ES2626079T3 - Biotina para uso en el tratamiento de adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X - Google Patents

Biotina para uso en el tratamiento de adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X Download PDF

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Abstract

Biotina para uso de la misma en el tratamiento de la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X.

Description

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DESCRIPCION
Biotina para uso en el tratamiento de adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X
La invencion se refiere al tratamiento de adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X y, en particular, a la adrenomieloneuropatfa.
La adrenoleucodistrofia (ALD) ligada al cromosoma X es un trastorno neurodegenerativo peroxisomico hereditario poco habitual debido a una perdida de funcion de un transportador de acidos grasos, la protema ALD, codificada por el gen ABCD1. La incidencia de X-ALD es de 1/17.000 nacimientos, incluyendo mujeres hemicigoticas y heterocigoticas que a menudo se presentan con smtomas en la edad adulta. La prevalencia se estima en 1/20.000.
El espectro clmico de la X-ALD, que vana desde la forma cerebral en la infancia (CCALD), que se caracteriza por la rapida desmielinacion cerebral con aparicion en la primera decada (aprox. el 40 % de los casos) que causa la muerte al cabo de algunos anos, hasta la mas leve adrenomieloneuropatfa (AMN), que se manifiesta en la edad adulta, afecta a los axones en la medula espinal y puede ser compatible con la supervivencia hasta la octava decada (aprox. el 60 % de los casos). Los hombres con X-ALD pueden presentar enfermedad de Addison aislada anos o decadas antes de la aparicion de CCALD o AMN.
La AMN, el fenotipo de X-ALD mas frecuente, se caracteriza por la aparicion de paraparesia espastica entre los 20 y 45 anos de edad, que da como resultado rigidez y debilidad progresivas de las piernas, ataxia sensorial con alteracion de la marcha y sensibilidad vibratoria alterada en las extremidades inferiores, alteraciones del esfmter e impotencia. La evolucion de la AMN en hombres adultos y en mujeres heterocigoticas es bastante variable; sin embargo, nunca se ha observado una evolucion recidivante y remitente. En el plazo de 10-15 anos, la incapacidad motora se vuelve grave en la mayona de los pacientes afectados y requiere el uso de un baston o de una silla de ruedas.
La neuropatologfa de AMN se caracteriza por la perdida de axones en las vfas largas de la medula espinal, principalmente los fasdculos dorsales y las vfas piramidales, y perdida secundaria y leve de mielina. Bioqmmicamente, mutaciones del gen ABCD1, que codifica la protema ALD, causan importacion alterada de acidos grasos de cadena muy larga (AGCML) en peroxisomas. Por lo tanto, los AGCML no pueden degradarse a traves de P-oxidacion peroxisomica y se acumulan en los tejidos y fluidos corporales. La acumulacion de AGCML genera estres oxidativo (Powers et al., 2005) y anomalfas mitocondriales (Fourcade et al., 2008) lo que contribuye a la patogenia de AMN. Es probable que en AMN, el estres oxidativo y las anomalfas mitocondriales en oligodendrocitos de la medula espinal puedan alterar su capacidad para sostener la integridad axonal dando como resultado dano axonal.
Actualmente no existen tratamientos satisfactorios para la X-ALD y AMN. Los tratamientos incluyen terapia genica, o el uso de aceite de Lorenzo para prevenir la aparicion de la enfermedad, aunque la actividad terapeutica de dicho aceite aun se discute.
La biotina (o vitamina H) es una vitamina ubicua soluble en agua que se encuentra de forma natural en muchos alimentos, tales como vfsceras, huevos y ciertas verduras. En mamfferos, la biotina actua como cofactor para cuatro carboxilasas del metabolismo implicadas en varias etapas clave del metabolismo de energfa, incluyendo piruvato carboxilasa (neoglucogenesis), 3-metilcrotonil CoA y propionil CoA carboxilasas (catabolismo de ciertos aminoacidos que suministran al ciclo de Krebs metabolitos intermedios), y acetil CoA carboxilasa (smtesis de acidos grasos).
En consecuencia, el mecanismo de accion de la biotina puede verse como un potenciador de la produccion de energfa para el cerebro (ATP).
El inventor ha ensayado, por lo tanto, este compuesto, considerandolo un buen candidato para potenciar la recuperacion funcional en X-ALD y AMN.
La solicitud de patente WO 2011/124571 describe el uso de biotina a una dosis alta (del orden de 100 a 600 mg/dfa) para el tratamiento de alteraciones visuales, en particular relacionadas con atrofia optica. Debe indicarse que las alteraciones visuales descritas realmente en esta solicitud son smtomas relacionados con una leucoencefalopatfa particular, es decir una implicacion de la materia blanca del cerebro. Este documento no describe ni sugiere que la biotina podna usarse para el tratamiento de adrenomieloneuropatfa.
En el contexto de la presente invencion, se ha mostrado, de hecho, que la biotina, en particular a una dosis alta, puede hacer posible mejorar el estado de pacientes que padecen X-ALD, mas espedficamente AMN.
Tal como se vera en el ejemplo, se ha observado una mejona en un paciente con adrenomieloneuropatfa, con una capacidad ffsica mejorada y una mejona funcional de un efecto secundario de la enfermedad (problemas urinarios).
Por lo tanto, la invencion se refiere a biotina para uso de la misma en el tratamiento de adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X, y especialmente de adrenomieloneuropatfa.
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Tambien son objeto de la invencion composiciones que contienen biotina para uso de la misma en el tratamiento de adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X, y tambien el uso de biotina para la produccion de un farmaco concebido para el tratamiento de la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X. Por lo tanto, las ensenanzas de la invencion hacen posible implementar metodos de tratamiento que comprenden la administracion de biotina a pacientes que padecen adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X, en particular adrenomieloneuropatfa. Por lo tanto, la invencion tambien se refiere a un metodo para tratar a un paciente que padece adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X, que comprende la etapa de administrar biotina a dicho paciente.
La biotina puede usarse en solitario o en combinacion con otro compuesto usado para tratar adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X, tal como el aceite de Lorenzo (4 partes de trioleato de glicerilo y 1 parte de trierucato de glicerilo) o Fampridina (4-Aminopiridina). La invencion abarca, por lo tanto, una composicion que contiene biotina y tambien otro medicamento contra la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X, para uso simultaneo, independiente o secuencial (separado en el tiempo) en el tratamiento de adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X.
La invencion tambien se refiere a biotina para uso de la misma en el tratamiento de adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (X-ALD). En particular, la invencion se refiere a biotina para uso de la misma en el tratamiento de adrenomieloneuropatfa (AMN).
La biotina se administra preferentemente a una dosis alta, es decir, a una dosis mayor de 50 mg por dfa. Incluso si no esta prevista realmente una dosis maxima, esta ultima no debe superar generalmente 500 mg, 600 mg o 700 mg por dfa. De esa manera, una dosis al menos igual a 1 mg/kg/dfa, preferentemente 3 mg/kg/dfa, preferentemente 5 mg/kg/dfa, o al menos igual a 7,5 mg/kg/dfa, o incluso aproximadamente 10 mg/kg/dfa, se administra al paciente. Entre 50 y 700 mg de biotina por dfa se administran, de este modo, a los pacientes, generalmente entre 50 y 500 mg por dfa, o entre 50 y 600 mg por dfa, mas preferentemente entre 100 y 300 mg por dfa, generalmente aproximadamente 300 mg por dfa. Por lo tanto, se pueden administrar al menos 50 mg por dfa, mas preferentemente al menos 100 mg por dfa, o al menos 150 mg por dfa, o incluso 200 o 250 mg por dfa.
En una realizacion particular que es preferida (en particular para problemas de facilidad de uso por el paciente), la biotina esta en una forma adecuada para administracion oral. Esto implica, por lo tanto, una composicion para administracion oral, que contendra al menos 20 mg, preferentemente al menos 40 mg de biotina, o incluso 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg o 250 mg de biotina. Esta composicion es preferentemente para uso farmaceutico, y es, por lo tanto, un medicamento. Se entiende que cada dosis unitaria de esta composicion contiene al menos 20 mg, preferentemente al menos 40 mg, o incluso 50 mg, 100 mg, 150 mg o 250 mg de biotina, como principio activo.
En una realizacion particular, esta composicion para administracion oral contiene biotina como unico principio activo, y tambien excipientes, sin ningun otro principio activo.
Debe entenderse que un excipiente significa cualquier compuesto que forma parte de la formulacion que esta destinado a actuar como un simple soporte, es decir que esta destinado a tener actividad biologica.
Esta composicion puede estar en cualquier forma conocida en la tecnica. En particular, esta en forma de capsulas de gel, comprimidos (opcionalmente revestidos de pelfcula), pastillas o grajeas. En otra realizacion, esta en forma de un jarabe. Dicho jarabe contiene una cantidad tal que contiene al menos 20 mg, preferentemente al menos 40 mg, o incluso 50 mg, 75 mg o 100 mg de biotina por dosis unitaria. La concentracion de biotina en este jarabe depende de la dosis unitaria que se desea administrar al paciente.
Los excipientes que pueden ser usados por los expertos en la materia se conocen bien en la tecnica. De este modo, pueden seleccionarse talco (E553b), celulosa microcristalina, lactosa, manosa, almidon (en particular almidon de mafz), estearato de magnesio (E572) y acido estearico (E570). Esta lista no es exhaustiva.
Cuando esta composicion se prepara en forma de 25 capsulas de gel, un excipiente preferido es celulosa microcristalina.
Cuando la composicion esta en forma de un comprimido revestido de pelfcula, dicho revestimiento de pelfcula puede estar formado por cualquier sustancia conocida en la tecnica, tal como hipromelosa (E464), etilcelulosa, macrogol, talco (E553b) dioxido de titanio (E171) u oxido de hierro (E172).
El principio activo tambien puede estar coloreado (mediante cualquier colorante aceptable, tal como cochinilla), haciendo posible de este modo verificar que la biotina esta bien dispersada en el excipiente.
Una forma de liberacion lenta (o sostenida lenta) tambien puede estar prevista, dado el hecho de que la semivida en plasma de la biotina es corta (aproximadamente 2 horas).
Dichas composiciones de liberacion lenta se conocen en la tecnica y se describen en particular en el documento WO 2011/077239. En particular, dichas composiciones de liberacion lenta pueden comprender una matriz de liberacion lenta que comprende biotina en solitario o con uno o mas principios activos.
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En una realizacion espedfica, la composicion de liberacion lenta comprende una matriz que permite la liberacion inmediata, en la que dicha matriz comprende biotina en solitario o con uno o mas principios activos diferentes y la liberacion lenta se consigue mediante una matriz o revestimiento que modifica la liberacion.
Por lo tanto, la composicion de liberacion lenta puede proporcionar liberacion inmediata y liberacion diferida (lenta) de biotina.
En una realizacion espedfica puede conseguirse liberacion lenta a traves de un sistema de liberacion impulsada de forma osmotica.
En otra realizacion, la composicion de liberacion lenta comprende un nucleo que comprende biotina, opcionalmente uno o mas principios activos, y opcionalmente uno o mas excipientes farmaceuticos y una o mas capas externas, en la que las capas externas comprenden uno o mas agentes de liberacion lenta.
En otro aspecto, la biotina puede estar en una forma que permita la administracion por inyeccion: esto implica, entonces, una composicion inyectable que contiene al menos 20 mg, preferentemente al menos 40 mg, o incluso 50 mg, 75 mg, 100 mg, 150 mg o 250 mg de biotina por dosis unitaria.
La composicion inyectable puede estar en forma de un vial que contiene la biotina, y tambien excipientes aceptables. La concentracion de biotina se ajusta de acuerdo con el volumen previsto del vial. Pueden usarse ciertos excipientes que mejoren la solubilidad de biotina.
En la tecnica se conocen bien excipientes que pueden utilizarse para la produccion de composiciones inyectables. Pueden mencionarse, en particular, dihidrogenofosfato sodico, bicarbonato sodico (E550i), para-hidroxibenzoato de metilo (E218) y para-hidroxibenzoato de propilo (E216), que pueden usarse juntos en proporciones que los expertos en la materia son capaces de determinar. El agua utilizada es agua para inyeccion. La inyeccion se lleva a cabo preferentemente por via intramuscular. Tambien puede llevarse a cabo por via intravenosa.
Ejemplos
Un paciente que padeda AMN se trato durante 5 meses con dosis altas de biotina (100 a 300 mg/dfa) y mostro una marcada mejona clmica despues de un plazo de 3 meses (vease a continuacion). El tratamiento se interrumpio a continuacion durante 1 mes y ^, dando como resultado un empeoramiento con retorno a la situacion inicial. Despues de la reintroduccion, el paciente mejoro de nuevo. Esta notificacion del caso se detalla a continuacion. El hecho de que este paciente respondio a la biotina sugiere que dosis altas de biotina son eficaces en la modificacion de la evolucion de AMN y/o el alivio de los smtomas de la enfermedad. Estos resultados se confirmaran mas adelante en un ensayo clmico aleatorizado con placebo.
Caso clmico
A este paciente de 44 anos de edad, nacido en 1969, se le diagnostico adrenomieloneuropatfa en 2012. El diagnostico se confirmo geneticamente con una mutacion patogena (c.584A>G) en el gen ABCD1. El paciente presentaba 15 anos de antecedentes de paraparesia espastica progresiva con problemas urinarios (necesidades imperiosas de orinar). El tratamiento con biotina comenzo a principios de febrero de 2013 a 100 mg/dfa. En ese momento, el paciente era capaz de caminar de forma independiente sin ninguna limitacion de su distancia de marcha. Sin embargo, exhida una marcada espasticidad en las extremidades inferiores junto con problemas urinarios: tema que levantarse varias veces durante la noche debido a necesidades imperiosas de orinar. Usaba un cateter uretral antes de acostarse y una vez por la noche para vaciar la vejiga. El mejor tiempo para caminar 15 metros (longitud del pasillo) fue de 17 segundos. El tratamiento con biotina se inicio durante tres meses. Despues de este periodo, no se observo ningun cambio significativo: el mejor tiempo para caminar 15 metros fue de 15 segundos con una mejora del 11,7 % en comparacion con la situacion inicial que se considero no significativa. No se observo ningun cambio en los problemas urinarios. Durante este periodo, al paciente le realizo el seguimiento un fisioterapeuta dos veces por semana sin ninguna mejora perceptible en diferentes pruebas (tabla 1).
Tabla 1: Seguimiento con fisioterapia dos veces por semana. Columna 1: semanas de examenes, columna 2: numero maximo de «elevaciones de rodilla» en una cama elastica en menos de 1 minuto, columna 3: numero maximo de movimientos de tijera de piernas en una cama elastica, columna 4: igual que la columna 3 pero con una goma alrededor de sus piernas, columna 5: igual que la columna 3 pero en el suelo. Entre principios de febrero (inicio del tratamiento), y finales de abril (3 meses de tratamiento), los numeros fueron comparables. ND: no disponible.
Semana
Ejercicio 1 Ejercicio 2 Ejercicio 3 Ejercicio 4
Elevaciones de rodilla en cama elastica (1 min) Tijeras de piernas en cama elastica Tijeras de piernas en cama elastica con resistencia elastica Tijeras de piernas en el suelo
1
78 43 24 en 30" 20
78
51 en 58" 28 en 30" 28 en 27"
2
83 50 en 53" 30 en 31" 16 en 15"
Semana
Ejercicio 1 Ejercicio 2 Ejercicio 3 Ejercicio 4
Elevaciones de rodilla en cama elastica (1 min) Tijeras de piernas en cama elastica Tijeras de piernas en cama elastica con resistencia elastica Tijeras de piernas en el suelo
93 62 en 1'05" 40 en 45" 20 en 19"
3
98 66 en 1'07" 60 en 1'05" 22 en 21"
92
60 en 1'03" 52 en 56" 26 en 26"
4
99 70 en 1'17" 41 en 43" 22 en 22"
95
80 en 1'27 60 en 1'05" 30 en 29"
5
ND ND ND ND
99
62 en 1'08" 49 en 57" 20 en 19"
6
100 76 en 1'22" 68 en 1'13" 24 en 23"
ND
ND
ND
ND
7
101 82 en 1'28" 90 en 1'40 35 en 33"
101
97 en 1'40" 93 en 1'42 33 en 33"
8
ND ND ND ND
ND
ND
ND
ND
9
ND ND ND ND
ND
ND
ND
ND
10
90 62 en 1'09" 70 en 1'16 22 en 22"
100
69 en 1'18" 54 en 1'01" 34 en 33"
11
97 67 en 1'13" 88 en 1'38" 19 en 18"
97
71 en 1'20" 55 en 1'01" 31 en 32"
12
97 72 en 1'23" 48 en 56" 38 en 37"
103
63 en 1'12" 88 en 1'38" 39 en 39"
Media +/- SD
94,5+/-7,6 66,8+/-12,6 57,7+/-21,7 26,6+/-7
Despues de 3 meses (mayo de 2013), la dosis se incremento a 300 mg/dfa. Un mes mas tarde (junio de 2013) el paciente noto una mejona de la espasticidad y los problemas urinarios. El mejor tiempo para caminar 15 metros fue de 14,3 segundos (-15,9 % en comparacion con el valor previo al tratamiento que puede considerarse clmicamente 5 significativo). Mientras tanto, el paciente noto una marcada mejona de los problemas urinarios. Las necesidades imperiosas de orinar habfan disminuido marcadamente durante la noche y el paciente no se vefa obligado a usar un cateter uretral durante la noche. La dosis (300 mg/dfa) continuo durante un mes mas. El mes 5 (julio de 2013), el mejor tiempo para caminar 15 metros fue de 13,7 segundos (-19,4 % en comparacion con el valor previo al tratamiento). Las necesidades imperiosas de orinar manteman su mejona al mismo nivel que a los 4 meses. El 10 seguimiento fisioterapeutico entre el uno de mayo y finales de junio de 2013 (M4 a M5) mostro una marcada mejora de todos los parametros incluyendo el numero maximo de elevaciones de rodilla en una cama elastica en menos de 1 minuto (+31,9 %), el numero maximo de movimientos de tijera de piernas en una cama elastica (+67,7 %), el numero maximo de movimientos de tijera de piernas en una cama elastica con resistencia elastica (+103 %), el numero maximo de movimientos de tijera de piernas en el suelo (+43,2 %, tablas 2 y 3).
15
Tabla 2: Seguimiento fisioterapeutico dos veces por semana durante el periodo de M4 a M5. Columna 1: fechas de examenes, columna 2: numero maximo de elevaciones de rodilla en una cama elastica en menos de 1 minuto, columna 3: numero maximo de tijeras de piernas en una cama elastica, columna 4: igual que la columna 3 pero con una goma alrededor de sus piernas, columna 5: igual que la columna 3 pero en el suelo. En comparacion con la 20 tabla 1 todos los numeros aumentaron (vease la tabla 3). ND: no disponible.
Semana
Ejercicio 1 Ejercicio 2 Ejercicio 3 Ejercicio 4
Elevaciones de rodilla en cama elastica (1 min) Tijeras de piernas en cama elastica Tijeras de piernas en cama elastica con resistencia elastica Tijeras de piernas en el suelo
13
108 80 en 1'30 109 en 2'03 30 en 31"
14
106 104 en 1'53 125 en 2'16" 35 en 35"
133
120 en 2'12 100 en 1'54" 40 en 41"
15
ND ND ND ND
ND
ND
ND
ND
16
ND ND ND ND
126
73 en 1'22" 57 en 1'05" 35 en 36"
17
120 130 en 2'19 129 en 1'14" 46 en 46"
133
148 en 2'40" 152 en 2'42" 48 en 48"
5
10
15
20
25
Semana
Ejercicio 1 Ejercicio 2 Ejercicio 3 Ejercicio 4
Elevaciones de rodilla en cama elastica (1 min) Tijeras de piernas en cama elastica Tijeras de piernas en cama elastica con resistencia elastica Tijeras de piernas en el suelo
18
127 84 en 1'30" 88 en 1'38" 41 en 41"
ND
ND
ND
ND
19
131 140 en 2'34" 134 en 2'37" 39 en 38"
ND
ND
ND
ND
20
130 1. 110 en 2'00" 133 en 2'26" 31 en 31"
21
133 132 en 2'24" 147 en 2'36" 36 en 25"
Media +/- SD
124,7+/-10,2 112+/-26,4 117,4+/-29,2 38,1+/-5,9
Tabla 3: comparaciones de diferentes ejercicios de fisioterapia entre el periodo de M0-M3 (semana 0 a semana 12) y el periodo M4-M5 (semana 13 a semana 21). * prueba de la t de Student bilateral para datos no emparejados que compara los valores de M0-M3 con los valores de M4-M5.
Tipo de ejercicio
Media+/-SD Semana 0 a Semana 12 Media+/-SD Semana 13 a Semana 21 % de mejora Valor P*
Elevaciones de rodilla en cama elastica (1 min)
94,5+/-7,6 124,7+/-10,2 +31,9 <0,0001
Tijeras de piernas en cama elastica
66,8+/-12,6 112+/-26,4 +67,7 0,0003
Tijeras de piernas en cama elastica con resistencia elastica
57,7+/-21,7 117,4+/-29,2 + 103 <0,0001
Tijeras de piernas en el suelo
26,6+/-7 38,1+/-5,9 +43,2 0,00012
El mes 5, se realizo una resonancia magnetica del cerebro con espectroscopfa por RMN del cerebro (ERMN) en la materia blanca del cerebro. Esta mostro cierta mejora de la relacion de N-acetil aspartato (NAA)/creatina (Cr) en comparacion con la situacion inicial (tabla 4).
Tabla 4: Cambios en los parametros de espectroscopfa por RMN entre el 26/01/2013 (antes del tratamiento) y el 25/06/2013 (despues del tratamiento). Notese un incremento en la relacion NAA/Cr de 1,67 a 1,81.
M0: 26/01/2013 M5: 25/06/2013
NAA
20,00 29,00
Cr
12,00 16,00
Ch
18,00 25,00
NAA/Cr
1,67 1,81
Ch/Cr
1,50 1,56
Ch/NAA
0,90 0,86
El tratamiento con biotina se interrumpio a continuacion en julio de 2013 (a M5). Despues de 10 dfas de interrupcion del tratamiento, el paciente noto cierto empeoramiento de la marcha y de los problemas urinarios. Cuando fue examinado a finales de agosto de 2013 (despues de 1 mes y A de interrupcion del tratamiento), el mejor tiempo para caminar 15 metros habfa vuelto a 17,2 segundos (+1,2 % en comparacion con el valor inicial). El paciente estaba usando de nuevo un cateter uretral durante la noche.
El tratamiento se reintrodujo a continuacion a 300 mg/dfa. Despues de una semana, el paciente noto cierta mejona de las necesidades imperiosas de orinar. Cuando fue examinado un mes despues de la reintroduccion del tratamiento, el mejor tiempo para caminar 15 metros fue de 14,6 segundos (-14,1 % en comparacion con el valor inicial).
5
10
15
20
25
30
Tabla 5: Evolucion del mejor tiempo para caminar 15 metros en diferentes puntos temporales (vease el texto)
Paciente
Mejor tiempo (de una vez) % de cambio desde el valor inicial
M0 (antes del tratamiento)
17 s
M3 (despues de 3 meses)
15 s -11,7 %
M4
14,3 s -15,9 %
M5
13,7 s -19,4 %
1,5 meses despues de la interrupcion
17,2 s + 1,2 %
1 mes despues de la reintroduccion
14,6 s -14,1 %
Analisis
En general, esta observacion indica un beneficio de tratamiento con dosis altas de biotina en pacientes con AMN. La demostracion de eficacia del tratamiento depende de varias observaciones en el mismo paciente.
1) Pruebas clmicas que incluyen el mejor tiempo para caminar 15 metros asf como medidas fisioterapeuticas mostraron claramente una mejora mientras duro el tratamiento.
2) La mejona de los smtomas clmicos tales como necesidades imperiosas de orinar y la capacidad de evitar el cateter uretral de noche son reminiscentes de la eficacia del farmaco.
3) La mejora de la relacion NAA/Cr se considera habitualmente un fuerte marcador de salud neuronal. Un incremento de esta relacion despues del tratamiento sugiere cierta recuperacion neuronal despues de 5 meses de tratamiento.
4) El empeoramiento del estado clmico despues de la retirada del farmaco y la mejora de nuevo despues de la reintroduccion del mismo sugieren contundentemente que la mejora ha sido causada por el farmaco y que no esta vinculada a una evolucion espontanea o al entrenamiento fisioterapeutico.
5) El hecho de que el paciente mejoro despues de incrementar la dosis de 100 a 300 mg sugiere contundentemente un efecto de la dosis.
6) El hecho de que el paciente mejoro despues de al menos 3 meses de tratamiento y de que esta mejora se mantuvo durante los meses 4 y 5, esta contra un efecto placebo que normalmente aparece poco despues de la introduccion del farmaco.
Estos resultados apoyan, por lo tanto, la eficacia del tratamiento de dosis altas de biotina en AMN, y se confirmaran en un ensayo clmico aleatorizado, con doble ocultacion y controlado con placebo.
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Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Biotina para uso de la misma en el tratamiento de la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X.
  2. 2. Biotina para uso de la misma en el tratamiento de la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X es adrenomieloneuropatia.
  3. 3. Biotina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en la que la cantidad diaria de biotina administrada al paciente esta comprendida entre 50 y 700 mg.
  4. 4. Biotina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la cantidad de biotina administrada al paciente esta comprendida entre 100 y 300 mg.
  5. 5. Biotina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada forma adecuada para la administracion oral.
  6. 6. Biotina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada forma de capsulas de gel, comprimidos (opcionalmente revestidos de pelfcula), grajeas o pastillas.
  7. 7. Biotina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada forma de una composicion que contiene biotina y excipientes, sin ningun otro principio activo.
  8. 8. Biotina para su uso de acuerdo con la reivindicacion 7, caracterizada por que los excipientes se seleccionan del grupo que consiste en talco, celulosa microcristalina, lactosa y manosa.
  9. 9. Biotina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada por que esta en forma adecuada para administracion inyectable.
  10. 10. Biotina para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada por que esta en forma de una composicion de liberacion lenta.
  11. 11. Composicion que contiene biotina y otro farmaco contra la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X para uso simultaneo, independiente o secuencial (separado en el tiempo) en el tratamiento de la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X.
  12. 12. Composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 11, caracterizada por que dicha adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X es adrenomieloneuropatfa.
  13. 13. Composicion para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 o 12, en la que dicho otro farmaco es aceite de Lorenzo.
    por que esta en por que esta en por que esta en
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