ES2637992T3 - Linaclotida para el tratamiento de estreñimiento crónico - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica para uso en un método para tratar estreñimiento crónico en un paciente, en el que la composición farmacéutica se administra una vez al día y la composición farmacéutica se administra por la mañana o al menos 30 minutos antes de la ingestión de alimento, y en el que la composición farmacéutica comprende: (a) linaclotida o sales farmacéuticamente aceptables de ésta; (b) CaCl2; (c) L-leucina; y (d) hidroxipropil metilcelulosa; en el que la linaclotida está presente en la composición farmacéutica en una cantidad entre 100 μg a 600 μg y la relación molar de Ca2+:leucina:linaclotida es entre 5-100:5-50:1.
Description
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- (c)
- L-Leucina; y
- (d)
- Hidroxipropil Metilcelulosa
en el que la linaclotida está presente en la composición farmacéutica en una cantidad entre 100 µg a 600 μg y la relación molar de Ca2+:leucina:linaclotida es entre 5-100:5-50:1.
En algunas realizaciones, la formulación de linaclotida se proporciona como una cápsula o comprimido. En algunos casos, la formulación de linaclotida se proporciona como una cápsula. En algunos casos específicos, la linaclotida está presente en el comprimido o cápsula en una cantidad de 133 ó 266 μg. En algunas realizaciones, el CaCl2 está presente en el comprimido o cápsula en una cantidad de 1.541 μg. En algunas realizaciones, la leucina está presente en el comprimido o cápsula en una cantidad de 687 μg. En algunas realizaciones, la hidroxipropil metilcelulosa está presente en el comprimido o cápsula en una cantidad de 700 μg.
En algunos aspectos, el método para tratar estreñimiento crónico proporciona un incremento en el número de movimientos intestinales espontáneos completos (CSBM) por el paciente a tres o más CSBM por semana.
En algunas realizaciones, la administración de linaclotida según la descripción incrementa el número de CSBM por el paciente por al menos un CSBM por semana comparado con dicho paciente antes del tratamiento con linaclotida.
En más realizaciones adicionales, la administración de linaclotida según la descripción incrementa el número de CSBM por el paciente a tres o más CSBM por semana.
En otras realizaciones, la administración de linaclotida según la descripción incrementa el número de CSBM por el paciente por al menos un CSBM por semana comparado con el número de CSBM por dicho paciente antes del tratamiento con linaclotida.
En algunas realizaciones, el método para tratar estreñimiento crónico según la descripción resulta en un incremento de 1,5 o más veces de la tasa de respuesta global de CSBM de 12 semanas comparado con la línea base, es decir, antes del tratamiento con linaclotida. En otras realizaciones, las veces de incremento de la tasa de respuesta global de CSBM de 12 semanas es 2,0 o más. En otras realizaciones, las veces de incremento de la tasa de respuesta global de CSBM de 12 semanas es 2,5 o más. En otras realizaciones más, las veces de incremento de la tasa de respuesta global de CSBM de 12 semanas es 3,0 o más. En otras realizaciones, las veces de incremento de la tasa de respuesta global de CSBM de 12 semanas es 3,5 o más. En otras realizaciones, las veces de incremento de la tasa de respuesta global de CSBM de 12 semanas es 4,0 o más. En otras realizaciones, las veces de incremento de la tasa de respuesta global de CSBM de 12 semanas es 4,5 o más. En otras realizaciones, las veces de incremento de la tasa de respuesta global de CSBM de 12 semanas es 5,0 o más. En otras realizaciones, las veces de incremento de la tasa de respuesta global de CSBM de 12 semanas es 5,5 o más. En otras realizaciones, las veces de incremento de la tasa de respuesta global de CSBM de 12 semanas es 6,0 o más. En otras realizaciones, las veces de incremento de la tasa de respuesta global de CSBM de 12 semanas es 6,5 o más.
En algunas realizaciones, el método para tratar estreñimiento crónico según la descripción proporciona a un paciente un incremento de 1,5 o más veces en la respuesta global de CSBM de 12 semanas de ese paciente comparado con la línea base, es decir, antes del tratamiento con linaclotida. En otras realizaciones, las veces de incremento en la respuesta global de CSBM de 12 semanas de ese paciente es 2,0 o más. En otras realizaciones, las veces de incremento en la respuesta global de CSBM de 12 semanas de ese paciente es 2,5 o más. En otras realizaciones más, las veces de incremento en la respuesta global de CSBM de 12 semanas de ese paciente es 3,0 o más. En otras realizaciones, las veces de incremento en la respuesta global de CSBM de 12 semanas de ese paciente es 3,5 o más. En otras realizaciones, las veces de incremento en la respuesta global de CSBM de 12 semanas de ese paciente es 4,0 o más. En otras realizaciones, las veces de incremento en la respuesta global de CSBM de 12 semanas de ese paciente es 4,5 o más. En otras realizaciones, las veces de incremento en la respuesta global de CSBM de 12 semanas de ese paciente es 5,0 o más. En otras realizaciones, las veces de incremento en la respuesta global de CSBM de 12 semanas de ese paciente es 5,5 o más. En otras realizaciones, las veces de incremento en la respuesta global de CSBM de 12 semanas de ese paciente es 6,0 o más. En otras realizaciones, las veces de incremento en la respuesta global de CSBM de 12 semanas de ese paciente es 6,5 o más.
En algunas realizaciones, la administración de linaclotida según la descripción resulta en un incremento de 1,0 o más desde la línea base en los CSBM promedios semanales. En otras realizaciones, el incremento en los CSBM promedios semanales desde la línea base es 1,5 o más. En otras realizaciones, el incremento en los CSBM promedios semanales desde la línea base es 2,0 o más. En otras realizaciones, el incremento en los CSBM promedios semanales desde la línea base es 2,5 o más. En otras realizaciones, el incremento en los CSBM promedios semanales desde la línea base es 3,0 o más.
En otras realizaciones más, la administración de linaclotida según la descripción resulta en un incremento de 1,0 o más desde la línea base en los CSBM semanales en al menos tres cuartos de las semanas durante las que se administra la terapia. En otras realizaciones, la administración resulta en un incremento de 1,5 o más en los CSBM semanales desde la línea base en al menos tres cuartos de las semanas durante las que se administra la terapia. En otras realizaciones, la administración resulta en un incremento de 2,0 o más en los CSBM semanales desde la línea
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desde la línea base en CSBM semanales en al menos nueve de las 12 semanas comparado con 11,0 por ciento de los pacientes que recibieron placebo.
En al menos seis de las 12 semanas el 56,7 por ciento (p≤0,001) de los pacientes que recibieron 133 μg y el 50,5 por ciento (p<0,001) de los pacientes que recibieron 266 μg de linaclotida consiguieron un incremento de ≥1 desde la línea base en CSBM semanales comparado con 24,4 por ciento de los pacientes que recibieron placebo (Figura 11).
Los pacientes tratados con linaclotida demostraron un incremento significativo en los CSBM promedios semanales desde la línea base (0,5 para placebo; 1,9 para 133 μg, p≤0,0001; 2,0 para 266 μg, p≤0,0001). Los pacientes tratados con linaclotida demostraron un incremento significativo en los SBM promedios semanales desde la línea base (1,1 para placebo; 3,0 para 133 μg, p≤0,0001; 3,0 para 266 μg, p≤0,0001) (Figura 4).
Los pacientes en el Ensayo 2 también presentaron mejoras cualitativas en el cambio global para hinchazón (p≤0,01 y p≤0,001), malestar abdominal (p≤0,01 y p≤0,001), consistencia global de las heces (p≤0,001), gravedad global en esfuerzo (p≤0,001), y gravedad del estreñimiento (p≤0,001), que fueron estadísticamente significativos para linaclotida frente a placebo para ambas dosis.
Los pacientes en el Ensayo 2 también presentaron mejoras cualitativas para los cambios medios globales de 12 semanas para pacientes tratados con linaclotida frente a los pacientes tratados con placebo (Figuras 5-10). Estos pacientes presentaron mejoras estadísticamente significativas en puntuaciones para: consistencia de las heces para ambas dosis de 133 μg (p≤0,0001 ) y 266 μg (p≤0,0001); gravedad de esfuerzo para ambas dosis de 133 μg (p≤0,0001) y 266 μg (p≤0,0001); hinchazón para ambas dosis de 133 μg (p≤0,0001) y 266 μg (p≤0,01); malestar abdominal a lo largo para las dosis de 133 μg (p≤0,001) y 266 μg (p≤0,01); gravedad global del estreñimiento para ambas dosis de 133 μg (p≤0,0001) y 266 μg (p≤0,0001); y evaluaciones globales de PAC-QOL a ambas dosis de 133 μg (p≤0,0001) y 266 μg (p≤0,0001 ).
Los pacientes en el Ensayo 1 que recibieron tratamiento con linaclotida también tuvieron mejoras cualitativas significativas en las puntuaciones de subescalas PAC-QOL para Satisfacción, Malestar Físico, y Subescala de Preocupaciones/Inquietudes. Estos pacientes presentaron mejoras estadísticamente significativas para linaclotida frente a placebo para puntuaciones de subescala para (i) Satisfacción a lo largo de ambas dosis de 133 μg (p≤0.0001) y 266 μg (p≤0,0001), (ii) Malestar Físico a lo largo de ambas dosis de 133 μg (p≤0,0001) y 266 μg (p≤0,0001), y (iii) Preocupaciones/Inquietudes a lo largo de ambas dosis de 133 μg (p≤0,0001) y 266 μg (p≤0,0001).
Periodo de retirada aleatorizada:
El Periodo de Retirada Aleatorizada (RW) se define como las 4 semanas inmediatamente siguientes al Periodo de Tratamiento. El comienzo del Periodo RW coincide con el final del Periodo de Tratamiento. Los pacientes que se aleatorizaron a linaclotida en el Periodo de Tratamiento y completaron las 12 semanas del Periodo de Tratamiento se aleatorizaron a tratamiento con linaclotida o placebo en el Periodo RW. Los pacientes que se aleatorizaron a placebo en el Periodo de Tratamiento y completaron las 12 semanas del Periodo de Tratamiento recibieron 133μg ó 266μg de linaclotida en el Periodo RW.
Los resultados del Periodo de Retirada Aleatorizada se muestran a continuación en la Tabla 5 y Figuras 2 y 3 y demuestran que para (i) pacientes a los que se administró linaclotida durante el periodo de 12 semanas y realeatorizaron a placebo durante el periodo de retirada de 4 semanas no hubo disminuciones en las tasas de CSBM (Figura 2) o SBM (Figura 3) por debajo de las tasas de la línea base para estos pacientes, y (ii) pacientes a los que se administró placebo durante el periodo de 12 semanas y se re-aleatorizaron a linaclotida durante el periodo de retirada de 4 semanas presentaron tasas de CSBM/SBM y mejoras cualitativas en otros síntomas intestinales y abdominales similares a las tasas y mejoras experimentadas por pacientes tratados durante 12 semanas con linaclotida (véanse las Figuras 2 y 3).
Los resultados del Periodo de Retirada Aleatorizada demuestran adicionalmente que los pacientes que iniciaron un tratamiento con linaclotida tenían una mejora marcada en los síntomas de CC. No hubo evidencia de rebote de los síntomas de CC o incremento en las frecuencias de eventos adversos después de la interrupción del tratamiento con linaclotida. La incidencia de eventos adversos en pacientes que iniciaron un tratamiento con linaclotida fue similar a la incidencia en aquellos que recibieron linaclotida durante las primeras 4 semanas del Periodo de Tratamiento. Los pacientes que continuaron con el tratamiento de linaclotida mostraron mejoras sostenidas en síntomas intestinales y abdominales y evaluaciones globales.
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