JP2012531399A - ガンの処置の為にインドールの誘導体を使用する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
ここで:
破線
は、飽和又は不飽和の結合を表し;
Zは、CH単位又は窒素原子を表し;
Yは、C(R5)x単位又は窒素原子を表し、ここでYが窒素原子を表す場合、そのときは該破線は不飽和結合を表し;
R5は、水素原子、(C1-C5)アルキル、ニトリル、カルボキサミド、又はAr基を表し、xは1又は2であり;
R6は、水素原子、(C1-C5)アルキル、又はAr基を表し;
R4は、水素原子、ニトリル、エチン、(C1-C5)アルキル、又はカルボキサミド基を表し;
ただし、
R4が水素原子を表し且つYがC(R5)単位を表す場合、そのときは、R5はニトリル基又は水素原子を表し且つR6はAr基を表し、且つ
R4が水素原子と異なり且つYがC(R5)単位を表す場合、そのときは、互いに異なるR5及びR6の一つがAr基である;
R7は、水素原子又は(C1-C5)アルキル基を表し;
R1、R2、及びR3は互いに独立に、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、アミン、又は、基(C1-C10)アルコキシ、フェニル、ベンジルオキシ、アセテート、メチルカルバメート、(C1-C10)アルコキシアセテートを表し、該基は少なくとも1つのハロゲン又は(C1-C10)アルコキシ基により置換されていてもよい;
R2及びR3は、該フェニル環と一緒になって、(C1-C5)アルキル基により置換されていてもよい、ベンゾオキサゾールなどの縮合複素環を形成してもよい;
Arは、以下のうちから選ばれる芳香族基を表す:
ここで、R’は、水素原子、ハロゲン、シアノ、(C1-C5)アルキル、又は(C1-C10)アルコキシ基を表し、
R’’及びR’’’’は互いに独立に、水素原子、ハロゲン、又は(C1-C5)アルキル基を表し、且つ
R’’’は、水素原子又は(C1-C10)アルコキシ基を表す;
ただし、Arが(B)である場合、YはC(R5)x単位を表し、ZはCH単位を表し、R4はニトリル基を表し、且つR1、R3、R5、及びR7は、水素原子を表し、且つ:
もし該破線が不飽和結合であるならば、そのときはR2はベンジルオキシ基と異なり、又は
もし該破線が飽和結合であるならば、そのときはR2は水素原子と異なる:
ここで、Ra及びRcは互いに独立に、水素原子、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、アミン、アミド、又は(C1-C5)アルコキシ基を表し;
Rbは、水素原子、ハロゲン、又はヒドロキシル基を表し;
Rb及びRcは、該芳香族環と一緒になって、1又は複数のヘテロ原子により中断されていてもよい、C5の縮合飽和環を形成してもよい;
ただし、
Arが、メトキシ基(-OCH3)を表すRa及びRcを有する(D)であり、YがC(R5)1単位を表し、ZがCH単位を表し、且つR1、R3、R5、及びR7が水素原子を表し、R4がニトリル基を表し、及びRbがヒドロキシル基を表す場合、そのときはR2は水素原子と異なり;且つ
Arが、水素原子を表すRa、Rb、R1、R2、R3、R5、及びR7を有する(D)であり、YがC(R5)1単位を表し、R4がニトリル基を表し、且つZがCH単位を表す場合、そのときはRcはメトキシ基(-OCH3)と異なる;
及び
ここで、R8は、水素原子又は(C1-C5)アルキル基を表す。
R4は水素原子又はニトリル基を表し;
R5は、R4と異なり、水素原子、(C1-C5)アルキル、ニトリル、又はAr基を表し、xは1又は2であり;
R6は、水素原子、(C1-C5)アルキル、又はAr基を表し;
ただし、
R4が水素原子を表す場合、そのときはR5はニトリル基を表し且つR6はAr基を表し、且つ
R4がニトリル基を表す場合、そのときは互に異なるR5及びR6の一つが、Ar基である;
破線
は、飽和の又は不飽和の結合を表し;
R1、R2、及びR3は互に独立に、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1-C10)アルコキシ、ベンジルオキシ、アセテート、又は(C1-C10)アルコキシアセテート基を表し;
Arは、芳香族基、例えばアリール又はヘテロアリール基などを表し、より特には以下のうちから選ばれるものを表す:
ここでR’は、水素原子又はハロゲンを表し、且つR’’は、水素原子又は(C1-C5)アルキル基を表す;及び
ただし、Arが(B’)であり且つR1、R3、及びR5が水素原子を表す場合:
もし該破線が不飽和結合であるならば、そのときはR2はベンジルオキシ基と異なり、又は
もし該破線が飽和結合であるならば、そのときはR2は水素原子と異なる;
ただし
Ra及びRcは互に独立に、水素原子、ハロゲン、ニトリル、アミド、又は(C1-C5)アルコキシ基を表し;
Rbは、水素原子、ハロゲン、又はヒドロキシル基を表し;
Rb及びRcは、該芳香族環と一緒になって、1又は複数のヘテロ原子により中断されていてもよい、C5の縮合飽和環を形成してもよい;
ただし:
- Arが、メトキシ基 (-OCH3)を表すRa及びRcを有する(D’)であり、xが1であり、且つR1、R3、及びR5が水素原子を表し、且つ、Rbがヒドロキシル基を表す場合、そのときはR2は水素原子と異なり;且つ
- Ra、Rb、R1、R2、R3、及びR5が水素原子を表し且つxが1である場合、そのときはRcはメトキシ基(-OCH3)と異なる。
を表す式(I)又は(III)の化合物のグループを包含し、
ここでR’、R’’、R’’’、R’’’’、Ra、Rb、及びRcは上記で定義されたとおりである。
ここでAは水素原子又はヒドロキシル基を表す;
を表すように定義される。
- R1、R2、及びR3が水素原子を表す、又は
- R1及びR3が水素原子を表し且つR2は水素原子と異なる、又は
- R1及びR2は水素原子を表し且つR3は水素原子と異なる、又は
- R2及びR3は水素原子を表し且つR1は水素原子と異なる、又は
- R1は水素原子を表し且つR2及びR3は水素原子と異なる、又は
- R2は水素原子を表し且つR1及びR3は水素原子と異なる、又は
- R3は水素原子を表し且つR1及びR2は水素原子と異なる
ところの式(I)、(II)、又は(III)の化合物のグループを包含する。
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-エトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-イソプロポキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリミジン-5-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリミジン-5-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル-アセテート;
- (Z)-3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル 2-メトキシアセテート;
- (Z)-2-(5-ベンジルオキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-プロピオニトリル;
- (Z)-3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(1H-インドール-3-イル)-2-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(4-フルオロ-フェニル)-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-2-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(3-クロロ-フェニル)-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-フェニル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(1H-インドール-3イル-)-3-ピリジン-3-イル-プロピオニトリル;
- (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-2-イル-アクリロニトリル;
- (E)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール -3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンゾニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンズアミド;
-(Z)-3-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-1-メチルピリジニウム ヨージド;
-(Z)-2-(2-プロピル-6H-オキサゾロ[4,5-e]インドール-8-イル)-3-(ピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-(Z)-2-(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
-(Z)-3-(ピリジン-3-イル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
-(Z)-3-(ピリジン-3-イル)-2-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-(Z)-2-(5-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-(Z)-2-(5-アミノ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
-(Z)-メチル 3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イルカルバメート;
-(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(3-ニトロ-フェニル)-アクリロニトリル;
-(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(3-ニトロ-フェニル)-アクリロニトリル;
-(Z)-3-(3-アミノ-フェニル)-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-(Z)-3-(3-アミノ-フェニル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-(Z)-3-(4-クロロ-ピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-(Z)-3-(2-フルオロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-(Z)-3-(6-クロロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-チオフェン-3-イル-アクリロニトリル;
-(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-アクリロニトリル;
-(Z)-3-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-(Z)-5-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ピコリノニトリル;
-(Z)-3-[2-シアノ-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンゾニトリル;
-(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド;
-(E)-3-(2-ピリジン-3-イル-ビニル)-1H-インドール;
-(E)-5-メトキシ-3-(1-(ピリジン-3-イル)ブト-1-エン-3-イン-2-イル)-1H-インドール;
-5-メトキシ-3-(1-(ピリジン-3-イル)プロプ-1-エン-2-イル)-1H-インドール;
-(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-ブト-2-エンニトリル;
-(Z)-(1H-インドール-3-イル)-(ピリジン-3-イルイミノ)-アセトニトリル;
及びそれらの医薬的に許容できる塩。
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-エトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-イソプロポキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリミジン-5-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリミジン-5-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル-アセテート;
- (Z)-3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル-2-メトキシアセテート;
- (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール -3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンゾニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-(Z)-3-(ピリジン-3-イル)-2-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-(Z)-メチル 3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イルカルバメート;
-(Z)-3-(4-クロロ-ピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-(Z)-3-[2-シアノ-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンゾニトリル;
-5-メトキシ-3-(1-(ピリジン-3-イル)プロプ-1-エン-2-イル)-1H-インドール;
-(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-ブト-2-エンニトリル;
-(Z)-(1H-インドール-3-イル)-(ピリジン-3-イルイミノ)-アセトニトリル;
及びそれらの医薬的に許容できる塩。
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-エトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-イソプロポキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリミジン-5-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリミジン-5-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル-アセテート;
- (Z)-3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル 2-メトキシアセテート;
- (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール -3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンゾニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-メチル 3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イルカルバメート;
- 5-メトキシ-3-(1-(ピリジン-3-イル)プロプ-1-エン-2-イル)-1H-インドール ;
- (Z)-(1H-インドール-3-イル)-(ピリジン-3-イルイミノ)-アセトニトリル,
及びそれらの医薬的に許容できる塩。
ここで
ZはCH単位又は窒素原子を表し;
R4及びR5は互に異なり、
R4は、水素原子、ニトリル、エチン、(C1-C5)アルキル、又はカルボキサミド基を表し;
R5は、水素原子、(C1-C5)アルキル、ニトリル、又はカルボキサミド基を表し;
R7は水素原子又は(C1-C5)アルキル基を表し;
R1、R2、及びR3は独立に、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、アミン、又は基(C1-C5)アルコキシ、フェニル、ベンジルオキシ、アセテート、メチルカルバメート、(C1-C10)アルコキシアセテートを表し、該基は少なくとも1つのハロゲン又は(C1-C10)アルコキシ基により置換されていてもよく;
R2及びR3は、該フェニル環と一緒になって、(C1-C5)アルキル基により置換されていてもよい、ベンゾオキサゾールのような縮合へテロ環を形成してもよい;
Arは、以下のうちから選ばれる芳香族基を表す:
R’’及びR’’’’は互に独立に、水素原子、ハロゲン、又は(C1-C5)アルキル基を表し、且つ
R’’’は、水素原子又は(C1-C10)アルコキシ基を表す;
Ra及びRcは互に独立に、水素原子、クロリド、ニトロ、ニトリル、アミン、アミド、又は(C1-C5)アルコキシ基を表し; 且つ
Rbは、水素原子、クロリド、又はヒドロキシル基を表し、
ただし:
R1、R2、R3、R5、及びR7が水素原子を表し、R4がニトリル基を表し、且つZがCH単位を表す場合、そのときはRa、Rb、及びRcのうちの少なくとも1つの部分が、水素原子と異なり、且つ
Ra及びRcがメトキシ基 (-OCH3)を表し、ZがCH単位を表し、R4がニトリル基を表し、且つR1、R3、R5、及びR7が水素原子を表す場合、もしRbがヒドロキシル基を表すならば、そのときはR2は水素原子と異なり; 且つ
Ra、Rb、Rc、R1、R2、R3、及びR7が水素原子を表し、ZがCH単位を表し、且つR5がニトリル基を表す場合、そのときはR4は水素原子と異なる、
ここでR8は水素原子又は(C1-C5)アルキル基を表し;
ただし式(IV)の化合物は、(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリルと異なる。
ここで
R4及びR5は、互に異なり、水素原子又はニトリル基を表し;
R1、R2、及びR3は独立に、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1-C5)アルコキシ、ベンジルオキシ、アセテート、又は(C1-C10)アルコキシアセテート基を表し;
Arは、以下のうちから選ばれる芳香族基を表す:
Ra及びRcは互に独立に、水素原子、クロリド、ニトリル、アミド、又は (C1-C5)アルコキシ基を表し; 且つ
Rbは、水素原子、クロリド、又はヒドロキシル基を表し,
ただし:
R1、R2、R3、R5が水素原子である場合、Ra、Rb、及びRcの少なくとも1つの部分が水素原子と異なり、且つ
Ra及びRcがメトキシ基 (-OCH3)を表し且つR1、R3、及びR5が水素原子を表す場合、もしRbヒドロキシル基を表すならば、そのときはR2は水素原子と異なり;
Ra、Rb、Rc、R1、R2、及びR3が水素原子を表し且つR5がニトリル基を表す場合、そのときはR4は水素原子と異なり; 及び
式(V)の化合物は、(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリルと異なる。
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-エトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-イソプロポキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリミジン-5-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリミジン-5-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル-アセテート;
- (Z)-3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル 2-メトキシアセテート;
- (Z)-2-(5-ベンジルオキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-プロピオニトリル;
- (Z)-3-(1H-インドール-3-イル)-2-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-2-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(3-クロロ-フェニル)-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-(Z)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール -3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンゾニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンズアミド;
-(Z)-3-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-1-メチルピリジニウム ヨージド;
- (Z)-2-(2-プロピル-6H-オキサゾロ[4,5-e]インドール-8-イル)-3-(ピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(ピリジン-3-イル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
-(Z)-3-(ピリジン-3-イル)-2-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-アミノ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-メチル 3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イルカルバメート;
- (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(3-ニトロ-フェニル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(3-ニトロ-フェニル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(3-アミノ-フェニル)-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(3-アミノ-フェニル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(4-クロロ-ピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(2-フルオロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(6-クロロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-チオフェン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-5-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ピコリノニトリル;
- (Z)-3-[2-シアノ-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンゾニトリル;
- (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド;
- (E)-5-メトキシ-3-(1-(ピリジン-3-イル)ブト-1-エン-3-イン-2-イル)-1H-インドール;
- 5-メトキシ-3-(1-(ピリジン-3-イル)プロプ-1-エン-2-イル)-1H-インドール ;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-ブト-2-エンニトリル;
- (Z)-(1H-インドール-3-イル)-(ピリジン-3-イルイミノ)-アセトニトリル;
及びそれらの医薬的に許容できる塩。
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-エトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-イソプロポキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリミジン-5-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリミジン-5-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル-アセテート;
- (Z)-3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル 2-メトキシアセテート;
- (Z)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール -3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンゾニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-(Z)-3-(ピリジン-3-イル)-2-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル
- (Z)-メチル 3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イルカルバメート;
- (Z)-3-(4-クロロ-ピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-[2-シアノ-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンゾニトリル;
- 5-メトキシ-3-(1-(ピリジン-3-イル)プロプ-1-エン-2-イル)-1H-インドール ;
- (Z)-(1H-インドール-3-イル)-(ピリジン-3-イルイミノ)-アセトニトリル;
及びそれらの医薬的に許容できる塩。
ジクロロエタン(13 mL)中の4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシ-ベンズアルデヒド (1 g、5.5 mmol、1.0eq.)の混合物に、DIPEA (1.43 mL、8.2 mmol、1.5 eq.)及びMEMCl (816 μl、7.1 mmol、1.3 eq.)が添加された。該混合物が、還流で、2時間加熱された。反応が、室温へ冷却することが許され、そして、有機層が、飽和した水性アンモニウムクロリド溶液、0.1 M水性水酸化ナトリウム溶液及びブラインにより洗浄され、そして次にMgSO4上で乾燥された。溶媒が、減圧下で除去され、そして、残留物が、シリカゲルパッドろ過(溶出剤: EtOAc/MeOH)により精製されて、3,5-ジメトキシ-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンズアルデヒドをベージュのオイルとして産した (1.44 g、97%)。
DMSO (5 mL)中のNaH(60 mg、80%、2.5 mmol、1.7 eq.)の懸濁物に、アルゴン雰囲気下で、DMSO (7mL)及びtert-ブチルメチルエーテル (7 mL)の混合物中の(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル (331 mg、1.8 mmol、1.2 eq.)及び3,5-ジメトキシ-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-ベンズアルデヒド (400 mg、1.5 mmol、1.0 eq.)の溶液が添加された。反応装置は光から保護され、そして、混合物が雰囲気温度で、3時間撹拌され、そして次に、ブライン(10 mL)により処理された。混合物は、エチルアセテート (3 x 30 mL)により抽出され、そして有機層が水及び飽和水性アンモニウムクロリド溶液により洗浄され、そして次にMgSO4上で乾燥された。溶媒が減圧下で除去され、そして、残留物がシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製されて(溶出剤: ヘプタン/AcOEt,70:30〜50:50)、(Z)-3-[3,5-ジメトキシ-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリルを黄色のオイルとして産し(100 mg)、さらなる精製無く、次の合成工程において用いられた。
THF (5 mL)中の(Z)-3-[3,5-ジメトキシ-4-(2-メトキシ-エトキシメトキシ)-フェニル]-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル (100 mg)の溶液に、2M 水性塩化水素酸溶液 (4 mL)が添加された。反応装置が光から保護され、そして、混合物は雰囲気温度で5日間攪拌された。混合物が、水中に注がれ、ジクロロメタン(3 x 20 mL)により抽出され、そして、有機層がMgSO4上で乾燥された。溶媒が減圧下で除去され、そして、クルード(the crude)が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製された(溶出剤: CH2Cl2/MeOH、99:1)。残留物が、ジエチルエーテルとトリチュレートされて、化合物(7)を黄色い粉末として産した(50 mg、2つの工程について10%)。
無水THF (300 mL)中の5-ブロモ-ピリミジン (5 g、31.4 mmol、1.0 eq.)の溶液が、アルゴン雰囲気下で、低温温度計を備えられた三つ首丸底フラスコ中に置かれた。混合物が、EtOH/N2(l)バス中で、-100℃に冷却された。5-ブロモピリジンの該溶液に、ヘキサン中のn-BuLiの溶液(20 mL、1.6 M、32.5 mmol、1.0 eq.)が添加された。得られた混合物が、20分間100℃で攪拌され、そして、形成した有機リチウムが、THF (10 mL)中のギ酸エチル(2.7 mL、33.5 mmol、1.1eq.)の溶液によりトラップされた。反応が、さらに20分間100℃で攪拌され、そして、エーテル中の塩酸の溶液(17mL、2M、34 mmol)により急冷された。次に、該コールドバスが取り除かれ、そして、混合物が1時間室温で攪拌された。溶液が減圧下で濃厚にされ、そして次に、水及び飽和した水性炭酸ナトリウム(10 mL)により処理された。混合物が、ジクロロメタンにより抽出され、そして、有機層がMgSO4上で乾燥された。溶媒が減圧下で除去され、そして残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: CH2Cl2/AcOEt、60:40 〜 50:50)により精製されて、ピリミジン-5-カルバルデヒドをベージュの結晶として産した(1.2 g、35%)。
[ナトリウム(53 mg、2.3mmol、1.8 eq.)及び無水エタノール (10 mL)から調製された]ナトリウムエタノレートの溶液に、アルゴン雰囲気下で、(1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル (200mg、1.3 mmol、1.0 eq.)が添加され及び、10分の攪拌後、ピリミジン-5-カルバルデヒド (207 mg、1.9 mmol、1.5 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして、混合物が室温で40時間攪拌された。溶媒が減圧下で除去され、そしてクルードが、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出剤: CH2Cl2/MeOH,1:99 〜 2:98)により精製された。残留物が、ジエチルエーテルとトリチュレートされて、化合物(15)を黄色い粉末として産した(65 mg、21%)。
3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル-アセテートが、以下のスキームに従い調製されうる。
-78℃(ドライアイス/エタノールバス)に冷却された無水ジクロロメタン(2 mL)中の(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル (実施例4の化合物) (175 mg、0.6 mmol、1.0 eq.)の混合物に、アルゴン雰囲気下で、1Mのジクロロメタン中三臭化ホウ素溶液(2 mL、2.0 mmol、3.2 eq.)が添加された。反応混合物が、雰囲気温度で18時間攪拌され、そして、エタノールにより急冷された。溶媒が減圧下で除去され、そして残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: CH2Cl2/MeOH,95:5〜93:7)により精製されて、(Z)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリルを黄色い粉末として産した(150 mg、91%)。
0℃に維持された無水THF (10 mL)中の (Z)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル (100 mg、0.38 mmol、1.0 eq.) の溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリエチルアミン(58 μL、0.42 mmol、1.1 eq.)及び、20分の攪拌後に、塩化アセチル(30 μL、0.42 mmol、1.1 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして、混合物が0℃で1時間攪拌され、そして次に、飽和水性アンモニウムクロリド溶液により急冷された。混合物がエチルアセテートにより抽出され、そして、有機層がブラインにより洗浄され、そして次にMgSO4上で乾燥された。溶媒が減圧下で除去され、そして残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: CH2Cl2/EtOH,98:2〜92:8)により精製されて、ジエチルエーテルとのすりつぶし(トリチュレーション、trituration)後、化合物(20)を黄色い粉末として産した(110 mg、95%)。
3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル-メトキシアセテートが以下のスキームに従い調製されうる。
(Z)-2-(5-エトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリルが、以下のスキームに従い調製されうる。
無水THF (60 mL)中の(Z)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル (実施例20参照) (850 mg、3.3 mmol、1.0 eq.)及び(Boc)2O (1.53mL 、7.2 mmol、2.2 eq.)の溶液に、アルゴン雰囲気下で、DMAP (80 mg、0.65mmol、0.2 eq.)が添加された。混合物が、1時間攪拌され、そして次に、水性重炭酸溶液により急冷された。有機層が、水及びブラインにより洗浄され、MgSO4上で乾燥され、そして次に、蒸発された。THF (30mL)中に溶かされた残留物に、1 Mの水性水酸化ナトリウム溶液(30mL)が添加された。混合物が室温で48時間攪拌され、そして次に、飽和した水性アンモニウムクロリド溶液により急冷された。混合物が、エチルアセテートにより抽出され、そして、有機層が洗浄され、MgSO4上で乾燥された。溶媒が減圧下で除去され、そして残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: CH2Cl2/EtOH,98:2 〜 96:4)により精製されて、tert-ブチル3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール-1-カルボキシレートを黄色い小粒として産した(800 mg、68%)。
DMSO (8 mL)中のtert-ブチル 3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-5-ヒドロキシ-1H-インドール-1-カルボキシレート(110 mg、0.30 mmol、1.0 eq.)及びエチルヨージド (32 μL、0.40 mmol、1.3 eq.)の溶液に、炭酸カリウム(100 mg、0.73 mmol、2.4 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして、混合物が、ナトリウムメタノレート (41 mg、0.75 mmol、2.5 eq.)が添加される前に、室温で24時間攪拌された。反応が、室温で1時間行なわれ、そして次に、飽和水性アンモニウムクロリド溶液により急冷された。混合物がエチルアセテートにより抽出され、そして、有機層が、ブラインにより洗浄され、そして次にMgSO4上で乾燥された。溶媒が減圧下で除去され、そして、残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: ヘプタン/EtOAc、60:40〜40:60)により精製されて、ジエチルエーテルとのトリチュレーション後、化合物(22)を黄色い粉末として産した(60 mg、69%)。
(Z)-2-(5-イソプロポキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリルが以下のスキームに従い調製されうる。
(Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリルが以下のスキームに従い調製されうる。
無水エタノール (40 mL)中のナトリウムメタノレート (213 mg、3.9 mmol、1.5 eq.)の溶液に、アルゴン雰囲気下で、(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル (500 mg、2.6 mmol、1.0 eq.)及び、30分の攪拌後、ピリジン-3-カルバルデヒド (493 μL、5.3 mmol、2.0 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして混合物が50℃で3時間加熱された。反応が、室温へ冷却することが許され、そして次に、溶媒が減圧下で除去され、そしてクルードが、エチルアセテート中に溶かされた。有機層が、水およびブラインにより洗浄され、MgSO4上で乾燥され、そして次に、蒸発された。残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: CH2Cl2/EtOH,98:2 〜 93:7)により精製されて、化合物(24)を黄色い粉末として産した(670 mg、91%)。
(Z)-2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリルは以下のスキームに従い調製されうる。
無水エタノール (40 mL)中のナトリウムメタノレート (233 mg、4.3 mmol、1.5 eq.)の溶液に、アルゴン雰囲気下で、(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル (500 mg、2.9 mmol、1.0 eq.)及び、30分の攪拌後、ピリジン-3-カルバルデヒド (539 μL、5.7 mmol、2.0 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして、混合物が50℃で、3時間加熱された。反応が、室温へ冷却することが許され、そして次に、溶媒が減圧下で除去され、そしてクルードが、エチルアセテート中に溶かされた。有機層が、水及びブラインにより洗浄され、MgSO4上で乾燥され、そして次に、蒸発された。残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: CH2Cl2/EtOH,98:2〜95:5)により精製されて、化合物(25)を黄色い粉末として産した(480 mg、64%)。
(Z)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリルは以下のスキームに従い調製されうる。
無水エタノール (40 mL)中のナトリウムメタノレート (300 mg、5.6 mmol、2.1 eq.)溶液に、アルゴン雰囲気下で、(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル (500 mg、2.7 mmol、1.0 eq.)及びピリジン-3-カルバルデヒド (379 μL、4.0 mmol、1.5 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして混合物が、還流で、4時間加熱された。反応が、室温へ冷却することが許され、そして次に、溶媒が減圧下で除去され、そしてクルードがエチルアセテートに溶かされた。有機層が、水及びブラインにより洗浄され、MgSO4上で乾燥され、そして次に、蒸発された。残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: CH2Cl2/EtOH,98:2〜96:4)により精製されて、化合物(26)を黄色い粉末として産した(600 mg、81%)。
(Z)-2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリルが、以下のスキームに従い調製されうる。
無水エタノール (40 mL)中のナトリウムメタノレート (261 mg、4.8 mmol、1.5 eq.)の溶液に、アルゴン雰囲気下で、(4-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル (600 mg、3.2 mmol、1.0 eq.)及び、30分の攪拌後、ピリジン-3-カルバルデヒド (908 μL、9.7 mmol、3.0 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして、混合物が、60℃で加熱された。いくつかの量のナトリウムメタノレート(4 x 1.0 eq.)及びピリジン-3-カルバルデヒド (4 x 1.0 eq.)が、24、48、72、及び96時間の攪拌後に、それぞれ添加された。反応が、2日間(合計で6日)、60℃で行なわれ、そして次に、溶媒が減圧下で除去され、そしてクルードが、エチルアセテートに溶解された。有機層が、水及びブラインにより洗浄され、MgSO4で乾燥され、そして次に、蒸発された。残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: CH2Cl2/EtOH,98:2 〜 97:3)により精製されて、ジエチルエーテルとのトリチュレーション後、化合物(27)を黄色い粉末として産した(510 mg、58%)。
(Z)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリルが、以下のスキームに従い調製されうる。
無水THF (30 mL)中のtert-ブチル 3-(シアノメチル)-5-メトキシ-1H-インドール-1-カルボキシレート(719 mg、2.51 mmol、1.0 eq.)の溶液に、アルゴン雰囲気下で、NaH (106 mg、80%、3.52 mmol、1.4 eq.)が添加された。混合物が、室温で2時間攪拌され、そして次に、無水THF (6 mL)中の6-フルオロ-ピリジン-3-カルバルデヒド (440 mg、3.52 mmol、1.4 eq.)の添加の前に、0℃に冷却された。反応装置が光から保護され、そして混合物が、0℃で4時間攪拌され、そして次に、飽和水性アンモニウムクロリド溶液により急冷された。混合物が、再度、室温で4時間攪拌され、そしてエチルアセテートにより抽出された。有機層が、ブラインにより洗浄され、そして、MgSO4で乾燥された。溶媒が減圧下で除去され、そして残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: CH2Cl2/EtOH,98:2)により精製されて、ジエチルエーテルとのトリチュレーション後、化合物(28)を黄色い粉末として産した(45 mg、6%)。
無水THF (100 mL)中の3-ブロモ-4-メチル-ピリジン (2 g、11.6 mmol、1.0 eq.)の溶液が、アルゴン雰囲気下で、低温温度計を備えられた三つ首丸底フラスコ中に置かれた。該混合物が、EtOH/N2(l)バス中で、-100℃に冷却された。3-ブロモ-4-メチル-ピリジンの該溶液に、ヘキサン中n-BuLi溶液 (7.3 mL、1.6 M、11.6 mmol、1.0 eq.)が添加された。得られた混合物が、10分間、100℃で攪拌され、そして形成した有機リチウムがTHF (4 mL)中エチルフォルメート(0.94 mL、11.6 mmol、1.0eq.)溶液によりトラップされた。反応が、再度30分間100℃で攪拌され、そして、エーテル中塩酸溶液(6mL、2M)により急冷された。次に、冷却バスが、取り除かれ、そして混合物が、室温で30分間攪拌された。溶液が、減圧下で濃厚にされ、そして次に、水及び飽和水性炭酸ナトリウム溶液により処理された。混合物が、ジクロロメタンにより抽出され、そして次に、有機層が、MgSO4上で乾燥され、そして減圧下で蒸発されて、4-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒドをベージュのオイルとして産した(1.3 g、93%)。
無水DMF (300 mL)及びジエチルエーテル(100 mL)中のNaH (1.7 g、72.0 mmol、6.0 eq.)及び(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル (2.2 g、12.0 mmol、1.0 eq.)の懸濁物に、アルゴン雰囲気下で、ジエチルエーテル (50 mL)中の4-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド (2.8 g、24.0 mmol、2.0 eq.)の溶液が添加された。反応装置が光から保護され、そして、混合物が雰囲気温度で、3日間攪拌され、そして次に、水性重炭酸溶液により洗浄された。混合物が、エチルアセテートにより抽出され、そして、有機層が、水及びブラインにより洗浄され、そして次に、MgSO4上で乾燥された。溶媒が減圧下で除去され、そして残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: CH2Cl2/EtOH,99:1〜97:3)により精製された。純粋でない産物が、ジクロロメタン及びジエチルエーテルとトリチュレートされて、化合物(31)を黄色い粉末として産した (1.5 g、43%)。
無水エタノール (20 mL)中のナトリウムメタノレート (162 mg、3.0 mmol、2.0 eq.)の溶液に、アルゴン雰囲気下で、(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル (300 mg、1.5 mmol、1.0 eq.)及び、30分の攪拌後に、ピリジン-3-カルバルデヒド (352 μL、3.8 mmol、2.5 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして混合物が、50℃で12時間加熱された。反応が、室温へ冷却することが許され、そして次に、溶媒が減圧下で除去され、そしてクルードが、エチルアセテートに溶かされた。有機層が、水及びブラインにより洗浄され、MgSO4上で乾燥され、そして次に、蒸発された。残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: ヘプタン/EtOAc、40/60)により精製されて、ジエチルエーテル及びジクロロメタンとのトリチュレーション後、化合物 (35)を黄色い固形物として産した(250 mg、58 %)。
無水エタノール (20 mL)中のナトリウムメタノレート(124 mg、2.3 mmol、2.0 eq.)の溶液に、アルゴン雰囲気下で、2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-アセトニトリル (180 mg、1.2 mmol、1.0 eq.)及び、30分の攪拌後に、ピリジン-3-カルバルデヒド (270 μL、2.9 mmol、2.5 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして、混合物が、50℃で、15時間加熱された。反応が、室温へ冷却することが許され、そして、溶媒が減圧下で除去された。クルードが、水及びエタノールの混合物中に溶かされ、そして次に、ろ過されて、化合物(36)を黄色い固形物として産した(230 mg、81 %)。
無水エタノール(200 mL)中のナトリウムメタノレート (793 mg、14.7 mmol、1.5 eq.)の溶液に、アルゴン雰囲気下で、(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリル (2.3 g、9.8 mmol、1.0 eq.)及び、30分の攪拌後、ピリジン-3-カルバルデヒド (1.84 mL、19.6 mmol、2.0 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして、混合物が、50℃で、3時間加熱された。反応が、室温へ冷却することが許され、そして次に、溶媒が減圧下で除去され、そしてクルードがエチルアセテートに溶かされた。有機層が、水及びブラインにより洗浄され、MgSO4上で乾燥され、そしてシリカゲルパッドによりろ過された。溶媒が蒸発され、そして残留物が、ジエチルエーテルとトリチュレートされて、化合物(37)を、 黄色い粉末として産した(2.2 g、70 %)。
酢酸(8.0 mL)中の5-ニトロインドール(2.0 g、12.3 mmol、1.0 eq.)の溶液に、0℃で、ホルムアルデヒド(1.2 mL、H2O中37 %、14.8 mmol、1.2 eq)及びジメチルアミン(2.5 mL、H2O中40 %、22.2 mmol、1.8 eq)が添加された。混合物が、55℃で、90分間攪拌され、そして次に、室温への冷却後に、氷及び5 M水性水酸化ナトリウムにより急冷された。混合物が、エチルアセテートにより抽出され、そして次に、有機層がMgSO4上で乾燥され、そして蒸発された。残留物に、エタノール(50 mL)及び水(5 mL)の溶液に溶かされたグラミンが添加され、シアン化カリウム(1.6 g、24.6 mmol、2.0 eq.)そして次に、メチルヨージド(2.0 mL、32.0 mmol、2.6eq.)が添加された。混合物が、室温で18時間攪拌され、そして次に、飽和水性炭酸ナトリウム溶液により急冷された。混合物が、エチルアセテートにより抽出され、そして次に、有機層が、MgSO4上で乾燥され、シリカゲルパッドによりろ過され、そして減圧下で濃厚にされて、ジエチルエーテルとのトリチュレーション後、(5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-アセトニトリルをオレンジ色の固形物として産した(1.8 g、73 %)。
エタノール(40 mL)中の(Z)-2-(5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル (370mg、1.27 mmol、1.0 eq.)の混合物に、亜鉛粉末(667 mg、10.2 mmol、8.0 eq.)そして次に、塩化アンモニウム(679 mg、12.7 mmol、10.0 eq.)が添加された。反応混合物が、室温で、30分間攪拌され、そして、セライトパッドによりろ過された。ろ液が、減圧下で濃厚にされ、そして、水とエチルアセテートとの間で、分離された。有機層が、ブラインにより洗浄され、MgSO4上で乾燥され、そして蒸発された。残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (溶出剤: CH2Cl2/EtOH,96/4〜94/6)により精製されて、ジエチルエーテルとのトリチュレーション後、化合物(40)をオレンジの固形物として産した(80 mg、24 %)。
及び
エタノール(40 mL)中の(E)-tert-ブチル 5-メトキシ-3-(1-(ピリジン-3-イル)ブト-1-エン-3-イン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(270 mg、0.72 mmol、1.0 eq.)の混合物に、K2CO3(1.2 g、8.6 mmol、12.0 eq.)及びナトリウムメタノレート(232 mg、4.3mmol、6.0 eq.)が添加され、そして次に、反応が室温で3日間撹拌された。溶媒が除去され、そして、残留物が、エチルアセテートに溶かされた。有機層が、水で洗浄され、MgSO4上で乾燥され、シリカゲルパッドによりろ過され、そして次に、減圧下で蒸発されて、ジエチルエーテルとのトリチュレーション後に、化合物(58)を黄色がかった粉末として産した(180 mg、91 %)。
無水且つ脱ガスされたTHF (12.0 mL)中のPd(PPh3)4 (44 mg、0.04 mmol、0.05 eq.)及び(E)-tert-ブチル-3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)-2-トリフルオロメチルスルホニルオキシ)ビニル)-5-メトキシ-1H-インドール-1-カルボキシレート(400 mg、0.76 mmol、1.0 eq.)の混合物に、アルゴン雰囲気下で、ヘキサン中のAlMe3の溶液(760 μL、2.0 M、1.52 mmol、2.0 eq.)が添加された。反応装置が光から保護され、そして混合物が50℃で、8時間加熱され、そして次に、室温への冷却後、飽和水性Rochelle塩溶液により急冷された。混合物が、エチルアセテートにより抽出され、そして有機層が、水で洗浄され、MgSO4上で乾燥され、シリカゲルパッドによりろ過され、そして次に、減圧下で蒸発された。残留物が、ジクロロメタン(20.0 mL)及びTFA(5.0 mL)の混合物に溶かされ、そして次に、反応混合物が、室温で2時間撹拌され、そして、1M 水性水酸化ナトリウム溶液により急冷された。混合物が、エチルアセテートにより抽出され、そして有機層が、水で洗浄され、MgSO4上で乾燥され、そして、減圧下で蒸発された。残留物が、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出剤: ヘプタン/AcOEt,60/40〜30/70)により抽出されて、ジエチルエーテルとのトリチュレーション後、化合物(60)を黄色い固形物として産した(120 mg、55 %)。
無水DMSO (30 mL)中の(Z)-(1H-インドール-3-イルメチレン)-ピリジン-3-アミン(400 mg、1.8 mmol、1.0 eq.)の溶液に、シアン化ナトリウム(266mg、5.4 mmol、3.0 eq.)が添加された。全体が、室温で4時間アルゴン雰囲気下で撹拌され、そして次に、エアーバブリング下で40時間撹拌された。混合物が、水に注がれ、そして、エチルアセテートにより抽出された。一緒にされた有機層が、水性重炭酸溶液により洗浄され、そして次に、MgSO4上で乾燥された。溶媒が減圧下で除去され、そして残留物が、エタノール及びジエチルエーテルとトリチュレートされて、化合物(61)を黄色い粉末として産した(290 mg、65 %)。
及びリバースプライマー
を用いたサイレント変異生成により除去された。後に、XhoIは、陽性クローンを制限しえなかった。第二に、第一のN末端519残基をコードするフラグメントが、以下のフォワードプライマー
及びリバースプライマー
によるPCRによって合成された。合成されたPCR産物及びベクターpETM-20 (Trx、TEV-制限部位、his-tag を有するN-末端融合タンパク質)が、NcoI及びXhoI制限酵素を用いて消化され、そしてゲル精製された。ライゲーション及びトランスフォーメーション後、得られたクローンが、上記言及された制限酵素を用いて、正確なサイズの挿入の存在について試験された。陽性クローンが、3 mlカルチャー中で発現され、そして、ウェスタンブロットを用いてタンパク質発現について試験された。可溶性MKLP-2を発現するすべてのクローンが、DNAシーケシングにより確かめられた。
v/v0 =100 - (A x ([I]/[I]+IC50))
ここで、vは、MKLP-2インヒビターの種々の濃度での反応速度であり、v0は、インヒビター不在下での対照速度を表し、Aは、振幅(amplitude)であり、[I]は、インヒビターの濃度であり、且つ、IC50は、メディアン阻害濃度を表す。
24時間後、DMSO中に溶解された、実施例において考慮されたもののうちいくつかの化合物が、最終濃度(10-5M)で 、DMSOの固定された体積で(1% 最終濃度)、72時間添加された。対照は、等量のDMSOを受けた。
Claims (20)
- ガンの処置を意図された医薬組成物の製造の為に、式(I)
ここで:
破線
は、飽和又は不飽和の結合を表し;
Zは、CH単位又は窒素原子を表し;
Yは、C(R5)x単位又は窒素原子を表し、ここでYが窒素原子を表す場合、そのときは該破線は不飽和結合を表し;
R5は、水素原子、(C1-C5)アルキル、ニトリル、カルボキサミド、又はAr基を表し、xは1又は2であり;
R6は、水素原子、(C1-C5)アルキル、又はAr基を表し;
R4は、水素原子、ニトリル、エチン、(C1-C5)アルキル、又はカルボキサミド基を表し;
ただし、
R4が水素原子を表し且つYがC(R5)単位を表す場合、そのときはR5は、ニトリル基又は水素原子を表し且つR6はAr基を表し、且つ
R4が水素原子と異なり且つYがC(R5)単位を表す場合、そのときは互いに異なるR5及びR6の一つがAr基である;
R7は、水素原子又は(C1-C5)アルキル基を表し;
R1、R2、及びR3は互いに独立に、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、アミン、又は、基(C1-C10)アルコキシ、フェニル、ベンジルオキシ、アセテート、メチルカルバメート、(C1-C10)アルコキシアセテートを表し、該基は少なくとも1つのハロゲン又は(C1-C10)アルコキシ基により置換されていてもよい;
R2及びR3は、該フェニル環と一緒になって、(C1-C5)アルキル基により置換されていてもよい、ベンゾオキサゾールなどの縮合複素環を形成してもよい;
Arは、以下のうちから選ばれる芳香族基を表す:
ここで、R’は、水素原子、ハロゲン、シアノ、(C1-C5)アルキル、又は(C1-C10)アルコキシ基を表し、
R’’及びR’’’’は互いに独立に、水素原子、ハロゲン、又は(C1-C5)アルキル基を表し、且つ
R’’’は、水素原子又は(C1-C10)アルコキシ基を表す;
ただし、Arが(B)であり、YがC(R5)x単位を表し、ZがCH単位を表し、R4がニトリル基を表し、且つR1、R3、R5、及びR7が、水素原子を表す場合、且つ:
もし該破線が不飽和結合であるならば、そのときはR2はベンジルオキシ基と異なり、又は
もし該破線が飽和結合であるならば、そのときはR2は水素原子と異なる;
ここで、Ra及びRcは互いに独立に、水素原子、ハロゲン、ニトロ、ニトリル、アミン、アミド、又は(C1-C5)アルコキシ基を表し;
Rbは、水素原子、ハロゲン、又はヒドロキシル基を表し;
Rb及びRcは、該芳香環と一緒になって、1又はいくつかのヘテロ原子により中断されていてもよい、C5の縮合飽和環を形成してもよい;
ただし、
Arが、メトキシ基(-OCH3)を表すRa及びRcを有する(D)であり、YがC(R5)1単位を表し、ZがCH単位を表し、R1、R3、R5、及びR7が水素原子を表し、R4がニトリル基を表し、且つRbがヒドロキシル基を表す場合、そのときはR2は水素原子と異なり;且つ
Arが、水素原子を表すRa、Rb、R1、R2、R3、R5、及びR7を有する(D)であり、YがC(R5)1単位を表し、R4がニトリル基を表し、且つZがCH単位を表す場合、そのときはRcはメトキシ基(-OCH3)と異なる;
ここで、R8は、水素原子又は(C1-C5)アルキル基を表す。 - YがC(R5)x単位を表す、請求項1に記載の方法。
- ZがCH単位を表す、請求項1又は2に記載の方法。
- YがC(R5)x単位を表す場合、そのときはR4はR5と異なる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法であって、ガンの処置を意図された医薬組成物の製造の為に式(II)
ここで
R4は水素原子又はニトリル基を表し;
R5は、R4と異なり、水素原子、(C1-C5)アルキル、ニトリル、又はAr基を表し、xは1又は2であり;
R6は、水素原子、(C1-C5)アルキル、又はAr基を表し;
ただし、
R4が水素原子を表す場合、そのときはR5はニトリル基を表し且つR6はAr基を表し、且つ
R4がニトリル基を表す場合、そのときは互に異なるR5及びR6の一つが、Ar基である;
該破線
は、飽和の又は不飽和の結合を表し;
R1、R2、及びR3は互に独立に、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、(C1-C10)アルコキシ、ベンジルオキシ、アセテート、又は(C1-C10)アルコキシアセテート基を表し;
Arは、以下のうちから選ばれる芳香族基である:
ここで、R’は、水素原子又はハロゲンを表し、且つR’’は、水素原子又は(C1-C5)アルキル基を表す;及び
及び
ここで、
Ra及びRcは互に独立に、水素原子、ハロゲン、ニトリル、アミド、又は(C1-C5)アルコキシ基を表し;
Rbは、水素原子、ハロゲン、又はヒドロキシル基を表し;
Rb及びRcは、該芳香族環と一緒になって、1又は複数のヘテロ原子により中断されていてもよい、C5の縮合飽和環を形成してもよい;
前記方法。 - 式(I)又は(III)の化合物が、R4がニトリル又はカルボキサミド基を表し且つR5及びR7が水素原子を表すものである、請求項1〜4及び6のいずれか1項に記載の方法。
- 式(I)、(II)、又は(III)の化合物が、R1、R2、及びR3が水素原子を表すものである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 式(I)、(II)、又は(III)の化合物が、R1が水素原子と異なるものである、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 式(I)、(II)、又は(III)の化合物が、R2が水素原子と異なるものである、請求項1〜10又は12のいずれか1項に記載の方法。
- 該化合物が以下のうちから選ばれるものである、請求項1又は5のいずれか1項に記載の方法
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-エトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-イソプロポキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリミジン-5-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリミジン-5-イル-アクリロニトリル;
(Z)-3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル-アセテート;
(Z)-3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル 2-メトキシアセテート;
(Z)-2-(5-ベンジルオキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-3-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-プロピオニトリル;
(Z)-3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-(1H-インドール-3-イル)-2-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-3-(4-フルオロ-フェニル)-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-2-イル-アクリロニトリル;
(Z)-3-(3-クロロ-フェニル)-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-フェニル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(1H-インドール-3イル-)-3-ピリジン-3-イル-プロピオニトリル;
(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-2-イル-アクリロニトリル;
(E)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール -3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-3-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンゾニトリル;
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンズアミド;
(Z)-3-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-1-メチルピリジニウム ヨージド;
(Z)-2-(2-プロピル-6H-オキサゾロ[4,5-e]インドール-8-イル)-3-(ピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-3-(ピリジン-3-イル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-3-(ピリジン-3-イル)-2-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-アミノ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-メチル 3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イルカルバメート;
(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(3-ニトロ-フェニル)-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(3-ニトロ-フェニル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-(3-アミノ-フェニル)-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-(3-アミノ-フェニル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-(4-クロロ-ピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-(2-フルオロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-(6-クロロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-チオフェン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-5-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ピコリノニトリル;
(Z)-3-[2-シアノ-2-(5- ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンゾニトリル;
(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド;
(E)-3-(2-ピリジン-3-イル-ビニル)-1H-インドール;
(E)-5-メトキシ-3-(1-(ピリジン-3-イル)ブト-1-エン-3-イン-2-イル)-1H-インドール;
5-メトキシ-3-(1-(ピリジン-3-イル)プロプ-1-エン-2-イル)-1H-インドール;
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-ブト-2-エンニトリル;
(Z)-(1H-インドール-3-イル)-(ピリジン-3-イルイミノ)-アセトニトリル;
及びそれらの医薬的に許容できる塩。 - 該化合物が以下のうちから選ばれるものである請求項1又は5のいずれか1項に記載の方法、
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-エトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-イソプロポキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリミジン-5-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリミジン-5-イル-アクリロニトリル;
(Z)-3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル-アセテート;
(Z)-3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル 2-メトキシアセテート;
(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール -3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-3-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンゾニトリル;
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-(ピリジン-3-イル)-2-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-メチル 3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イルカルバメート;
(Z)-3-(4-クロロ-ピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-[2-シアノ-2-(5- ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンゾニトリル;
5-メトキシ-3-(1-(ピリジン-3-イル)プロプ-1-エン-2-イル)-1H-インドール;
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-ブト-2-エンニトリル;
(Z)-(1H-インドール-3-イル)-(ピリジン-3-イルイミノ)-アセトニトリル;
及びそれらの医薬的に許容できる塩。 - 式(IV)
ここで
ZはCH単位又は窒素原子を表し;
R4及びR5は互に異なり;ここで
R4は、水素原子、ニトリル、エチン、(C1-C5)アルキル、又はカルボキサミド基を表し;
R5は、水素原子、(C1-C5)アルキル、ニトリル、又はカルボキサミド基を表し;
R7は水素原子又は(C1-C5)アルキル基を表し;
R1、R2、及びR3は独立に、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル、アミン、又は基(C1-C5)アルコキシ、フェニル、ベンジルオキシ、アセテート、メチルカルバメート、(C1-C10)アルコキシアセテートを表し、該基は少なくとも1つのハロゲン又は(C1-C10)アルコキシ基により置換されていてもよく;
R2及びR3は、該フェニル環と一緒になって、(C1-C5)アルキル基により置換されていてもよい、ベンゾオキサゾールなどの縮合へテロ環を形成してもよい;
Arは、以下のうちから選ばれる芳香族基を表す:
R’’及びR’’’’は互に独立に、水素原子、ハロゲン、又は(C1-C5)アルキル基を表し、且つ
R’’’は、水素原子又は(C1-C10)アルコキシ基を表す;
Ra及びRcは互に独立に、水素原子、クロリド、ニトロ、ニトリル、アミン、アミド、又は(C1-C5)アルコキシ基を表し; 且つ
Rbは、水素原子、クロリド、又はヒドロキシル基を表し、
ただし:
R1、R2、R3、R5、及びR7が水素原子を表し、R4がニトリル基を表し、且つZがCH単位を表す場合、そのときはRa、Rb、及びRcのうちの少なくとも1つの部分が水素原子と異なり、且つ
Ra及びRcがメトキシ基 (-OCH3)を表し、ZがCH単位を表し、R4がニトリル基を表し、且つR1、R3、R5、及びR7が水素原子を表す場合、もしRbがヒドロキシル基を表すならば、そのときはR2は水素原子と異なり; 且つ
Ra、Rb、Rc、R1、R2、R3、及びR7が水素原子を表し、ZがCH単位を表し、且つR5がニトリル基を表す場合、そのときはR4は水素原子と異なる、
ここでR8は水素原子又は(C1-C5)アルキル基を表す;
ただし式(IV)の化合物は、(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリルと異なる。 - 請求項16に記載の化合物であって、以下のうちから選ばれる化合物
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-エトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-イソプロポキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリミジン-5-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリミジン-5-イル-アクリロニトリル;
(Z)-3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル-アセテート;
(Z)-3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル 2-メトキシアセテート;
(Z)-2-(5-ベンジルオキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-3-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-(4-クロロ-フェニル)-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-プロピオニトリル;
(Z)-3-(1H-インドール-3-イル)-2-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-2-イル-アクリロニトリル;
(Z)-3-(3-クロロ-フェニル)-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメトキシ-フェニル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール -3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-3-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンゾニトリル;
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンズアミド;
(Z)-3-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-1-メチルピリジニウム ヨージド;
(Z)-2-(2-プロピル-6H-オキサゾロ[4,5-e]インドール-8-イル)-3-(ピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-3-(ピリジン-3-イル)-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-3-(ピリジン-3-イル)-2-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-アミノ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-メチル 3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イルカルバメート;
(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-(3-ニトロ-フェニル)-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(3-ニトロ-フェニル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-(3-アミノ-フェニル)-2-(1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-(3-アミノ-フェニル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(5-メトキシ-ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-(4-クロロ-ピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-(2-フルオロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-(6-クロロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-チオフェン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-5-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ピコリノニトリル;
(Z)-3-[2-シアノ-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンゾニトリル;
(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド;
(E)-5-メトキシ-3-(1-(ピリジン-3-イル)ブト-1-エン-3-イン-2-イル)-1H-インドール;
5-メトキシ-3-(1-(ピリジン-3-イル)プロプ-1-エン-2-イル)-1H-インドール ;
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)-ブト-2-エンニトリル;
(Z)-(1H-インドール-3-イル)-(ピリジン-3-イルイミノ)-アセトニトリル;
及びそれらの医薬的に許容できる塩。 - 請求項16に記載の化合物であって、該化合物は以下のうちから選ばれる化合物、
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-エトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-イソプロポキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(4-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリミジン-5-イル-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリミジン-5-イル-アクリロニトリル;
(Z)-3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル-アセテート;
(Z)-3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イル 2-メトキシアセテート;
(Z)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール -3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
(Z)-3-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンゾニトリル;
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-(ピリジン-3-イル)-2-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル
(Z)-メチル 3-(1-シアノ-2-(ピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-5-イルカルバメート;
(Z)-3-(4-クロロ-ピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(6-メチルピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
(Z)-3-[2-シアノ-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンゾニトリル;
5-メトキシ-3-(1-(ピリジン-3-イル)プロプ-1-エン-2-イル)-1H-インドール ;
(Z)-(1H-インドール-3-イル)-(ピリジン-3-イルイミノ)-アセトニトリル;
及びそれらの医薬的に許容できる塩。 - 医薬としての使用の為の、請求項16〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項16〜18のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物を活性成分として含む医薬組成物。
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