ES2625792T3

ES2625792T3 - Composiciones de mezclas poliméricas absorbibles mecánicamente fuertes de tasas de absorción precisamente controlables, métodos de procesamiento, y productos de los mismos

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Publication number: ES2625792T3
Application number: ES13727745.5T
Authority: ES
Inventors: Modesto Erneta; Daniel Steiger; Dennis D. Jamiolkowski
Original assignee: Ethicon LLC
Current assignee: Ethicon LLC
Priority date: 2012-05-24
Filing date: 2013-05-22
Publication date: 2017-07-20
Anticipated expiration: 2033-05-22
Also published as: RU2652180C2; CN104334637B; EP2855583B1; CN104334637A; US10675376B2; WO2013177236A1; IL235838A0; US20150174288A1; JP2015525255A; JP6216933B2; RU2014152267A; EP2855583A1; AU2013266410A1; AU2013266410B2; IL235838A; US20130315963A1; CA2874481C; US9737629B2; US20150174287A1; ZA201409427B

Abstract

Una mezcla polimérica bioabsorbible, bioreabsorbible o biodegradable, que comprende: una mezcla de un primer componente polimérico y un segundo componente polimérico, en la que el primer componente polimérico tiene un peso molecular promedio en peso de 42.000 daltons a 175.000 daltons, y el segundo componente polimérico tiene un peso molecular promedio en peso de 1.400 daltons a 24.000 daltons, en la que dicho segundo componente polimérico comprende al menos 1.25 % en peso de la mezcla, en la que al menos uno de dichos componentes es al menos parcialmente encapsulado en los extremos por un grupo de ácido carboxílico, en la que el término encapsulado de entremos significa la modificación química de un extremo de la cadena de polímero, y en la que un nivel de ácido de dicha mezcla es 0,3% o superior

Description

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Composiciones de mezclas polimericas absorbibles mecanicamente fuertes de tasas de absorcion precisamente controlables, metodos de procesamiento, y productos de los mismos

CAMPO DE LA INVENClON

El campo de la tecnica a la que se refiere esta invencion es polfmeros absorbibles, en particular mezclas de polfmeros absorbibles utiles para la fabricacion de dispositivos medicos, especialmente suturas, que poseen alta resistencia mecanica inicial y la perdida controlada de propiedades mecanicas despues de la implantacion y/o tiempo de absorcion controlada.-

ANTECEDENTES DE LA INVENClON

Polfmeros absorbibles y dispositivos medicos hechos de tales polfmeros son conocidos en la tecnica. polfmeros absorbibles convencionales incluyen acido polilactico, poli(p-dioxanona), acido poliglicolico, copolfmeros de lactida, glicolida, p-dioxanona, trimetileno carbonato, acaprolactona, en diversas combinaciones, etc. La qufmica de polfmeros absorbibles esta disenada de tal manera que la degradacion de polfmeros in vivo, por ejemplo por hidrolisis, y los subproductos metabolizan o excretan de otro modo del cuerpo del paciente. Las ventajas de la utilizacion de dispositivos medicos implantables hechos de polfmeros absorbibles son numerosas e incluyen, por ejemplo, la eliminacion de la necesidad de cirugfas adicionales para remover un implante despues de que cumpla con su funcion. En el caso de una funcion de cierre de la herida, cuando se desea una "presencia temporal" del implante, idealmente se puede proporcionar apoyo hasta que se cure el tejido.

Absorbible esta destinado a ser un termino generico, que puede incluir tambien bioabsorbible reabsorbible, biorreabsorbible, degradable o biodegradable.

Los polfmeros absorbibles usados convencionalmente para la fabricacion de dispositivos medicos han sido en ocasiones mezclas polimericas de polfmeros y copolfmeros absorbibles disenados para proporcionar caracterfsticas y propiedades especfficas al dispositivo medico fabricado, incluyendo tasas de absorcion, retencion de propiedad mecanica (por ejemplo, resistencia a la rotura) despues de la implantacion, y la estabilidad dimensional, etc.

Hay muchos procesos convencionales utilizados para la fabricacion de dispositivos medicos a partir de polfmeros absorbibles y mezclas de polfmeros. Los procesos incluyen moldeo por inyeccion, moldeo con disolvente, extrusion, mecanizado, corte y varias combinaciones y equivalentes. Un metodo de fabricacion particularmente util y comun es la formacion termica mediante el uso de procesos de moldeo por inyeccion convencional y procesos de extrusion.

La retencion de propiedades mecanicas despues de la implantacion es a menudo una caracterfstica muy importante de un dispositivo medico absorbible. El dispositivo debe conservar la integridad mecanica hasta que el tejido se haya curado suficientemente. En algunos tejidos corporales, se produce la curacion mas lentamente, lo que requiere una retencion prolongada de la integridad mecanica. Esto se asocia a menudo con tejido que tiene una mala vascularizacion. Asimismo existen otras situaciones en las que un paciente dado puede ser propenso a la mala cicatrizacion: por ejemplo, el paciente diabetico. Sin embargo, hay muchas situaciones en las que ocurre la curacion rapida, que requieren el uso de dispositivos medicos de rapida absorcion tales como suturas; esto se asocia a menudo con excelente vascularizacion. Ejemplos de donde tales suturas de rapida absorcion se pueden usar incluyen ciertas cirugfas pediatricas, cirugfa oral, la reparacion del peritoneo despues de una episiotomfa y cierres para heridas superficiales.

Cuando se produce una rapida curacion, el perfil de retencion mecanica del dispositivo medico podrfa reflejar una perdida mas rapida en las propiedades. Concomitante con esto es la tasa de absorcion (bioabsorcion o resorcion), es decir, el tiempo requerido para el dispositivo medico a desaparecer desde el sitio quirurgico.

Un metodo que ha sido explotado para lograr la rapida perdida de propiedades mecanicas es el uso de prehidrolisis y/o irradiacion gamma. Por ejemplo Hinsch et al., en el documento Ep 0 853 949 BI, describen un proceso para reducir el periodo de reabsorcion del material de sutura hidrolizable reabsorbible quirurgica, donde se incuba el material de sutura quirurgica en un tampon de hidrolisis, que tiene un fndice de pH en el intervalo de 4 a 10, durante un periodo en el intervalo de 10 horas a 100 horas a una temperatura en el intervalo de 30°C a 65°C.

Con el fin de acortar el periodo de absorcion del material de sutura absorbible tambien es conocido para irradiar el material de sutura durante la fabricacion, por ejemplo, por medio de irradiacion gamma Co-60. Tal proceso de irradiacion produce defectos en la estructura del polfmero del material de sutura, lo que resulta en una disminucion acelerada de la resistencia a la traccion y un periodo de absorcion acortada in vivo despues de la implantacion del material de sutura. La utilizacion de la irradiacion gamma en un entorno de fabricacion con el fin de ajustar de forma fiable en tiempos de absorcion in vivo y la perdida de propiedades mecanicas de control despues

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de la implantacion es a menudo diffcil por una variedad de razones. Estas razones incluyen la alta precision requerida, y, el dano no deseado a otras propiedades importantes, tales como la decoloracion.

Es bien conocido, sin embargo, que tales tratamientos de prehidrolisis y irradiacion gamma pueden tener un efecto negativo sobre las propiedades mecanicas del dispositivo. En consecuencia, y por ejemplo, suturas que se llaman de rapida absorcion son a menudo mas bajas en resistencia inicial que sus contrapartes estandar de sutura absorbentes.

En ciertos procedimientos quirurgicos, las propiedades mecanicas, en particular la resistencia a la traccion, del dispositivo de cierre de la herida son clfnicamente muy importantes; en estos dispositivos de cierre de heridas, tales como suturas, se prefiere generalmente la alta resistencia. Trenzado de rapida absorcion de sutura comercialmente disponible, comercializado por ETHICON, Inc., Somerville, NJ 08876, y conocido como sutura VICRYL RAPIDE™ (poliglactina 910) exhibe una resistencia a la traccion de aproximadamente 60 por ciento de la contraparte de absorcion estandar, sutura recubierta VICRYL™ (poliglactina 910).

Hay una continua necesidad en la tecnica para dispositivos medicos nuevos que pierden sus propiedades mecanicas rapidamente y se absorben rapidamente, pero que todavfa proporcionan altas propiedades mecanicas iniciales que se acercan a las exhibidas por sus homologos de absorcion estandar.

Ha habido intentos de la tecnica anterior para resolver el problema de la rapida absorcion. Rose y Hardwick en el documento US 7.524.891 describen la adicion de ciertos acidos carboxflicos y sus derivados y anhfdridos de poli(acido lactico) para hacer mezclas homogeneas, que exhiben una absorcion mas rapida. Cabe senalar que limitan la cantidad del aditivo a 10 por ciento en peso. Describen claramente un sistema en el que el aditivo se mezcla y no es reactivo con poli(acido lactico) con el fin de crear un derivado.

Ha habido intentos en la tecnica anterior para abordar el problema de la mejora de la fuerza. Por

ejemplo, Brown en la Solicitud de Patente de EE.UU. N° 2009/0274742 A1, titulada "Multimodal High Strength Devices and Composites", (en lo sucesivo, "742"), describe un dispositivo biodegradable multimodal implantable orientado que comprende una mezcla de un primer polfmero componente que tiene un primer peso molecular junto con al menos un segundo componente polfmero que tiene un peso molecular que es menor que el del primer componente, en el que los componentes de polfmero dentro de la mezcla estan en la orientacion uniaxial, biaxial o triaxial. Brown habla de lograr propiedades mecanicas superiores en las mezclas de polilactida de alto peso molecular (por ejemplo, IV = 4,51 dL/g) con versiones de peso molecular mucho mas bajas de este polfmero (Mw = 5.040 Da, Mn = 3.827 Da), pero solo muestra un aumento en modulo y ningun aumento en la tension maxima. Ademas, Brown en '742 menciona una tasa mas rapida de absorcion en comparacion con la polilactida de alto peso molecular cuando un aditivo se mezcla en una cantidad de no mas de 10% en peso de los componentes polimericos.

Una composicion de polfmero bioabsorbible bimodal se da a conocer en la Publicacion de solicitud de patente US 2007/0149640 A1. La composicion incluye una primera cantidad de un polfmero bioabsorbible

polimerizado de manera que tenga una primera distribucion de peso molecular y una segunda cantidad de dicho

polfmero bioabsorbible polimerizado de manera que tengan una segunda distribucion de peso molecular que tiene un peso molecular promedio en peso entre aproximadamente 20.000 a aproximadamente 50.000 Daltons. La relacion de peso molecular promedio en peso de dicha primera distribucion de peso molecular a dicha segunda distribucion de peso molecular es al menos aproximadamente dos a uno, donde una mezcla sustancialmente homogenea de dicha primera y segunda cantidad de dicho polfmero bioabsorbible se forma en una proporcion de entre aproximadamente 50/50 a aproximadamente 95/5 por ciento en peso/peso. Tambien se describen un dispositivo medico y un metodo de hacer un dispositivo medico.

En el documento US 2009/0118241 A1, se da a conocer una composicion de polfmero bioabsorbible bimodal. La composicion incluye una primera cantidad de un polfmero bioabsorbible polimerizado de manera que tenga una primera distribucion de peso molecular y una segunda cantidad de dicho polfmero bioabsorbible polimerizado con el fin de tener una segunda distribucion de peso molecular que tiene un peso molecular promedio en peso entre aproximadamente 10.000 a aproximadamente 50.000 Daltons. La relacion de peso molecular promedio en peso de dicha primera distribucion de peso molecular a dicha segunda distribucion de peso molecular es al menos aproximadamente de dos a uno, en el que una mezcla sustancialmente homogenea de dicha primera y segunda cantidad de dicho polfmero bioabsorbible se forma en una proporcion de entre aproximadamente 50/50 y aproximadamente 95/5 por ciento en peso/peso. Tambien se describen un dispositivo medico, un metodo de hacer un dispositivo medico y un metodo de soplado en estado fundido de una mezcla de polfmero semicristalino.

US. 2011/245172 A1 se refiere a una composicion oligomero-polfmero biocompatible para la formacion in situ de implantes. WO 97/26869 A1 se refiere a microcapsulas biocompatibles y biodegradables libre de estallido, de liberacion sostenida, compuestas de un nucleo de polipeptido u otro agente biologicamente activo encapsulado en una matriz de copolfmero poli(lactida/glicolida) como una mezcla de (grupo final de carboxilo libre) sin tapar y formas de extremo taponado que varfan en proporciones de 100/0 a 1/99.

A pesar de que se conocen tales mezclas de polfmeros, hay una necesidad continua en esta tecnica

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para nuevos materiales polimericos absorbibles que tienen tasas de absorcion precisamente controlables, que proporcionan un dispositivo medico con caracterfsticas mejoradas incluyendo rfgidez, fuerza retenida in vivo (in situ), estabilidad dimensional, capacidad de absorcion in vivo, y capacidad de fabricacion; hay una necesidad particular de absorcion acelerada y perdida acelerada de propiedad mecanica despues de la implantacion mientras que todavfa se exhibe altas propiedades mecanicas iniciales.

RESUMEN DE LA INVENCION

Un objeto de la presente invencion proporcionar nuevas mezclas de polfmeros absorbibles que se pueden utilizar en los procesos de fabricacion para producir dispositivos medicos absorbibles novedosos y componentes de dispositivos medicos por procesos de fusion, tales como extrusion o moldeo por inyeccion. Cuando el dispositivo medico es en la forma de una sutura, dicha sutura tiene propiedades mecanicas superiores (por ejemplo, de alta resistencia, de ultima hora) en el momento de la implantacion, asf como durante el perfodo de cicatrizacion de la herida crftica, que es por ejemplo de aproximadamente 5 a 7 dfas despues de la implantacion, en comparacion con una sutura convencional con composicion comparable. Una vez dicho perfodo crftico de curacion de heridas ha pasado, dicha sutura exhibe una perdida rapida pero controlada de propiedades mecanicas dentro de, por ejemplo, aproximadamente 14 dfas postimplante y una absorcion rapida pero controlada dentro de, por ejemplo, aproximadamente 42 dfas despues de la implantacion.

En consecuencia, se da a conocer una nueva composicion de mezcla de polfmero absorbible de acuerdo con la reivindicacion 1. La mezcla de polfmeros es una mezcla de un primer componente de polfmero absorbible y un segundo componente polimerico absorbible, en el que el primer componente polimerico tiene un peso molecular promedio en peso superior a la media de peso molecular del segundo componente polimerico, y en donde al menos uno de dichos componentes esta taponado terminalmente al menos parcialmente por un grupo de acido carboxflico.

El segundo componente polimerico que tiene un peso molecular medio de peso mas bajo tambien puede caracterizarse como un oligomero o un componente oligomerico.

En un aspecto de la presente invencion, la mezcla de polfmero absorbible comprende un primer componente polimerico absorbible que comprende de aproximadamente 65 por ciento en peso a aproximadamente 97,5 por ciento en peso de un polfmero de glicolida o un copolfmero de lactida/glicolida que contiene aproximadamente 0 mol por ciento a aproximadamente 20 por ciento en moles de lactida polimerizada, y alrededor del 80 por ciento en moles a aproximadamente 100 por ciento en moles de glicolida polimerizada. El segundo componente polimerico absorbible es un polfmero glicolido o un copolfmero de lactida/glicolida que contiene aproximadamente 0 mo 1 por ciento a aproximadamente 20 por ciento en moles de lactida polimerizada, y aproximadamente 80 moles por ciento a aproximadamente 100 por ciento en moles de glicolida polimerizada.

Otro aspecto de la presente invencion es una composicion de mezcla polimerica absorbible termicamente procesada. La mezcla de polfmeros tiene un primer componente de polfmero absorbible y un segundo componente de polfmero absorbible. En el que el primer componente polimerico tiene un peso molecular promedio en peso mayor que el peso molecular promedio en peso del segundo componente polimerico, y donde al menos uno de dichos componentes es al menos parcialmente taponado por un grupo de acido carboxflico.

Otro aspecto mas de la presente invencion es un nuevo dispositivo medico absorbible de acuerdo con la reivindicacion 21. El dispositivo medico comprende una mezcla de polfmeros absorbibles de la reivindicacion 1 que comprende un primer componente polimerico absorbible y un segundo componente polimerico absorbible. En el que el primer componente polimerico tiene un peso medio molecular peso mayor que el peso molecular promedio en peso del segundo componente polimerico, y en el que al menos uno de dichos componentes esta al menos parcialmente taponado por un grupo de acido carboxflico

Aun otro aspecto de la presente invencion es un nuevo dispositivo medico absorbible segun la reivindicacion 27. El dispositivo medico comprende una mezcla de polfmero absorbible de la reivindicacion 1 que comprende un primer componente de polfmero absorbible y un segundo componente de polfmero absorbible. En donde, el primer componente polimerico tiene un peso molecular promedio mayor que el peso molecular promedio en peso del segundo componente polimerico, y en donde al menos uno de dichos componentes es al menos parcialmente taponado en los extremos por un grupo de acido carboxflico.

Aspectos adicionales de la presente invencion incluyen el dispositivo medico descrito anteriormente y metodo, en el que la mezcla de polfmero se procesa termicamente. La mezcla puede hacerse por procesos y artfculos termicos se pueden hacer de la mezcla por procesos termicos.

Estos y otros aspectos y ventajas de la presente invencion seran mas evidentes a partir de la siguiente descripcion y los dibujos adjuntos.

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FIGS. 1A - 1D ilustran varias construcciones de sutura trenzada.

FIG. 2 es una ilustracion de una sutura de monofilamento junto a una aguja quirurgica.

FIG. 3 es una ilustracion de una tachuela quirurgica moldeada.

FIG. 4 es un grafico de resistencia a la rotura como una funcion del tiempo de implantacion para una sutura de multifilamento poli(lactida-co-glicolido) de la tecnica anterior de absorcion normal, una sutura de multifilamento poli(lactida-co-glicolido) de la tecnica anterior de absorcion rapida, y una sutura de multifilamento poli(lactida-co-glicolido) de absorcion rapida de la presente invencion.

FIG. 5 es un grafico del tiempo requerido en un tampon acuoso a un pH de 7,27 y 37 grado centfgrado para una sutura de multifilamento poli(lactida-co-glicolida) para lograr una cafda en resistencia a la rotura inicial de 50 por ciento, como una funcion del presente nivel de acido.

FIG. 6 es un grafico del tiempo requerido en un tampon acuoso a un pH de 7,27 y 37 grado centfgrado para una sutura de multifilamento poli(lactida-co-glicolida) para lograr una cafda en resistencia a la rotura inicial de 100 por ciento, como una funcion del nivel de acido presente.

FIG. 7 es un grafico de nivel de acido maximo vs. el valor de IR2.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

Deberfa estar claro para un experto en la tecnica que el nivel de acido podrfa expresarse por una variedad de metodos. Estos incluyen miliequivalentes por gramo (meq/gramo). Tenemos la intencion de definir el concepto de un nivel de acido a utilizar en el presente documento. Se determina el numero de moles de grupos de acido carboxflico unidos a las cadenas de la resina bajo consideracion. Si la resina es una polilactona, se determina el numero de moles de monomero de lactona incorporados en dicha resina. El nivel de acido se define aquf como el numero de moles de dichos grupos de acido carboxflico unidos a las cadenas, divididos por el numero de moles de dicho monomero de lactona incorporado en dicha resina. En el caso de resinas que contienen unidades de repeticion polimericas no formadas a partir de lactonas, se incluira el numero de moles de unidades de repeticion.

Asf, si se formo una resina que contiene 90 moles de glicolida polimerizada y 10 moles de lactida polimerizada, y tenia grupos terminales correspondientes a 1,7 moles de grupos de acido carboxflico, se puede calcular que la resina tenia un nivel de acido de 1,7 por ciento [100 X 1,7/(90 + 10) = 1,7]. En otro ejemplo, si se formo una resina que contiene 81 moles de glicolida polimerizado, 9 moles de lactida polimerizada, y 10 moles de unidades de repeticion de adipato de hexametileno, y tenia grupos terminales correspondientes a 2,0 moles de grupos de acido carboxflico, se puede calcular que esta segunda resina tenia un nivel de acido de 2,0 por ciento [100 X 2,0/(81 + 9 + 10) = 2,0].

Para una sutura quirurgica en base a una poliglicolida o un copolfmero rico en glicolida, el nivel de acido mfnimo es 0,3 por ciento y el nivel de acido maximo que se puede incorporar y todavfa permiten altas propiedades mecanicas es dependiente del peso molecular del componente de la mezcla de peso molecular inferior. Cuando el componente de menor peso molecular se mezcla con un componente de la mezcla de mayor peso molecular que posee un peso molecular promedio en peso de 80.000 daltons, el maximo nivel de lfmite de acido es de aproximadamente 12 por ciento cuando la relacion de iniciador para el valor de componente de mezcla de peso molecular mas bajo, IR2, es 10; cuando IR2 es 20, el maximo lfmite de nivel de acido es de aproximadamente 6 por ciento.

Hemos determinado que cuando el componente de menor peso molecular se mezcla con un componente de la mezcla de mayor peso molecular que posee un peso molecular promedio en peso de 80.000 daltons, el lfmite maximo nivel de acido en funcion de la relacion de iniciador para el valor de componente de la mezcla de peso molecular inferior, IR2, puede describirse mediante la siguiente expresion:

Nivel de acido maximo = 110 x IR2'0,983 (1)

Hemos determinado que cuando el componente de menor peso molecular se mezcla con un componente de la mezcla de mayor peso molecular que posee un peso molecular promedio de 120.000 daltons, el lfmite maximo nivel de acido en funcion de la relacion de iniciador para el valor de componente de la mezcla de peso molecular inferior, IR2, puede describirse por la siguiente expresion:

Nivel de acido maximo = 140 x IR2"0,994 (2)

La relacion de iniciador, IR, se define como la relacion de moles de iniciador dividido por el total de

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moles de monomeros. IRi se refiere a la relacion de iniciador del primer componente de la mezcla e IR2 se refiere a la relacion de iniciador del segundo componente de la mezcla.

En algunas realizaciones de la presente invencion, los valores IRi pueden variar de aproximadamente 250 a aproximadamente 1200 y valores IR2 pueden variar de aproximadamente 8 a aproximadamente 100.

Asf, la cantidad maxima de acido que se puede incorporar en las nuevas mezclas de la presente invencion es dependiente del valor IR2, asf como el peso molecular del componente de la mezcla de mayor peso molecular. Por eso, cuando el valor de IR2 es 10, el valor de acido maximo es de aproximadamente 12 por ciento cuando el peso molecular promedio en peso del componente de alto peso molecular es de 80.000 daltons, es de aproximadamente 14 por ciento cuando el peso molecular promedio en peso del componente de alto peso molecular es de 120.000 daltons. Correspondientemente, cuando el valor de IR2 es 20, el valor de acido maximo es de aproximadamente 6 por ciento cuando el peso molecular promedio en peso del componente de peso molecular alto es de 80.000 daltons, es de aproximadamente 7 por ciento cuando el peso del peso medio molecular del componente de alto peso molecular es de 120.000 daltons.

Con valores mas bajos de IR2, son posibles niveles de acido superior mas altos. Por ejemplo, los niveles de acido maximos son de aproximadamente 20 por ciento cuando el primer componente polimerico tiene un peso promedio de peso molecular de 80.000 daltons, y donde el maximo nivel de acido es de aproximadamente 26,5% cuando el primer componente polimerico tiene un peso promedio de peso molecular de 120.000 daltons.

Las nuevas mezclas de polfmeros de la presente invencion estan hechas de (co)polfmeros y (co)oligomeros de poliester absorbible. Preferiblemente, uno de los componentes de la mezcla es un copolfmero glicolida/lactida. Otro componente de la mezcla es un co-oligomero de glicolida/lactida con un numero sustancial de grupos terminales acidos en la naturaleza.

El copolfmero de glicolida/lactida sera fabricado de una manera convencional. Un metodo de fabricacion preferido es como sigue. Monomeros de lactona se cargan junto con un iniciador de alcohol, un catalizador adecuado, y el colorante, si se desea, en un reactor agitado de olla convencional. Despues de purgar para eliminar el oxfgeno, en una atmosfera de nitrogeno, los reactivos son curados con agitacion para llevar a cabo una polimerizacion de apertura de anillo. Despues de un tiempo adecuado la resina formada se descarga y se dimensiona apropiadamente. Las partfculas de resina se someten a un proceso de desvolatilizacion y se almacenan posteriormente bajo vacfo. El porcentaje en moles de glicolida polimerizada y lactida polimerizada en el copolfmero rico en glicolidas util en las nuevas mezclas de la presente invencion puede variarse para proporcionar caracterfsticas deseadas. Tfpicamente, el porcentaje en moles de glicolida polimerizada en el polfmero rico en glicolidas sera de aproximadamente 80 por ciento a aproximadamente 100 por ciento, mas tfpicamente de aproximadamente 85 por ciento a aproximadamente 95 por ciento, y preferiblemente de aproximadamente 88 por ciento a aproximadamente 92 por ciento. Cuando la glicolida polimerizada en el polfmero rico en glicolida es 100 por ciento, el polfmero es poliglicolida; poliglicolida se prefiere para algunas aplicaciones quirurgicas. Tfpicamente, el porcentaje en moles de lactida polimerizada en el copolfmero rico en glicolidas sera de aproximadamente 0 por ciento a aproximadamente 20 por ciento, mas tfpicamente de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 15 por ciento, y preferiblemente alrededor de 8 por ciento a aproximadamente 12 por ciento.

Se ha encontrado que los polfmeros de la presente invencion se pueden preparar utilizando los catalizadores de base metalica, tales como catalizadores de estano o catalizadores de titanio. Catalizadores de estano incluyen octoato estannoso y cloruro estannoso. Hemos encontrado, ademas, que el nivel de catalizador esta ventajosamente en el intervalo de aproximadamente 3 a 30 ppm, basado en el contenido de metal.

Las cantidades respectivas de los componentes polimericos de mayor y menor peso molecular presentes en las nuevas mezclas de la presente invencion seran suficientemente eficaces para proporcionar las caracterfsticas y propiedades deseadas. Las nuevas mezclas polimericas absorbibles de la presente invencion contendran tfpicamente alrededor de 1,25 % en peso a aproximadamente 50 % en peso del componente de menor peso molecular, mas tfpicamente de aproximadamente 12 % en peso a aproximadamente 22 % en peso. El componente de mayor peso molecular tfpicamente conformara el resto de las mezclas.

La Tabla 1 describe los parametros y los rangos para las nuevas mezclas polimericas de la presente invencion. En toda esta solicitud, IV1 se refiere a la viscosidad inherente del componente de la mezcla 1, IV2 se refiere a la viscosidad inherente del componente de mezcla 2, IVblend se refiere a la viscosidad inherente de la mezcla. Del mismo modo, Mw1 se refiere al peso molecular de peso medio de componente de la mezcla 1, Mw2 se refiere al peso molecular de peso medio de componente de mezcla 2, Mwblend se refiere al peso molecular de peso medio de la mezcla y Mwfiber se refiere al peso molecular de peso medio de la fibra. Mediciones de viscosidad inherente se realizaron a una concentracion de aproximadamente 0,1 g/dL a 25°C en hexafluoroisopropanol (HFIP).

Tabla 1

5: Factor DDimensiones s VValor mfnimo Rango operativo preferido Valor maximo

: IVi dL/g 0,9 1,4 a 1,7 preferido: 1,45 a 1,55 2,5

10: IV2 0,1 0,20 a 0,25 preferido: 0,22 a 0,65




: 0,23

15: 1 Vmezcla 0,8 1,1 a 1,4 2




: observado mas a menudo: 1,15-1,25

20: IVfibra 0,5 0,90-1,05 observado mas a menudo: 0,95-1,0 1,8

25: Mwi Daltons 42.000 75,000 a 100,000 seleccionado mas a menudo: 80,000 a 90,000 175.000

30: Mw2 1.400 4700 a 5200 Lo seleccionado mas a menudo: 4800 a 5000 24.000

35: MwMEZCLA 35.000 55,000 a 75,000 observado mas a menudo: 58,000 a 65,000 120.000

40: MwFIBRA 18.000 40,000 a 55,000 observado mas a menudo: 42,000 a 46,000 100.000

45: Niveles acidos Porciento 0,3 1,2 a 2,2 mas frecuentemente 1,7 23, cuando se mezcla con Mw de 80k Daltons(1)

50: 28, cuando se mezcla con Mw de 120k Daltons(1)

Porciento de peso de componente de MW bajo: Porciento 1,25 (siendo IR2 de 5) 12 a 22 (usando un IR2 de 20) Aproximadamente 50 porciento en peso(1)

55: (1) Niveles de acido maximos dependen de la aplicacion particular (sutura, etc.), el Mw del componente de alto peso molecular, Y por el valor de IR2 (2) Si bien IVfibra y Mwfibra se enumeran en la TABLA 1, estos designadores se aplicarfan a cualquier dispositivo medico a partir de las mezclas polimericas segun la invencion, no solo fibras

60 En algunos casos, los artfculos se pueden hacer directamente a partir de los componentes de la

mezcla por procesos termicos; ejemplo de esto incluye extrusion en fusion directa de una mezcla ffsica de los componentes de mezcla o de moldeo por inyeccion directa de una mezcla ffsica de componentes de la mezcla. Para ser claros, se introduce una mezcla ffsica de los componentes de la mezcla a una tolva de alimentacion del equipo de formacion, extrusora, moldeador por inyeccion, etc.

65 Cuatro mezclas individuales de la presente invencion fueron hechas y se convierten en fibras a traves

de extrusion de multifilamentos, y la orientacion. Los hilos se procesaron adicionalmente en trenzas de tamano 2/0.

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Las cuatro mezclas se hicieron para tener un nivel de acido de 1,7 por ciento, similar a lo que se describe en los Ejemplos. Las trenzas se recubrieron para proporcionar lubricidad y una cantidad correspondiente de agente antibacteriano triclosan; las trenzas recubiertas se esterilizaron mediante oxido de etileno (OE).

Mediciones de viscosidad inherente de las mezclas de polfmeros y de las tenacidades de los hilos hechos de las mismas, asf como los datos de peso molecular recogidos de cromatograffa de permeacion en gel (GPC) y mediciones IV realizadas en las trenzas correspondientes se resumen en las Tablas 10 a 12. A lo largo de esta solicitud, Mw se refiere al peso de peso molecular promedio, Mw se refiere al peso molecular promedio en numero y Mz se refiere al peso molecular z-promedio.

Las muestras de GPC se disolvieron en hexafluoro-isopropanol (HFIP) a aproximadamente 2 mg/ml. Despues de que se disolvio todo el solido, cada solucion se filtro mediante un disco de filtro 0:45 pm en un vial de GPC para el analisis. El sistema de GPC/MALLS utilizado para el analisis comprendfa una Waters 2695 HPLC, un Wyatt Optilab rEX Refractometer, y un Wyatt HELEOS II Multi-angle Laser Light Scattering Detector. Dos columnas PL HFIPgel (9pm, 300 mm X 7,5 mm i.d.) de Polymer Laboratories se utilizaron para la separacion. La temperatura de la columna se fijo en 40°C. HFIP con bromuro de litio 0.01M (LiBr) (0,2% v/v H2O) se utilizo como la fase movil y se suministro a una tasa de flujo constante de 0,7 ml/min. El volumen de inyeccion era de 70 pl. Tanto el software Empower (Waters) como Astra (Wyatt) se utilizaron para la operacion del instrumento y analisis de datos.

Los datos de peso molecular como se recogio de mediciones GPC y de viscosidad inherentes para las trenzas anteriores despues de la esterilizacion EO se muestran a continuacion en la Tabla 12.

El homopolfmero de poliglicolida o copolfmero/lactida glicolida rico en glicolidas pueden caracterizarse por analisis qufmico. Estas caracterfsticas incluyen, pero no se limitan a un intervalo de viscosidad inherente de aproximadamente 0,8 aproximadamente 2 dL/g, medida en hexafluoroisopropanol (HFIP) a 25°C y a una concentracion de 0,1 g/dl para la resina de la mezcla de polfmeros segun la invencion. El analisis por cromatograffa de permeacion en gel mostro un intervalo de peso molecular de peso promedio de aproximadamente 35.000 a 120.000 daltons. Es de entenderse que las resinas de mayor peso molecular se pueden emplear, siempre que el equipo de procesamiento utilizado para formar la mezcla y para formar el dispositivo medico sean capaces de manejar las viscosidades de fusion inherentes a estos pesos moleculares mas altos, y pueden ser deseables para ciertas aplicaciones. Por ejemplo, en algunas aplicaciones, una resina con una viscosidad inherente de 2,5 dL/g puede ser necesaria para producir dispositivos medicos que requieren ciertas caracterfsticas, tales como una mayor resistencia. Las nuevas mezclas de polfmeros de la presente invencion tendran tfpicamente una transicion de fusion de aproximadamente 185 a 224°C, un intervalo de temperatura de transicion vftrea de aproximadamente 35°C a aproximadamente 45°C, y un nivel de cristalinidad de aproximadamente 30 a aproximadamente 50 por ciento.

El analisis de resonancia magnetica nuclear confirmo que la resina de copolfmero seco es un copolfmero aleatorio de glicolida y lactida. Es de entenderse que diferentes isomeros de lactida se pueden utilizar, tal como L(-)-lactida o D(+)-lactida o meso-lactida.

Las caracterfsticas de las mezclas polimericas de la presente invencion seran suficientemente eficaces para proporcionar las propiedades ffsicas necesarias para permitir que los dispositivos quirurgicos funcionen como se pretende, perdiendo sin embargo estas propiedades mecanicas a un ritmo mucho mas rapido que los polfmeros absorbibles sinteticos de composicion similares.

A los efectos de esta aplicacion, deseamos definir el termino de limitacion o de proteccion terminal. El taponado o proteccion terminal es la modificacion qufmica de los extremos de cadena de polfmero. Estos terminos tambien se refieren a la modificacion qufmica de los extremos de la cadena de polfmeros de bajo peso molecular u oligomeros. A efectos de clarificacion consideremos polimerizacion de apertura de anillo en la que se comienza con un iniciador y monomeros de lactona. Consideremos en primer lugar un iniciador de alcohol monofuncional, tal como 1-dodecanol. En este caso las cadenas de polfmero resultantes tienen una funcionalidad de alquilo en un extremo y una funcionalidad alcoholica en el otro. Ahora se puede modificar qufmicamente la funcionalidad alcoholica en una funcionalidad carboxflica. Esto puede realizarse convenientemente mediante la reaccion del extremo de la cadena de alcohol con un anhfdrido cfclico, tal como anhfdrido diglicolico o anhfdrido succfnico. Para los fines de esta solicitud podemos describir este polfmero para ser terminado en los extremos con una funcionalidad de acido carboxflico.

Del mismo modo, se podrfa considerar el uso de un iniciador que contiene tanto una funcionalidad de acido carboxflico como un grupo alcohol, tal como el acido glicolico. En este caso las cadenas de polfmero resultantes tienen una funcionalidad de acido carboxflico en un extremo y una funcionalidad alcoholica en el otro. Uno puede ahora de nuevo modificar qufmicamente la funcionalidad alcoholica en una funcionalidad de acido carboxflico. Para los fines de esta solicitud, podemos describir este polfmero como taponado en los extremos con una funcionalidad de acido carboxflico. Para ser claros, no consideramos que el polfmero iniciado por acido glicolico este taponado terminalmente hasta que su extremo se convierta en un acido carboxflico, por ejemplo, mediante reaccion adicional con un anhfdrido cfclico.

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Por ultimo, se podrfa considerar el uso de un iniciador que contiene dos funcionalidades de alcohol, tal como glicol de dietileno. En este caso las cadenas de polfmero resultantes tienen funcionalidades alcoholicas en ambos extremos. Ahora se puede modificar qufmicamente ambas funcionalidades alcoholicas en funcionalidades de acido carboxflico. Para los fines de esta solicitud podemos describir los dos ultimos polfmeros como taponados terminalmente con una funcionalidad de acido carboxflico.

Un experto en la tecnica entendera que el taponado puede lograrse de multiples maneras. Estas podrfan incluir tambien, por ejemplo, oxidacion directa de los extremos de cadena.

En una realizacion de la presente invencion la mezcla de polfmeros contiene un tinte convencional. El colorante debe ser uno aceptable para uso clfnico; esto incluye, sin limitacion, D&C Violet N° 2 y D&C Blue N° 6 y combinaciones similares de los mismos. Se debe observar que uno o mas de los componentes de la mezcla pueden tenirse o el tinte se puede introducir durante la etapa de mezcla de composicion. Ademas, en otra realizacion, un componente polimerico de la mezcla puede ser coloreado con un primer colorante a una concentracion dada, y el segundo componente polimerico coloreado con el mismo u otro colorante en el mismo o en otro concentracion.

Las nuevas mezclas de polfmeros de la presente invencion pueden ser fabricadas a partir de los componentes individuales utilizando una variedad de procesos convencionales usando equipo de procesamiento convencional. Ejemplos de procesos de fabricacion incluyen reacciones qufmicas del tipo de apertura de anillo y policondensacion, desvolatilizacion y secado de resina, la mezcla en seco en una secadora de tambor, la solucion de mezcla, extrusion de fusion, moldeo por inyeccion, recocido termico, y los procesos de esterilizacion de oxido de etileno. Una alternativa al mezclado en seco con la subsiguiente mezcla en masa fundida de la mezcla puede incluir el uso de dos o mas alimentadores convencionales, preferiblemente alimentadores de perdida en peso, que suministran los componentes a ser mezclados a una extrusora; la extrusora puede ser del tipo de un solo tornillo o de doble tornillo.

Alternativamente, multiples extrusores pueden ser utilizados para alimentar masas fundidas de los componentes de la mezcla, como en la coextrusion. Las nuevas mezclas de polfmeros de la presente invencion se pueden fabricar utilizando procesos termicos convencionales. Ejemplos de procesos termicos para producir las mezclas de polfmeros de la presente invencion incluyen mezcla en estado fundido en un extrusor, que puede incluir la mezcla de doble husillo o de extrusion de tornillo unico, coextrusion, mezcla de doble husillo con desvolatilizacion vacfa de tornillo ventilado simultaneo, secado en tambor de vacfo con desvolatilizacion termica, la eliminacion de monomero mediante extraccion con disolvente a temperatura elevada, y el recocido de resina.

Los componentes de polfmero, asf como mezclas de la presente invencion pueden ser de un tamano por medios convencionales tales como granulacion y trituracion.

Una realizacion adicional de la presente invencion consistirfa en suministrar partfculas de tamano apropiado de los componentes de la mezcla directamente a la tolva de la extrusora o la maquina de moldeo por inyeccion. Serfa posible para un experto en la tecnica aplicar esta tecnica a otras metodologfas de procesamiento, tales como, pero no limitado a, laminado o extrusion de la fibra. La limitacion de la historia termica de los componentes de la mezcla de polfmero es ventajosa en que se evita la posibilidad de una degradacion prematura. Metodos adicionales de procesamiento termico pueden incluir un proceso seleccionado del grupo que consiste en moldeo por inyeccion, moldeo por compresion, moldeo por soplado, soplado de laminas, termoconformado, extrusion de lamina, extrusion de fibras, extrusion de laminas, extrusion de perfiles, extrusion en estado fundido, coextrusion, extrusion de tubo de material no tejido soplado, formacion de espuma, rotomoldeo, calandrado, y extrusion. Como se ha senalado antes, partfculas de tamano apropiado de los componentes de la mezcla se pueden mezclar en la masa fundida usando estos medios de procesamiento termico. En algunos casos, puede ser posible y deseable utilizar tecnicas de procesamiento de solucion, tales como hilado en solucion, hilado de gel e hilatura elecfro.

Otros ejemplos de equipos de proceso de fabricacion convencional que se pueden usar para la fabricacion de las nuevas mezclas polimericas de la presente invencion pueden incluir mezcladores de tornillo unico y de doble tornillo que operan sobre una base continua o amasadoras de tipo lote.

El equipo sera suficientemente dimensionado para proporcionar efectivamente el tamano del lote deseado. Ejemplos de tales equipos incluyen reactores qufmicos que varfan en tamano, por ejemplo, de capacidad de dos galones a setenta y cinco galones o mas, secador de proceso de desgasificacion que van, por ejemplo, de 28,3 litros a 566,3 litros (un pies cubico a veinte pies cubicos) o mas, extrusoras individuales y de doble husillo que van, por ejemplo, de aproximadamente una pulgada a aproximadamente tres pulgadas de diametro, y moldeo por inyeccion que van, por ejemplo, de alrededor de siete a aproximadamente 40 toneladas o mas de tamano. Un metodo preferido y el equipo asociado para la fabricacion de las mezclas de polfmeros de la presente invencion pueden ser encontrados en los Ejemplos 7 a 9.

Si se desea, las mezclas de polfmeros de la presente invencion pueden contener otros componentes y agentes convencionales. Los otros componentes, aditivos o agentes estaran presentes para proporcionar

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caracterfsticas deseadas adicionales a las mezclas de polfmeros y dispositivos medicos de la presente invencion, incluyendo caracterfsticas antimicrobianas, elucion controlada de farmacos, la opacificacion de la radio, y la mejora de la osteointegracion.

Tales otros componentes estaran presentes en una cantidad suficiente para proporcionar de manera efectiva para los efectos o caracterfsticas deseadas. Tfpicamente, la cantidad de los otros adyuvantes sera de aproximadamente 0,1 por ciento en peso a aproximadamente 20 por ciento en peso, mas tfpicamente de aproximadamente 1 por ciento en peso a aproximadamente 10 por ciento en peso y preferiblemente de aproximadamente 2 por ciento en peso a aproximadamente 5 por ciento en peso basado en el peso total de la mezcla.

La variedad de agentes terapeuticos que se pueden utilizar en las mezclas de polfmeros de la presente invencion es vasta. En general, los agentes terapeuticos que pueden administrarse a traves de composiciones de la invencion incluyen, sin limitacion, anti-infectivos, tales como antibioticos y agentes antivirales.

Tales otros componentes estaran presentes en una cantidad suficiente para proporcionar de manera efectiva para los efectos o caracterfsticas deseadas. Tfpicamente, la cantidad de los otros adyuvantes sera de aproximadamente 0,1 por ciento en peso a aproximadamente 20 por ciento en peso, mas tfpicamente de aproximadamente 1 por ciento en peso a aproximadamente 10 por ciento en peso y preferiblemente de aproximadamente 2 por ciento en peso a aproximadamente 5 por ciento en peso.

Ejemplos de agentes antimicrobianos incluyen los fenoles de fenoxi de policloro tales como 5-cloro-2- (2,4diclorofenoxi)fenol (tambien conocido como Triclosan). Los ejemplos de agentes de radioopacificacion incluyen sulfato de bario mientras que ejemplos de agentes de osteointegracion incluyen fosfato tricalcico.

La variedad de agentes terapeuticos que se pueden utilizar en las mezclas de polfmeros de la presente invencion es vasta. En general, los agentes terapeuticos que se pueden administrar via composiciones farmaceuticas de la invencion incluyen, sin limitacion, antiinfecciosos, tales como antibioticos y agentes antivirales; analgesicos y combinaciones analgesicas; anorexicos; antihelminties; antiartriticos; agentes antiasmaticos; preventivos de adhesion; anticonvulsantes; antidepresivos; agentes antidiureticos; antidiarreicos; antihistamfnicos; agentes antiinflamatorios; preparaciones antimigrana; anticonceptivos; antiemeticos; antineoplasticos; farmacos antiparkinsonianos; antiprurfticos; antipsicoticos; antipireticos, antiespasmodicos; anticolinergicos; simpatomimeticos; derivados de la xantina; preparaciones cardiovasculares incluyendo bloqueadores de canales de calcio y betabloqueantes tales como pindolol y antiarrftmicos; antihipertensivos; diureticos; vasodilatadores, incluyendo coronarios generales, perifericos y cerebrales; estimulantes del sistema nervioso central; preparaciones para tos y resfriado, incluyendo descongestionantes; hormonas, tales como estradiol y otros esteroides, incluyendo corticosteroides; hipnoticos; inmunosupresivos; relajantes musculares; parasimpaticolfticos; psicoestimulantes; sedantes; tranquilizantes; protefnas de origen natural o derivadas geneticamente, polisacaridos, glicoprotefnas, o lipoprotefnas; oligonucleotidos, anticuerpos, antfgenos, colinergicos, quimioterapeuticos, hemostaticos, agentes disolventes de coagulos, agentes radiactivos y citostaticos. Las dosificaciones terapeuticamente eficaces se pueden determinar por metodos in vitro o in vivo. Para cada aditivo particular, pueden hacerse determinaciones individuales para determinar la dosificacion optima requerida. La determinacion de niveles de dosificacion eficaces para lograr el resultado deseado estara dentro del ambito de un experto en la tecnica. La velocidad de liberacion de los aditivos tambien se puede variar dentro del ambito de un experto en la tecnica para determinar un perfil ventajoso, dependiendo de las condiciones terapeuticas a tratar.

Vidrios o ceramicas adecuadas incluyen, pero no se limitan a fosfatos tales como hidroxiapatita, apatitas substituidas, fosfato de tetracalcio, fosfato de tricalcio alfa y beta, fosfato de octacalcio, brushita, monetita, metafosfatos, pirofosfatos, vidrios de fosfato, carbonatos, sulfatos y oxidos de calcio y magnesio, y combinaciones de los mismos.

Los nuevos dispositivos medicos absorbibles de la presente invencion que se hacen a partir de las nuevas mezclas de polfmeros absorbibles de la presente invencion incluyen, pero no se limitan a, dispositivos medicos convencionales, dispositivos especialmente fibrosos tales como suturas y mallas a base de monofilamentos, telas tejidas, telas no tejidas, tejidos de punto, haces fibrosos, cordones, y otros dispositivos medicos implantables, incluyendo grapas, tachuelas, grapas, dispositivos de fijacion de tejido, los dispositivos de fijacion de la malla, dispositivos anastomoticos, anclajes de sutura y anclajes oseos, tornillos de tejidos y huesos, placas oseas, protesis, estructuras de soporte, dispositivos de aumento de tejidos, dispositivos de ligado de tejido, parches, sustratos, andamios de ingenierfa de tejidos, materiales compuestos, injertos oseos, dispositivos de suministro de farmacos, endoprotesis, ceras oseas y rellenos oseos, combinaciones y equivalentes.

Haciendo referencia a las FIGS. 1A-D, ilustraciones de suturas quirurgicas trenzadas convencionales que se pueden hacer a partir de las nuevas mezclas de polfmeros absorbibles de la presente invencion. Las suturas se hacen o se trenzan a partir de filamentos o hilos de multifilamento, y las suturas pueden tener una construccion de nucleo. Una ilustracion de una sutura con monofilamento convencional que puede ser hecha a partir de las nuevas mezclas de polfmeros absorbibles de la presente invencion junto de una aguja quirurgica convencional se ve

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en la FIG 2. Una tachuela quirurgica que puede ser moldeada a partir de las nuevas mezclas de polfmeros absorbibles de la presente invencion se ilustra en la FIG. 3.

Para fines de esta solicitud, deseamos utilizar el termino sutura en el sentido de las suturas quirurgicas, y mas ampliamente dispositivos fibrosos, incluyendo los hilos de monofilamento y multifilamento utilizados en el campo medico. Estos incluyen, pero no se limitan a, fibras usadas para hacer mallas quirurgicas; fibras usadas para hacer las telas quirurgicas y cintas hechas por cualquiera de los conocidos metodos de procesamiento (de punto, tejido, no tejido, etc). Las suturas de la presente invencion se pueden usar para una variedad de aplicaciones, incluyendo, pero no limitado a la herida de la fijacion, cierre de la herida, aproximacion de tejidos en general, y la fijacion de implantes.

Suturas quirurgicas modernas varfan generalmente de tamano 5 (sutura trenzada pesada para ortopedia) a Tamano 11/0 (por ejemplo, una sutura de monofilamento fino para oftalmicos). El diametro real de hilo para un tamano dado de U.S.P. difiere dependiendo de la clase de material de sutura. Los diametros de suturas en la clase de sutura sintetica absorbible se enumeran en los Farmacopea de Estado Unidos (USP), asf como en la Farmacopea Europea. El estandar USP es mas comunmente utilizado.

Se ha encontrado que las mezclas polimericas de la presente invencion se pueden usar para producir suturas quirurgicas esteriles que poseen resistencia a la rotura inicial importante, que a continuacion poseen poca o ninguna resistencia mecanica despues de 14 dfas despues de la implantacion, y se absorben en aproximadamente 42 dfas despues de la implantacion. Estas suturas inventivas de un tamano dado (diametro) poseen tanta resistencia a la rotura inicial, como una sutura de un tamano mas grande de absorcion rapida, suturas disponibles actualmente esteriles comerciales que pierden la mayorfa de su resistencia a la rotura en 14 dfas despues de la implantacion y se absorben sustancialmente en aproximadamente 42 dfas.

Los componentes polimericos de los dispositivos medicos de la presente invencion tendran una viscosidad inherente de al menos aproximadamente 0,5 dL/g, medida en hexafluoroisopropanol a 25°C a una concentracion de 0,1 g/dL, siempre que el dispositivo medico este totalmente soluble en este disolvente.

Moldeo de inyeccion

El moldeo por inyeccion es un proceso bien conocido en la industria del plastico. Esta disenado para producir piezas de diferentes formas y tamanos mediante la fusion del plastico, el mezclado y luego la inyeccion de la resina fundida en un molde de forma adecuada. Despues de solidificarse la resina, la parte 5 es generalmente expulsada del molde y el proceso continua.

Para los fines de esta invencion, una maquina de moldeo por inyeccion controlada electricamente de 30 toneladas convencional se puede utilizar. Las mezclas de polfmeros de la presente invencion pueden procesarse de la siguiente manera general. Los polfmeros y mezclas de polfmeros pueden alimentarse por gravedad desde una tolva, bajo purga de nitrogeno, en un cilindro calentado. El polfmero generalmente avanza en el cilindro por el embolo de tornillos en una camara climatizada. A medida que el tornillo avanza hacia delante, las mezclas de polfmeros y de polfmero fundido se impulsaran a traves de una boquilla que se apoya contra un molde, permitiendo que el polfmero y mezclas de polfmeros entren en una cavidad de molde especialmente disenada, a traves de un sistema de puerta y de corredor. La mezcla se puede formar en la parte en la cavidad del molde, y despues se deja enfriar a una temperatura dada durante un periodo de tiempo. Se retira a continuacion del molde, o se expulsa, y se separa de la puerta y corredor.

Un aspecto adicional de las presentes mezclas polimericas de la invencion es la persistencia de peso molecular de peso medio en el procesamiento termico. Una de las ventajas de no cambiar mucho el peso medio del peso molecular durante el procesamiento termico, como la fusion de extrusion, es la habilitacion de propiedades mecanicas mas altas en los dispositivos fabricados producidos de esta manera. Hemos encontrado que en el caso de la produccion de hilos de multifilamento, un peso molecular de peso medio mfnimo de aproximadamente 35.000 daltons en los hilos es deseable. Si el peso molecular de peso medio de la mezcla polimerica cae demasiado durante el procesamiento termico, serfa diffcil de lograr un peso molecular de peso medio mfnimo en el dispositivo medico resultante, y por lo tanto, se permitirfa que la parte poseera las propiedades mecanicas mfnimas deseadas.

Un aspecto adicional de las presentes mezclas de polfmeros absorbibles de la invencion es la incorporacion de un tercer componente polimerico, en el que tercer componente polimerico se selecciona de entre el grupo que consiste en polfmeros no absorbibles, polfmeros de absorcion rapida y polfmeros de absorcion lenta.

Es de notar que las presentes mezclas polimericas de la invencion permiten la fabricacion de dispositivos medicos de la invencion que pueden comprender un agente antimicrobiano tal como triclosan. De particular interes son las suturas quirurgicas tratadas con este agente antimicrobiano. Suturas esteriles de absorcion rapida comerciales disponibles en la actualidad que pierden la mayor parte de su resistencia a la rotura a los 14 dfas despues de la implantacion y se absorben sustancialmente en aproximadamente 42 dfas no se tratan con triclosan. Los intentos de producir una sutura que comprende triclosan estan plagados de dificultades de procesamiento.

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Mediante el uso de las mezclas de polfmeros de la invencion descritos en el presente documento, hemos sido capaces de producir suturas quirurgicas esteriles tratadas con triclosan que pierden la mayorfa de su resistencia a la rotura a los 14 dfas post-implantacion y se absorben sustancialmente en aproximadamente 42 dfas.

Otro aspecto de la presente invencion es una sutura que tiene un tiempo de absorcion de al menos 20% mas corto que el tiempo de absorcion de una sutura similares que consiste esencialmente en el primer componente polimerico. Aun otro aspecto es una sutura que tiene un tiempo de postimplantacion requerido para alcanzar una resistencia mecanica cero al menos 30% mas corto que el tiempo despues de la implantacion requerida para conseguir resistencia mecanica cero para una sutura similares que consiste esencialmente en el primer componente polimerico. Aun otro aspecto es una sutura que tiene una resistencia de preimplantacion mayor que o igual a 75% de la resistencia de preimplantacion de una sutura similares que consiste esencialmente en el primer componente polimerico.

Los siguientes ejemplos son ilustrativos de los principios y la practica de la presente invencion, aunque no limitados a la misma.

Ejemplo 1

Sintesis de dodecanol destaponado iniciado en IR 800, 16 PPM de estano. 90/10 Poli(L(-)-lactida-co-glicolida

En un reactor adecuado de camisa de aceite de acero inoxidable de 50 galones equipado con agitacion, 24,66 kg de L(-)-lactida y 175.34 kg de glicolida se anadieron junto con 391,89g de dodeeanol y 74.24g de una solucion 0,33 M de octoato estannoso en tolueno. El reactor se cerro y un ciclo de purga, junto con agitacion a una velocidad de rotacion de 13 RPM en una direccion hacia arriba, se inicio. El reactor se evacuo a presiones de menos de 2 Torr, y se mantuvo a esta condicion durante al menos 15 minutos, seguido por la introduccion de gas nitrogeno. el ciclo de purga de nitrogeno vacfo se repitio una vez mas para asegurar una atmosfera seca.

Al termino de la introduccion final del nitrogeno, la presion se ajusta para que sea ligeramente superior a una atmosfera. La temperatura del aceite de calentamiento se elevo a 135°C. Cuando la temperatura del lote alcanzo 120°C, el agitador se detiene y se reinicia en la direccion descendente a 13 rpm.

El recipiente se calento mediante control por ordenador a diversas velocidades, en funcion de la temperatura del lote y la diferencia de temperatura entre la camisa de aceite y por lotes, T0 - Tb.

Para el intervalo de temperatura de lote a partir de la temperatura ambiente hasta 199°C, para T0-Tb igual o menor que 3°C, la velocidad de calentamiento era de 42°C por hora, y para T0-Tb mayor que 3°C, la velocidad de calentamiento era de 24°C por hora. Cuando la temperatura del lote alcanzo 170°C, la velocidad del agitador se redujo a 6 RPM. Cuando la masa fundida del lote alcanzo 200°C, la reaccion continuo durante 100 minutos adicionales. La temperatura del aceite se elevo hasta una velocidad promedia de 30°C por hora y se mantuvo en 199-205°C.-

Al final del periodo de reaccion, la temperatura del aceite se aumento a 212°C, y se descargo el polfmero del recipiente, por medio de una bomba de masa fundida de polfmero, en un granulador bajo el agua. Durante la peletizacion, el polfmero peletizado se transfirio a una secadora cenfrffuga donde el material de gran tamano se separo en el conducto de receptor aglomerado. La velocidad del cortador de peletizacion se ajusto para dar un peso promedio de granulos de 25 mg.

Los granulos de polfmero se transfirieron a un acero inoxidable secador de vacfo giratorio de 566,3 litros (20 pies cubicos). El secador se cerro y la presion se redujo a menos de 200 mTorr. Una vez que la presion estaba por debajo de 200 mTorr, la rotacion del tambor se activo a una velocidad de rotacion de 6 RPM y el lote se condiciono al vacfo durante un periodo de 18 horas. Despues del acondicionado al vacfo durante 18 horas, la temperatura del aceite se fijo a una temperatura de 110°C, durante un periodo de 24 horas. Al final de este periodo de calentamiento, el lote se dejo enfriar durante un periodo de al menos 4 horas, mientras se mantiene la rotacion y vacfo alto. El polfmero se descargo desde el secador mediante la presurizacion del recipiente con nitrogeno, abriendo la puerta deslizadora, y permitiendo que los granulos de polfmero se descendieran a recipientes de espera para almacenamiento a largo plazo.

Los recipientes de almacenamiento a largo plazo fueron hermeticos al aire y equipados con valvulas que permitfan la evacuacion de modo que la resina se almacenaba bajo vacfo. La resina se caracterizo. Exhibio una viscosidad inherente de 1,53 dL/g, medida en hexafluoroisopropanol a 25°C y a una concentracion de 0,10 g/dL. El analisis por cromatograffa de permeacion en gel mostro un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 82.600 daltons. Calorimetrfa de barrido diferencial revelo una temperatura de transicion vftrea de 45°C y una transicion de fusion a 197°C. El analisis de resonancia magnetica nuclear confirmo que la resina era un copolfmero aleatorio de L(-)-lactida y glicolida polimerizadas. El analisis de difraccion de radiograffa mostro un nivel de cristalinidad de aproximadamente 37,6 por ciento.

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De una manera similar al Ejemplo 1, una sfntesis se llevo a cabo para preparar un copolfmero iniciado por dodecanol, 90/10 poli(L(-)-lactida-co-glicolida). Exhibio una viscosidad inherente similar a la del copolfmero del Ejemplo 1. El copolfmero de este Ejemplo 2 se convirtio en una mezcla de polfmero de la invencion, que era entonces posteriormente se extrujo y se proceso en materiales de sutura trenzada, que luego se utilizaron en ensayos in vivo.

Ejemplo 3

Sfntesis of poli(L-(-)-lactida-co-glicolida taponada, IR 600, 6,6 PPM de estano 90/10

En un reactor adecuado de camisa de aceite de acero inoxidable equipado de 10 galones equipado con agitacion, se anadieron 3.080 kg de L(-)-lactida y 21.919 kg de glicolida junto con 26,64g de acido glicolico y 4,25 ml de una solucion de 0,33 M de octoato estannoso en tolueno. El reactor se cerro y se inicio un ciclo de purga, junto con agitacion a una velocidad de rotacion de 7 RPM en una direccion ascendente. El reactor se evacuo a presiones inferiores a 200 mTorr, y se mantuvo a esta condicion durante al menos 15 minutos, seguido de la introduccion de gas nitrogeno. El ciclo se repitio dos veces para asegurar una atmosfera seca.

Al final de la introduccion final del nitrogeno, la presion se ajusta para que sea ligeramente por encima de una atmosfera, la temperatura del aceite de calentamiento se elevo a 130°C en una velocidad de calentamiento media de 120°C/hora. Cuando la temperatura del lote alcanzo 120°C, se detuvo el agitador y se reinicio en direccion hacia abajo a 7 rpm.

El controlador de aceite para calefaccion se fijo en 203°C a una velocidad de calentamiento media de 60°C por hora. Cuando la masa fundida de lote alcanzo 200°C, la reaccion se continuo durante 5 horas adicionales a 7 rpm.

El agitador se detuvo y el reactor se coloco bajo una ligera purga de nitrogeno con ventilacion abierta. El puerto de carga se abrio y se anadieron 40.66 gramos de anhfdrido diglicolico a la masa de reaccion. El puerto reactor se cerro. Se detuvieron la ventilacion y purga de nitrogeno. La agitacion se reanudo a 7 RPM y se continuo la reaccion durante una hora adicional a una temperatura media de calefaccion de aceite de 202°C.

Al final del periodo de reaccion, el polfmero se descargo del recipiente en bandejas de aluminio y se almaceno en un congelador. El polfmero se molio y se tamizo a traves de una pantalla de 3/16", y se seco en secador de vacfo giratorio de 85,0 litros (tres pies cubicos), a 10 RPM durante 18 horas, a temperatura ambiente. Al final del periodo, el vacfo era de 50 mTorr, el ciclo de secado continuo durante 19 horas adicionales bajo vacfo a 110°C. Al final de este periodo de calentamiento, el lote se dejo enfriar durante un periodo de al menos 4 horas, mientras que se mantenfa la rotacion y el vacfo alto. El polfmero se descargo del secador mediante la presurizacion del recipiente con nitrogeno, abriendo la puerta deslizadora, y permitiendo que los granulos de polfmero descendieran hasta recipientes de espera para almacenamiento a largo plazo. La resina se caracterizo. El analisis por cromatograffa de permeacion en gel mostro un peso promedio de peso molecular de aproximadamente 65.500 daltons. La Calorimetrfa de barrido diferencial revelo una temperatura de transicion vftrea de 39°C y una transicion de fusion a 201°C. El analisis de resonancia magnetica nuclear confirmo que la resina era un copolfmero aleatorio de L-(-)-lactida y glicolida polimerizada

Ejemplo 4

Sfntesis de oligo(L(-)-lactida-co-glicolida Iniciada por dodecanol destaponada IR 20, 6,6 PPM de estano 10/90

En un reactor adecuado de camisa de aceite de acero inoxidable de 2 litros equipado con agitacion, se anadieron 862,58 gramos de L(-)-lactida y 6137,42 gramos de glicolida junto con 548,35 g de dodecanol y 1,19 ml de una solucion de 0,33 M de octoato estannoso en tolueno. El reactor se cerro y se inicio un ciclo de purga, junto con agitacion a una velocidad de rotacion de 7 RPM en una direccion hacia arriba. El reactor se evacuo a presiones de menos de 220 mTorr, y se mantuvo a esta condicion durante al menos 15 minutos, seguido por la introduccion de gas nitrogeno. El ciclo se repitio una vez mas para asegurar una atmosfera seca.

Al final de la introduccion final del nitrogeno, la presion se ajusto para que fuera ligeramente superior a una atmosfera. La temperatura del aceite de calentamiento se elevo a 130°C a una velocidad de calentamiento media de 228°C/hora. Cuando la temperatura del lote alcanzo 120°C, el agitador se detuvo y se reinicio en la direccion descendente a 7 rpm.

El controlador de aceite de calefaccion se fijo en 203°C a una velocidad de calentamiento media de 60°C por hora. Cuando la masa fundida de lote alcanzo 200°C, la reaccion continuo durante 2 horas adicionales y 25 minutos a 7 rpm. El controlador de combustible para calefaccion se fijo en 205°C y la reaccion continuo durante 2 horas adicionales y 15 minutos.

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Al final del periodo de reaccion, el polfmero se descargo del recipiente en bandejas de aluminio y se almaceno en un congelador. El polfmero se molio y se tamizo a traves de una pantalla de 3/16", y se almacena bajo vacfo. La resina se caracterizo.

El analisis de cromatograffa de permeacion de gel mostro un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 4.550 daltons y un peso molecular promedio en numero de 2.620 daltons. La calorimetrfa de barrido diferencial revelo una temperatura de transicion vftrea de 39°C y una transicion de fusion a 183°C para este polfmero semicristalino. Puesto que el iniciador empleado en esta polimerizacion no contenfa un grupo de acido carboxflico y el producto de reaccion resultante no fue taponado terminalmente, se espera que el nivel de acido esperado para este polfmero este cerca de cero.--

Eiemplo 5

Sfntesis de Oliqo(L(-)-lactida-co-qlicolida taponado, IR 20, 6,6 PPM de estano, 10/90

En un reactor adecuado de camisa de aceite de acero inoxidable de 2 litros equipado con agitacion, se anadieron 862,58 gramos de L(-)-lactida y 6.137,4 gramos de glicolida se anadieron junto con 223,8 g de acido glicolico y 1,19 ml de una solucion de 0,33 M de octoato estannoso en tolueno. El reactor se cerro y se inicio un ciclo de purga, junto con agitacion a una velocidad de rotacion de 7 RPM en una direccion hacia arriba. El reactor se evacuo a presiones menores de 200 mTorr, y se mantuvo a esta condicion durante al menos 15 minutos, seguido por la introduccion de gas nitrogeno. El ciclo se repitio una vez mas para asegurar una atmosfera seca.

Al final de la introduccion final del nitrogeno, la presion se ajusta para que sea ligeramente superior a una atmosfera. La temperatura del aceite de calentamiento se elevo a 130°C a una velocidad de calentamiento media de 120°C./hora. Cuando la temperatura del lote alcanzo 120°C, el agitador se detuvo y se reinicio en la direccion descendente a 7 rpm.

El controlador de aceite de calefaccion se fijo en 203°C a una velocidad de calentamiento media de 60°C por hora. Cuando la masa fundida de lote alcanzo 200°C, la reaccion se continuo durante 4 horas adicionales y 25 minutos a 7 rpm. El agitador se detuvo y se anadio 341,58 gramos de anhfdrido diglicolico al reactor. Se continuo la agitacion durante 60 minutos a 10 RPM en la direccion hacia abajo.

Al final del periodo de reaccion, el polfmero se descargo del recipiente en bandejas de aluminio y se almaceno en un congelador. El polfmero se molio y se tamizo a traves de una pantalla de 3/16", y se almacena bajo vacfo. La resina se caracterizo. Se exhibio una viscosidad inherente de 0,25 dL/g, segun se mide en hexafluoroisopropanol a 25°C y a una concentracion de 0,10 g/dL. el analisis por cromatograffa de permeacion en gel mostro un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 5.390 daltons. La calorimetrfa de barrido diferencial revelo una temperatura de transicion vftrea de 34°C y una transicion de fusion a 197°C.

El analisis de resonancia magnetica nuclear confirmo que la resina era un copolfmero aleatorio de L(-)- lactida y glicolida polimerizadas, con una composicion de 7,7 por ciento de L(-)-lactida polimerizada, 87 por ciento de glicolida polimerizada, 0,1 por ciento de monomero de lactida y monomero de glicolida 0,6 por ciento, y grupos de acido 3,0 por ciento resultantes de proteccion terminal, tal como se mide sobre una base molar. El analisis de difraccion de rayos X mostro un nivel de cristalinidad de aproximadamente 54,5 por ciento.

Eiemplo 6

Sfntesis de Oliqo(L(-)-lactida-co-qlicolida taponada, IR 20, 6,6 PPM de estano 10/90

De una manera similar al Ejemplo 5, una sfntesis se llevo a cabo para preparar un co-oligomero de oligo(L(-)-lactida-co-glicolida iniciada por acido glicolico, 90/10. La resina se caracterizo; exhibio una viscosidad inherente de 0,25 dL/g, medida en hexafluoroisopropanol a 25°C y a una concentracion de 0,10 g/dL. El analisis por cromatograffa de permeacion en gel mostro un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 4.870 daltons y un peso molecular promedio en numero de 2.990 daltons.

El analisis de resonancia magnetica nuclear confirmo que la resina era un copolfmero aleatorio de L(-)- lactida y glicolida polimerizadas, con una composicion de 6,8 por ciento L-(lactida) polimerizada, 85,9 por ciento de glicolida polimerizada, 0,4 por ciento de monomero de lactida, y 1,0 por ciento de monomero de glicolida, y 4,1 por ciento en moles de grupos de acido resultantes de la etapa de proteccion.

Eiemplo 7

Mezcla en seco, mezcla en fusion, qranulizacion y secado de qranulos El procesamiento de una mezcla del polfmero del Eiemplo 1 y el polfmero de Eiemplo 5 que resulta en un mezcla

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La mezcla en seco de los componentes de la mezcla

Una vez que los polfmeros de glicolida/lactida habfan sido producidos por los metodos anteriormente descritos en los ejemplos anteriores, las cantidades apropiadas de estos componentes, en forma dividida (granulos en el Ejemplo 1 y polfmero molido en el Ejemplo 5) se combinaron en una mezcla seca. Estas mezclas secas se producen sobre una base de peso, dependiendo de la aplicacion particular y la necesidad quirurgica. En el presente Ejemplo, poli(L(-)-lactida-co-glicolida) no taponada, iniciada por dodecanol en IR 800, 16 PPM de estano, 10/90 a 83 por ciento en peso y la poli( L(-)-lactida-co-glicolida) de peso molecular inferior taponada, IR 20, 6,6 PPM de estano, 10/90 del Ejemplo 5 a 17 por ciento en peso, se mezclaron en seco como se describe a continuacion. Esta resina de peso molecular mas bajo tambien puede denominarse oligo(L(-)-lactida-co-glicolida.

En un secador PattersonKelley de 85,0 litros (3 pies cubicos) limpio, se anadieron 12.210 kilogramos de copolfmero de glicolida/lactida granulado del Ejemplo 1, seguido de 2,501 kilogramos de los granulos de polfmero del Ejemplo 5. El secador se cerro y la presion del recipiente se redujo a menos de 200 mTorr. La rotacion secadora se inicio a 10 RPM y se continuo durante un periodo mfnimo de una hora. A continuacion, la mezcla seca se descargo en contenedores de almacenamiento de vacfo portatiles, y estos envases se colocaron bajo vacfo, hasta estar listos para la etapa de mezcla en estado fundido. (Tenga en cuenta que la mezcla de fusion se describe a menudo como composicion de polfmero.)

Para el proposito de esta invencion, las mezclas de este tipo pueden producirse de una manera similar con diferentes composiciones.

Mezclado en estado fundido (compuesto) y peletizacion

Una vez que las mezclas secas se han producido y se han acondicionado al vacfo durante al menos tres dfas para asegurar bajo contenido de humedad, el paso de mezcla de fusion puede comenzar. Un Werner & Pfeidlerer Twin-Screw Extruder, Model ZSK-30, fue equipado con tornillos disenados para la mezcla de fusion, utilizando un puerto de vacfo a efectos de volatilizacion de monomero residual. El diseno de tornillo contenfa varios tipos diferentes de elementos, incluyendo el transporte, compresion, mezcla y elementos de sellado. El extrusor estaba equipado con una placa de matriz tres agujeros. Un bano de agua enfriado con una temperatura de agua ajustado entre 4,4 y 21,1 °C (entre 40 y 70°F) se coloco cerca de la salida de la extrusora. Un granulador de hebra y clasificador de granulos se coloco al final del bano de agua. Las zonas de temperatura de la extrusora se calentaron a una temperatura de 190 a 210°C, y las trampas frfas de vacfo se fijaron a 20°C. Los granulos de la mezcla seca previamente acondicionados fueron retirados de vacfo y se colocan en una tolva de alimentacion de doble tornillo con purga de nitrogeno. Los tornillos de la extrusora se ajustaron a una velocidad de 225 RPM, y el alimentador se activo, lo que permite la mezcla seca que se alimenta en la extrusora a una velocidad de aproximadamente 0,230 kilogramos/hora. El rendimiento podrfa modificarse mediante el ajuste de la velocidad de alimentacion como es bien conocido. Una velocidad de alimentacion se selecciona basandose en un equilibrio de la economfa y la degradacion de evitacion.

La mezcla de masa fundida de polfmero se dejo purgar a traves de la extrusora hasta que la alimentacion era constante, momento en el que el vacfo se aplica al puerto de vacfo. Las hebras extruidas de mezclas de polfmeros fueron alimentados a traves del bano de agua y en la granuladora de hebras. El granulador corto las hebras en granulos de tamano apropiado; especfficamente, con un diametro de aproximadamente 2 mm y una longitud aproximada de 3 mm. Los granulos se alimentaron a continuacion al clasificador. El clasificador separa granulos mas grandes y mas pequenos de tamano deseado, por lo general un peso de aproximadamente 13 mg por granulo. Este proceso continuo hasta que toda la mezcla seca de polfmero se mezclo por fusion en la extrusora, y se formo en granulos sustancialmente uniformes. La velocidad de produccion de granulos era de aproximadamente 170 gramos por minuto. Se tomaron muestras durante el proceso de extrusion y se midieron para las caracterfsticas del polfmero tales como viscosidad inherente, el peso molecular y la composicion. Una vez que se completo el proceso de mezcla por fusion, el polfmero pesado y granulado se coloco en un secador tal como se describe a continuacion. Alternativamente, si el secador no esta disponible inmediatamente, los granulos pueden ser colocados en bolsas de polietileno, se pesaron y se almacenaron en un congelador por debajo de 20°C a la espera de desvolatilizacion de monomero residual.

Secado de granulos

La mezcla de fusion de polfmero se coloco en un secador de PattersonKelley de 85,0 litros (3 pies cubicos), que se coloco bajo vacfo. El secador se cerro y la presion se redujo a menos de 200 mTorr. Una vez que la presion estaba por debajo de 200 mTorr, la rotacion secadora se activo a una velocidad de rotacion de 10 RPM sin calor durante 6 horas. Despues del periodo de 6 horas, la temperatura del aceite se fijo a 110°C. La temperatura del aceite se mantuvo a 110°C durante un periodo de 12 horas. Al final de este periodo de calentamiento, el lote se dejo enfriar durante un periodo de al menos 4 horas, mientras se mantiene la rotacion y el vacfo. Las pastillas de fusion de mezcla de polfmero se descargaron del secador mediante la presurizacion del recipiente con nitrogeno, la apertura de la valvula de descarga, y permitiendo que los granulos de polfmero descendieran a los recipientes de espera para almacenamiento a largo plazo. Los recipientes de almacenamiento se cerraron hermeticamente al aire y

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se equiparon con valvulas que permitieran la evacuacion de modo que la resina era de almacenamiento en vacfo. La resina se caracterizo. El analisis de cromatograffa de permeacion de gel revelo un peso molecular promedio de peso de 58.300 daltons. El analisis termico diferencial mostro una temperatura de transicion vftrea, Tg de 46°C y un punto de fusion de 198°C.

Para el proposito de esta invencion, las mezclas de este tipo con diferentes composiciones se pueden producir de una manera similar.

Ejemplo 8

Mezclado en seco, mezclado por fusion, granulacion y secado de un ejemplo comparativo (mezcla del Ejemplo 1 y el Ejemplo 4; 0% acido)

Mezclado en seco

De una manera analoga a la del Ejemplo 7, una mezcla seca que contiene 83 por ciento en peso de poli(glycolidecoL(-)-lactida) destaponada, iniciada por dodecanol en IR 800, 16 PPM de estano, 90/10 como se describe en el Ejemplo 1, y poli(glicolida-co-L(-)-lactida) destaponada, IR 20, 6,6 PPM de estano, 90/10 como se describe en el Ejemplo 4, en 17 por ciento en peso, se mezclo en seco en un secador PattersonKelley limpio de 85,0 litros (3 pies cubicos) comercialmente disponible; 5.000 gramos de granulos de copolfmero de glicolida/lactida del Ejemplo 1 se pesaron y se anadieron a la secadora. En el mismo secador de 85,0 litros (3 pies cubicos), 1024 gramos de granulos de polfmero del ejemplo 4 se pesaron y se anadieron a la secadora. El secador se cerro, y la presion del recipiente se redujo a menos de 200 mTorr. La rotacion se inicio a 10 RPM y se continuo durante un periodo mfnimo de una hora. A continuacion, la mezcla seca se descargo en contenedores de almacenamiento de vacfo portatiles, y estos recipientes se colocaron bajo vacfo, hasta estar listos para el siguiente paso.

Mezclado por fusion (composicion y peletizacion)

Una vez que las mezclas secas se han producido y se han acondicionado a vacfo durante al menos tres dfas, el mezclado por fusion puede comenzar. Una extrusora de doble tornillo ZSK30 disponible comercialmente fue equipada con tornillos disenados para mezcla en estado fundido utilizando un puerto de vacfo a efectos de volatilizacion de monomero residual. El diseno de tornillo contenfa varios tipos diferentes de elementos, incluyendo el transporte, compresion, mezcla y elementos de sellado. La extrusora estaba equipada con una placa de matriz de tres agujeros, y un bano de agua enfriado con la temperatura del agua situada entre 4,4 y 21,1 °C (entre 40 y 70°F) se coloco cerca de la salida de la extrusora. Un granulador de hebra y clasificador de granulos se coloco al final del bano de agua. Las zonas de temperatura de la extrusora se calentaron a una temperatura de 190 a 210°C, y las trampas frfas de vacfo se fijaron a 20°C. Los granulos de la mezcla seca previamente acondicionados fueron retirados de vacfo y se colocaron en una tolva de alimentacion de doble tornillo con purga de nitrogeno. Los tornillos de la extrusora se ajustaron a una velocidad de 225 RPM, y el alimentador se activan, lo que permite la mezcla seca para alimentarse en la extrusora.

La mezcla de masa fundida de polfmero se dejo purgar a traves de la extrusora hasta que la alimentacion era constante, momento en el que el vacfo se aplica al puerto de vacfo. Las hebras extruidas de mezclas de polfmeros fueron alimentadas a traves del bano de agua y en la granuladora de hebra. El granulador corto las hebras en granulos de tamano apropiado. Los granulos se incorporaron despues en el clasificador y se midieron para las caracterfsticas del polfmero tales como la viscosidad inherente, el peso molecular y la composicion. Una vez que se completo el proceso de mezclado por fusion, el polfmero peletizado se coloco en bolsas de polietileno, se peso, y se almaceno en un congelador por debajo de 20°C a la espera de desvolatilizacion de monomero residual. Las muestras de los granulos sin secar se tomaron al comienzo y hacia el final de la operacion de granulacion se analizaron por cromatograffa de permeacion en gel que revela pesos considerablemente mas bajos de peso medio molecular que en el ejemplo de la invencion. GPC y revelo un peso molecular promedio en peso de 38.500 daltons en el inicio de la granulacion y 36.800 daltons hacia el final.

Secado de granulos

La mezcla de fusion de polfmero se coloco en un secador de PattersonKelley de 85,0 litros (3 pies cubicos), que se coloco bajo vacfo. El secador se cerro y la presion se redujo a menos de 200 mTorr. Una vez que la presion estaba por debajo de 200 mTorr, la rotacion secadora se activo a una velocidad de rotacion de 12 RPM sin calor durante 6 horas. Despues del periodo de 6 horas, la temperatura del aceite se fijo a 110°C. La temperatura del aceite se mantuvo a 110°C durante un periodo de 12 horas. Al final de este periodo de calentamiento, el lote se dejo enfriar durante un periodo de al menos 4 horas, mientras se mantiene la rotacion y vacfo. Los granulos de mezcla de fusion de polfmero se descargan del secador mediante la presurizacion del recipiente con nitrogeno, la apertura de la valvula de descarga, y permitiendo que los granulos de polfmero a descendieran en recipientes de espera para el almacenamiento a largo plazo. Los recipientes de almacenamiento se cerraron hermeticamente al aire y se equiparon con valvulas que permiten la evacuacion de modo que la resina era de almacenamiento en vacfo. La resina se caracterizo. El analisis de cromatograffa de permeacion de gel revelo un peso molecular promedio en peso

de 40.300 daltons y un peso molecular promedio en numero de 15.200 daltons. El analisis termico diferencial mostro una temperatura de transicion vftrea, Tg de 38°C y un punto de fusion de 199°C.

Ejemplo 9

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Mezclado en seco, mezclado por fusion, qranulacion y secado de un ejemplo comparativo (mezcla del ejemplo 6 y el ejemplo 2; 1,7% acido)

De una manera analoga a la del ejemplo 7, se prepararon granulos a partir de una mezcla de 83 por 10 ciento en peso de copolfmero de poli(glycolidecoL(-)-lactida) destaponada 90/10 del Ejemplo 2, y oligomero de oligo(glycolidecoL(-)-lactida) taponado 90/10 del Ejemplo 6, en 17 por ciento en peso. Datos de Peso Molecular de Mezcla en estado fundido con tiempos se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2

Datos de peso molecular de mezclado en estado fundido

Muestra: Mw (103 g/Mol) M" (103 g/Mol) M, (103 g/Mol) Mw/Mn

Al inicio (14:00)

Inyeccion 1: 64,6 16,8 125,1 3,85

Inyeccion 2: 63,6 18,4 122,5 3,45

Inyeccion 3: 64,0 17,1 125,5 3,75

Valores medios: 64,1 17,4 124,4 3,68

En el "medio" (14:30)

Inyeccion 1: 62,4 18,1 119,8 3,44

Inyeccion 2: 63,8 17,3 124,1 3,68

Inyeccion 3: 62,2 17,3 122,3 3,60

Valores medios: 62,8 17,6 122,1 3,57

Al final (15:10)

Inyeccion 1: 64,7 15,8 128,3 4,09

Inyeccion 2: 64,2 17,3 126,0 3,72

Inyeccion 3: 64,0 16,7 127,1 3,83

Valores medios: 64,3 16,6 127,1 3,88

Despues del secado

Inyeccion 1: 62,7 16,3 125,0 3,86

Inyeccion 2: 64,8 17,2 123,3 3,78

Valores medios: 63,8 16,7 124,2 3,82

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Extrusion y orientacion de los qranulos de Ejemplo 7

La mezcla de fusion de polfmero descrito en el Ejemplo 7 se utilizo para producir filamentos y, a partir de entonces, las suturas trenzadas de multifilamento bioabsorbible. A excepcion de las diversas temperaturas del aparato extrusor y las condiciones del proceso fueron sustancialmente las mismas para todos los ejemplos descritos. Por ejemplo, la hilera tenia capilares de 300 pm en diametro y relacion L/D de 7/1.

La velocidad de recogida de los filamentos hilados se fijo en 1730 pies por minuto. Las condiciones de extraccion para los ejemplos consistio en una velocidad del rodillo de alimentacion de aproximadamente 58,8 metros por minuto, y una serie de otros rodillos funcionando a velocidades correspondientes a la siguiente relacion de extraccion: 1,008, 5,000, 1,030, 1,00. Esto resulta en una extraccion global (total) de 5,191; la velocidad de recogida era de 305 metros por minuto. Las temperaturas de rodillo para cada uno de los rodillos en orden consecutivo fueron: 65 a 71°C (rodillo A), 75 a 100°C (rodillo B), 85 a 105°C (rodillo C), y ambiente.

La Tabla 3 a continuacion proporciona los datos de las condiciones de extrusion y de orientacion para los Ejemplos 10, 11 y 12, incluyendo temperaturas de la boquilla y temperaturas del rodillo de orientacion.

La Tabla 4 mas adelante proporciona los datos para las caracteristicas de los hilos de multifilamento resultantes para este Ejemplo 10 y Ejemplo 12, incluyendo la tenacidad, y la elongacion a rotura. Las pequenas variaciones en las condiciones de procesamiento basicas dieron lugar a tres lotes extruidos separados. Las propiedades mecanicas de hilo orientado resultan para el Ejemplo 11 y el Ejemplo 12 se incluyen tambien en la Tabla 4. El numero de filamentos para cada uno de estas muestras era constante a 28.

Tabla 3

Condiciones de extrusion y orientacion

N° de ejemplo: Material extruido ID Temperatura de troquel (°C (°F)) Hilo orientado ID Denier (g/9000m) Rodillo A (°C) Rodillo B (°C) Rodillo C (°C)

10: Cl 187,8 (370) Cl-B 56,3 65 80 85

10: 3 187,8 (370) 3-1 55,0 70 75 105

10: 6 187,8 (370) 6-1 55,1 71 75 105

11: Material extruido no apto para la orientacion

12: 2 207,2 (405) 2-2 55,3 80 100 105

12: 5 205,6 (402) 5-2 55,6 80 100 105

12: 6 205,6 (402) 6-1 56,0 80 100 105

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Tabla 4

Propiedades mecanicas del hilado orientadas

N° de ejemplo: Extruido ID Hilo orientado ID Denier (g19,000 m) Tenacidad (g/d) Alargamiento (%)

10: Cl CI-B 56,3 4,72 24,9

10: 3 3-1 55,0 4,69 25,8

10: 6 6-1 55,1 4,47 24,4

12: 2 2-2 55,3 4,92 25,4

12: 5 5-2 55,6 4,65 24,8

12: 6 6-1 56,0 4,98 24,2

Cabe senalar que los hilos orientados del Ejemplo 10 y el Ejemplo 12 descritos en las Tablas 3-4 presentan buenas propiedades mecanicas que les permiten trenzarse en una variedad de productos quirurgicos utiles, incluyendo suturas.

Las suturas trenzadas de tamano USP 6/0 a 1 se prepararon usando los hilos de multifilamentos resultantes a partir del hilo del Ejemplo 10 y el Ejemplo 12. Estas suturas mostraron una alta resistencia inicial media recta a la traccion y alta resistencia de nudo. Por otra parte, exhibieron perfiles de retencion de resistencia a la rotura in vivo en los que toda o al menos la mayor parte de la resistencia a la traccion se perdio a los 14 dfas. Esta caracterfstica es consistente con una "sutura de rapida absorcion." Las suturas hechas usando el procedimiento de la presente invencion tenfan excelentes caracterfsticas de manejo y fueron esencialmente completamente absorbidas in vivo dentro de aproximadamente 42 dfas; de nuevo en consonancia con una "sutura de absorcion rapida."

Ejemplo 11

Extrusion intentada de la resina del Ejemplo 8

De una manera similar al Ejemplo 10, se hicieron intentos para extruir la mezcla de masa fundida de polfmerodescrita en el Ejemplo 8 para producir filamentos con propiedades mecanicas adecuadas. A pesar de que una amplia variedad de condiciones se investigaron, todos los intentos fallaron, probablemente debido a la naturaleza de bajo peso molecular de esta resina en particular (un peso molecular de peso promedio de 38.000 daltons).

Ejemplo 12

Extrusion y orientacion de la resina del EJEMPLO 9

De una manera similar al Ejemplo 10, la mezcla de fusion de polfmero descrita en el Ejemplo 9 se utilizo para producir filamentos y, posteriormente, suturas trenzadas de multifilamentos bioabsorbibles.

Los datos para las caracterfsticas de los hilos de multifilamentos resultantes para este Ejemplo 12 se pueden encontrar en la Tabla 4 anterior.

Los hilos de este Ejemplo 12 exhiben buenas propiedades mecanicas que les permiten trenzarse en una variedad de productos quirurgicos utiles, incluyendo suturas.

Ejemplo 13

Trenzado, decapado, estiramiento caliente y recocido de hilado orientado

Los hilos del Ejemplo 10 y el Ejemplo 12 se trenzan, se decapan en acetato de etilo, se estira en caliente y esta recocido de una manera convencional. El trenzado de recocido resultante se refiere como la trenza recocida del Ejemplo 13.

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Revestimiento y flexibilizacion de las trenzas recocidas

La trenza recocida del Ejemplo 13 se revistio y se flexibilizo de una manera convencional.

Ejemplo 15

Adiunto de aauia. envasado y esterilizacion

La trenza revestida del Ejemplo 14 se empaqueto y oxido de etileno se esterilizo de una manera

convencional.

Ejemplo 16 Resultados analfticos

En general, las resinas y fibras de la presente invencion se caracterizaron por composicion qufmica por resonancia magnetica nuclear (RMN); para el peso molecular por viscosidad inherente en hexafluoroisopropanol a 0,1 g/dl a 25°C, y/o de cromatograffa de permeacion en gel (GPC); y para la morfologfa por difraccion de rayos X, y la calorimetrfa de barrido diferencial (DSC). El analisis se realizo sobre las fibras antes del recocido, despues del recocido, y, a menudo despues de la esterilizacion EQ.

Ejemplo 17

Propiedades mecanicas y pruebas in vitro

Las trenzas recubiertas esterilizadas de tamano 2/0 EO del Ejemplo 15 se ensayaron para determinar propiedades mecanicas y se sometieron a pruebas in vitro. Los procesos empleados ahora se describiran. El lote seleccionado se ensayo para determinar las propiedades mecanicas utilizando una maquina de ensayo de traccion INSTRON, Modelo 5544 equipada con una celula de carga apropiada. Los articulos se colocaron en un aparato disenado para agarrar apropiadamente y la fuerza de rotura se registro como "resistencia a la rotura de dfa cero".

Las muestras de las trenzas recubiertas esterilizadas OE del Ejemplo 15 se colocaron en recipientes llenos con una cantidad adecuada de tampon de fosfato a pH 7,27. Los contenedores se incubaron a continuacion a 37°C y un tamano de muestra representativa, tfpicamente ocho, se recupero periodicamente para la prueba mecanica. Los articulos incubados se ensayaron para determinar sus propiedades mecanicas utilizando una maquina de ensayo de traccion INSTRON de una manera similar al metodo anteriormente mencionado. La fuerza de rotura se registro como "resistencia a la rotura". La relacion de "resistencia a la rotura" a "resistencia a la rotura de dfa cero" se calculo y se reporto como "retencion de fuerza de rotura" para cada periodo de tiempo.

Los resultados de ensayo in vitro de las trenzas recubiertas esterilizadas de tamano 2/0 OE del Ejemplo 15 se muestran directamente a continuacion en la Tabla 5.

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Trenzas de Ejemplo 15, numero de prueba: Tiempo de incubacion en tampon a pH 7,27 a 37°C

0 Dfa: Dfa 5 7 dfas 10 Dfa 14 Dfa 17 Dfa

1: 11,72 7,76 6,07 2,32 0,24 0,06

2: 11,33 7,85 6,09 2,36 0,28 0,10

3: 10,81 8,06 5,67 2,28 0,10 0,12

4: 11,11 7,92 6,14 2,18 0,32 0,09

5: 11,31 7,52 6,11 1,60 0,21 0,09

6: 11,33 8,30 5,63 2,02 0,14 0,05

7: 10,77 7,65 6,53 1,86 0,27 0,10

8: 11,00 8,20 6,12 1,97 0,12 0,13

Promedio: 11,17 7,91 6,05 2,07 0,21 0,09

D.E.: 0,32 0,27 0,29 0,26 0,08 0,03

Los resultados in vitro de ensayo de las trenzas recubiertas esterilizadas de tamano 2/0 OE del Ejemplo 15, expresado como porcentaje de la fuerza restante, se muestran directamente a continuacion en la Tabla 6.

Tabla 6

Trenzas de Ejemplo 15: Fuerza de porcentaje restante despues de la incubacion en Tampon de pH 7,27 a 37°C para los tiempos indicados

0 Dfa: Dfa 5 7 dfas 10 Dfa 14 Dfa 17 Dfa

100: 71 54 19 1,9 0m8

EJEMPLO 18

Prueba de retencion de fuerza de rotura In Vivo

Las trenzas recubiertas esterilizadas OE de tamano 2/0, del Ejemplo 15, se sometio a ensayos in vivo para evaluar la retencion de fuerza de rotura despues de la implantacion. El ensayo se realizo de una manera convencional. Los resultados de las pruebas se muestran directamente a continuacion en la Tabla 7.

5

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Trenzas de Ejemplo 15, numero de prueba: Fuerza (en libras) de suturas de tamano 2/0 en el tiempo indicado despues de la implantacion

0 Dfa: Dfa 5 7 dfas 10 Dfa 14 Dfa 17 Dfa

1: 10,54 7,44 6,22 3,02 0,10 -

2: 10,86 7,41 6,01 2,28 0,14 -

3: 10,79 7,65 6,10 2,90 0,18 -

4: 10,33 7,37 6,14 2,91 0,27 -

5: 10,06 7,72 6,59 3,16 0,25 -

6: 10,86 7,79 6,32 2,80 0,12 -

7: 11,10 7,46 6,04 2,57 0,15 -

8: 10,56 7,73 5,87 3,07 0,11 -

Promedio: 10,64 7,57 6,16 2,84 0,17 0,00

D.E.: 0,33 0,17 0,22 0,29 0,06 0,00

Los resultados de ensayo en vivo de trenzas recubiertas esterilizados de tamano 2/0 OE del Ejemplo 15, expresados como porcentaje de la fuerza restante, se muestran directamente continuacion en la Tabla 8.

Tabla 8

Trenzas de Ejemplo 15: Por ciento de fuerza restante despues de la implantacion para los tiempos indicados

0 Dfa: Dfa 5 7 dfas 10 Dfa 14 Dfa 17 Dfa

100: 71 58 27 1,6 0,0

El acuerdo entre los resultados de los ensayos in vitro y los resultados de ensayo in vivo eran buenos, como se muestra en la Tabla 9 a continuacion:

Tabla 9

Trenzas de: Por ciento de fuerza restante

Ejemplo 15: 0 Dfa Dfa 5 7 dfas 10 Dfa 14 Dfa 17 Dfa

In Vitro: 100 71 54 19 1,9 0,8

En vivo: 100 71 58 27 1,6 0,0

Ejemplo 19

Absorcion total in vivo

Las trenzas recubiertas del Ejemplo 14 se sometieron a pruebas in vivo para evaluar las

caracterfsticas de reaccion de absorcion y tejidos. El ensayo se llevo a cabo de una manera convencional.

Ejemplo 20

5 Informacion para los datos MW en diversas trenzas

Datos adicionales para las mezclas y dispositivos de la invencion hechos de las mezclas inventivas, se muestran en las Tablas 10-12.

10 Tabla 10

Procesamiento de Datos de suturas revestidas de triclosan esterilizadas por OE de tamano 2/0

Po lfmero: Mezcla IV Temp. de troquel [°C (°F)] Tenacidad de hilo [gpd] N° de lote recubierto

P20-1: 1,23 216,1(421) 6,60 C20-1

P20-1: 1,23 210,6(411) 5,10 C20-2

P20-2: 1,18 210,6(411) 5,40 C20-3

P20-2: 1,18 221,7(431) 5,90 C20-4

P12-3: 1,24 216,1(421) 6,10 C20-5

P20-3: 1,24 221,7(431) 6,20 C20-6

P20-4: 1,32 227,2(441) 5,90 C20-7

P20-4: 1,32 232,8(451) 5,20 C20-8

P20-3: 1,24 227,2(441) 4,90 C20-9

Tabla 11

Ensayo de peso molecular de trenza no esteril

Muestra: Mw Mn Mz Mw/Mn IV (dL/g)

Descripcion: (103 g/mol) (103 g/mol) (103 g/mol)

C20-1: 43,3 15,6 76,6 2,79 0,99

C20-2: 43,1 15,8 76,7 2,73 0,98

C20-3: 40,6 15,7 70,9 2,60 0,97

C20-4: 41,1 16,2 71,0 2,54 0,94

C20-5: 46,4 17,9 79,1 2,60 0,98

C20-6: 44,5 15,9 79,1 2,80 0,99

C20-7: 46,2 16,7 81,4 2,78 1,01

C20-8: 43,3 17,1 74,7 2,54 0,97

C20-9: 45,9 17,8 79,5 2,60 0,99

Ensayo de peso molecular de trenza esterilizada por OE

Muestra: Mw Mn Mz Mw/Mn IV (dL/g)

Descripcion: (103 g/mol) (103 g/mol) (103 g/mol)

C20-1S: 43,4 16,5 75,9 2,65 0,95

C20-2S: 43,3 16,0 76,2 2,71 0,96

C20-3S: 41,4 15,6 72,9 2,66 0,93

C20-4S: 39,6 15,0 71,1 2,65 0,92

C20-5S: 46,4 18,0 79,6 2,58 0,97

C20-6S: 45,2 17,3 78,9 2,61 0,96

C20-7S: 46,1 17,3 81,0 2,67 0,97

C20-8S: 46,0 20,7 84,9 2,23 0,94

C20-9S: 44,8 17,1 78,5 2,62 0,96

Ejemplo 21

5

Fuerza y comparaciones de rendimiento In Vitro

Mezclas polimericas de la presente invencion sobre la base de poli(L(-)-lactida-co-glicolida) 10/90 se realizaron en suturas trenzadas de varios tamanos para comparar contra suturas comerciales preparadas a partir de 10 la misma resina de base, poli(L(-)-lactida-co-glicolida) 10/90. Estas suturas comerciales habfan sido tratadas para lograr un perfil de absorcion acelerado: no manteniendose esencialmente ninguna fuerza a los 14 dfas despues de la implantacion y esencialmente absorbida a los 42 dfas despues de la implantacion. Los valores de resistencia a la rotura obtenidos en varios tiempos de incubacion in vitro en las condiciones de ensayo de 37°C y pH 7,27. La comparacion de la resistencia a la rotura inicial y la resistencia despues de cinco dfas de incubacion in vitro a 37°C y 15 pH 7,27 de suturas de diversos tamanos de la presente invencion y de suturas similares que consisten esencialmente en el primer componente polimerico se muestran en la Tabla 13. Estos ultimos son suturas poli(L(-)- lactida-co-glicolida 10/90 comerciales que habfan sido tratadas como parte del proceso de fabricacion para lograr un perfil de absorcion acelerada de esencialmente ninguna fuerza restante a los 14 dfas post-implantacion y esencialmente absorbido a los 42 dfas despues de la implantacion.

20

Comparacion de resistencia a la rotura de suturas de distintos tamanos de la presente invencion y de suturas similares que consisten esencialmente del primer componente polimerico; resistencia inicial del componente y resistencia despues de cinco dfas de incubacion in vitro a 37°C y pH 7,27

: Sutura de la presente Invencion Consta de sutura similares Esencialmente de la Primera El componente polimerico

Tamano de sutura USP: Fuerza inicial [libras] Resistencia a los 5 dias de Incubacion [libras] Fuerza inicial [libras] Resistencia a los 5 dias de incubacion [libras]

Tamano 1: 23,70 17,02 18,23 9,26

Tamano 0: 18,60 12,84 13,33 6,92

Tamano 2/0: 13,80 9,85 9,71 4,90

Tamano 3/0: 8,64 6,66 6,36 3,45

Tamano 4/0: 5,90 4,20 4,13 2,27

Tamano 5/0: 3,41 2,33 2,36 1,15

Tamano 6/0: 1,32 0,90 1,10 0,62

Tamano 7/0: 0,35

Tamano 8/0: 0,26

Las mediciones del diametro en las suturas que se muestran arriba fueron de aproximadamente 19, 16, 13, 10, 8, 6, 3,3 2.4 y 1,8 mil para las suturas de tamanos 1,0, 2/0, 3/0, 4/0, 5/0, 6/0, 7/0 y 8/0, respectivamente.

5 Las nuevas composiciones polimericas bioabsorbibles y mezclas de la presente invencion tienen

muchas ventajas, incluyendo la prevision de dispositivos medicos que han mejorado las propiedades mecanicas con tasas de absorcion precisamente controlables. Las ventajas de las nuevas mezclas polimericas de la presente invencion son tambien evidentes a partir de los graficos de los datos en las FIGS. 4-7.

10

Claims

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1. Una mezcla polimerica bioabsorbible, bioreabsorbible o biodegradable, que comprende: una mezcla de un primer componente polimerico y un segundo componente polimerico, en la que el primer componente polimerico tiene un peso molecular promedio en peso de 42.000 daltons a 175.000 daltons, y el segundo componente polimerico tiene un peso molecular promedio en peso de 1.400 daltons a 24.000 daltons, en la que dicho segundo componente polimerico comprende al menos 1.25 % en peso de la mezcla, en la que al menos uno de dichos componentes es al menos parcialmente encapsulado en los extremos por un grupo de acido carboxflico, en la que el termino encapsulado de entremos significa la modificacion qufmica de un extremo de la cadena de polfmero, y en la que un nivel de acido de dicha mezcla es 0,3% o superior.
2. La mezcla de polfmeros de la reivindicacion 1, en la que el primer componente polimerico tiene un peso promedio de peso molecular de 75.000 daltons a 100.000 daltons, y el segundo componente polimerico tiene un peso promedio de peso molecular de 4.700 a 5.200 daltons.
3. La mezcla de polfmeros de la reivindicacion 1, en la que el porcentaje de encapsulado de extremos con grupos de acido carboxflico es de al menos 25 por ciento.
4. La mezcla de polfmeros de la reivindicacion 1, en la que el segundo componente polimerico es al menos parcialmente encapsulado en los extremos con dicho grupo acido carboxflico.
5. La mezcla de polfmeros de la reivindicacion 1, en la que el porcentaje de encapsulado de extremos con los grupos de acido carboxflico para el primer componente polimerico es de 0 a 100%, y en la que el porcentaje de encapsulado de extremos con los grupos de acido carboxflico para el segundo componente polimerico es de 25% a 100%.
6. La mezcla de polfmeros de la reivindicacion 1, en la que dicho primer y/o segundo componente polimerico es copolfmero de poli(lactida-co-glicolida) que comprende 88 % en peso a 92 % en peso de glicolida polimerizada y 8 % en peso a 12 % en peso de lactida polimerizada.
7. La mezcla de polfmeros de la reivindicacion 1, en la que el primer componente polimerico tiene una relacion de iniciador de entre 250 y 1200, y el segundo componente polimerico tiene una relacion de iniciador de 8 a 100.
8. La mezcla de polfmeros de la reivindicacion 1, en la que el primer componente polimerico y el segundo componente polimerico comprende adicionalmente 3 ppm a 30 ppm de un catalizador.
9. La mezcla de polfmeros de la reivindicacion 1, en la que el primer componente polimerico tiene una viscosidad inherente de 0,9 dL/g a 2,5 dL/g, y el segundo componente polimerico tiene una viscosidad inherente de 0,1 dL/g a 0,65 dL/g, preferiblemente en la que el primer componente polimerico tiene una viscosidad inherente de 1,4 dL/g a 1,7 dL/g, y el segundo componente polimerico tiene una viscosidad inherente de 0,20 dL/g a 0,25 dLIg.
10. La mezcla de polfmeros de la reivindicacion 1, en la que dicho segundo componente polimerico comprende 1,25 % en peso a 50 % en peso de la mezcla, y en la que un nivel de acido de dicha mezcla es 0,5% o superior, preferiblemente en la que dicho segundo componente polimerico comprende 12 % en peso a 22 % en peso de la mezcla, y en la que el nivel de acido de dicha mezcla es 1,2% a 2,2%.
11. La mezcla de polfmeros de la reivindicacion 1, que tiene un peso molecular promedio de la mezcla de 35.000 daltons a 120.000 daltons, preferentemente un peso promedio de peso molecular de la mezcla de 55.000 daltons a 75.000 daltons.
12. La mezcla de polfmeros de la reivindicacion 1, que tiene una viscosidad inherente de aproximadamente 0,8 dL/g a aproximadamente 2 dL/g, preferiblemente una viscosidad inherente de 1,1 dL/g a 1,4 dL/g.
13. La mezcla de polfmeros de la reivindicacion 1 que tiene un peso promedio de peso molecular en el que el peso promedio de peso molecular de dicha mezcla de polfmero absorbible es persistente durante el procesamiento.
14. La mezcla de polfmeros de la reivindicacion 1, en la que el primer componente polimerico tiene un peso promedio de peso molecular de aproximadamente 80.000 daltons, un nivel de acido de la mezcla es de 0,3 por ciento a un lfmite maximo de nivel de acido, y en la que el lfmite maximo de nivel de acido, como una funcion de una relacion de iniciador para el segundo componente polimerico, IR2, es 110 que se multiplica por IR2 elevado a la potencia de 0,983.
15. La mezcla de polfmeros de la reivindicacion 1, en la que el primer componente polimerico tiene el

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peso promedio de peso molecular de aproximadamente 120.000 daltons, un nivel de acido de la mezcla es 0,3 por ciento a un lfmite maximo nivel de acido, y en la que el lfmite maximo de nivel de acido, como una funcion de una relacion de iniciador para el segundo componente polimerico, IR2, es 140 multiplicado por IR2 elevado a la potencia de 0,994.-
16. La mezcla de polfmeros de la reivindicacion 1, que tiene un nivel de acido de 0,3 por ciento a un lfmite maximo de nivel de acido, en la que el lfmite de nivel de acido maximo es 12% cuando IR2 es 10 y el lfmite de nivel de acido maximo es de 6% cuando IR2 es 20.
17. La mezcla de polfmeros de la reivindicacion 1, que tiene un nivel de acido de 0,3 por ciento a un lfmite de nivel de acido maximo, y en la que el lfmite de nivel de acido maximo es 11,6% a 14,5% cuando IR2 es de aproximadamente 10, y el peso promedio de peso molecular del primer componente polimerico es de entre 80.000 daltons y 120.000 daltons.
18. La mezcla de polfmeros de la reivindicacion 1, que tiene un nivel de acido de 0,3% a un nivel de acido maximo de 20% cuando el primer componente polimerico tiene un peso promedio de peso molecular de 80.000 daltons, y en la que el nivel de acido maximo es de 26,5% cuando el primer componente polimerico tiene un peso promedio de peso molecular de 120.000 daltons.
19. La mezcla de polfmeros de la reivindicacion 1, que comprende adicionalmente un tercer componente polimerico, en la que dicho tercer componente polimerico se selecciona de entre el grupo que consiste en polfmeros no absorbibles, polfmeros de absorcion rapida, y polfmeros de absorcion lenta.
20. La mezcla de polfmeros de la reivindicacion 1, en la que el segundo componente polimerico comprende un oligomero absorbible, preferiblemente en el que el primer componente polimerico es un polfmero absorbible y el segundo componente de polfmero es un oligomero absorbible.
21. Un dispositivo medico implantable, que comprende una mezcla de polfmeros de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes.
22. El dispositivo medico de la reivindicacion 21, en el que dicho dispositivo se recubre con una sustancia medicamente util, o en el que la mezcla de polfmeros se mezcla con una sustancia medicamente util, preferiblemente en el que dicha sustancia medicamente util comprende triclosan.
23. El dispositivo medico de la reivindicacion 21, en el que el dispositivo comprende una sutura, una malla, una tela tejida, una tela no tejida, un tejido de punto, un paquete fibroso, una lamina, una cuerda, o combinaciones de los mismos.
24. El dispositivo medico de la reivindicacion 23, en el que el dispositivo medico es una sutura y en el que al menos una parte de la sutura comprende una pluralidad de hilos o filamentos, preferiblemente en el que una primera parte de los hilos o filamentos tiene una primera tasa de absorcion y una segunda parte de los hilos o filamentos tiene una segunda velocidad de absorcion, en el que la segunda tasa es mayor que la primera tasa.
25. El dispositivo medico de la reivindicacion 23, en el que el dispositivo medico es una sutura y en el que la sutura es un monofilamento.
26. El dispositivo medico de la reivindicacion 23, en el que el dispositivo medico es una sutura y que comprende adicionalmente un agente antimicrobiano.
27. Un metodo de fabricacion de un dispositivo medico implantable, comprendiendo el metodo las etapas de: proporcionar una mezcla de polfmeros de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20; mezclar en seco el primer y segundo componentes polimericos para obtener una mezcla sustancialmente homogenea; y,

procesar dicha mezcla homogenea en un dispositivo medico, preferiblemente en el que dicho procesamiento comprende un procedimiento seleccionado de entre el grupo que consiste en moldeo por inyeccion, extrusion en estado fundido, moldeo por soplado, hilado en solucion, union por hilado, soplado en estado fundido, y combinaciones de los mismos