ES2637114T3 - Dispositivo y método de inmunoensayo de doble trayectoria de etapa reducida - Google Patents

Dispositivo y método de inmunoensayo de doble trayectoria de etapa reducida Download PDF

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Abstract

Un dispositivo de ensayo de inmunoensayo para determinar la presencia de un ligando en una muestra, comprendiendo dicho dispositivo de ensayo a) una solución de tampón (1783) b) una primera tira absorbente (1032; 1132; 1232a, 1232b; 1332; 1432a, 1432b) que tiene una localización que recibe la muestra (1026; 1126; 1226a, 1226b; 1326; 1426), definiendo la tira una primera trayectoria de migración (1061; 1161; 1261a, 1261b; 1361; 1461a, 1461b); c) una segunda tira absorbente (1030; 1130; 1230a, 1230b; 1330; 1430a, 1430b) distinta de dicha primera tira absorbente, teniendo dicha segunda tira absorbente una localización que recibe el tampón (1024; 1124; 1224a, 1224b; 1324; 1424), y definiendo al menos parcialmente la tira una segunda trayectoria de migración (1062; 1162; 1262a, 1262b; 1362; 1462a, 1462b) distinta de dicha primera trayectoria de migración y alargada respecto a dicha primera trayectoria de migración; d) un conjugado (1039; 1139; 1239a, 1239b; 1339; 1439a, 1439b) mantenido por dicha tira segunda tira absorbente; e) un sitio de ensayo (1033; 1333; 1233a, 1233b; 1333; 1433a, 1433b) localizado sobre, o en al menos, una de dicha primera tira absorbente y dicha segunda tira absorbente, teniendo dicho sitio de ensayo un mecanismo de unión a ligando inmovilizado, y tocándose dicha primera y segunda tiras absorbentes entre sí en el sitio de ensayo; en el que dicha primera trayectoria de migración tiene una primera longitud y dicha segunda trayectoria de migración tiene una segunda longitud, permitiendo dicha primera longitud y dicha segunda longitud que la muestra alcance dicho sitio de ensayo de modo que el ligando en dicha muestra alcance dicho sitio de ensayo y se una a dicho mecanismo de unión a ligando inmovilizado antes de que dicho conjugado alcance dicho sitio de ensayo; caracterizado porque el dispositivo de ensayo comprende adicionalmente f) un recipiente quebradizo (1782) que contiene dicha solución de tampón; y g) un divisor (1601, 1601a, 1601b) en la localización que recibe el tampón, estando dispuesto dicho divisor de modo que cuando el recipiente quebradizo se rompe, el divisor dividirá la solución de tampón en una primera cantidad y una segunda cantidad, dirigiendo la primera cantidad de dicha solución de tampón desde dicha localización que recibe el tampón hasta dicha primera tira absorbente para mover dicha muestra a dicho sitio de ensayo, y dirigiendo la segunda cantidad de dicha solución de tampón desde dicha localización que recibe el tampón hasta dicha segunda tira absorbente para mover dicho conjugado hasta dicho sitio de ensayo.

Description

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DESCRIPCION
Dispositivo y metodo de inmunoensayo de doble trayectoria de etapa reducida Antecedentes de la invencion
Esta invencion se refiere ampliamente a dispositivos de ensayo de inmunoensayo para determinar la presencia de un ligando en una muestra (tal como un fluido corporal) y metodos para su uso. Mas particularmente esta invencion se refiere a dispositivos de ensayo para su uso como tiras cromatograficas de ensayo rapido.
2. Estado de la tecnica
Se han usado muchos tipos de ensayos de ligando-receptor para detectar la presencia de diversas sustancias, a menudo llamados en lmeas generales ligandos, en fluidos corporales tales como sangre, orina, o saliva. Estos ensayos implican reacciones de anticuerpos con antigenos, conjugados sinteticos que comprenden marcas de poliestireno o de sol metalico radiactivas, enzimaticas, fluorescentes o visualmente observables, y camaras de reaccion disenadas especialmente. En todos estos ensayos, hay un receptor, por ejemplo, un anticuerpo, que es espedfico para el ligando o antigeno seleccionado, y un medio para detectar la presencia, y en algunos casos la cantidad, del producto de reaccion de ligando-receptor. Algunos ensayos se disenan para hacer una determinacion cuantitativa, pero en muchas circunstancias todo lo que se requiere es una indicacion cualitativa positiva/negativa. Los ejemplos de dichos ensayos cualitativos incluyen el tipado de la sangre, los tipos principales de analisis de orina, pruebas de embarazo y ensayos de SIDA. Para estos ensayos, se prefiere un indicador visualmente observable tal como la presencia de aglutinacion o un cambio de color.
Incluso los ensayos cualitativos deben ser muy sensible a causa de la concentracion a menudo pequena del ligando de interes en el fluido de ensayo. Los falsos positivos tambien pueden ser problematicos, particularmente con la aglutinacion y otros metodos de deteccion rapida tales como ensayos de tira reactiva y cambio de color. A causa de estos problemas, se han desarrollado los llamados ensayos "de tipo sandwich" y otros mecanismos de deteccion sensibles que usan soles metalicos u otros tipos de partfculas coloreadas.
En un ensayo "de tipo sandwich", un analito diana tal como un antfgeno se "empareda" entre un anticuerpo marcado y un anticuerpo inmovilizado en un soporte solido. El ensayo se lee observando la presencia y/o cantidad de complejo de antfgeno unido-anticuerpo marcado. En un inmunoensayo "de competicion", el anticuerpo unido a una superficie solida se pone en contacto con una muestra que contiene una cantidad desconocida de analito antfgeno y con antfgeno marcado del mismo tipo. La cantidad de antfgeno marcado unido a la superficie solida se determina entonces para proporcionar una medida indirecta de la cantidad de analito antfgeno en la muestra.
Como estos y otros ensayos pueden detectar tanto anticuerpos como antfgenos, generalmente se mencionan como ensayos inmunoqmmicos de ligando-receptor o simplemente inmunoensayos.
Los dispositivos de inmunoensayo en fase solida, sean del tipo sandwich o de competicion, proporcionan deteccion sensible de un analito en una muestra de fluido biologico tal como sangre, orina o saliva. Los dispositivos de inmunoensayo en fase solida incorporan un soporte solido al que se une un miembro de un par de ligando-receptor, habitualmente un anticuerpo, antfgeno o hapteno. Las primeras formas habituales de soportes solidos eran placas, tubos o micropartfculas de poliestireno que eran bien conocidas de los campos de radioinmunoensayo e inmunoensayo enzimatico. En la ultima decada, se han empleado varios materiales porosos tales como nailon, nitrocelulosa, acetato de celulosa, fibras de vidrio y otros polfmeros porosos como soportes solidos.
Se han descrito varios kits de inmunoensayo autocontenidos que usan materiales porosos como vehfculos en fase solida de componentes inmunoqmmicos tales como antfgenos, haptenos o anticuerpos. Estos kits son habitualmente de diseno de tira reactiva, flujo directo o migratorio.
En las formas mas habituales de ensayos de tira reactiva, tipificados por los kits de embarazo y deteccion de la ovulacion para uso en el hogar, los componentes inmunoqmmicos tales como los anticuerpos se unen a una fase solida. El dispositivo de ensayo se "sumerge" para la incubacion en una muestra sospechosa de contener analito antfgeno desconocido. El anticuerpo marcado con enzima entonces se anade, simultaneamente o despues de un periodo de incubacion. El dispositivo despues se lava y se inserta en una segunda solucion que contiene un sustrato para la enzima. El marcador enzimatico, si esta presente, interactua con el sustrato, causando la formacion de productos coloreados que se depositan segun precipitan en la fase solida o producen un cambio de color visible en la solucion de sustrato.
Los dispositivos de inmunoensayo del tipo de flujo directo se disenaron para obviar la necesidad de incubacion extensiva y etapas de lavado problematicas asociadas con los ensayos de tira reactiva. Valkirs et al., patente de Estados Unidos n.° 4.632.901, divulgan un dispositivo que comprende anticuerpo (espedfico para un analito antfgeno diana) unido a una membrana porosa o filtro a la que se anade una muestra lfquida. Segun el lfquido fluye a traves de la membrana, el analito diana se une al anticuerpo. La adicion de muestra va seguida por la adicion de
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anticuerpo marcado. La deteccion visual del anticuerpo marcado proporciona una indicacion de la presencia de analito antigeno diana en la muestra.
Korom et al., documento EP-A 0 299 359, divulgan una variacion en el dispositivo de fluyo directo en que el anticuerpo marcado se incorpora en una membrana que actua como sistema de suministro de reactivo.
El requisito de multiples etapas de adicion y lavado con los dispositivos de inmunoensayo de tipo tira reactiva y de flujo directo aumenta la probabilidad de que personal mmimamente formado y los usuarios en el hogar obtengan resultados de ensayo erroneos.
En los ensayos de tipo migracion, se impregna una membrana con los reactivos necesarios para realizar el ensayo. Se proporciona una zona de deteccion de analito en que el analito marcado se une y se leen los indicios del ensayo. Vease, por ejemplo, Tom et al., patente de Estados Unidos n.° 4.366.241, y Zuk, et al., patente de Estados Unidos n.° 4.596.275. La sensibilidad de los ensayos de tipo migracion frecuentemente se reduce, sin embargo, por la presencia o formacion en la muestra de componentes solidos indeseables que bloquean el paso del analito marcado a la zona de deteccion. La sensibilidad del ensayo tambien disminuye cuando los dispositivos de ensayo de migracion se inundan con demasiada muestra lfquida.
Los dispositivos de ensayo de migracion habitualmente incorporan dentro de los mismos reactivos que se han adherido a marcadores coloreados (es decir, conjugados), permitiendo de eso modo la deteccion visible de los resultados de ensayo sin la adicion de sustancias adicionales. Vease, por ejemplo, Bernstein, patente de Estados Unidos n.° 4.770.853. Entre dichos marcadores estan las partfculas de sol de oro tales como las descritas por Leuvering en la patente de Estados Unidos n.° 4.313.734, partfculas de sol de colorante tales como las descritas en la patente de Estados Unidos n.° 4.373.932 por Gribnau et al., latex tenido tal como se describe por May et al., documento WO 88/08534 y colorantes encapsulados en liposomas de Campbell et al., patente de Estados Unidos n.° 4.703.017. Los marcadores coloreados generalmente estan limitados en terminos de los metodos de inmovilizacion que son adecuados. Ademas, requieren una cantidad relativamente grande de molecula de ligando y pueden implicar reactivos caros, aumentando de ese modo el coste.
La patente de Estados Unidos 5736188 (D1) describe un dispositivo de ensayo con dos o mas trayectorias, que permiten un suministro temporizado secuencial de los componentes de ensayo a un area de deteccion. El documento US2007/0184492 (D2) describe un dispositivo de ensayo de dos trayectorias con dos trayectorias separadas por una pared.
Los dispositivos divulgados en el documento PCT/US2006/008688 presentado el 10 de marzo de 2006 publicado como el documento WO 2006/099191 A2, n.° de serie de Estados Unidos 11/908,071 presentado el 7 de septiembre de 2007, y n.° de serie de Estados Unidos 61/338,303 presentado el 16 de febrero de 2010, superan muchas deficiencias de la tecnica anterior proporcionando inmunoensayos "de doble trayectoria" que son dispositivos de deteccion rapidos muy sensible, extremadamente fiables, precisos y economicos. Generalmente, los inmunoensayos de doble trayectoria incluyen un primer material absorbente (o tira) que tiene una primera localizacion para recibir una solucion de tampon (en el caso de un sistema de conjugado seco) o una solucion de conjugado (en el caso de un sistema de conjugado lfquido) definiendo el primer material absorbente una primera trayectoria de flujo horizontal, teniendo un segundo material absorbente (o tira) una segunda localizacion para recibir una muestra definiendo el segundo material absorbente una segunda trayectoria de fluyo horizontal distinta de la primera trayectoria de flujo, y una lmea de ensayo o sitio de ensayo con antfgenos o anticuerpos inmovilizados u otras moleculas de union a ligando tales como aptameros, acidos nucleicos, etc., localizados en una zona de ensayo en la union del primer y segundo material absorbente.
Espedficamente, el documento WO2006/099191 (y divulgaciones simulares, tales como el documento US2007/0148781) divulga un dispositivo de ensayo de inmunoensayo para su uso con un conjugado de inmunoensayo que tiene un marcador, siendo el dispositivo de ensayo para determinar la presencia de un ligando en una muestra lfquida, y que comprende: a) una primera tira absorbente que tiene una localizacion para recibir solucion dispuesta para recibir una solucion de un conjugado de inmunoensayo que tiene un marcador o una solucion de tampon cuando se usa un sistema seco que incluye un conjugado de inmunoensayo que tiene un marcador mantenido por la primera tira absorbente, y para definir una trayectoria de migracion de solucion horizontal; b) un sitio de ensayo que tiene un mecanismo de union a ligando inmovilizado y que esta en comunicacion con la trayectoria de migracion de solucion; c) una segunda tira absorbente que tiene una localizacion para recibir la muestra dispuesta para recibir la muestra lfquida; y d) una trayectoria de migracion de muestra horizontal que se extiende desde la localizacion para recibir la muestra hasta el sitio de ensayo, siendo la segunda tira absorbente una pieza diferente a la primera tira absorbente, siendo la primera y segunda tira absorbente no paralelas, tocando y solapando la segunda tira absorbente con la primera tira absorbente en el sitio de ensayo, definiendo la segunda tira absorbente la trayectoria de migracion horizontal de modo que la aplicacion de la muestra lfquida a la localizacion que recibe la muestra requiere que la muestra lfquida fluya a traves de la trayectoria de migracion de la muestra hasta el sito de ensayo, donde la trayectoria de migracion de muestra horizontal es distinta de la trayectoria de migracion de solucion y no esta en comunicacion con la misma excepto a traves del sitio de ensayo.
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Diversos tipos de muestras pueden ensayarse de forma eficaz usando los inmunoensayos de doble trayectoria incluyendo, aunque sin limitacion, sangre completa, suero sangumeo, orina, esputo, saliva y heces. Para la mayona de las muestras, es habitual utilizar solucion de tampon para causar que la muestra fluya a lo largo del segundo material absorbente. Por tanto, un metodo de uso de un inmunoensayo de doble trayectoria implica:
(1) depositar una muestra en la localizacion para recibir la muestra,
(2) depositar una solucion de tampon en la misma localizacion,
(3) esperar un periodo de tiempo suficiente para permitir que la muestra alcance la zona de ensayo,
(4) despues de esperar, depositar solucion de tampon adicional en la localizacion para recibir tampon de modo
que la solucion de tampon adicional cause que el conjugado fluya hasta la zona de ensayo, y
(5) inspeccionar la zona de ensayo para determinar si el ensayo es positivo o negativo.
De acuerdo con un aspecto de la invencion, se proporciona un dispositivo de ensayo de inmunoensayo como se define en la reivindicacion 1; otro aspecto de la invencion proporciona un dispositivo de ensayo de inmunoensayo como se define en la reivindicacion ll. En el dispositivo de ensayo de acuerdo con la reivindicacion 1 o el dispositivo de ensayo de acuerdo con la reivindicacion 11, se proporciona un divisor en la localizacion para recibir tampon, estando dispuesto el divisor para dividir la solucion de tampon en una primera cantidad y una segunda cantidad, de modo que la primera cantidad y la segunda cantidad esten dirigidas a trayectorias diferentes como se expone en las reivindicaciones respectivas. De acuerdo con el aspecto de la invencion definida en la reivindicacion 1, se proporciona un recipiente quebradizo para el tampon de modo que cuando se rompa el recipiente quebradizo el divisor divida el tampon en la primera y segunda cantidad. Dicho dispositivo de ensayo de inmunoensayo de acuerdo con la invencion puede ser un dispositivo de inmunoensayo de doble trayectoria de deteccion rapida que requiere el uso de menos etapas que los dispositivos previos de inmunoensayo de doble trayectoria, que es simple de usar y proporciona resultados precisos.
En una realizacion, se proporcion un dispositivo de inmunoensayo de doble trayectoria de conjugado seco con una localizacion para recibir la muestra y una localizacion para recibir el tampon, siendo la primera tira absorbente para dirigir la primera trayectoria de migracion (o flujo) para la muestra (siendo generalmente la primera trayectoria de flujo horizontal). Se proporciona un divisor para dividir la solucion de tampon recibida en la localizacion que recibe la muestra de modo que parte de la solucion de tampon se dirija a la primera tira absorbente que dirige la muestra, y parte de la solucion de tampon se dirija a una segunda tira absorbente. En una realizacion, la segunda tira absorbente adopta una trayectoria alargada (por ejemplo, trayectoria curvada, angulada o tortuosa) hasta un sitio de ensayo que tfpicamente esta localizo en la union de una trayectoria alargada de la segunda tira absorbente con la primera tira absorbente.
En otra realizacion, la segunda tira absorbente se proporciona con un elemento de retardo a lo largo de su longitud. En otra realizacion mas, se proporciona una segunda y una tercera tira absorbente, recibiendo inicialmente la tercera tira absorbente la solucion de tampon y teniendo una caractenstica de flujo mas lento que la primera tira absorbente, y la segunda tira absorbente esta en contacto con la tercera tira absorbente y hace avanzar la solucion de tampon hasta el sitio de ensayo que esta localizado en la union de la segunda tira absorbente y la primera tira absorbente. Independientemente, el conjugado se proporciona en una localizacion a lo largo de la segunda tira absorbente. Preferiblemente, la trayectoria de flujo proporcionada por la primera tira absorbente es una trayectoria directa hasta el sitio de ensayo. El sitio de ensayo incluye preferiblemente una o mas lmeas de ensayo o sitios de ensayo con antfgenos o anticuerpos inmovilizados u otras moleculas de union a ligando tales como aptameros, acidos nucleicos, etc.
Cuando el dispositivo de ensayo de inmunoensayo de la invencion se proporciona en una carcasa, la carcasa tfpicamente se proporciona con una primera abertura adyacente a la localizacion que recibe la muestra y una segunda abertura adyacente a la localizacion que recibe el tampon. Puede proporcionarse una ventana de visualizacion en la carcasa por encima del sitio de ensayo.
Pueden proporcionarse diversos divisores para dividir la solucion de tampon recibida en la localizacion que recibe el tampon. Un primer divisor es un elemento de cuna (con forma de V o de seccion transversal triangular) localizado en la localizacion que recibe el tampon para recibir la solucion de tampon (por ejemplo, una abertura en una carcasa), donde el apice de la V o el triangulo esta dirigido hacia arriba. A medida que gotean las gotas de solucion de tampon en la abertura que recibe el tampon, el apice divide las gotas en dos corrientes. La primera corriente esta dirigida al primer material absorbente. La segunda corriente esta dirigida al segundo material absorbente de trayectoria alargada.
Un segundo divisor alternativo para dividir la solucion de tampon recibida en la localizacion que recibe el tampon es un material de control de flujo que se elige para permitir que el tampon fluya, pero que es resistente a recibir la muestra. Dicho material de control de flujo esta acoplado tanto a la primera como a la segunda tira absorbente.
Un tercer divisor posible para dividir la solucion de tampon recibida en la localizacion que recibe el tampon es una disposicion donde la localizacion que recibe el tampon es una abertura en una carcasa con la dimension adecuada para recibir la punta de un distribuidor de tampon, y se proporciona una pared vertical rebajada en la abertura de la
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carcasa para dividir la solucion de tampon. Preferiblemente, la primera tira absorbente se proporciona en un lado de la pared vertical y la segunda tira absorbente se proporciona en el otro lado de la pared vertical.
De acuerdo con un aspecto de la invencion, el divisor para dividir la solucion de tampon puede disponerse de modo que aproximadamente la mitad de la solucion de tampon se dirija hacia la primera tira absorbente y la otra mitad de la solucion de tampon se dirija hacia la segunda tira absorbente.
De acuerdo con otro aspecto de la invencion, el divisor para dividir la solucion de tampon puede disponerse de modo que una primera proporcion deseada de la solucion de tampon se dirija hacia la primera tira absorbente y una segunda proporcion diferente deseada de la solucion de tampon se dirija hacia la segunda tira absorbente.
En una realizacion, las localizaciones respectivas para recibir la muestra y la solucion de tampon estan cerca o adyacentes entre sr
En la realizacion preferida de la invencion, la primera tira absorbente y la segunda tira absorbente son piezas diferentes que se superponen entre sf en la union del sitio de ensayo, y la lmea de ensayo esta impresa en una o ambas tiras absorbentes en la union. El dispositivo de ensayo de la invencion incluye un sitio de control (tal como una lmea) que tfpicamente puede observarse desde una ventana de visualizacion.
De acuerdo con un aspecto de la invencion, un dispositivo de ensayo de inmunoensayo como se describe anteriormente puede usarse (1) depositando una muestra en la localizacion que recibe la muestra, (2) depositando la solucion de tampon en la localizacion que recibe el tampon, y (3) despues de un periodo de tiempo deseado, inspeccionando el sitio de ensayo para determinar si el ensayo es positivo o negativo. Se aprecia que tiene que depositarse suficiente tampon en la localizacion que recibe el tampon para causar que la muestra se mueva a lo largo de la primera tira absorbente hasta el sitio de ensayo, asf como para atravesar la trayectoria de la segunda tira absorbente (y cuando se proporciona, la tercera) y cause que el conjugado se mueva hasta el sitio de ensayo. A causa de la disposicion de la primera tira absorbente, asf como la segunda tira absorbente (y cuando se proporciona, la tercera), la muestra se lleva al sitio de ensayo por anticipado del conjugado.
Los materiales, grosores y longitudes de la primera y segunda tira absorbente se eligen para ajustar la cronologfa respecto a la muestra y el conjugado que alcanzan el sitio de ensayo.
En un ensayo de cuarta generacion, se proporcionan dos trayectorias para dirigir la muestra a dos sitios de ensayo, y se proporcionan dos trayectorias alargadas para transportar el tampon y el conjugado a los sitios de ensayo. Se proporciona un primer sitio de ensayo en la interseccion de una de las trayectorias alargadas con una de las dos trayectorias de muestra, y se proporciona un segundo sitio de ensayo en una interseccion de la otra trayectoria alargada y la segunda trayectoria de muestra. En un ensayo de cuarta generacion, uno de los sitios de ensayo puede ensayar los antfgenos en la muestra mientras que el otro sitio de ensayo puede ensayar anticuerpos en la muestra.
Llegaran a ser evidentes objetivos y ventajas adicionales de la invencion para los expertos en la materia tras la referencia a la descripcion detallada tomada junto con las figuras adjuntas, en que:
La figura 1 es una vista esquematica de una primera realizacion del dispositivo de ensayo de acuerdo con la invencion.
La figura 2 es una vista esquematica de una segunda realizacion del dispositivo de ensayo de acuerdo con la invencion.
La figura 3a es una vista esquematica de una tercera realizacion del dispositivo de ensayo de acuerdo con la invencion.
La figura 3b es una vista esquematica del dispositivo de ensayo acuerdo con una tercera realizacion alternativa de la invencion.
La figura 4 es una vista esquematica del dispositivo de ensayo de acuerdo con una cuarta realizacion de la invencion.
La figura 5 es una vista esquematica del dispositivo de ensayo de acuerdo con una quinta realizacion de la invencion.
La figura 6 es una vista esquematica de dispositivo de ensayo de acuerdo con una sexta realizacion de la invencion.
La figura 7 es una vista lateral de una primera realizacion de un divisor de tampon para su uso con cualquiera de los dispositivos de ensayo de acuerdo con la invencion.
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La figura 8 es una vista superior de una segunda realizacion de un divisor de tampon para su uso con cualquiera
de los dispositivos de ensayo de acuerdo con la invencion.
La figura 9 es una vista superior de una tercera realizacion de un divisor de tampon sin el cuentagotas para su
uso con cualquiera de los dispositivos de ensayo de acuerdo con la invencion.
La figura 9a es una vista lateral de la tercera realizacion del divisor de tampon.
La figura 10 es una vista en seccion transversal de un boton de tampon (recipiente quebradizo) para su uso con
cualquiera de los dispositivos de ensayo de acuerdo con la invencion.
Antes de volver a las figuras, las aplicaciones mencionadas anteriormente se indican proporcionando ejemplos de dispositivos de inmunoensayo de doble trayectoria relevantes para la presente invencion. En particular, muchos de los mismos elementos descritos en las realizaciones de las aplicaciones mencionadas anteriormente se utilizan como componentes basicos para las realizaciones de la invencion que se describen adicionalmente a continuacion. Como resultado, los detalles de esos elementos no se describen adicionalmente, y puede ponerse atencion en aquellas aplicaciones para los detalles adicionales.
Volviendo ahora a la figura 1, se proporciona una primera realizacion de un sistema de dispositivo de inmunoensayo de doble trayectoria de conjugado seco 1000. El sistema 1000 incluye una celda de ensayo 1010 con una primera localizacion 1026 para recibir una muestra y una segunda localizacion 1024 para recibir una solucion de tampon. Se proporciona un primer material absorbente o secante 1032 para dirigir una trayectoria de flujo horizontal 1061 para la muestra. Se proporcionan los medios analizados a continuacion con referencia a las figuras 7-9a para dividir la solucion de tampon recibida en la segunda localizacion 1024 de modo que parte de la solucion de tampon se dirija al primer material absorbente 1032 que dirige la muestra, y parte de la solucion de tampon se dirige a un segundo material absorbente o secante 1030. En la realizacion de la figura 1, el segundo material absorbente 1030 se observa adoptando una trayectoria alargada 1062 hasta la zona de ensayo 1033 que esta localizada en la union de la trayectoria alargada del segundo material absorbente 1030 con el primer material absorbente 1032. La zona de ensayo 1033 incluye una o mas lmeas o indicadores de ensayo (por ejemplo, 1050A, 1050B) que han inmovilizado antfgenos o anticuerpos en el material absorbente 1030 o el material absorbente 1032. Preferiblemente, se proporciona una lmea de control 1060 posterior a la lmea o lmeas de ensayo, y puede proporcionarse tambien un deposito opcional o zona de mecha 1037. El conjugado 1039 que tiene antfgenos o anticuerpos deseados con marcadores coloreados adheridos, se inmoviliza a lo largo de la trayectoria alargada 1062 en o sobre el segundo material absorbente 1030 anterior a la zona de ensayo 1033. Como se muestra en la figura 1, el conjugado 1039 esta preferiblemente localizado hacia el extremo de la zona de ensayo de la trayectoria alargada. La trayectoria alargada 1062 del segundo material absorbente 1030 de la figura 1 se muestra tortuoso y de mas de cinco veces la longitud de la trayectoria del flujo horizontal 1061 para la muestra. De esta manera, si la muestra se deposita primero en la primera localizacion 1026, y despues se deposita el tampon en la segunda localizacion 1024, el tampon causara que la muestra alcance la zona de ensayo 1033 a traves de la trayectoria 1061 y permite que los antfgenos o anticuerpos en la muestra se unan a los anticuerpos o antfgenos en las lmeas de ensayo 1050A, 1050B por anticipado del conjugado 1039 que se transporta por el tampon que alcanza la zona de ensayo a traves de la trayectoria alargada 1062.
Una segunda realizacion de un sistema de dispositivo de inmunoensayo de doble trayectoria de conjugado seco 1100 se observa en la figura 2. El sistema 1100 incluye una celda de ensayo 1110 con una primera localizacion 1126 para recibir una muestra y una segunda localizacion 1124 para recibir una solucion de tampon. Se proporciona un primer material absorbente o secante 1132 para dirigir una trayectoria de flujo horizontal 1161 para la muestra. Se proporcionan los medios analizados a continuacion con referencia a las figuras 7-9a para dividir la solucion de tampon recibida en la segunda localizacion 1124 de modo que parte de la solucion de tampon se dirija al primer material absorbente 1132 que dirige la muestra, y parte de la solucion de tampon se dirige a un segundo material absorbente o secante 1130. En la realizacion de la figura 2, el segundo material absorbente 1130 se observa adoptando una trayectoria alargada 1162 hasta la zona de ensayo 1133 que esta localizada en la union de la trayectoria alargada del segundo material absorbente 1130 con el primer material absorbente 1132. La zona de ensayo 1133 incluye una o mas lmeas o indicadores de ensayo (por ejemplo, 1150A, 1150B) que han inmovilizado antfgenos o anticuerpos en el material absorbente 1130 o el material absorbente 1132. Preferiblemente, se proporciona una lmea de control 1160 posterior a la lmea o lmeas de ensayo, y puede proporcionarse tambien un deposito opcional o zona de mecha 1137. El conjugado 1139 que tiene antfgenos o anticuerpos deseados con marcadores coloreados adheridos, se inmoviliza a lo largo de la trayectoria alargada 1162 en o sobre el segundo material absorbente 1130 anterior a la zona de ensayo 1133. Como se muestra en la figura 1, el conjugado 1139 esta preferiblemente localizado hacia el extremo de la zona de ensayo de la trayectoria alargada. La trayectoria alargada 1162 del segundo material absorbente 1130 de la figura 1 se muestra curvado y aproximadamente cuatro veces la longitud de la trayectoria del flujo horizontal 1161 para la muestra. De esta manera, si la muestra se deposita primero en la primera localizacion 1126, y despues se deposita el tampon en la segunda localizacion 1124, el tampon causara que la muestra alcance la zona de ensayo 1133 a traves de la trayectoria 1161 y permite que los antfgenos o anticuerpos en la muestra se unan a los anticuerpos o antfgenos en las lmeas de ensayo 1150A, 1150B
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por anticipado del conjugado 1139 que se transporta por el tampon que alcanza la zona de ensayo a traves de la trayectoria alargada 1162.
Terceras realizaciones alternativas de un sistema de dispositivo de inmunoensayo de doble trayectoria de conjugado seco 1200a, 1200b se observan en la figura 3a y 3b. Las terceras realizaciones alternativas son similares al sistema de la segunda realizacion 1100 excepto en que en lugar de proporcionar trayectorias alargadas 1262a, 1262b para el tampon que son aproximadamente cuatro veces la longitud de las mismas trayectorias 1261a, 1261b, las trayectorias curvadas 1262a, 1262b son aproximadamente cuatro veces la longitud de las trayectorias de muestra 1261a, 1261b, las trayectorias curvadas 1262a, 1262b son aproximadamente dos veces tan largas como las trayectorias de muestra, pero se proporcionan con un elemento de retardo 1295a, 1295b a lo largo de sus longitudes. En la realizacion de la figura 3a, el elemento de retardo 1295a es un estrechamiento o cuello de botella en la trayectoria de flujo que limita la capacidad de flujo a traves del mismo. La realizacion de la figura 3b, el elemento de retardo 1295b es un material viscoso (por ejemplo, azucar) o un agente de boqueo (por ejemplo, BSA - seroalbumina bovina). El elemento de retardo 1295b se utiliza para retardar el flujo de tampon a lo largo del segundo material absorbente 1230a, 1230b de modo que el tampon depositado en la segunda localizacion 1216a, 1216b (y dividido por el medio analizado a continuacion con referencia a las figuras 7-9a) causara que la muestra depositada en la primera localizacion 1226a, 1226b alcance la zona de ensayo 1233a, 1233b a traves de la trayectoria 1261a, 1261b y permitira que los antfgenos o anticuerpos en la muestra se unan a los anticuerpos o antfgenos en la lmea de ensayo 1250a, 1250b antes de que el conjugado 1239a, 1239b sea transportado por el tampon que alcanza la zona de ensayo a traves de la trayectoria alargada 1262a, 1262b que incluye el elemento de retardo 1295a, 1295b. Ademas, si se desea, pueden proporcionarse multiples elementos de retardo a lo largo del segundo material absorbente. Las terceras realizaciones alternativas tambien incluyen preferiblemente lmeas de control en las zonas 1250a, 1250b y zonas de mecha 1237a, 1237b.
Una cuarta realizacion de un sistema de dispositivo de inmunoensayo de doble trayectoria de conjugado seco 1300 se observa en la figura 4. La cuarta realizacion es similar a los sistemas de la tercera realizacion alternativa 1200a, 1200b excepto que, en lugar de proporcionar un elemento de retardo a lo largo de la longitud del segundo material absorbente o secante, se proporciona un tercer material absorbente o secante 1330A entre la segunda localizacion de recepcion 1324 y el segundo material absorbente 1330. El tercer material absorbente 1330A se selecciona para que tenga una caractenstica de flujo mas lento que el primer material absorbente 1332 o el segundo material absorbente 1330. El material de conjugado 1339 esta localizado preferiblemente a lo largo del segundo material absorbente 1330, aunque podna estar localizado a lo largo del tercer material absorbente 1330A. La zona de ensayo 1333 con una o mas lmeas de ensayo 1350A, 1350B esta localizada en la interseccion del primer material absorbente 1332 y el segundo material absorbente 1330, y una zona de control 1360 con un indicador de control, asf como una zona de mecha 1337 preferiblemente se proporcionan posteriormente de la zona de ensayo 1333. Con la disposicion proporcionada, si primero se deposita una muestra en la primera localizacion 1326, y despues se deposita el tampon en la segunda localizacion 1324 (y se divide por el medio analizado a continuacion con referencia a las figuras 7-9a), el tampon causara que la muestra alcance la zona de ensayo 1333 a traves de la trayectoria 1361 y permita que los antfgenos o los anticuerpos en la muestra se unan a los anticuerpos o antfgenos en las lmeas de ensayo 1350A, 1350B antes que el conjugado 1339 se transporte por el tampon que alcanza la zona de ensayo a traves de la trayectoria alargada 1362 que incluye el tercer material absorbente 1330A y el segundo material absorbente 1330.
Una quinta realizacion de un sistema de dispositivo de inmunoensayo de doble trayectoria de conjugado seco 1400 se observa en la figura 5 y proporciona un dispositivo de inmunoensayo de cuarta generacion. La quinta realizacion es similar a la cuarta realizacion excepto en que se establecen dos muestras diferentes, se establecen dos trayectorias alargadas para el tampon (y el conjugado) y se establecen dos zonas de ensayo; tfpicamente, una para el ensayo de antfgenos y la otra para el ensayo de anticuerpos. Mas particularmente, el sistema 1400 incluye una celda de ensayo 1410 con una primera localizacion 1426 para recibir una muestra y una segunda localizacion 1424 para recibir una solucion de tampon. Se proporciona un primer material absorbente o secante 1432a, 1432b para dirigir las trayectorias de flujo horizontal 1461a, 1461b para la muestra. El primer material absorbente puede estar hecho de un unico trozo de material o multiples trozos de material. El medio analizado a continuacion con referencia a las figuras 7-9b se proporciona para dividir la solucion de tampon recibida en la segunda localizacion 1124 de modo que parte de la solucion de tampon se dirija al primer material absorbente 1432a, 1432b que dirige la muestra, y parte de la solucion de tampon se dirija al tercer material absorbente o secante 1430A (seleccionado para que tenga una caractenstica de flujo mas lento que el primer material absorbente 1432a, 1432b o el segundo o cuarto material absorbente 1430a, 1430b). En la realizacion de la figura 5, el tercer material absorbente 1430A esta dispuesto como una "T", aunque el material podna formarse en otras formas (tal como una "V", una "M", o una raya, a modo de ejemplo solamente). Independientemente, el tercer material absorbente 1430A esta en contacto con el segundo material absorbente 1430a, 1430b (mostrado como dos trozos diferentes en la figura 5 - aunque dependiendo de la disposicion del tercer material absorbente, el segundo material absorbente podna ser un unico trozo tal como en la forma de un corchete ([), una "E", a modo de ejemplo solamente). Esto proporciona dos trayectorias alargadas 1462a, 1462b para las respectivas zonas de ensayo 1433a, 1433b que estan localizadas respectivamente en la union del segundo material absorbente 1430a con el primer material absorbente 1432a, y la union del segundo material absorbente 1430b con el primer material absorbente 1432b. Las zonas de ensayo 1433a, 1433b incluyen una o mas lmeas de ensayo o indicadores (por ejemplo, 1450A, 1450B) que tienen antfgenos o
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anticuerpos inmovilizados en el material absorbente 1430a, 1430b o el material absorbente 1432a, 1432b. Preferiblemente, las lmeas de control 1460a, 1460b se proporcionan posteriores a las lmeas de ensayo, y puede proporcionarse tambien un deposito opcional o zona de mecha 1437a, 1437b. El conjugado 1439a, 1439b que tiene los antigenos o anticuerpos deseados con marcadores coloreados adheridos se inmoviliza a lo largo de las trayectorias alargadas 1462a, 1462b preferiblemente en o sobre el segundo material absorbente 1430a, 1430b anterior a las zonas de ensayo 1433a, 1433b. Como se muestra en la figura 5, las zonas de conjugado estan localizadas preferiblemente hacia los extremos de la zona de ensayo de las trayectorias alargadas. Con la disposicion proporcionada, si primero se deposita la muestra en la primera localizacion 1426, y despues se deposita el tampon en la segunda localizacion 1424, el tampon causara que la muestra alcance las zonas de ensayo 1433a, 1433b a traves de las trayectorias 1461a, 1461b y permitira que los antfgenos y/o anticuerpos en la muestra se unan a los anticuerpos y/o antfgenos en las lmeas de ensayo 1450A, 1450B antes de que el conjugado 1439a, 1439b se transporte por el tampon que alcanza la zona de ensayo a traves de las trayectorias alargadas 1462a, 1462b.
En la cuarta y quinta realizacion, el tercer material absorbente o secante que tiene una caractenstica de flujo mas lento respecto al primer material absorbente puede ser una membrana de poro pequeno (por ejemplo, membrana de nitrocelulosa o nailon que tiene un tamano de poro de 3 a 30 micrometros), fibras de vidrio, o celulosa, poliester, rayon u otros materiales sinteticos conocidos. Como apreciaran los expertos en la materia, podnan utilizarse otros materiales para controlar la velocidad del flujo de tampon a traves del tercer material absorbente y controlar de ese modo el ritmo de llegada del tampon con el conjugado en el sitio de ensayo respecto a la llegada de la muestra.
Una sexta realizacion de un sistema de dispositivo de inmunoensayo de doble trayectoria de conjugado seco 1500 se observa en la figura 6 y tambien proporciona un dispositivo de inmunoensayo de cuarta generacion. La sexta realizacion es similar a la quinta realizacion excepto en que en lugar de proporcionar un tercer material absorbente que tiene caractensticas de flujo mas lento, las trayectorias alargadas para el tampon que finalmente transporta el conjugado son tortuosas o sinuosas, y son al menos cinco veces la longitud de la trayectoria de flujo de la muestra. Mas particularmente, el sistema 1500 incluye una celda de ensayo 1510 con una primera localizacion 1526 para recibir una muestra y una segunda localizacion 1524 para recibir una solucion de tampon. Se proporciona un primer material absorbente o secante con ramificaciones 1532a, 1532b para dirigir las trayectorias de flujo horizontal 1561a, 1561b para la muestra. El primer material absorbente puede estar hecho de un unico trozo de material o multiples trozos de material. El medio analizado a continuacion con referencia a las figuras 7-9b se proporciona para dividir la solucion de tampon recibida en la segunda localizacion 1524 de modo que parte de la solucion de tampon se dirija al primer material absorbente 1532a, 1532b que dirige la muestra, y parte de la solucion de tampon se dirija al segundo material absorbente o secante 1530a, 1530b que proporciona dos ramificaciones de la trayectoria alargada 1562a, 1562b hasta las zonas de ensayo respectivas 1533a, 1533b que estan localizadas respectivamente en la union de una primera ramificacion del segundo material absorbente 1530a con una primera ramificacion del primer material absorbente 1532a, y la union de la segunda ramificacion del segundo material absorbente 1530b con una segunda ramificacion del primer material absorbente 1532b. Las zonas de ensayo 1533a, 1533b incluyen una o mas lmeas de ensayo o indicadores (por ejemplo, 1550A, 1550B) que tienen antfgenos o anticuerpos inmovilizados en el material absorbente 1530a, 1530b o el material absorbente 1532a, 1532b. Preferiblemente, las lmeas de control 1560a, 1560b se proporcionan posteriores a las lmeas de ensayo, y puede proporcionarse tambien un deposito opcional o zona de mecha 1537a, 1537b. El conjugado 1539a, 1539b que tiene los antfgenos o anticuerpos deseados con marcadores coloreados adheridos se inmoviliza a lo largo de las trayectorias alargadas 1562a, 1562b preferiblemente en o sobre el segundo material absorbente 1530a, 1530b anterior a las zonas de ensayo 1533a, 1533b. Como se muestra en la figura 6, las zonas de conjugado estan localizadas preferiblemente hacia los extremos de la zona de ensayo de las trayectorias alargadas. Con la disposicion proporcionada, si primero se deposita la muestra en la primera localizacion 1526, y despues se deposita el tampon en la segunda localizacion 1524, el tampon causara que la muestra alcance las zonas de ensayo 1533a, 1533b a traves de las trayectorias 1561a, 1561b y permitira que los antfgenos y/o anticuerpos en la muestra se unan a los anticuerpos y/o antfgenos en las lmeas de ensayo 1550A, 1550B antes de que el conjugado 1539a, 1539b se transporte por el tampon que alcanza la zona de ensayo a traves de las trayectorias alargadas 1562a, 1562b.
En todas las realizaciones previas, cuando se proporciona el dispositivo de ensayo de la invencion en una carcasa, la carcasa esta provista de una primera abertura adyacente a la primera localizacion y una segunda abertura adyacente a la localizacion que recibe el tampon. Se proporciona una ventana de visualizacion en la carcasa por encima de la lmea de ensayo. Cuando se proporciona una lmea de control, la ventana de visualizacion puede ampliarse sobre la lmea de ensayo y la lmea de control, o puede proporcionarse una ventana de visualizacion diferente sobre la lmea de control.
En todas las realizaciones previas, se prefiere que las localizaciones para recibir la muestra y la solucion de tampon se proporcionen cerca o adyacentes una de la otra.
Volviendo ahora a las figuras 7-9a, se proporcionan diversos divisores que dividen la solucion de tampon recibida en la localizacion que recibe el tampon. Se observa un primer divisor para la solucion de tampon en la figura 7 y comprende un elemento con forma de cuna 1601 (con forma de V o de seccion transversal triangular) localizado en la localizacion para recibir la solucion de tampon (por ejemplo, en una abertura en una carcasa), donde el apice 1602 de la cuna esta dirigido hacia arriba. A medida que gotean las gotas de solucion de tampon en la abertura que recibe el tampon, el apice divide las gotas en dos corrientes.
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La primera corriente esta dirigida al primer material absorbente. La segunda corriente esta dirigida al segundo material absorbente de la trayectoria alargada. Si el apice de la cuna esta localizado en el centro de la localizacion que recibe el tampon, la mitad de la solucion de tampon estara dirigida hacia la localizacion que recibe la muestra y el primer material absorbente, y la otra mitad estara dirigida hacia el segundo material absorbente. Si el apice de la cuna esta localizado en un lado o el otro, puede dirigirse una mayor cantidad del tampon a un lado o al otro.
Se muestra un segundo divisor para la solucion de tampon recibida en la localizacion que recibe el tampon en la figura 8 y comprende un material de control de flujo 1601a. El material de control de flujo 1601a se elige para que permita que el tampon fluya, pero es resistente a la recepcion de la muestra. Un ejemplo sena un material de tamano de poro muy pequeno tal como algodon o papel de celulosa (preferiblemente con poros de menos de 3 micrometros). El material de control de flujo 1601a esta acoplado tanto a la localizacion que recibe la muestra (por ejemplo, almohadilla) como al segundo (o tercer) material absorbente.
Se muestra un tercer divisor 1601b para la solucion de tampon recibida en la localizacion que recibe el tampon en las figuras 9 y 9a y comprende una abertura 1603 en una carcasa 1604 con el tamano adecuado para recibir la punta 1605 de un distribuidor de tampon, y una pared vertical 1606 rebajada en la abertura de la carcasa que divide la solucion de tampon. Preferiblemente, la localizacion que recibe la muestra o almohadilla se proporciona en un lado de la pared vertical, y el segundo (o tercer) material absorbente se proporciona en el otro lado de la pared vertical. Se apreciara que la pared 1606 puede adoptar cualquier forma deseada siempre que este localizada apropiadamente para dividir las gotas de tampon que se esta suministrando por la punta del distribuidor de tampon. Por tanto, la pared puede dividir la solucion de tampon de modo que aproximadamente la mitad de la solucion de tampon se dirija hacia el primer material absorbente y la otra mitad de la solucion de tampon se dirija hacia el segundo material absorbente, o puede dividir la solucion de tampon de modo que una primera proporcion deseada de la solucion de tampon se dirija hacia el primer material absorbente y una segunda proporcion diferente deseada de la solucion de tampon se dirija hacia el segundo material absorbente.
Con respecto a todas las realizaciones anteriores de celdas de ensayo y realizaciones de divisores de tampon, de acuerdo con la invencion, el tampon se empaqueta como parte de la celda de ensayo proporcionando un "boton de tampon" 1780 que se observa en la figura 10 en la segunda localizacion. Por ejemplo, si se proporciona una carcasa, el boton de tampon puede constituir un modulo localizado en una abertura de la carcasa por encima de la segunda localizacion. El modulo podna constituir una membrana superior de plastico flexible 1781 y un miembro inferior rompible (por ejemplo, papel de aluminio o plastico) 1782, con la solucion de tampon 1783 contenida entre las mismas.
Como resultado, cuando el miembro superior de plastico flexible se presiona, la fuerza se traslada a la solucion de tampon que causa que el miembro inferior se rompa y libere la solucion de tampon que despues se divide por el medio divisor del tampon. Como alternativa, contenido dentro del modulo puede haber un elemento divisor (por ejemplo, un elemento de plastico vertical conectado al miembro superior de plastico flexible) que causa que el recipiente inferior se rompa y que divida automaticamente la solucion de tampon contenida dentro del modulo sin la necesidad de un medio diferente para dividir la solucion de tampon. Como otra alternativa, una cuna (tal como la cuna 1600) o una pared (tal como la pared 1606) contenida dentro de la carcasa por debajo del boton de tampon puede usarse para romper la membrana inferior cuando se presiona el boton de tampon.
De acuerdo con un aspecto de la invencion, cualquiera de los dispositivos de ensayo descritos anteriormente puede usarse
(1) depositando una muestra en la localizacion que recibe la muestra,
(2) depositando una cantidad predeterminada de solucion de tampon en la localizacion que recibe el tampon, y
(3) despues de un periodo de tiempo deseado, inspeccionando la zona o zonas de ensayo y, cuando se
proporcionan la zona o zonas de control, para determinar si el ensayo es positivo o negativo.
Se aprecia que se deposita suficiente tampon en la localizacion que recibe el tampon para causar que la muestra se mueva a lo largo del primer material absorbente hasta la zona de ensayo, asf como para atravesar la trayectoria del segundo (y cuando se proporciona, el tercero) material absorbente y causar que el conjugado se mueva hasta la zona de ensayo. A causa de la disposicion del primer material absorbente, asf como el segundo (y cuando se proporciona, el tercero) material absorbente, la muestra se lleva a la zona de ensayo antes que el conjugado. La etapa de deposito de una muestra puede implicar el deposito de sangre, suero, esputo, heces u otro fluido corporal en la primera localizacion a traves de un cuentagotas, un hisopo, un asa u otro medio de deposito conocido en la tecnica. La etapa de deposito de una cantidad predeterminada de solucion de tampon puede comprender utilizar un cuentagotas, presionar un boton de tampon o utilizar cualquier otro medio de deposito conocido en la tecnica.
Se apreciara que los materiales, grosores y longitudes del primer y segundo material absorbente se eligen para ajustar la cronologfa respecto a la muestra y el conjugado que alcanzan el sitio o sitios de ensayo.
Se han descrito e ilustrado en este documento varias realizaciones de inmunoensayos y metodos de su uso. Aunque se han descrito realizaciones particulares de la invencion, no se pretende que la invencion se limite a las mismas.
Por ejemplo, aunque la memoria descriptiva analiza la union de ligando usando reacciones de antigeno/anticuerpo, tambien pueden usarse otros mecanismos de union de ligando tales como union de aptamero, union de acido nucleico, union enzimatica, etc. Ademas, aunque se han descrito divisores de tampon particulares que dividen el 5 tampon para la trayectoria de flujo de muestra y la trayectoria de flujo de conjugado, se apreciara que podnan utilizarse otros divisores. Ademas, debe apreciarse que pueden anadirse agentes qmmicos tales como azucar, BSA, detergente, etc., o agentes biologicos (suero, anticuerpo, antfgeno) en una o ambas tiras absorbentes para retardar o potenciar el caudal del tampon o la solucion de tampon/muestra. Estas modificaciones podnan utilizarse adicionalmente para potenciar la sensibilidad o bloquear la union no espedfica para el ensayo. Por lo tanto, los 10 expertos en la materia apreciaran que podnan hacerse otras modificaciones mas a la invencion proporcionada sin desviarse de su alcance reivindicado.

Claims (15)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un dispositivo de ensayo de inmunoensayo para determinar la presencia de un ligando en una muestra, comprendiendo dicho dispositivo de ensayo
    a) una solucion de tampon (1783)
    b) una primera tira absorbente (1032; 1132; 1232a, 1232b; 1332; 1432a, 1432b) que tiene una localizacion que recibe la muestra (1026; 1126; 1226a, 1226b; 1326; 1426), definiendo la tira una primera trayectoria de migracion (1061; 1161; 1261a, 1261b; 1361; 1461a, 1461b);
    c) una segunda tira absorbente (1030; 1130; 1230a, 1230b; 1330; 1430a, 1430b) distinta de dicha primera tira absorbente, teniendo dicha segunda tira absorbente una localizacion que recibe el tampon (1024; 1124; 1224a, 1224b; 1324; 1424), y definiendo al menos parcialmente la tira una segunda trayectoria de migracion (1062; 1162; 1262a, 1262b; 1362; 1462a, 1462b) distinta de dicha primera trayectoria de migracion y alargada respecto a dicha primera trayectoria de migracion;
    d) un conjugado (1039; 1139; 1239a, 1239b; 1339; 1439a, 1439b) mantenido por dicha tira segunda tira absorbente;
    e) un sitio de ensayo (1033; 1333; 1233a, 1233b; 1333; 1433a, 1433b) localizado sobre, o en al menos, una de dicha primera tira absorbente y dicha segunda tira absorbente, teniendo dicho sitio de ensayo un mecanismo de union a ligando inmovilizado, y tocandose dicha primera y segunda tiras absorbentes entre sf en el sitio de ensayo; en el que dicha primera trayectoria de migracion tiene una primera longitud y dicha segunda trayectoria de migracion tiene una segunda longitud, permitiendo dicha primera longitud y dicha segunda longitud que la muestra alcance dicho sitio de ensayo de modo que el ligando en dicha muestra alcance dicho sitio de ensayo y se una a dicho mecanismo de union a ligando inmovilizado antes de que dicho conjugado alcance dicho sitio de ensayo;
    caracterizado porque el dispositivo de ensayo comprende adicionalmente
    f) un recipiente quebradizo (1782) que contiene dicha solucion de tampon; y
    g) un divisor (1601, 1601a, 1601b) en la localizacion que recibe el tampon, estando dispuesto dicho divisor de modo que cuando el recipiente quebradizo se rompe, el divisor dividira la solucion de tampon en una primera cantidad y una segunda cantidad, dirigiendo la primera cantidad de dicha solucion de tampon desde dicha localizacion que recibe el tampon hasta dicha primera tira absorbente para mover dicha muestra a dicho sitio de ensayo, y dirigiendo la segunda cantidad de dicha solucion de tampon desde dicha localizacion que recibe el tampon hasta dicha segunda tira absorbente para mover dicho conjugado hasta dicho sitio de ensayo.
  2. 2. Un dispositivo de ensayo de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende adicionalmente una carcasa que define una primera abertura adyacente a dicha localizacion que recibe la muestra, una segunda abertura adyacente a dicha localizacion que recibe el tampon y una ventana adyacente a dicho sitio de ensayo a traves de la cual puede visualizarse dicho sitio de ensayo.
  3. 3. Un dispositivo de ensayo de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en el que dicha segunda trayectoria de migracion es tortuosa y opcionalmente al menos cuatro veces tan larga como dicha primera trayectoria de migracion, y/o en el que dicha segunda tira absorbente incluye un elemento de retardo.
  4. 4. Un dispositivo de ensayo de acuerdo con la reivindicacion 1, que comprende adicionalmente:
    una tercera tira absorbente (1330a) distinta de dicha primera tira absorbente y dicha segunda tira absorbente, acoplando dicha tercera tira absorbente dicha localizacion que recibe el tampon a dicha segunda tira absorbente, teniendo dicha tercera tira absorbente caractensticas de flujo mas lento que dicha primera tira absorbente.
  5. 5. Un dispositivo de ensayo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que dicho conjugado comprende un antfgeno o anticuerpo para el ligando y un marcador acoplado al antfgeno o anticuerpo, comprendiendo opcionalmente dicho marcador un marcador coloreado que puede visualizarse en el espectro visible.
  6. 6. Un dispositivo de ensayo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que dicha al menos una de dicha primera y segunda tira absorbente incluye un sitio de control (1060; 1160; 1260a, 1260b; 1360; 1460a, 1460b).
  7. 7. Un dispositivo de ensayo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que dicha primera tira absorbente tiene un primer tamano de poro (tal como de 2 a 20 micrometres) y dicha segunda tira absorbente tiene un segundo tamano de poro (tal como de 20 a 40 micrometros) mas grande que dicho primer tamano de poro.
  8. 8. Un dispositivo de ensayo de acuerdo con cualquier reivindicacion previa, en el que dicho divisor comprende una cuna (1601) o una pared (1606).
    5
    10
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    45
    50
    55
    60
    65
  9. 9. Un dispositivo de ensayo de acuerdo con cualquier reivindicacion previa, en el que dicha localizacion que recibe el tampon (1024; 1124; 1224a, 1224b, 1324) esta adyacente a dicha localizacion que recibe la muestra (1026; 1126; 1226a, 1226b; 1326).
  10. 10. Un dispositivo de ensayo de acuerdo con cualquier reivindicacion previa, en el que dicho recipiente quebradizo (1782) incluye dicho divisor.
  11. 11. Un dispositivo de ensayo de inmunoensayo para determinar la presencia de un ligando en una muestra, comprendiendo dicho dispositivo de ensayo para su uso con una solucion de tampon:
    a) un primer material absorbente o secante (1432a, 1532a) que tiene una localizacion que recibe la muestra (1426, 1526), definiendo el primer material una primera trayectoria de migracion horizontal (1461a, 1561a) para la muestra;
    b) un segundo material absorbente o secante (1432b, 1532b) en contacto fluido con dicha primera localizacion y que define una segunda trayectoria de migracion horizontal (1461b, 1561b) para la muestra;
    c) un tercer material absorbente o secante (1430a, 1530a) distinto de dicho primer y segundo materiales absorbentes o secantes, teniendo dicho tercer material absorbente o secante una localizacion que recibe el tampon (1424, 1524), y definiendo al menos parcialmente una tercera trayectoria de migracion horizontal (1462a, 1562a) distinta de dicha primera y segunda trayectoria de migracion y alargada respecto a dicha primera y segunda trayectorias de migracion;
    d) un primer conjugado (1439a, 1539a) mantenido por dicho tercer material absorbente o secante;
    e) un cuatro material absorbente o secante (1430b, 1530b) distinto de dicho primer y segundo materiales absorbentes o secantes, estando dispuesto dicho cuarto material absorbente o secante para recibir parte de la solucion de tampon desde dicha localizacion que recibe el tampon y para definir al menos parcialmente una cuarta trayectoria de migracion horizontal (1462b, 1562b) distinta de dicha primera y segunda trayectorias de migracion y alargada respecto a dicha primera y segunda trayectorias de migracion;
    f) un segundo conjugado (1439b, 1539b) mantenido por dicho cuarto material absorbente o secante;
    g) un primer sitio de ensayo (1450A, 1550A) localizado sobre, o en al menos, uno de dicho primer material absorbente o secante y dicho tercer material absorbente o secante, teniendo dicho primer sitio de ensayo un primer mecanismo de union a ligando inmovilizado para detectar anticuerpos en la muestra, y tocandose dicho primer y tercer materiales absorbentes o secantes entre sf en dicho primer sitio de ensayo;
    h) un segundo sitio de ensayo (1450B, 1550B) localizado sobre, o en al menos, uno de dicho segundo material absorbente o secante y dicho cuarto material absorbente o secante, teniendo dicho segundo sitio de ensayo un segundo mecanismo de union a ligando inmovilizado para detectar antfgenos en la muestra, tocandose dicho segundo y cuarto materiales absorbentes o secantes entre sf en dicho segundo sitio de ensayo; y
    i) un divisor (1601, 1601a, 1601b) en dicha localizacion que recibe el tampon que divide la solucion de tampon en una primera cantidad y una segunda cantidad, estando dirigida la primera cantidad desde la localizacion que recibe el tampon hasta dicho primer y segundo materiales absorbentes o secantes para mover dicha muestra hasta dicho primer y segundo sitios de ensayo, y estando dirigida la segunda cantidad desde la localizacion que recibe el tampon hasta dicho tercer y cuarto materiales absorbentes o secantes para mover dicho primer y segundo conjugados hasta dicho primer y segundo sitio de ensayo,
    en el que dicha primera trayectoria de migracion tiene una primera longitud, dicha segunda trayectoria de migracion tiene una segunda longitud, dicha tercera trayectoria de migracion tiene una tercer longitud, y dicha cuarta trayectoria de migracion tiene una cuarta longitud, y dicha primera longitud y dicha tercera longitudes se eligen para permitir que dicha muestra alcance dicho primer sitio de ensayo de modo que el ligando en dicha muestra alcance dicho primer sitio de ensayo y se una a dicho primer mecanismo de union a ligando inmovilizado antes de que dicho primer conjugado alcance dicho primer sitio de ensayo, y dicha segunda longitud y dicha cuarta longitud se elijan para permitir que dicha muestra alcance dicho segundo sitio de ensayo de modo que el ligando en dicha muestra alcance dicho segundo sitio de ensayo y se una a dicho segundo mecanismo de union a ligando inmovilizado antes de que dicho segundo conjugado alcance dicho segundo sitio de ensayo.
  12. 12. Un dispositivo de ensayo de acuerdo con la reivindicacion 11, que comprende adicionalmente:
    un quinto material absorbente o secante (1430A) distinto de dicho primer, segundo, tercer y cuarto materiales absorbentes o secantes, acoplando dicho quinto material absorbente o secante dicha segunda localizacion a dicho tercer material absorbente o secante, teniendo dicho quinto material absorbente o secante caractensticas de flujo mas lento que dicho segundo material absorbente o secante.
  13. 13. Un dispositivo de ensayo de acuerdo con la reivindicacion 12, que comprende adicionalmente:
    un sexto material absorbente o secante distinto de dicha primera, segunda, tercera y cuarta tiras absorbentes o secantes, acoplando dicho sexto material absorbente o secante dicha segunda localizacion a dicha tercera tira absorbente o secante, teniendo dicho quinto material absorbente o secante caractensticas de flujo mas lento que dicho segundo material absorbente o secante, teniendo opcionalmente dicho quinto y sexto materiales absorbentes o secantes partes que no son distintas entre sf.
  14. 14. Un metodo para ensayar una muestra para la presencia de un ligando, que comprende:
    a) obtener un dispositivo de ensayo de acuerdo con cualquier reivindicacion previa;
    b) aplicar la muestra a dicha localizacion que recibe la muestra;
    5 c) despues de la etapa b), aplicar la solucion de tampon a la localizacion que recibe el tampon; y
    d) inspeccionar dicho sitio de ensayo o sitios de ensayo para determinar una indicacion de la presencia o ausencia del ligando en la muestra.
  15. 15. Un metodo de acuerdo con la reivindicacion 14, en el que:
    10
    dicho dispositivo de ensayo tiene una carcasa que define una primera abertura adyacente a dicha localizacion que recibe la muestra, una segunda abertura adyacente a dicha localizacion que recibe el tampon, y una ventana adyacente a cada dicho sitio de ensayo a traves de la cual puede visualizarse el sitio de ensayo respectivo, dicha aplicacion de la muestra comprende depositar la muestra a traves de dicha primera abertura hasta dicha 15 localizacion que recibe la muestra,
    dicha aplicacion de la solucion de tampon comprende depositar la solucion de tampon a traves de dicha segunda abertura hasta dicha localizacion que recibe el tampon, y dicha inspeccion es a traves de cada una de dichas ventanas.
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