ol-3-il }-3-piridin-3-il-acrilonitrilo;
- -
- (Z}-3-(6-fluoropiridin-3-il)-2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)-acrilonitri lo;
- -
- (Z}-2 -(6-m etoxi-1 H-ind 01-3-il }-3-pirid in-3-il-acrilonitrilo;
- -
- (Z}-2 -( 1 H-indol-3-il}-3-pirimidin-5-i I-acril ooitrilo;
- -
- (Z}-2 -(S-m etoxi-1 H-ind 01-3-il}-3-pirim idin-S-il-acrilooitrilo;
- -
- (Z}-3-( l -ciano-2-(piridin-3-il)vinil)-1 H-indol-S-il-acetato;
- -
- (Z}-3-( l-ciano-2-(pirid in-3-il)vinil)-1 H-indol-S-il-2 -metoxiacetalo;
- -
- (Z}-2 -( S-benciloxi-1 H-indol-3-il)-3-piridin-3-il-acrilooilrilo;
- -
- (Z}-3-(3, 5-dimetoxi-fen il)-2 -(5-metoxi-1 H-indol-3-il )-acrilonitri lo;
- -
- (Z}-3-(3, S-dimetoxi-fen il)-2 -( 1 H-indol-3-il }-acrilooitrilo;
- -
- (Z}-3-(4-cloro-fenil)-2-( 1 H-indol-3-il)-acrilonilrilo;
- -
- (Z}-2 -( S-m etoxi-1 H-ind 01-3-il}-3-piridin-3-il-propionitrilo;
- -
- (Z}-3-( 1 H-indol-3-il}-2-pirid in-3-il-acrilon itrilo;
- -
- (Z}-2 -( S-m etoxi-1 H-ind 01-3-il}-3-pirid in-2-il-acrilonitrilo;
- -
- (Z}-3-( 3-cloro-fenil)-2-( 1 H-indol-3-il)-acrilonitrilo;
- -
- (Z}-3-( 4-hidroxi-3 ,S-dimetoxi-fenil)-2-(S-metoxi-1 H-indol-3--il}-acrilonitri lo;
- -
- (Z}-2 -(S-h idroxi-l H-ind 01-3-il }-3-pirid in-3-il-acrilonitrilo;
- -
- (Z}-3-[2-ciano-2-( S-m etoxi-1 H-indol-3-il)-vin il]-benzonitrilo;
ES 2 64l l82 T3-(Z}-2 -( 5-m etoxi-1 H-ind 01-3-il}-3-(4-melil-piridin-3-il )-acrilonilrilo; -(Z}-3-[2-ciano-2-( S-m eloxi-l H-indol-3-il)-vin il]-benzamida; -yoduro de (Z)-3-[2-ciano-2-(S-metoxi-l H-indol-3-il)-vinil]-I-metilpiridinio; -(Z}-2-(2-propil-6H-oxazolo[4,5-e]indol-B-il}-3-(piridin-3-il)acrilonitrilo; -(Z)-2-(5-metoxi-2-metil-l H-indol-3-il}-3-piridin-3-il-acrilonitrilo; -(Z)-3-(piridin-3-il)-2-( 1 H-pirrolo[2,3-b ]piridin-3-il )-acrilonitrilo; -(Z)-2 -( 5-bromo-l H-indol-3-il )-3-piridin-3-il-acrilooilrilo; -(Z}-3-(piridin-3-il)-2-( 5-(3,4 ,5-trimeloxifenil)-1 H-indol-3-il)-acrilonitri lo; -(Z)-2 -( 5-( 4-f1uorofenil)-1 H-indol-3-il)-3-(piridin-3-il)-acrilonitrilo; -(Z}-2-(5-amino-l H-indol-3-il)-3-piridin-3-il-acrilonitrilo; -(Z)-3-(1-ciano-2-(piridin-3-il)vinil)-1 H-indol-S-ilcarbamato de metilo; -(Z)-2 -( 1 H-indol-3-il )-3-(3-nilro-fenil)-acri lonilrilo; -(Z)-2 -( S-m eloxi-1 H-;ndol-3-il )-3-(3-nitro-fenil)-acrilonitrilo;- •
- (Z)-3-( 3-ami no-fenil)-2-( 1 H-indol-3-il)-acrilonilrilo;
-(Z)-3-( 3-ami no-feni 1)-2-(5-m eloxi-1 H-indol-3-il)-acrilonitri lo; -(Z)-2 -( S-m etoxi-1 H-ind 01-3-il)-3-( S-m eloxi-pirid in-3-il )-acrilonitrilo; -(Z)-3-( 4-cloro-piridin-3-il)-2-( 5-metoxi-1 H-indol-3-il)-acrilonitri lo; -(Z)-3-(2-fluoropirid in-3-il)-2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)-acrilonitri lo; -(Z)-3-(S-cloropirid in-3-il)-2 -( S-m etoxi-1 H-indol-3-il )-acrilonitrilo;- •
- (Z)-2 -( S-m etoxi-1 H-ind 01-3-il )-3-liofen-3-il-acrilonitrilo; -(Z)-2-(S-metoxi-1 H-indol-3-il)-3-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-acrilonitrilo; -(Z)-3-(S-m etoxi-piridin-3-il)-2-( S-m eloxi-1H-indol-3-il )-acrilonitrilo; -(Z)-2 -( S-m etoxi-1 H-ind 01-3-il)-3-(6-m etilpirid in-3-il)-acrilonitrilo; -(Z)-S-[2-ciano-2-( S-m etoxi-1 H-indol-3-il)-vinil]-picolinonilrilo; -(Z)-3-[2-ciano-2-(5-hidroxi-1 H-indol-3-il)-vinil]-benzonilrilo; -(Z)-2 -( 1 H-indol-3-il)-3-piridin-3-il-acrila m ida; -(E)-5-metoxi-3-(1-(piridin-3-il)but-1-en-3-in-2-il)-1 H-indol; -S-metoxi-3-( 1-(piridin-3-il)prop-1-en-2-il)-1 H-indol; -(Z)-2 -( S-m etoxi-1 H-ind 01-3-il)-3-(pirid in-3-il)-but-2-enonitrilo; -(Z)-(1 H-indol-3-il)-(piridin-3-ilimino)-acetonilrilo; y sus sales farmacéuticamenle aceptables
- 15. Compuesto según la reivindicación 14, en donde dicho compuesto se elige entre: -(Z}-2 -( S-m etoxi-1 H-ind 01-3-il }-3-pirid in-3-il-acrilon itrilo; -(Z)-2 -( S-etoxi-1 H-indol-3-il)-3-pirid in-3-il-acrilon itri lo; -(Z)-2-(S-isopropoxi.1 H-indol-3-il)-3-pirid in-3-il-acrilonitri lo; -(Z)-2-(S-cloro-1 H-indol-3-il)-3-piridin-3-il-acrilonitrilo; -(Z)-2 -( S-fluoro-1 H-indol-3-il)-3-piridin-3-il-acrilonitrilo;ES 2 64l l82 T3-(Z}-2 -( 4-m etoxi-1 H-ind 01-3-il }-3-piridin-3-il-acrilonilrilo; -(Z}-3-(6-f1uoropirid in-3-il)-2-(S-metoxi-1 H-indol-3-il)-acrilonilrilo; -(Z}-2-(6-metoxi-1 H-ind 01-3-il)-3-pirid in-3-il-acrilonilrilo; -(Z}-2-( 1 H-indol-3-il )-3-pirimidin-S-i I-acril ooilrilo;5 -(Z)-2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il}.3-pirimidin-5-il-acrilonilrilo; -(Z)-3-( l-ciano-2-(pirid in -3-il)vinil)-1 H-indol-5-il-acetato; -(Z)-3-( 1-ciano-2-(pirid in-3-il)vinil)-1 H-indol-5-il-2 -metoxiacelato; -(Z}-2-( 5-h idroxi-1 H-ind 01-3-il)-3-pirid in-3-il-acrilonilrilo; -(Z)-3-[2-ciano-2-( S-m eloxi-l H-indol-3-il)-vin il]-benzonitrilo;10 -(Z}-2-(5-metoxi-l H-indol-3-il)-3-(4-metil-piridin-3-il)-acrilonitrilo; -(Z)-3-(piridin-3-il )-2-(5-(3,4 ,5-trimetoxifen il)-1 H-indol-3-il )-acri Ionitri lo; -(Z}-3-( 1-ciano-2-(piridin-3-il)vinil)-1 H-indol-5-ilcarbamato de metilo; -(Z}-3-( 4-cloro-pirid in-3-il)-2-(5-metoxi-1 H-indol-3-il)-acrilonitrilo;+(Z}-2 -( 5-m etoxi-1 H-ind 01-3-il)-3-(6-m etilpirid in-3-il )-acrilonitrilo;15 -(Z}-3-[2-ciano-2-(5-hidroxi-1 H-indol-3-il)-vin il]-benzonitrilo; -5-metoxi-3-( 1+(piridin-3-il)prop-1+en-2-il)-1 H-indol; -(Z)-(1 H-indol-3-iIHpiridin-3-ilimino)-acetonitrilo; y sus sales farmacéuticamente aceptables
- 16. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, para uso como medicamento.20 17. Composición farmacéutica que contiene como ingrediente activo al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15.
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