ES2625502T3

ES2625502T3 - Nuevos derivados de ciclosporina para el tratamiento y prevención de una infección vírica

Info

Publication number: ES2625502T3
Application number: ES11845460.2T
Authority: ES
Inventors: Zhuang Su; Zhengyu Long; Zhennian Huang; Suizhou Yang
Original assignee: S&T Global Inc
Current assignee: S&T Global Inc
Priority date: 2010-12-03
Filing date: 2011-12-05
Publication date: 2017-07-19
Anticipated expiration: 2031-12-05
Also published as: BR112013015771A2; DK2646043T3; AU2011336266B2; RU2013130256A; CA2819608C; EP2646043A4; PT2646043T; JP6093307B2; CN103249424A; CA2819608A1; JP2014500265A; RU2601742C2; AU2011336266A1; ZA201303610B; MX2013006254A; CN103249424B; MX350746B; EP2646043A1; EP2646043B1; WO2012075494A1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R8 es n-butilo, (E)-but-2-enilo, o**Fórmula** R2 es etilo, 1-hidroxietilo, isopropilo o n-propilo; W es O o S; R3 es: alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos R4 que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo (C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; alquinilo (C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; cicloalquilo (C3-C7), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; fenilo o CH2-fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquilo (C1-C6); R7 es**Fórmula** R5 es: H; alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos R6 que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo (C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre hidroxi, alquilo (C1-C6), arilo, (CH2)pORA, O(CH2)mOH, O(CH2)mO(CH2)mOH, O(CH2)mNRARB, O(CH2)mO(CH2)mNRARB, (CH2)pNRARB, (CH2)pNRC(CH2)mNRARB, (CH2)pNRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB, (CH2)pC(>=O)NRARB, (CH2)pC(>=O)ORA; alquinilo (C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; cicloalquilo (C3-C7), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; fenilo o CH2-fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquilo (C1-C6), (CH2)pORA, (CH2)pNRARB, (CH2)pC(>=O)NRARB, (CH2)pC(>=O)ORA; cada aparición de R4 es independientemente halógeno, hidroxi, arilo, O(CH2)mORA, O(CH2)mO(CH2)mORA, C(>=O)alquilo (C1-C6), C(>=O)ORA, C(>=O)NRARB, -NRARB, -NRCCH2(CH2)pNRARB, NRC[CH2(CH2)pNRA]mCH2(CH2)nNRARB, O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nORA, OCH2(CH2)pNRARB, o O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nNRARB; cada aparición de R6 es independientemente halógeno, hidroxi, arilo, S-alquilo (C1-C6), SRA, ORA, O(CH2)mORA, O(CH2)mO(CH2)mORA, C(>=O)ORA, C(>=O)NRARB, NRARB, O(CH2)mNRARB, O(CH2)mO(CH2)mNRARB, NRC(CH2)mNRARB, o NRC(CH2)mNRC(CH2)mNRARB, en donde dicho arilo o fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halógeno, hidroxi, alquilo (C1-C6), (CH2)pORA, (CH2)pNRARB, (CH2)pC(>=O)NRARB y (CH2)pC(>=O)ORA; cada aparición de RA y RB es independientemente: hidrógeno; alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos RD que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6); cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6); fenilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halógeno, -O-alquilo (C1-C6), -C(>=O)O-alquilo (C1-C6), amino, alquilamino y dialquilamino; o un anillo heterocíclico que puede ser saturado o insaturado que contiene cinco o seis átomos en el anillo y desde uno a tres heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno; o RA y RB, juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene de tres a siete átomos en el anillo, cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por de uno a cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, fenilo y bencilo; cada aparición de RC es independientemente hidrógeno o alquilo (C1-C6); p es un número entero de 0, 1, 2, 3, 4, o 5; y m es un número entero de 1, 2, 3, 4 o 5.

Description

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DESCRIPCION

Nuevos derivados de ciclosporina para el tratamiento y prevencion de una infeccion vmca

La invencion se refiere a nuevos derivados de ciclosporina, a sus composiciones farmaceuticas que comprenden los mismos, y a metodos para tratar o prevenir una infeccion vmca utilizando los mismos.

Antecedentes de la invencion

Las ciclosporinas de origen natural son poli-N-metilo, undecapeptidos dclicos, aislados de hongos. La ciclosporina A tiene una actividad inmunosupresora y se han utilizado durante casi 40 anos para prevenir el rechazo en receptores de trasplante de rinon, corazon e fugado. Tiene propiedades antiinflamatorias y es util para tratar la artritis reumatoide, la psoriasis severa, la uveftis de Behget y la enfermedad ocular seca. Ademas, es util para tratar la colitis ulcerosa grave, la enfermedad de Crohn, la alopecia areata, la anemia aplasica, la queratitis estromal por HSV-1, el lupus eritematoso sistemico y la nefritis lupica grave.

La actividad anti-HIV de la ciclosporina A se descubrio (Klatzmann, D., et al., 1986, C R Acad. Sci. III, 303(9):343-8; Wainberg, M. A., et al., 1988, Blood, 72, 1904-10; Luban, J., et al., 1993, Cell, 73, 1067-1078). Se informo que su derivado no inmunosupresor, NIM-811, tema potente actividad anti-HIV, debido a su capacidad para inhibir la ciclofilina A (Franke, E. K., et al., 1994, Nature, 372, 359-362; Thali, M., et al., 1994, Nature, 372, 363-365; Gamble, T. R., et al., 1996, Cell, 87, 1157-1159; Rosenwirth B., et al., 1994, Antimicrob. Agents Chemother., 38, 1763-1772).

La ciclosporina A y sus derivados no inmunosupresores, tales como NIM-811 (N-MeIle-4-ciclosporina), Debio-025 y SCY-635, inhiben la ciclofilina, que interactuan con la protema NS5B del HCV y estimulan su actividad de union a ARN. Como resultado, estos compuestos tienen una actividad anti-HCV efectiva (Watashi, K., et al., 2007, Rev. Med. Virol., 17:245-252.37; Inoue, K., et al., 2001, Nippon Rinsho., 59, 1326-30; Inoue, K., et al., 2003, J. Gastroenterol., 38, 567-72; Watashi, K., et al., 2003, Hepatology, 38, 1282-8; Gaither, L. A., et al., 2010, Virology, 397, 43-55). Actualmente, NIM-811, Debio-025 y SCY-635 se estan sometiendo a ensayos clmicos para tratar el HCV.

NIM-811 y Debio-025 tienen una estructura qmmica similar a la ciclosporina A, y tienen un perfil farmacocinetico deficiente y una pobre absorcion oral. Ademas, se metabolizan por P450 para inducir interacciones de farmacos (Lill, J., et al., 2000, Am J Health-Syst Pharm 57, 1579).

El SCY-635 tiene un perfil farmacocinetico mejorado y una union baja al suero sangumeo. Ademas, es menos metabolizado por P450 y tiene bajo potencial para las interacciones farmaco-farmaco. Se informo que la actividad anti-HCV in vitro (EC50) de SCY-635 era de 0.10 |iM utilizando el metodo de criterio de valoracion de luciferasa desarrollado por Hopkins, S. et al., 2010, Antimicrob. Agents Chemother., 54, 660-672. Sin embargo, SCY-635 no es qmmicamente estable de acuerdo con los resultados de las pruebas en el laboratorio. SCY-635 se convierte facilmente en su diastereoisomero por epimerizacion, que se espera tenga una mala actividad de union con la ciclofilina, y como resultado, su actividad antiviral in vivo se puede ver afectada.

Tambien se encontro que la ciclosporina A y sus derivados no inmunosupresores poseen actividad anti-HBV a traves de la inhibicion de las ciclofilinas (Chokshi, S., et al., 2011, Abstract 190 (Poster Presentations), 46th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL 2011), Berlin, March 30-April 3; Tian, X. C., et al., 2010, J. Virol., 84, 3373-3381; Xia, W. L., et al.,2004, Hepatobiliary Pancreat Dis Int., 4, 18-22; Michael, J., et al., 2003, J. Virol., 77, 7713-7719).

Ademas, se informo que la ciclofilina regulaba los ciclos de vida y la patogenesis de varios virus, incluyendo el virus de la influenza A, el coronavirus del smdrome respiratorio agudo severo y el virus de la vacuna (Castro, A. P., et al., 2003, J. Virol., 77, 9052-9068; Chen, Z., L., et al., 2005, J. Infect. Dis. 191, 755-760; Liu, X. L., et al., 2009, Cell Microbiol., 11, 73 0-74 1). La ciclosporina Ay su derivado no inmunosupresor tambien poseen tales actividades antivirales.

Se informo que la N-MeVal-4-Ciclosporina (SDZ 220-384), otro derivado de la ciclosporina no inmunosupresora, tiene una actividad biologica similar a la de NIM-811 (Fliri, H., et al., 1993, Ann. N Y Acad Sci. 696, 47-53; Zenke, G., et al., 1993, Ann N Y Acad Sci. 23;685:330-5).

El virus de la hepatitis C (HCV) es un virus de ARN de una sola hebra de sentido positivo, envolvente, de pequeno tamano (55-65 nm de tamano) en la familia Flaviviridae. El HCV tiene una alta tasa de replicacion y tiene una tasa de mutacion excepcionalmente alta. La mayona de las personas infectadas con el HCV (aproximadamente el 80%) desarrollan una infeccion cronica y persistente. Mas de 4 millones de estadounidenses han sido infectados con el HCV y se estima que mas de 200 millones de personas estan infectadas cronicamente en todo el mundo. Se estima que alrededor de 35.000 nuevos casos de hepatitis C ocurren en los Estados Unidos cada ano. La infeccion por el HCV es responsable de aproximadamente el 50% de todas las enfermedades hepaticas cronicas, el 30% de todos los trasplantes de fugado y el 30% de toda la cirrosis, enfermedad hepatica en etapa terminal y cancer de fugado en los EE.UU. La combinacion peg-interferon y ribavirina es el tratamiento estandar para la hepatitis C cronica, pero

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tiene baja eficacia contra la infeccion por el HCV. Recientemente, la FDA ha aprobado el Incivek de Vertex (telaprevir) y el Victrelis de Merck (boceprevir) como un complemento a la terapia actual con interferon/ribavirina para el tratamiento del HCV. Ambos farmacos son inhibidores de la proteasa del HCV y virus objetivo para prevenir su replicacion. Sin embargo, debido a la rapida mutacion del HCV, la resistencia a los medicamentos se puede desarrollar en un corto penodo de tiempo para los nuevos farmacos. Existe una necesidad de un tratamiento terapeutico eficaz para el tratamiento del HCV.

El virus de la hepatitis B (HBV) es un virus de ADN de doble hebra parcialmente de 42 nm, compuesto por un nucleo de nucleocapsida de 27 nm (HBcAg), rodeado por una envoltura de lipoprotema externa que contiene el antigeno de superficie (HBsAg). Cerca de un cuarto de la poblacion mundial, mas de 2 mil millones de personas, han sido infectados con el virus de la hepatitis B. Esto incluye 350 millones de portadores cronicos del virus. La enfermedad ha causado epidemias en partes de Asia y Africa, y es endemica en China. La hepatitis B cronica causara cirrosis hepatica y cancer de tngado, una enfermedad mortal con muy mala respuesta a la quimioterapia actual. Aunque la infeccion se puede prevenir mediante la vacunacion y la carga y la replicacion del HBV se puede reducir mediante los actuales farmacos antivirales lamivudina (Epivir), adefovir (Hepsera), tenofovir (Viread), telbivudina (Tyzeka) y entecavir (Baraclude) y los dos moduladores del sistema inmunitario interferon Alpha-2a e interferon PEGylado alpha-2a (Pegasys), ninguno de los farmacos disponibles puede eliminar la infeccion. Sigue existiendo la necesidad de un tratamiento terapeutico eficaz para tratar o prevenir la infeccion por HBV.

Los derivados de las ciclosporinas no inmunosupresores se unen a la ciclofilina, una familia de protemas huesped que catalizan la isomerizacion de cis-trans peptidil-prolil en el plegamiento de protemas, que es crucial para el procesamiento, maduracion de las protemas virales para la replicacion viral. Tambien es diferente de los actuales farmacos anti-HIV y anti-HCV, las ventajas de dirigir a las ciclofilinas cofactores huesped por los derivados de la ciclosporina es la supuesta barrera genetica mas elevada para el desarrollo de la resistencia (Rosenwirth, B., et al., 1994, Antimicrob. Agents Chemother., 38, 1763-1772; Tang, H. L. et al., 2010, Viruses, 2, 1621-1634; Hopkins, S. et al., 2010, Oral Presentation, Scynexis's SCY-635 Demonstrates Impressive Barrier to Resistance in HCV Treatment, the 45th Annual Meeting de the European Association for the Study of the Liver (EASL 2010), Vienna, Austria, April 14-18). Los derivados de la ciclosporina afectan a una nueva ciclofilina diana, y por lo tanto representan un nuevo mecanismo de accion contra el HCV.

Las ciclofilinas son una familia de enzimas que ayudan en el plegado y el transporte de otras protemas sintetizadas dentro de una celula. El plegado o mal plegado de protemas juega un papel importante en la fisiopatologfa de una serie de enfermedades graves, tales como enfermedades virales (HCV, HlV y virus del herpes simple), trastornos del sistema nervioso central (proteccion mitocondrial para accidente cerebrovascular, lesion traumatica del cerebro y medula espinal, Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedades de Huntington), enfermedades cardiovasculares (lesion por reperfusion en infarto de miocardio, ataque cardiaco e insuficiencia cardiaca cronica), cancer, inflamacion (inflamacion respiratoria, asma, artritis reumatoide, enfermedad ocular seca) e incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa), dermatitis atopica, tratamiento anti- hongos y antiparasitario, crecimiento del cabello, asf como obesidad, diabetes, distrofia muscular y enteropatfa inducida por NSAID.

Los derivados de ciclosporina dirigen la ciclofilina y pueden desempenar un papel crucial para el tratamiento de estas enfermedades.

A menos que se defina lo contrario, todos los terminos tecnicos y cientfficos utilizados en este documento tienen el mismo significado entendido comunmente por un experto en la tecnica al que pertenece esta invencion. Aunque se pueden utilizar metodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en este documento en la practica o ensayo de la presente invencion, se describen a continuacion metodos y materiales apropiados. Ademas, los materiales, metodos y ejemplos son solo ilustrativos y no pretenden ser limitativos.

Resumen de la invencion

En un aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto de formula (I):

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o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde:

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R8 es n-butilo, (£)-but-2-enilo o

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R2 es etilo, 1-hidroxietilo, isopropilo o n-propilo; W es O o S;

R3 es:

alquilo (Ci-Ca), opcionalmente sustituido por uno o mas grupos R4 que pueden ser iguales o diferentes;

alquenilo (C2-Ca), opcionalmente sustituido por uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino;

alquinilo (C2-Ca), opcionalmente sustituido por uno o uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino;

cicloalquilo (C3-C7), opcionalmente sustituido por uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino;

fenilo o CH2-fenilo, opcionalmente sustituido por uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquilo (Ci-Ca);

R7 es

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R5 es:

H;

alquilo (Ci-Ca), opcionalmente sustituido por uno o mas grupos Ra que pueden ser iguales o diferentes;

alquenilo (C2-Ca), opcionalmente sustituido por uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre hidroxi, alquilo (Ci-Ca), arilo (por ejemplo, fenilo), (cH2)pORa, O(CH2)mOH, O(CH2)mO(CH2)mOH, O(CH2)mNRARB, O(CH2)mO(CH2)mNRARB, (CH2)pNRaRb, (CH2)pNRo(CH2)mNRARB,

(CH2)pNRo(CH2)mNRo(CH2)mNRARB, (CH2)pC(=0)NRaRb, (CH2)pC(=0)ORa;

cicloalquilo (C3-C7), opcionalmente sustituido por uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; fenilo o CH2-fenilo, opcionalmente sustituido por uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquilo (Ci-Ca), (CH2)pORa, (CH2)pNRaRb, (CH2)pC(=0)NRaRb, (CH2)pC(=0)ORa;

cada aparicion de R4 es independientemente halogeno, hidroxi, arilo (por ejemplo, fenilo), O(CH2)mORA, O(CH2)mO(CH2)mORA, C(=O) alquilo (Ci-Ca), C(=0)ORa, C(=0)NRaRb, -NRaRb, -NRcCH2(CH2)pNRaRb, NRo[CH2(CH2)pNRA]mCH2(CH2)nNRARB, O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nORA, OCH2(CH2)pNRaRb, o

O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nNRARB;

cada aparicion de Ra es independientemente halogeno, hidroxi, arilo (por ejemplo, fenilo), S-alquilo (Ci-Ca), SRa, ORa, O(CH2)mORA, O(CH2)mO(CH2)mORA, C(=0)ORa, C(=0)NRaRb, NRaRb, O(CH2)mNRARB,

O(CH2)mO(CH2)mNRARB, NRC(CH2)mNRARB, o NRc(cH2)mNRc(CH2)mNRARB, en donde dicho arilo o fenilo esta opcionalmente sustituido por uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquilo (Ci-Ca), (CH2)pORa, (CH2)pNRaRb, (CH2)pC(=0)NRaRb y (CH2)pC(=O)ORA;

cada aparicion de Ra y Rb es independientemente:

hidrogeno;

alquilo (Ci-Ca), opcionalmente sustituido por uno o mas grupos Rd que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo (C2-Ca) o alquinilo (C2-Ca);

cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido con alquilo (Ci-Ca);

5 fenilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, -O-alquilo (Ci-Ca), -C(=O)O-alquilo (Ci-Ca), amino, alquilamino y dialquilamino;

o un anillo heterodclico que puede ser saturado o insaturado que contiene cinco o seis atomos en el anillo y desde uno a tres heteroatomos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre nitrogeno, azufre y oxfgeno;

o Ra y Rb, juntos con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos, forman un anillo heterodclico saturado o insaturado 10 que contiene de tres a siete atomos en el anillo, cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroatomo seleccionado entre el grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por de uno a cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, fenilo y bencilo;

cada aparicion de Rc es independientemente hidrogeno o alquilo (Ci-Ca);

15 p es un numero entero de 0, 1, 2, 3, 4, o 5; y m es un numero entero de 1,2, 3, 4 o 5.

En otro aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto de formulas (II) a (V):

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o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde:

representa un enlace sencillo o enlace doble; cada W es independientemente O o S;

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cada R3 es independientemente:

alquenilo (C2-Ca), opcionalmente sustituido por uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquilo (Ci-Ca), arilo (por ejemplo, fenilo), (CH2)pORa, (CH2)mOH, (CH2)mO(CH2)mOH, (CH2)mNRARB, (CH2)mO(CH2)mNRARB, (CH2)pNRaRb, (CH2)pNRo(CH2)mNRARB, (CH2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB, (CH2)pC(=0)NRaRb, (CH2)pC(=O)ORA;

cada R5 es independientemente:

H;

fenilo o CH2-fenilo, opcionalmente sustituido por uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquilo (Ci-Ca), (CH2)pORa, (Ch2)pNRaRb, (CH2)pC(=0)NRaRb, (CH2)pC(=O)ORA;

cada aparicion de R4 es independientemente halogeno, hidroxi, arilo (por ejemplo, fenilo), O(CH2)mORA, O(CH2)mO(CH2)mORA, C(=O)alquilo (Ci-Ca), C(=0)ORa, C(=0)NRaRb, -NRaRb, -NRcCH2(CH2)pNRaRb,

NRo[CH2(CH2)pNRA]mCH2(CH2)nNRARB, O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nORA, OCH2(CH2)pNRaRb, u

O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nNRARB;

cada aparicion de Ra y Rb es independientemente:

hidrogeno;

cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido con alquilo (Ci-Ca);

fenilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, -O-alquilo (Ci-Ca), -C(=O)O-alquilo (Ci-Ca), amino, alquilamino y dialquilamino;

o Ra y Rb, juntos con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos, forman un anillo heterodclico saturado o insaturado que contiene de tres a siete atomos en el anillo, cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroatomo seleccionado entre el grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por de uno a cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, 5 fenilo y bencilo;

o Ra y Rb, juntos con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos, forman -N=CH-NRfRf’, -N=CMe-NRFRF’, o -NRfC(=NH)NRfRf;

cada aparicion de Rc es independientemente hidrogeno o alquilo (Ci-Ca);

cada aparicion de Rd es independientemente halogeno, hidroxi, O-alquilo (C1-C4), C(=O) alquilo (C1-C4), C(=O)O- 10 alquilo (C1-C4);

cada aparicion de Rf y Rf’ es independientemente hidrogeno, alquilo (Ci-Ca), fenilo, bencilo, o Rf y Rf, juntos con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos, forman un anillo heterodclico saturado o insaturado que contiene de tres a siete atomos en el anillo, cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroatomo seleccionado entre el grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por de uno a cuatro grupos que 15 pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, fenilo y bencilo;

p es un numero entero de 0, 1,2, 3, 4, 5, o 6;

m es un numero entero de 1, 2, 3, 4, 5, o 6; y

n es un numero entero de 1, 2, 3, 4, 5 o 6.

En incluso otro aspecto, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende al menos 20 un compuesto como se describe en este documento y un portador farmaceuticamente aceptable.

En un aspecto adicional, la presente invencion proporciona un compuesto para uso en el tratamiento o prevencion de una infeccion viral, la infeccion por del virus de la hepatitis C o infeccion por HIV en una especie de mairnferos.

Descripcion detallada de la invencion

Definiciones

25 Las siguientes son definiciones de terminos utilizados en la presente memoria descriptiva. La definicion inicial provista para un grupo o termino en este documento se aplica a ese grupo o termino a lo largo de la presente memoria descriptiva individualmente o como parte de otro grupo, a menos que se indique lo contrario.

Los terminos "alquilo" y "alk" se refieren a un radical alcano (hidrocarburo) de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 12 atomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6 atomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo 30 incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilpentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y similares. El termino “alquilo (C1-C4)” se refiere a un radical alcano (hidrocarburo) de cadena lineal o ramificada que contiene desde 1 a 4 atomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, y isobutilo. El termino "alquilo (C1-C6)" se refiere a un radical (hidrocarburo) alcano de cadena lineal o ramificada que contiene desde 1 a 6 atomos de carbono, tales como n- 35 hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, ademas a los ejemplificados por "alquilo (C1-C4)". "Alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o mas sustituyentes, preferiblemente 1 a 4 sustituyentes, en cualquier punto de union disponible. Los sustituyentes de ejemplo incluyen pero no se limitan a uno o mas de los siguientes grupos: hidrogeno, halogeno (por ejemplo, un solo sustituyente de halogeno o multiples sustituyentes halo que forman, en este ultimo caso, grupos tales como CF3 o un grupo alquilo 40 que lleva Ch), ciano, nitro, oxo (i.e., =O), CF3, OCF3, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo, arilo,

ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re,

S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, o NRbP(=O)2Re, en donde cada aparicion de Ra es independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo, o arilo; cada 45 aparicion de Rb, Rc y Rd es independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, o dicho Rb y Rc juntos con el N al que se unen opcionalmente forman un heterociclo; y cada aparicion de Re es independientemente alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo, o arilo. En los sustituyentes de ejemplo mencionados anteriormente, grupos tales como alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquenilo, heterociclo y arilo pueden ser ellos mismos opcionalmente sustituidos.

50 El termino "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene desde 2 a 12 atomos de carbono y al menos un enlace doble carbono-carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen etenilo o alilo.

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El termino "alquenilo C2-C6" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene desde 2 a 6 atomos de carbono y al menos un enlace doble carbono-carbono, tales como etilenilo, propenilo, 2-propenilo, (£)-but-2-enilo, (Z)-but-2-enilo, 2-metil(E)-but-2-enilo, 2-meti(Z)-but-2-enilo, 2,3-dimeti-but-2-enilo, (Z)-pent-2-enilo, (E)-pent-1-enilo, (Z)-hex-l-enilo, (E)-pent-2-enilo, (Z)-hex-2-enilo, (E)-hex-2-enilo, (Z)-hex-l-enilo, (E)-hex-l-enil,, (Z)-hex-3-enilo, (E)-hex-3-enilo, y (E)-hex-1,3-dienilo. "Alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo sustituido con uno o mas sustituyentes, preferiblemente 1 a 4 sustituyentes, en cualquier punto de union disponible. Los sustituyentes de ejemplo incluyen pero no se limitan a uno o mas de los siguientes grupos: hidrogeno, halogeno (por ejemplo, un solo sustituyente de halogeno o multiples sustituyentes halo que forman, en este ultimo caso, grupos tales como CF3 o un grupo alquilo que lleva Ch), ciano, nitro, oxo (esto es, =O), CF3, OCF3, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo, arilo, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, o NRbP(=O)2Re, en donde cada aparicion de Ra es independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo, o arilo; cada aparicion de Rb, Rc y Rd es independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, o dicho Rb y Rc juntos con el N al que se unen opcionalmente forman un heterociclo; y cada aparicion de Re es independientemente alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo, o arilo. Los sustituyentes de ejemplo pueden ser ellos mismos opcionalmente sustituidos.

El termino "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene desde 2 a 12 atomos de carbono y al menos un enlace triple carbono a carbono. Un ejemplo de tales grupos incluye etinilo. El termino "alquinilo C2-C6" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene desde 2 a 6 atomos de carbono y al menos un enlace triple carbono-carbono, tales como etinilo, prop-1-inilo, prop-2-inilo, but-1- inilo, but-2-inilo, pent-1-inilo, pent-2-inilo, hex-1-inilo, hex-2-inilo, hex-3-inilo. "Alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo sustituido con uno o mas sustituyentes, preferiblemente 1 a 4 sustituyentes, en cualquier punto de union disponible. Los sustituyentes de ejemplo incluyen pero no se limitan a uno o mas de los siguientes grupos: hidrogeno, halogeno (por ejemplo, un solo sustituyente de halogeno o multiples sustituyentes halo que forman, en este ultimo caso, grupos tales como CF3 o un grupo alquilo que lleva Ch), ciano, nitro, oxo (esto es, =O), CF3, OCF3, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo, arilo, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, RbC(=O)Ra, o NRbP(=O)2Re, en donde cada aparicion de Ra es independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo, o arilo; cada aparicion de Rb, Rc y Rd es independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, o dicho Rb y Rc juntos con el N al que se unen opcionalmente forman un heterociclo; y cada aparicion de Re es independientemente alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo, o arilo. Los sustituyentes de ejemplo pueden ser ellos mismos opcionalmente sustituidos.

El termino "cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo cfclico completamente saturado que contiene desde 1 a 4 anillos y 3 a 8 carbonos por anillo. "Cicloalquilo C3-C7" se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cicloheptilo. "Cicloalquilo sustituido" se refiere a un grupo cicloalquilo sustituido con uno o mas sustituyentes, preferiblemente 1 a 4 sustituyentes, en cualquier punto de union disponible. Los sustituyentes de ejemplo incluyen pero no se limitan a uno o mas de los siguientes grupos: hidrogeno, halogeno (por ejemplo, un solo sustituyente de halogeno o multiples sustituyentes halo que forman, en este ultimo caso, grupos tales como CF3 o un grupo alquilo que lleva Ch), ciano, nitro, oxo (esto es, =O), CF3, OCF3, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo, arilo, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re,

S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, o NRbP(=O)2Re, en donde cada aparicion de Ra es independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo, o arilo; cada aparicion de Rb, Rc y Rd es independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, o dicho Rb y Rc juntos con el N al que se unen opcionalmente forman un heterociclo; y cada aparicion de Re es independientemente alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo, o arilo. Los sustituyentes de ejemplo pueden ser ellos mismos opcionalmente sustituidos. Los sustituyentes de ejemplo tambien incluyen sustituyentes dclicos condensados unidos a espiro, especialmente cicloalquilo unido a espiro, cicloalquenilo unido a espiro, heterociclo unido a espiro (excluyendo heteroarilo), cicloalquilo condensado, cicloalquenilo condensado, heterociclo condensado, o arilo condensado, donde los sustituyentes mencionados anteriormente cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y arilo pueden ser ellos mismos opcionalmente sustituidos.

El termino "cicloalquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo cfclico parcialmente insaturado que contiene 1 a 4 anillos y 3 a 8 carbonos por anillo. Ejemplos de tales grupos incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, etc. "Cicloalquenilo sustituido" se refiere a un grupo cicloalquileno sustituido con uno o mas sustituyentes,

preferiblemente 1 a 4 sustituyentes, en cualquier punto de union disponible. Los sustituyentes de ejemplo incluyen pero no se limitan a uno o mas de los siguientes grupos: hidrogeno, halogeno (por ejemplo, un solo sustituyente de halogeno o multiples sustituyentes halo que forman, en este ultimo caso, grupos tales como CF3 o un grupo alquilo que lleva Ch), ciano, nitro, oxo (esto es, =O), CF3, OCF3, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo, arilo, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re,

S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe,

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NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, o NRbP(=O)2Re, en donde cada aparicion de Ra es independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo, o arilo; cada aparicion de Rb, Rc y Rd es independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, o dicho Rb y Rc juntos con el N al que se unen opcionalmente forman un heterociclo; y cada aparicion de Re es independientemente alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo, o arilo. Los sustituyentes de ejemplo pueden ser ellos mismos opcionalmente sustituidos. Los sustituyentes de ejemplo tambien incluyen sustituyentes dclicos condensados unidos a espiro, especialmente cicloalquilo unido a espiro, cicloalquenilo unido a espiro, heterociclo unido a espiro (excluyendo heteroarilo), cicloalquilo condensado, cicloalquenilo condensado, heterociclo condensado, o arilo condensado, donde los sustituyentes mencionados anteriormente cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y arilo pueden ser ellos mismos opcionalmente sustituidos.

El termino "arilo" se refiere a grupos hidrocarburo aromatico, dclicos que tienen de 1 a 5 anillos aromaticos, especialmente grupos monodclicos o bidclicos tales como fenilo, bifenilo o naftilo. Cuando contienen dos o mas anillos aromaticos (bidclicos, etc.), los anillos aromaticos del grupo arilo se pueden unir a un solo punto (por ejemplo, bifenilo), o condensado (por ejemplo, naftilo, fenantrenilo y similares). "Arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo sustituido por uno o mas sustituyentes, preferiblemente 1 a 3 sustituyentes, en cualquier punto de union disponible. Los sustituyentes de ejemplo incluyen pero no se limitan a uno o mas de los siguientes grupos: hidrogeno, halogeno (por ejemplo, un solo sustituyente de halogeno o multiples sustituyentes halo que forman, en este ultimo caso, grupos tales como CF3 o un grupo alquilo que lleva Ch), ciano, nitro, oxo (esto es, =O), CF3, OCF3, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo, arilo, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, o NRbP(=O)2Re, en donde cada aparicion de Ra es independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo, o arilo; cada aparicion de Rb, Rc y Rd es independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, o dicho Rb y Rc juntos con el N al que se unen opcionalmente forman un heterociclo; y cada aparicion de Re es independientemente alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo, o arilo. Los sustituyentes de ejemplo pueden ser ellos mismos opcionalmente sustituidos. Los sustituyentes de ejemplo tambien incluyen grupos dclicos condensados, especialmente cicloalquilo condensado, cicloalquenilo condensado, heterociclo condensado, o arilo condensado, donde los sustituyentes mencionados anteriormente cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y arilo pueden ser ellos mismos opcionalmente sustituidos.

Los terminos "heterociclo" y "heterodclico" se refieren a grupos dclicos completamente saturados, o parcial o completamente insaturados, incluyendo aromaticos (esto es, "heteroarilo") (por ejemplo, grupos monodclicos de 4 a 7 miembros, bidclicos de 7 a 11 miembros, o sistemas de anillo tridclico de 8 a 16 miembros) que tienen al menos un heteroatomo en al menos un anillo que contiene atomos de carbono. Cada anillo del grupo heterodclico que contiene un heteroatomo puede tener 1, 2, 3, o 4 heteroatomos seleccionados de atomos de nitrogeno, atomos de oxfgeno y/o atomos de azufre, donde los heteroatomos de nitrogeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroatomos de nitrogeno pueden ser opcionalmente cuaternizados. (El termino "heteroarilio" se refiere a un grupo heteroarilo que lleva un atomo de nitrogeno cuaternario y de este modo una carga positiva). El grupo heterodclico se puede unir al resto de la molecula en cualquier heteroatomo o atomo de carbono del sistema de anillo o anillo. Los grupos heterodclicos monodclicos de ejemplo incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, hexahidrodiazepinilo, 4- piperidonilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, sulfoxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfona, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1 -dioxotienilo, y similares. Los grupos heterodclicos bidclicos de ejemplo incluyen indolilo, isoindolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotienilo, benzo[d] [1,3]dioxolilo, 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, benzofurazanilo, cromonilo, cumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tales como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b] piridinilo] o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4- dihidro-4-oxo-quinazolinilo), triazinilazepinilo, tetrahidroquinolinilo y similares. Ejemplos de grupos heterodclicos tridclicos incluyen carbazolilo, benzidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.

"Heterociclo sustituido" y "heterodclico sustituido" (tal como "heteroarilo sustituido") se refieren a grupos heterodclicos o heterodclicos sustituidos con uno o mas sustituyentes, preferiblemente 1 a 4 sustituyentes, en cualquier punto de union disponible. Los ejemplos de sustituyentes incluyen, pero no se limitan a uno o mas de los siguientes grupos: hidrogeno, halogeno (por ejemplo, un solo sustituyente de halogeno o multiples sustituyentes halo formando, en este ultimo caso, grupos tales como CF3 o un grupo alquilo que lleva Ch), ciano, nitro, oxo (esto es, = O), CF3, OCF3, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo, arilo, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, o NRbP(=O)2Re, en donde cada aparicion de Ra es independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo o arilo; cada aparicion de Rb, Rc y Rd es independientemente hidrogeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, o dicho Rb y Rc juntos con el N al que se unen

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opcionalmente forman un heterociclo; y cada aparicion de Re es independientemente alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo, o arilo. Los sustituyentes de ejemplo pueden ser ellos mismos opcionalmente sustituidos. Los sustituyentes de ejemplo tambien incluyen sustituyentes dclicos condensados unidos a espiro en cualquier punto o puntos de union disponibles, especialmente cicloalquilo unido a espiro, cicloalquenilo unido a espiro, heterociclo unido a espiro (excluyendo heteroarilo), cicloalquilo condensado, cicloalquenilo condensado, heterociclo condensado, o arilo condensado, donde los sustituyentes mencionados anteriormente cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y arilo pueden ser ellos mismos opcionalmente sustituidos.

El termino "alquilamino" se refiere a un grupo que tiene la estructura -NHR', en donde R' es hidrogeno, alquilo o alquilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, como se define en este documento. Ejemplos de grupos alquilamino incluyen, pero no se limitan a, metilamino, etilamino, n-propilamino, iso-propilamino, ciclopropilamino, n- butilamino, tert-butilamino, neopentilamino, n-pentilamino, hexilamino, ciclohexilamino, y similares.

El termino "dialquilamino" se refiere a un grupo que tiene la estructura -NRR', en donde R y R' son cada uno independientemente alquilo o alquilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, arilo o arilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido, como se define en este documento. R y R' pueden ser iguales o diferentes en una unidad estructural dialquilamino. Ejemplos de grupos dialquilamino incluyen, pero no se limitan a, dimetilamino, metil etilamino, dietilamino, metilpropilamino, di(n-propil)amino, di(isopropil)amino, di(ciclopropil)amino, di(n-butil)amino, di(tert-butil)amino, di(neopentil)amino, di(n-pentil)amino, di(hexil)amino, di(ciclohexil)amino, y similares. En ciertas realizaciones, R y R' estan unidos para formar una estructura dclica. La estructura dclica resultante puede ser aromatica o no-aromatica. Ejemplos de grupos diaminoalquilo dclicos incluyen, pero no se limitan a, aziridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolilo, imidazolilo, 1,3,4-trianolilo y tetrazolilo.

Los terminos "halogeno" o "halo" se refieren a cloro, bromo, fluor o yodo.

A menos que se indique lo contrario, se supone que cualquier heteroatomo con valencias insatisfechas tiene atomos de hidrogeno suficientes para satisfacer las valencias.

Los compuestos de la presente invencion pueden formar sales que estan tambien dentro del alcance de esta invencion. La referencia a un compuesto de la presente invencion se entiende que incluye referencia a sales de los mismos, a menos que se indique lo contrario. El termino "sal(es)", como se emplea en este documento, indica sales acidas y/o basicas formadas con acidos y bases inorganicos y/u organicos. Ademas, cuando un compuesto de la presente invencion contiene una unidad estructural basica, tal como, pero sin limitarse a, una piridina o imidazol, y una unidad estructural acida tal como, pero sin limitacion, un acido carboxflico, zwitteriones ("sales internas") pueden ser formados y estan incluidos dentro del termino "sal(es)" como se utiliza en este documento. Se prefieren sales farmaceuticamente aceptables (esto es, no toxicas, fisiologicamente aceptables), aunque tambien son utiles otras sales, por ejemplo, en etapas de aislamiento o purificacion que pueden emplearse durante la preparacion. Las sales de un compuesto de la presente invencion se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto I con una cantidad de acido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilizacion.

Los compuestos de la presente invencion que contienen una unidad estructural basica, tal como, pero sin limitacion, una amina o un anillo de piridina o imidazol, pueden formar sales con una variedad de acidos organicos e inorganicos. Ejemplos de sales de adicion de acidos incluyen acetatos (tales como los formados con acido acetico o acido trihaloacetico, por ejemplo, acido trifluoroacetico), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, hidroxietanosulfonatos (por ejemplo, 2- hidroxietanosulfonatos), lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos (por ejemplo 2- naftalenosulfonatos), nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, fenilpropionatos (por ejemplo, 3- fenilpropionatos), fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tales como los formados con acido sulfurico), sulfonatos, tartratos, tiocianatos y toluenosulfonatos tales como tosilatos, undecanoatos y similares.

Los compuestos de la presente invencion que contienen una unidad estructural acida, tal como no limitado a un acido carboxflico, pueden formar sales con una variedad de bases organicas e inorganicas. Sales basicas de ejemplo incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinoterreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases organicas (por ejemplo, aminas organicas) tales como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis (deshidroabietil) etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glicamidas, t-butilaminas y sales con aminoacidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos basicos que contienen nitrogeno pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferiores (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.

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Los solvatos de los compuestos de la presente invencion incluyen, por ejemplo, hidratos.

Los compuestos de la presente invencion, y sales o solvatos de los mismos, pueden existir en su forma tautomerica (por ejemplo, como amida o imino eter). Todas estas formas tautomericas se contemplan en este documento como parte de la presente invencion.

Todos los estereoisomeros de los presentes compuestos (por ejemplo, los que pueden existir debido a carbonos asimetricos en diversos sustituyentes), incluyendo formas enantiomericas y formas diastereomericas, se contemplan dentro del alcance de esta invencion. Los estereoisomeros individuales de los compuestos de la invencion pueden estar, por ejemplo, sustancialmente libres de otros isomeros (por ejemplo, como isomero optico puro o sustancialmente puro que tiene una actividad espedfica), o se pueden mezclar, por ejemplo, como racematos o con todos los otros, u otros estereoisomeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invencion pueden tener la configuracion S o R como se define por the International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) 1974 Recommendations. Las formas racemicas se pueden resolver por metodos ffsicos, tales como, por ejemplo, cristalizacion fraccionada, separacion o cristalizacion de derivados diastereomericos o separacion por cromatograffa en columna quiral. Los isomeros opticos individuales se pueden obtener a partir de los racematos mediante cualquier metodo apropiado, incluyendo, sin limitacion, metodos convencionales, tales como, por ejemplo, formacion de sal con un acido opticamente activo seguido por cristalizacion.

Los compuestos de la presente invencion son, despues de su preparacion, preferiblemente aislados y purificados para obtener una composicion que contiene una cantidad en peso igual o superior al 90%, por ejemplo, igual a superior al 95%, igual o superior al 99% puro (compuesto I "sustancialmente puro"), que luego se utiliza o se formula como se describe en este documento. Tales compuestos "sustancialmente puros" de la presente invencion tambien se contemplan en este documento como parte de la presente invencion.

Se contemplan todos los isomeros configuracionales de los compuestos de la presente invencion, ya sea en mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. La definicion de compuestos de la presente invencion abarca isomeros alquenos tanto cis (Z) como trans (E), asf como isomeros cis y trans de hidrocarburos dclicos o anillos heterodclicos.

A lo largo de las especificaciones, los grupos y los sustituyentes de los mismos se pueden elegir para proporcionar unidades estructurales y compuestos estables.

Las definiciones de grupos funcionales espedficos y terminos qrnmicos se describen con mas detalle a continuacion. Para los propositos de esta invencion, los elementos qrnmicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periodica de los Elementos, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., Cubierta interior, y grupos funcionales espedficos se definen generalmente como se describe en el mismo. Adicionalmente, los principios generales de la qrnmica organica, asf como las unidades estructurales funcionales espedficas y la reactividad, se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999.

Ciertos compuestos de la presente invencion pueden existir en formas geometricas o estereoisomericas particulares. La presente invencion contempla todos estos compuestos, incluyendo los isomeros cis y trans, los enantiomeros R y S, los diastereomeros, los isomeros (D), los isomeros (L), las mezclas racemicas de los mismos y otras mezclas de los mismos, como entra en el alcance de la invencion. Pueden estar presentes atomos de carbono asimetricos adicionales en un sustituyente tal como un grupo alquilo. Se pretende que todos estos isomeros, asf como sus mezclas, se incluyan en esta invencion.

Las mezclas isomericas que contienen cualquiera de una diversidad de relaciones de isomeros se pueden utilizar de acuerdo con la presente invencion. Por ejemplo, cuando se combinan solamente dos isomeros, las mezclas que contienen relaciones de isomeros de 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1, o 100:0 son todas contempladas por la presente invencion. Los expertos en la tecnica apreciaran facilmente que se contemplan relaciones analogas para mezclas de isomeros mas complejas.

La presente invencion tambien incluye compuestos marcados isotopicamente, que son identicos a los compuestos descritos en este documento, pero por el hecho de que uno o mas atomos estan reemplazados por un atomo que tiene una masa atomica o numero de masa diferente de la masa atomica o numero de masa generalmente encontrado en la naturaleza. Ejemplos de isotopos que se pueden incorporar en los compuestos de la presente invencion incluyen isotopos de hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, azufre, fluor y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invencion, o un enantiomero, diastereomero, tautomero o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos, que contienen los isotopos anteriormente mencionados y/o otros isotopos de otros atomos estan dentro del alcance de esta invencion. Ciertos compuestos marcados isotopicamente de la presente invencion, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isotopos radiactivos tales como 3H y 14C, son utiles en ensayos de distribucion de farmacos y/o sustratos de tejidos. Los isotopos tritiados, esto es, 3H, y carbono-14, esto es, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparacion y detectabilidad. Ademas, la sustitucion con isotopos mas pesados tales como el deuterio, esto es, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas resultantes de una mayor estabilidad

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metabolica, por ejemplo, una semivida in vivo aumentada o requisitos de dosificacion reducidos y, por lo tanto, puede ser preferida en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotopicamente se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los siguientes ejemplos, sustituyendo un reactivo marcado isotopicamente facilmente disponible para un reactivo no marcado isotopicamente.

Si, por ejemplo, se desea un enantiomero particular de un compuesto de la presente invencion, se puede preparar por smtesis asimetrica, o por derivacion con un auxiliar quiral, donde la mezcla diastereomerica resultante se separa y el grupo auxiliar se escinde para proporcionar los enantiomeros puros deseados. Alternativamente, cuando la molecula contiene un grupo funcional basico, tal como amino, o un grupo funcional acido, tal como carboxilo, se forman sales diastereomericas con un acido o base opticamente activo apropiado, seguido por la resolucion de los diastereomeros formados de este modo por cristalizacion fraccionada o medios cromatograficos bien conocidos en la tecnica, y la posterior recuperacion de los enantiomeros puros.

Se apreciara que los compuestos, como se describen en este documento, pueden estar sustituidos con cualquier numero de sustituyentes o unidades estructurales funcionales. En general, el termino “sustituido”, ya sea precedido por el termino “opcionalmente” o no, y sustituyentes contenidos en las formulas de esta invencion, se refieren a la sustitucion de radicales de hidrogeno en una estructura dada por el radical de un sustituyente especificado. Cuando mas de una posicion en cualquier estructura dada puede estar sustituida con mas de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser ya sea igual o diferente en cada posicion. Como se usa en este documento, el termino "sustituido" se contempla para incluir todos los sustituyentes permisibles de compuestos organicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes adclicos y dclicos, ramificados y no ramificados, carbodclicos y heterodclicos, aromaticos y no aromaticos de compuestos organicos. Para los fines de esta invencion, los heteroatomos tales como nitrogeno pueden tener sustituyentes de hidrogeno y/o cualquier sustituyente permisible de compuestos organicos descritos en este documento que satisfagan las valencias de los heteroatomos. Ademas, esta invencion no pretende quedar limitada de ninguna manera por los sustituyentes permisibles de compuestos organicos. Las combinaciones de sustituyentes y variables contempladas por esta invencion son preferiblemente aquellas que dan lugar a la formacion de compuestos estables utiles en el tratamiento, por ejemplo, de enfermedades infecciosas o trastornos proliferativos. El termino "estable", como se utiliza en este documento, se refiere preferiblemente a compuestos que poseen estabilidad suficiente para permitir la fabricacion y que mantienen la integridad del compuesto durante un penodo de tiempo suficiente para ser detectado y preferiblemente durante un periodo de tiempo suficiente para ser util para los propositos detallados en este documento.

Compuestos

Los nuevos derivados de ciclosporina de la presente invencion son inhibidores potentes de virus tales como HCV, HBV y HIV.

En un aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto formula (I):

imagen5

o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde: R8 es n-butilo, (E)-but-2-enilo, o

R2 es etilo, 1-hidroxietilo, isopropilo o n-propilo; W es O o S;

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R3 es:

R7 es

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R5 es:

H;

(CH2)pNRo(CH2)mNRo(CH2)mNRARB, (CH2)pC(=0)NRaRb, (CH2)pC(=0)ORa;

cada aparicion de R4 es independientemente halogeno, hidroxi, arilo (por ejemplo, fenilo), O(CH2)mORA, O(CH2)mO(CH2)mORA, C(=O) alquilo (Ci-Ca), C(=0)ORa, C(=0)NRaRb, -NRaRb, -NRcCH2(CH2)pNRaRb,

NRc[CH2(CH2)pNRa] mCH2(CH2)nNRARB, O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nORA, OCH2(CH2)pNRaRb, o

O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nNRARB;

O(CH2)mO(CH2)mNRARB, NRc(CH2)nNRARB, o NRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB, en donde dicho arilo o fenilo esta opcionalmente sustituido por uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquilo (Ci-Ca), (CH2)pORa, (CH2)pNRaRb, (CH2)pC(=0)NRaRb y (CH2)pC(=O)ORA;

cada aparicion de Ra y Rb es independientemente:

hidrogeno;

cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido con alquilo (Ci-Ca);

5 o Ra y Rb, juntos con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos, forman un anillo heterodclico saturado o insaturado que contiene de tres a siete atomos en el anillo, cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroatomo seleccionado entre el grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por de uno a cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, fenilo y bencilo;

10 cada aparicion de Rc es independientemente hidrogeno o alquilo (Ci-Ca); p es un numero entero de 0, 1, 2, 3, 4, o 5; y m es un numero entero de 1,2, 3, 4 o 5.

En ciertas realizaciones, R8 es n-butilo. En ciertas otras realizaciones, R8 es (E)-but-2-enilo. En ciertas otras realizaciones, R8 es

Y

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En ciertas realizaciones, en donde R2 es etilo.

En ciertas realizaciones, el compuesto de formula I tiene las estructuras de las formulas (II) a (V):

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o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde:

representa un enlace sencillo o enlace doble;

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cada W es independientemente O o S; cada R3 es independientemente:

cada R5 es independientemente:

H;

O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nNRARB;

cada aparicion de Ra y Rb es independientemente:

hidrogeno;

cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido con alquilo (Ci-Ca);

o un anillo heterodclico que puede ser saturado o insaturado que contiene cinco o seis atomos en el anillo y desde uno a tres heteroatomos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre nitrogeno, azufre y ox^geno;

o Ra y Rb, juntos con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos, forman un anillo heterodclico saturado o insaturado que contiene de tres a siete atomos en el anillo, cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroatomo 5 seleccionado entre el grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por de uno a cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, fenilo y bencilo;

o Ra y Rb, juntos con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos, forman -N=CH-NRfRf’, -N=CMe-NRFRF’, o - NRfC(=NH)NRfRf;

10 cada aparicion de Rc es independientemente hidrogeno o alquilo (Ci-Ca);

cada aparicion de Rd es independientemente halogeno, hidroxi, O-alquilo (C1-C4), C(=O) alquilo (C1-C4), C(=O)O- alquilo (C1-C4);

cada aparicion de Rf y Rf’ es independientemente hidrogeno, alquilo (Ci-Ca), fenilo, bencilo, o Rf y Rf, juntos con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos, forman un anillo heterodclico saturado o insaturado que contiene de tres a 15 siete atomos en el anillo, cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroatomo seleccionado entre el grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por de uno a cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, fenilo y bencilo;

p es un numero entero de 0, 1,2, 3, 4, 5, o 6;

m es un numero entero de 1,2, 3, 4, 5, o 6; y

20 n es un numero entero de 1, 2, 3, 4, 5 o 6.

En ciertas realizaciones, W es O. En ciertas otras realizaciones, W es S.

En ciertas realizaciones, m es 1. En ciertas otras realizaciones, m es 2. En incluso otras realizaciones, m es 3. En incluso otras realizaciones, m es 4 o 5.

En ciertas realizaciones, p es 0. En ciertas otras realizaciones, p es 1. En incluso otras realizaciones, m es 2. En 25 incluso otras realizaciones, m es 3, 4 o 5.

En ciertas realizaciones, R3 es H, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, CH2CMe3, fenilo, CH2- fenilo,

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En ciertas realizaciones, R3 es -(CH2^NRaRb, en donde n es un numero entero de 2, 3, 4, 5 o 6; y en donde cada 30 aparicion de Ra y Rb es independientemente hidrogeno; alquilo (C1-C4), opcionalmente sustituido por uno o mas grupos Rd que pueden ser iguales o diferentes, en los que cada aparicion de Rd es independientemente halogeno, hidroxi, O-alquilo (C1-C4), C(=O) alquilo (C1-C4), C(=O)O-alquilo (C1-C4); o Ra y Rb, juntos con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos, forman un anillo heterodclico saturado o insaturado que contiene de tres a siete atomos en el anillo, cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroatomo seleccionado entre el grupo que consiste en 35 nitrogeno, oxfgeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por de uno a cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre alquilo (C1-C4), fenilo y bencilo.

En ciertas realizaciones, R3 es -(CH2^NRaRb, en donde n es un numero entero de 2, 3, 4, 5 o 6; y en donde Ra y Rb, juntos con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos, forman un anillo heterodclico saturado o insaturado que contiene de tres a siete atomos en el anillo, cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroatomo 40 seleccionado entre nitrogeno, oxfgeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por de uno a cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre alquilo (C1-C4), fenilo y bencilo.

En ciertas realizaciones, n es 2. En ciertas otras realizaciones, n es 3. En incluso otras realizaciones, n es 4, 5, o 6.

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En ciertas realizaciones, R3 es 2-aminoetilo, 2-aminopropilo, 3-aminopropilo, 2-monoalquilaminoetilo, 2-

monoalquilaminopropilo, 3-monoalquilaminopropilo, 2-dialquMaminoetilo, 2-dialquilaminopropilo, o 3-

dialquilaminopropilo, en donde dicho alquilo es alquilo (C1-C4).

monoalquilaminopropilo, 3-monoalquilaminopropilo, 2-dialquilaminoetilo, 2-dialquilaminopropilo, o 3-

dialquilaminopropilo, en donde dicho alquilo es alquilo (C1-C4), en donde R3 es dimetilamino etilo, dietilaminoetilo, metiletilaminoetilo, metiliso-butilaminoetilo, etil-iso-butilaminoetilo, metil-tert-butilaminoetilo, o etil-tert-butilaminoetilo.

En ciertas realizaciones, R3 es

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en el cual n es un numero entero de 2, 3, 4, 5, o 6, y m es un numero entero de 2, 3, o 4. En ciertas realizaciones, n es 2. En ciertas otras realizaciones, n es 3. En incluso otras realizaciones, n es 4, o 5, o 6. En ciertas realizaciones, m es 2. En ciertas otras realizaciones, m es 3. En ciertas otras realizaciones, m es 4.

En ciertas realizaciones, R5 es H, alquilo (Ci-Ca), alquenilo (C2-C6), fenilo, bencilo, CH2-S-alquilo (Ci-Ca), CH2-O- alquilo (Ci-Ca), (C2-C6)ORa, monoalquilamina (Ci-Ca), dialquilamina (Ci-Ca), o amina ciclica (Ci-Ca), en el cual dicho fenilo o bencilo es opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados entre alquilo (Ci-C4), alcoxi (Ci-C4), y halogeno; y Ra es H, alquilo (Ci-Ca), fenilo, CH2-fenilo, alquilo (Ci-Ca)OH, (CH2)pO(CH2)mOH, (CH2)pO(CH2)mO(CH2)mOH, alquilo (Ci-Ca)-O-alquilo (Ci-C4), (CH2)pO(CH2)mO-alquilo (Ci-C4), o

(CH2)pO(CH2)mO(CH2)mO-alquilo (Ci-C4); p es un numero entero de 0, i, 2, 3, 4, o 5; y m es un numero entero de i, 2, 3, 4 o 5.

En ciertas realizaciones, R5 es H. En ciertas otras realizaciones, R5 es metilo. En incluso otras realizaciones, R5 es CH2-S-alquilo (Ci-Ca), por ejemplo, CH2-S-CH3. En incluso otras realizaciones, R5 es CH2-O-alquilo (Ci-Ca), por ejemplo, CH2-O-CH2-CH3. En incluso otras realizaciones, R5 es alquenilo (C2-Ca), por ejemplo, CH2-CH=CH2. En incluso otras realizaciones, R5 es bencilo. En incluso otras realizaciones, R5 es (C2-Ca)OH. En incluso otras realizaciones, R5 es monoalquilamina (Ci-Ca), por ejemplo, CH2-NH-Me. En incluso otras realizaciones, R5 es dialquilamina (Ci-Ca), por ejemplo, CH2-CH2-N(Et)2. En incluso otras realizaciones, R5 es amina ciclica (Ci-Ca), por ejemplo, CH2-CH2-morfolina.

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En ciertas realizaciones, cada aparicion de Ra y Rb es independientemente H, alquilo (Ci-Ca), fenilo, CH2-fenilo, alquilo (Ci-Ca)OH, (CH2)pO(CH2)mOH, o (CH2)pO(CH2)mO(CH2)mOH, alquilo (Ci-Ca)O-alquilo (C1-C4),

(CH2)pO(CH2)mO-alquilo (C1-C4), o (CH2)pO(CH2)mO(cH2)mO-alquilo (C1-C4). En ciertas otras realizaciones, Ra y Rb, juntos con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos, forman un heterociclo seleccionado entre

imagen10

C4).

En ciertas realizaciones, en donde

representa un enlace sencillo. En ciertas otras realizaciones, en donde

representa un enlace doble.

En otro aspecto, la presente invencion proporciona un compuesto de formulas (IIa)-(Va):

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cada R5 es independientemente:

H;

alquilo (Ci-Ca), opcionalmente sustituido por uno o mas grupos R6 que pueden ser iguales o diferentes;

alquenilo (C2-Ca), opcionalmente sustituido por uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquilo (Ci-Ca), arilo (por ejemplo, fenilo), (CH2)pORa, O(CH2)mOH, O(CH2)mO(CH2)mOH, O(CH2)mNRARB, O(CH2)mO(CH2)mNRARB,

(CH2)pNRaRb, (CH2)pNRo(CH2)mNRARB, (CH2)pNRo(CH2)mNRc(CH2)mNRARB, (CH2)pC(=0)NRaRb, (CH2)pC(=0)ORa;

O(CH2)mO(CH2)mNRARB, NRo(CH2)mNRARB, o NRo(CH2)mNRo(CH2)mNRARB, en donde dicho arilo o fenilo esta opcionalmente sustituido por uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquilo (Ci-Ca), (CH2)pORa, (CH2)pNRaRb, (CH2)pC(=0)NRaRb y (CH2)pC(=O)ORA;

cada aparicion de Ra y Rb es independientemente:

hidrogeno;

cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido con alquilo (Ci-Ca);

o Ra y Rb, juntos con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos, forman un anillo heterodclico saturado o insaturado que contiene de tres a siete atomos en el anillo, cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroatomo seleccionado entre el grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por de uno a cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, fenilo y bencilo;

cada aparicion de Rc es independientemente hidrogeno o alquilo (Ci-Ca);

cada aparicion de Rd es independientemente halogeno, hidroxi, O-alquilo (Ci-C4), C(=O)-alquilo (Ci-C4), C(=O)O- alquilo (Ci-C4);

cada p es independientemente un numero entero de 0, i, 2, 3, 4, o 5; y cada una de m, n y q es independientemente un numero entero de i, 2, 3, 4 o 5.

En ciertas realizaciones, el compuesto de formula I tiene las estructuras de formulas (II) a (V):

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5 representa un enlace sencillo o enlace doble; cada W es independientemente O o S; cada R3 es independientemente

■4 N

R*

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n N( I

X R*

N IT

cada R5 es independientemente:

H;

alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido por uno o mas grupos R6 que pueden ser iguales o diferentes;

alquenilo (C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquilo (C1-C6), arilo (por ejemplo, fenilo), (CH2)pORa, O(CH2)mOH, O(CH2)mO(CH2)mOH, O(CH2)mNRARB, O(CH2)mO(CH2)mNRARB, (CH2)pNRaRb, (CH2)pNRc(CH2)mNRARB,

(CH2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB, (CH2)pC(=0)NRaRb, (CH2)pC(=O)ORA;

o

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alquinilo (C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino;

fenilo o CH2-fenilo, opcionalmente sustituido por uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquilo (C1-C6), (CH2)pORa, (Ch2)pNRaRb, (CH2)pC(=0)NRaRb, (CH2)pC(=O)ORA;

cada aparicion de R6 es independientemente halogeno, hidroxi, arilo (por ejemplo, fenilo), S-alquilo (C1-C6), SRa, ORa, O(CH2)mORA, O(CH2)mO(CH2)mORA, C(=0)ORa, C(=0)NRaRb, NRaRb, O(CH2)mNRARB,

O(CH2)mO(CH2)mNRARB, NRc(CH2)mNRARB, o NRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB, en donde dicho arilo o fenilo esta opcionalmente sustituido por uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquilo (C1-C6), (CH2)pORA, (CH2)pNRaRb, (CH2)pC(=0)NRaRb y (CH2)pC(=O)ORA;

cada aparicion de Ra y Rb es independientemente:

hidrogeno;

alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido por uno o mas grupos Rd que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6);

cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6);

fenilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, -O-alquilo (C1-C6), -C(=O)O-alquilo (C1-C6), amino, alquilamino y dialquilamino;

cada aparicion de Rc es independientemente hidrogeno o alquilo (C1-C6);

cada aparicion de Rd es independientemente halogeno, hidroxi, O-alquilo (C1-C4), C(=O)-alquilo (C1-C4), C(=O)O- alquilo (C1-C4);

cada p es independientemente un numero entero de 0, 1,2, 3, 4, o 5; y cada una de m, n y q es independientemente un numero entero de 1,2, 3, 4 o 5.

En ciertas realizaciones, q es 1. En ciertas otras realizaciones, q es 2.

En ciertas realizaciones, W es S. En ciertas otras realizaciones, W es O.

En ciertas realizaciones, R3 es alquilo (C1-C6). En ciertas otras realizaciones, R3 es NRcCH2(CH2)pNRaRb.

En ciertas realizaciones, R5 es H, alquilo (c1-c6), alquenilo (c2-c6), fenilo, bencilo, cH2-S-alquilo (c1-c6), cH2-O- alquilo (c1-c6), (c2-c6)ORa, monoalquilamina (c1-c6), dialquilamina (c1-c6), o amina dclica (c1-c6), en el cual dicho fenilo o bencilo es opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados entre alquilo (c1-c4), alcoxi (c1-c4), y halogeno; y Ra es H, alquilo (c1-c6), fenilo, cH2-fenilo, alquilo (c1-c6) OH, (cH2)pO(cH2)mOH, (cH2)pO(cH2)mO(cH2)mOH, alquilo (crc6)-O-alquilo (c1-c4), (cH2)pO(cH2)mO-alquilo (c1-c4), o

(cH2)pO(cH2)mO(cH2)mO-alquilo (c1-c4); p es un numero entero de 0, 1, 2, 3, 4, o 5; y m es un numero entero de 1, 2, 3, 4 o 5.

En ciertas otras realizaciones, R5 es H, alquilo (c1-c4), alquenilo (c2-c4), fenilo, bencilo, cH2-S-alquilo (c1-c4), cH2- O-alquilo (c1-c4), (cH2)2OH, o (cH2)2O-alquilo (c1-c4). En ciertas realizaciones, R5 es H. En ciertas otras realizaciones, R5 es metilo.

En ciertas realizaciones, cada aparicion de Ra y Rb es independientemente H, alquilo (Ci-Ca), fenilo, CH2-fenilo, alquilo (Ci-Ca)OH, (CH2)pO(CH2)mOH, o (CH2)pO(CH2)mO(CH2)mOH, alquilo (Ci-Ca)-O-alquilo (C1-C4),

(CH2)pO(CH2)mO-alquilo (C1-C4), o (cH2)pO(CH2)mO(CH2)mO-alquilo (C1-C4). En ciertas otras realizaciones, cada aparicion de Ra y Rb es independientemente H o alquilo (Ci-Ca). En incluso otras realizaciones, Ra y Rb, juntos con 5 el atomo de nitrogeno al cual estan unidos, forman a heterociclo seleccionado entre

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En un aspecto, la presente divulgacion (compuestos adicionales a los reivindicados se pueden describir en este documento) proporciona un compuesto seleccionado entre los siguientes:

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W=O, S, N-H, y N-Ra

R3 = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph

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n = 2, 3, 4, 5, 6 15 m = 1, 2, 3, 4, 5, 6 p = 1, 2, 3, 4, 5, 6

Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph

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Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph

5

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W=O, S, N-H, o N-Ra

R3 = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph

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n = 2, 3, 4, 5, 6 m = 1, 2, 3, 4, 5, 6 10 p = 1, 2, 3, 4, 5, 6

Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph

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Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph

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R5 = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph

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Rd = Ra, ORa, R3

Re = H, Me, Et, ORa, R3, CH2ORa, CH2CH2ORa,

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10 Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph

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W=O, S, N-H, o N-Ra n=1, 2, 3, 4, 5, 6

Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, C^CMea, Ph, CH2Ph

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Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, C^CMea, Ph, CH2Ph

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W=O, S, N-H, o N-Ra

Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph

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W=O, S, N-H, o N-Ra n=1, 2, 3, 4, 5, 6

Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph

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W=O, S, N-H, o N-Ra n=1, 2, 3, 4, 5, 6

Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, C^CMea, Ph, CH2Ph

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5 Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, C^CMea, Ph, CH2Ph

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W=O, S, N-H, o N-Ra

Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMea, Ph, CH2Ph Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMea, Ph, CH2Ph

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W=O, S, N-H, o N-Ra n = 1, 2, 3, 4, 5, 6

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Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, C^CMea, Ph, CH2Ph

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W=O, S, N-H, o N-Ra

Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph

Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph

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5 W=O, S, N-H, o N-Ra n=1, 2, 3, 4, 5, 6

Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph

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Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph

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Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph

Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph

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W=O, S, N-H, o N-Ra n=1, 2, 3, 4, 5, 6

Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph

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Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph

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W=O, S, N-H, o N-Ra

Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph

Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph

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Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph

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Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph

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W=O, S, N-H, o N-Ra

5 Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph

Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph

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W=O, S, N-H, o N-Ra n=1, 2, 3, 4, 5, 6

Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, C^CMea, Ph, CH2Ph

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5 Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, C^CMea, Ph, CH2Ph

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W=O, S, N-H, o N-Ra

Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMea, Ph, CH2Ph

Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMea, Ph, CH2Ph

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W=O, S, N-H, o N-Ra n = 1, 2, 3, 4, 5, 6

Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, C^CMea, Ph, CH2Ph Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, C^CMea, Ph, CH2Ph

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W=O, S, N-H, o N-Ra

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n=1, 2, 3, 4, 5, 6

5 Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, C^CMea, Ph, CH2Ph

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Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph

Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph

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W=O, S, N-H, o N-Ra n=1, 2, 3, 4, 5, 6

Ra = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph

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Rb = H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph

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W=O, S, N-H, o N-Ra

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W=O, S, N-H, o N-Ra

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o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

En un aspecto adicional, la presente invencion proporciona un compuesto como se describe en los ejemplos. En ciertas realizaciones, el compuesto se selecciona entre: [(S)-(2-(N,N-Dietilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(N-Etil-N-isopropilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(N-Isobutilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(N-Etil-N-Isobutilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(N-Isobutil-N-metilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(N-Neopentilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(N-Metil-N-Neopentilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(N-Etil-N-neopentilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(N-Piperidinil)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(N-Morfolino)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(N-Tiomorfolino)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(4-Metil-N-piperazinil)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(3-(N,N-Dietilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(3-(N-Etil-N-isopropilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(3-(N-Neopentilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(3-(N-Pirrolidinil)propiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(3-(N-Piperidinil)propiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(3-(N-Morfolino)propiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(3-(N-Tiomorfolino)propiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(3-(4-Metil-N-piperazinil)propiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

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[(S)-(4-(N,N-Dietilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

[(S)-(4-(N-Etil-N-isopropilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

[(S)-(4-(N-Isobutilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

[(S)-(4-(N-Isobutil-N-metilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

[(S)-(4-(N-Etil-N-isobutilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

[(S)-(4-(N-Neopentilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

[(S)-(4-(N-Metil-N-neopentilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

[(S)-(4-(N-Piperidinil)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

[(S)-(4-(N-Morfolino)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

[(S)-(4-(N-Tiomorfolino)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

[(S)-(4-(4-Metil-N-piperazinil)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

[(R)-(3-(N-Morfolino)propoxi)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

[(S)-(2-(N,N-Dietilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

[(S)-(2-(N-Pirrolidinil)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

[(S)-(3-(N,N-Dimetilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

[(S)-(3-(N,N-Dietilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

[(S)-(3-(N-Piperidinil)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

[(S)-(4-(N-Piperidinil)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

[(R)-(2-(N,N-Dietilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, y

[(R)-(3-(N,N-Dietilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina.

En otro aspecto, la presente invencion proporciona una composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto descrito en este documento y un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable.

Metodos de Preparacion

En ciertas realizaciones, el compuesto de formulas (I) y (II) se puede preparar tratando ciclosporina A o un analogo de la misma con una base (por ejemplo, LDA) para formar un enolato de sarcosina en la posicion 3, y despues CO2 gaseoso se introduce para producir acido carboxflico-3-ciclosporina. Despues de la formacion de su correspondiente ester metflico y reduccion de la cadena lateral de ester metflico a alcohol, se puede producir su mesilato o cloruro por tratamiento con MsCl en solucion de diclorometano. Tanto el mesilato como el cloruro se pueden convertir en metileno sobre la sarcosina por tratamiento con una base (por ejemplo, NaH). Cuando se utiliza nucleo electrofilo de azufre para la reaccion de adicion 1,4 sobre el grupo metileno, la cadena eter de metileno-azufre con conformacion S, se puede formar sobre la sarcosina de la posicion 3 como nuevos derivados de la ciclosporina antiviral. Por ejemplo:

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En ciertas realizaciones, el alcohol resultante anterior se puede convertir en su cadena lateral de eter de ox^geno de metileno para formar nuevos derivados de ciclosporina antivirales. Por ejemplo:

Esquema 2

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En los esquemas 1-2 anteriores, los sfmbolos tienen el mismo significado que se define en las reivindicaciones y en toda la memoria descriptiva, a menos que se indique lo contrario.

En ciertas otras realizaciones, el compuesto de formula (IIa) o (IIIa) se puede obtener de acuerdo con los procedimientos descritos en este documento.

10 Composiciones Farmaceuticas

Esta invencion tambien proporciona una composicion farmaceutica que comprende al menos uno de los compuestos como se describe en este documento o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos y un portador farmaceuticamente aceptable.

La expresion "portador farmaceuticamente aceptable" como se utiliza en este documento significa un material, 15 composicion o vetnculo farmaceuticamente aceptable, tal como un agente de carga, diluyente, excipiente, solvente o material encapsulante lfquido o solido, implicado en el soporte o transporte del agente farmaceutico en cuestion a partir de un organo, o parte del cuerpo, a otro organo, o parte del cuerpo. Cada portador debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulacion y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmaceuticamente aceptables incluyen: azucares, tales

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como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidon de ir^z y almidon de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodon, aceite de cartamo, aceite de sesamo, aceite de oliva, aceite de mafz y aceite de soja; glicoles, tales como butilenglicol; polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; esteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes reguladores, tales como hidroxido de magnesio e hidroxido de aluminio; acido algmico; agua libre de pirogenos; solucion salina isotonica; solucion de Ringer; alcohol etflico; soluciones reguladoras de fosfato; y otras sustancias compatibles no toxicas empleadas en formulaciones farmaceuticas

Como se ha expuesto anteriormente, se pueden proporcionar ciertas realizaciones de los presentes agentes farmaceuticos en forma de sales farmaceuticamente aceptables. El termino "sal farmaceuticamente aceptable", a este respecto, se refiere a las sales de adicion de acidos inorganicas y organicas relativamente no toxicas de los compuestos de la presente invencion. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificacion final de los compuestos de la invencion, o haciendo reaccionar por separado un compuesto purificado de la invencion en su forma de base libre con un acido organico o inorganico apropiado y aislando la sal formada de este modo. Las sales representativas incluyen la sal bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato y similares. (Vease, por ejemplo, Berge et al., (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19).

Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos en cuestion incluyen las sales no toxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario de los compuestos, por ejemplo, de acidos organicos o inorganicos no toxicos. Por ejemplo, tales sales no toxicas convencionales incluyen las derivadas de acidos inorganicos tales como clorhidrato, bromtudrico, sulfurico, sulfamico, fosforico, mtrico y similares; y las sales preparadas a partir de acidos organicos tales como acetico, butionico, succmico, glicolico, estearico, lactico, malico, tartarico, cftrico, ascorbico, palmttico, maleico, hidroximaleico, fenilacetico, glutamico, benzoico, salidlico, sulfamlico, 2-acetoxibenzoico, fumarico, toluenosulfonico, metanosulfonico, etano disulfonico, oxalico, isotionico y similares.

En otros casos, los compuestos de la presente invencion pueden contener uno o mas grupos funcionales acidos y, de este modo, son capaces de formar sales farmaceuticamente aceptables con bases farmaceuticamente aceptables. El termino "sales farmaceuticamente aceptables" en estos casos se refiere a las sales de adicion de bases inorganicas y organicas relativamente no toxicas de los compuestos de la presente invencion. Estas sales se pueden preparar asimismo in situ durante el aislamiento y purificacion final de los compuestos, o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de acido libre con una base apropiada, tal como el hidroxido, carbonato o bicarbonato de un cation metalico farmaceuticamente aceptable, con amomaco, o con una amina organica, primaria, secundaria o terciaria farmaceuticamente aceptable. Las sales alcalinas o alcalinoterreas representativas incluyen las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares. Aminas organicas representativas utiles para la formacion de sales de adicion de bases incluyen etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares. (Vease, por ejemplo, Berge et al., Supra)

Los agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como el laurilsulfato de sodio, el estearato de magnesio y el copolfmero de oxido de polietileno-oxido de polibutileno, asf como agentes colorantes, agentes de liberacion, agentes de revestimiento, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes tambien pueden estar presentes en las composiciones.

Las formulaciones de la presente invencion incluyen aquellas apropiadas para administracion oral, nasal, topica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de dosificacion unitaria y se pueden preparar por cualquier metodo bien conocido en la tecnica farmaceutica. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material portador para producir una forma de dosificacion unica variara dependiendo del huesped que se este tratando y del modo particular de administracion. La cantidad de ingrediente activo, que se puede combinar con un material portador para producir una forma de dosificacion unica, sera generalmente la cantidad del compuesto que produce un efecto terapeutico. Generalmente, de 100%, esta cantidad variara desde aproximadamente 1% a aproximadamente 99% del ingrediente activo, preferiblemente desde aproximadamente 5% a aproximadamente 70%, mas preferiblemente desde aproximadamente 10% a aproximadamente 30%.

Los metodos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de poner en asociacion un compuesto de la presente invencion con el portador y, opcionalmente, uno o mas ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociacion de forma uniforme e mtima un compuesto de la presente invencion con portadores lfquidos, o portadores solidos finamente divididos, o ambos, y luego, si es necesario, formando el producto.

Las formulaciones de la invencion apropiadas para administracion oral pueden estar en forma de capsulas, sellos, pfldoras, comprimidos, comprimidos para deshacer en la boca (utilizando una base aromatizada, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto), polvos, granulos o como una solucion o un suspension en un lfquido acuoso o no

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acuoso, o como una emulsion Ifquida de aceite en agua o agua en aceite, o como un elixir o jarabe, o como pastillas (utilizando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia) y/o como lavados bucales y similares, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invencion como un ingrediente activo. Un compuesto de la presente invencion tambien se puede administrar como un bolo, un electuario o una pasta.

En las formas de dosificacion solidas de la invencion para administracion oral (capsulas, comprimidos, pastillas, grageas, polvos, granulos y similares), el ingrediente activo se mezcla con uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicalcio y/o cualquiera de los siguientes: agentes de carga o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o acido silfcico; ligantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o acacia; humectantes, tales como glicerol; agentes desintegrantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidon de patata o tapioca, acido algmico, ciertos silicatos, carbonato de sodio y glicolato de almidon de sodio; agentes retardantes de la solucion, tales como parafina; aceleradores de la absorcion, tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetilico, monoestearato de glicerol y copolfmero de oxido de polietileno-oxido de polibutileno; absorbentes, tales como caolm y arcilla de bentonita; lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles solidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos; y agentes colorantes. En el caso de capsulas, comprimidos y pastillas, las composiciones farmaceuticas tambien pueden comprender agentes reguladores. Tambien se pueden emplear composiciones solidas de un tipo similar como cargas en capsulas de gelatina blandas y duras utilizando excipientes tales como lactosa o azucares de leche, asf como polietilenglicoles de alto peso molecular y similar.

Se puede preparar un comprimido por compresion o moldeo, opcionalmente con uno o mas ingredientes accesorios. Los comprimidos por compresion se pueden preparar utilizando un aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxibutilmetil celulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, desintegrante (por ejemplo, glicolato de almidon de sodio o carboximetil celulosa reticulada), agente con actividad de superficie o dispersante. Los comprimidos por moldeado se pueden fabricar moldeando en una maquina apropiada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente lfquido inerte.

Los comprimidos y otras formas de dosificacion solidas de las composiciones farmaceuticas de la presente invencion, tales como grageas, capsulas, pfldoras y granulos, pueden opcionalmente ser marcados o preparados con recubrimientos y envolturas, tales como recubrimientos entericos y otros recubrimientos bien conocidos en la tecnica de formulacion farmaceutica. Tambien se pueden formular de manera que proporcionen una liberacion lenta o controlada del ingrediente activo en la misma utilizando, por ejemplo, hidroxibutilmetilcelulosa en diversas posiciones para proporcionar el perfil de liberacion deseado, otras matrices polimericas, liposomas y/o microesferas. Se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtracion a traves de un filtro de retencion de bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones solidas esteriles, que se pueden disolver en agua esteril o algun otro medio inyectable esteril inmediatamente antes de su uso. Estas composiciones tambien pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden ser de una composicion que liberen el ingrediente o ingredientes activos solamente, o preferentemente, en una cierta porcion del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de manera retardada. Ejemplos son composiciones de incrustacion, que se pueden utilizar incluyen sustancias polimericas y ceras. El ingrediente activo tambien puede estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o mas de los excipientes descritos anteriormente.

Las formas de dosificacion lfquidas para la administracion oral de los compuestos de la invencion incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables. Ademas del ingrediente activo, las formas de dosificacion lfquidas pueden contener diluyentes inertes comunmente utilizados en la tecnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etflico, alcohol isobutflico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bendlico, benzoato de bencilo, butilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular aceites de semilla de algodon, mam, mafz, germen, oliva, ricino y sesamo), glicerol, alcohol tetrahidrofunlico, polietilenglicoles y esteres de acidos grasos de sorbitano, y mezclas de los mismos. Adicionalmente, se pueden utilizar ciclodextrinas, por ejemplo, hidroxibutil-beta-ciclodextrina, para solubilizar compuestos.

Ademas de los diluyentes inertes, las composiciones orales tambien pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspension, agentes edulcorantes, aromatizantes, colorantes, perfumantes y conservantes.

Las suspensiones, ademas de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspension como, por ejemplo, alcoholes de isoestearilo etoxilado, esteres de polioxietilen sorbitol y sorbitan, celulosa microcristalina, metahidroxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto y mezclas de los mismos.

Las formulaciones de las composiciones farmaceuticas de la invencion para administracion rectal o vaginal se pueden presentar como un supositorio, que se puede preparar mezclando uno o mas compuestos de la invencion con uno o mas excipientes o portadores no irritantes apropiados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera de supositorio o un salicilato y que es solido a temperatura ambiente, pero lfquido a

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temperatura corporal y, por lo tanto, se fundira en el recto o cavidad vaginal y liberara los agentes farmaceuticos activos de la invencion.

Las formulaciones de la presente invencion que son apropiadas para la administracion vaginal tambien incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverizacion que contienen tales portadores que se conocen en la tecnica para ser apropiados.

Las formas de dosificacion para la administracion topica o transdermica de un compuesto de esta invencion incluyen polvos, pulverizaciones, unguentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. El compuesto activo se puede mezclar en condiciones esteriles con un portador farmaceuticamente aceptable, y con cualesquiera conservantes, soluciones reguladoras, o propelentes que puedan ser requeridos.

Los unguentos, pastas, cremas y geles pueden contener, ademas de un compuesto activo de esta invencion, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidon, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, acido silfcico, talco y oxido de zinc, o mezclas de los mismos.

Los polvos y pulverizadores pueden contener, ademas de un compuesto de esta invencion, excipientes tales como lactosa, talco, acido silfcico, hidroxido de aluminio, silicatos de calcio y poliamida en polvo, o mezclas de estas sustancias. Los pulverizadores pueden contener adicionalmente propelentes habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volatiles no sustituidos, tales como butano y butano.

Los parches transdermicos tienen la ventaja anadida de proporcionar suministro controlado de un compuesto de la presente invencion al cuerpo. Tales formas de dosificacion se pueden preparar disolviendo o dispersando los agentes farmaceuticos en el medio buter. Tambien se pueden utilizar potenciadores de la absorcion para aumentar el flujo de los agentes farmaceuticos de la invencion a traves de la piel. La velocidad de dicho flujo se puede controlar, ya sea proporcionando una membrana de control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimerica o gel.

Tambien se contemplan formulaciones oftalmicas, unguentos oculares, polvos, soluciones y similares, como estando dentro del alcance de esta invencion.

Las composiciones farmaceuticas de esta invencion apropiadas para administracion parenteral comprenden uno o mas compuestos de la invencion en combinacion con una o mas soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones isotonicas, o polvos esteriles, farmaceuticamente aceptables que se pueden reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables esteriles justo antes de su uso, que pueden contener antioxidantes, soluciones reguladoras, bacteriostaticos, solutos que hacen que la formulacion sea isotonica con la sangre del receptor deseado o agentes de suspension o espesantes.

En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto de un farmaco, es deseable retrasar la absorcion del farmaco de la inyeccion subcutanea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspension lfquida de material cristalino o amorfo que tiene poca solubilidad en agua. La velocidad de absorcion del farmaco depende entonces de su velocidad de disolucion, la cual, a su vez, puede depender del tamano del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorcion retardada de una forma de farmaco administrada parenteralmente se lleva a cabo disolviendo o suspendiendo el farmaco en un vetuculo de aceite. Una estrategia para inyecciones de deposito incluye el uso de copolfmeros de oxido de polietileno-oxido de polibutileno en donde el vetuculo es fluido a temperatura ambiente y se solidifica a temperatura corporal.

Las formas de deposito inyectables se preparan formando matrices de microencapsulacion de los compuestos en cuestion en polfmeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la relacion del farmaco con el polfmero, y la naturaleza del polfmero particular empleado, la velocidad de liberacion del farmaco puede ser controlada. Ejemplos de otros poifmeros biodegradables incluyen poli (ortoesteres) y poli (antudridos). Las formulaciones inyectables de deposito tambien se preparan atrapando el farmaco en liposomas o microemulsiones, que son compatibles con el tejido corporal.

Cuando los compuestos de la presente invencion se administran como productos farmaceuticos, a seres humanos y animales, se pueden administrar per se o como una composicion farmaceutica que contiene, por ejemplo, 0.1% a 99.5% (mas preferiblemente, 0.5% a 90%) de ingrediente activo en combinacion con un portador farmaceuticamente aceptable.

Los compuestos y composiciones farmaceuticas de la presente invencion se pueden emplear en terapias de combinacion, es decir, los compuestos y composiciones farmaceuticas se pueden administrar simultaneamente con, antes o despues de, uno o mas otros agentes terapeuticos o procedimientos medicos deseados. La combinacion particular de terapias (agentes terapeuticos o procedimientos) para emplear en un regimen de combinacion tendra en cuenta la compatibilidad de los agentes terapeuticos y/o procedimientos deseados y el efecto terapeutico deseado que se ha de conseguir. Tambien se apreciara que las terapias empleadas pueden conseguir un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, el compuesto de la presente invencion se puede administrar

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simultaneamente con otro agente anti-HCV), o pueden conseguir diferentes efectos (por ejemplo, control de cualquier efecto adverso).

Los compuestos de la invencion se pueden administrar por v^a intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutanea, topica, oral o por otros medios aceptables. Los compuestos se pueden utilizar para tratar afecciones artnticas en mairnferos (esto es, seres humanos, ganado y animales domesticos), pajaros, lagartos y cualquier otro organismo que pueda tolerar los compuestos.

La invencion tambien proporciona un envase o kit farmaceutico que comprende uno o mas recipientes rellenos con uno o mas de los ingredientes de las composiciones farmaceuticas de la invencion. Opcionalmente asociado con dicho(s) contenedor(es) puede ser un aviso en la forma prescrita por un organismo gubernamental que regula la fabricacion, uso o venta de productos farmaceuticos o biologicos, que refleja la aprobacion por el organismo de fabricacion, uso o venta para administracion humana.

Los ejemplos representativos que siguen estan destinados a ayudar a ilustrar la invencion, y no pretenden ni deben ser interpretados para limitar el alcance de la invencion. De hecho, varias modificaciones de la invencion y muchas realizaciones adicionales de la misma, ademas de las mostradas y descritas en este documento, resultaran evidentes para los expertos en el arte desde el contenido completo de este documento, incluyendo los ejemplos que siguen y las referencias a las publicaciones cientfficas y de patentes citadas en este documento. Los siguientes ejemplos contienen informacion adicional importante, ejemplos y grnas que se pueden adaptar a la practica de esta invencion en sus diversas realizaciones.

Ejemplos

Ejemplo 1-(este ejemplo se refiere a la smtesis del intermedio) [a-Metoxicarbonil-Sar]-3-ciclosporina

imagen72

Se disolvio [a-Carboxi-sar]-3-ciclosporina (5.00 g, 4.01 mmol) en 30 mL N,N-dimetilformamida. Se adicionaron yodometano (2.85 g, 20.10 mmol) y carbonato de potasio (1.38 g, 10.00 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente, durante 2 horas. A continuacion, se adicionaron 60 mL de acetato de etilo y 60 mL de agua y la mezcla se separo. La capa de acetato de etilo se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida para dar 5.32 g del producto en bruto, que se utilizo directamente para la siguiente etapa sin purificacion (rendimiento: ~100%) [Formula molecular: C64H113N11O14; Masa exacta: 1259.85; MS (m/z): 1260.7 (M+1)+, 1282.7 (M+Na)+; TLC Rf 0.55 (diclorometano/metanol = 9/1)].

Ejemplo 2-(este ejemplo se refiere a la smtesis del intermedio) [(R)-a-Hidroximetil-Sar]-3-ciclosporina

imagen73

Se disolvio [a-Metoxicarbonil-Sar]-3-ciclosporina (2.00 g, 1.59 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL). Se adicionaron en porciones cloruro de cesio (1.33 g) y borohidruro de sodio (0.60 g, 15.89 mmol). Se adicionaron gota a gota 30 mL de metanol a la mezcla, durante 2 horas. Despues de la adicion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 la noche. A continuacion, la mayona del solvente se evaporo bajo presion reducida. Se adicionaron acetato de etilo (50 mL) y agua (50 mL). La capa de acetato de etilo se separo y se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida para dar 1.99 g del producto en bruto, que se purifico, mediante una columna de silica gel con diclorometano/metanol (desde 100:0 a 95:5) para dar el 1.50 g de producto puro (rendimiento: 76%) [Formula molecular: C63H113N11O13; Masa exacta: 1231.85; MS (m/z): 1232.7 (M+1)+, 1254.7 10 (M+Na)+].

Ejemplo 3-(este ejemplo se refiere a la smtesis del intermedio)

[a-Metilmetanosulfonato-Sar]-3-ciclosporina

imagen74

A una solucion de [a-hidroximetil-Sar]-3-ciclosporina (30 mg, 0.024 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) a 0°C, se le 15 adicionaron trietilamina (52.8 |iL, 0.38 mmol), y cloruro de metanosulfonilo (23 mg, 0.20 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente, durante dos horas. A continuacion, la mezcla de reaccion se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida para dar 33 mg del producto en bruto, que se utilizo directamente en la siguiente etapa de reaccion sin purificacion adicional [Formula molecular: C64H115N11O15S; Masa exacta: 1309.83; MS (m/z): 1310.7 (M+1)+].

20 Ejemplo 4-(este ejemplo se refiere a la smtesis del intermedio)

[a-Clorometil-Sar]-3-ciclosporina

imagen75

A una solucion de [a-hidroximetil-Sar]-3-ciclosporina (30 mg, 0.024 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) a 0°C se le adicionaron trietilamina (52.8 |iL, 0.384 mmol, 16 equivalentes) y cloruro de metanosulfonilo (23 mg, 0.20 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. A continuacion, la mezcla de reaccion se lavo con 5 salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida para dar 30 mg del producto en bruto, que se utilizo directamente en la siguiente etapa de reaccion sin purificacion adicional [Formula molecular: CaaHi^ClNiiO^; Masa exacta: 1249.82; MS (m/z): 1250.7 (M+1)+, 1272.9 (M+Na)+].

Ejemplo 5-(este ejemplo se refiere a la smtesis del intermedio)

[a-Metileno-Sar]-3-ciclosporina

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imagen76

A una solucion de ya sea [a-metanosulfonatometil-Sar]-3-ciclosporina (33 mg, 0.025 mmol) o [a-clorometil-Sar]-3- ciclosporina (30 mg, 0.025 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) se le adiciono hidruro de sodio (15.3 mg, 60% en aceite, 0.38 mmol, 10 equivalentes) a 0°C. La mezcla se agito a 0°C, durante una hora y a continuacion, se calento a temperatura ambiente, durante 30 minutos. Despues de la eliminacion del solvente, el residuo se disolvio en 20 mL 15 de diclorometano. La capa de diclorometano se lavo con acido clorhndrico 1N, solucion saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa sobre silica gel utilizando diclorometileno/metanol (20/1) para dar 16 mg del producto (rendimiento: 54%) [Formula molecular: C63H111N11O12; Masa exacta: 1213.84; MS (m/z): 1214.7 (M+1)+, 1236.7 (M+Na)+; TLC Rf: 0.55 (acetato de etilo/metanol = 20/1); HPLC RT: 7.0 min. (columna de fase reversa C8: 150 mm; acetonitrilo/agua 20 (acido trifluoroacetico al 0.05%); temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 6

[(S)-(2-(N,N-Dimetilamino)etiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina (Isomero B) y [(R)-(2-(N,N-Dimetilamino)etiltio)metil-Sar]-3- ciclosporina (Isomero A)

imagen77

— Ki—IL

I Th LH f,H

ri- °

1 i ii

o"C7T^°

H H G::;;H|i N |,0 ■ Mass exacts: 1213.-61! Peso molecular: 1214.62

-LIS 6 I *.

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I Ml 11 ! 11 W

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C|:. H iJjN

Masa exacts: 1316.9 Peso molecular: 1319.62

H

-N-C 11 Q

C-O

N-

II

Isomero A

TEA

HS CjHnNS

Masa exacts: 105.061 Peso molecular: 105.202

"V l"|f "V* <H I

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OH | O H

-H-C-^N-C-r-N-C-r-N-C ' H H TH oTJt 3

C*?HiK.N|.Oi..5 ^

Mass exacts: 1316.9 Peso molecular: 1319.62

(3) S C-O

I

N —

jej-

Isomero B

A una solucion de [a-metileno-Sar]-3-ciclosporina (0.60 g, 0.50 mmol) y 2-(dimetilamino)etanotiol (0.63 g, 6.00 mmol) en metanol (20 mL) se le adiciono trietilamina (0.82 mL, 6.0 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. Despues de la eliminacion del solvente, el residuo se sometio a cromatograffa utilizando 5 metileno/metanol como eluyente para dar 0.35 g de (R)-2-(N,N-dimetilamino)etiltiometil-Sar]-3-ciclosporina (isomero A) y 0.20 g de [(S)-2-(N,N-dimetilamino)etiltiometil-Sar]-3-ciclosporina (isomero B) [Formula molecular: C67H122N12O12S; Masa exacta: 1218.9; MS (m/z): 1319.80 (M+1)+; tLc Rf: 0.20 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC RT: 12.55 min. (isomero A) y 13.22 min. (isomero B) (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/agua (acido trifluoroacetico al 0.05%); temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

10 Ejemplo 7

[(S)-(2-(N,N-Dietilamino)etiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina (Isomero B) y [(R)-(2-(N,N-Dietilamino)etiltio)metil-Sar]-3- ciclosporina (Isomero A)

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imagen78

TEA

CO

M-C

-p- N-C-JT- n-C -IT- M

Masa exacts: 133.093

Peso mo ecu an 133.255

C.aH

iN,iO

Mas a exacta: 1213. S4

Peso mo ecu an 1214.62

N —

_■—r— N—C—t—I

XH

■H H ■ H O

7T

li

jk: N ijO yS

somero A

somero B

a=g exacta: 346.93

Masa exacta: 1 346.93

Peso mo ecu ar: 1347.BS

Peso molecular: 1 347.BB

A una solucion de [a-metileno-Sar]-3-ciclosporina (0.31 g, 0.25 mmol) y 2-dietilaminoetanotiol (0.40 g, 3.00 mmol) en metanol (10 mL) se le adiciono trietilamina (0.41 mL, 3.00 mmol, 12 equivalentes). La mezcla de reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. Despues de la eliminacion del solvente, el residuo se sometio a cromatograffa utilizando metileno/metanol como eluyente para producir 0.20 g de [(R)-2-(N,N-Dietilamino)etiltiometil- Sar]-3-ciclosporina (isomero A) y 0.08 g de [(S)-2-(N,N-Dietilamino)etiltiometil-Sar]-3-ciclosporina (isomero B) [Formula molecular: C69H126N12O12S; Masa exacta: 1346.93; MS (m/z): 1347.80 (M+1)+; TLC Rf: 0.23 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC RT: 13.37 min. (isomero A) y 13.91 min. (isomero B) (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/agua (acido trifluoroacetico al 0.05%); temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 8

[(R)-(2-(N,N-Dietilamino)etoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

imagen79

A una solucion de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-ciclosporina (0.36 g, 0.29 mmol) en benceno (30 mL) se le adicionaron una solucion de hidroxido de sodio (1.20 g, 30 mmol) en agua (2 mL), bromhidrato de 2-bromo-N,N-dietiletilamina (3.80 g, 14.56 mmol) y bromuro de tetra-n-butilamonio (0.20 g, 0.62 mmol). La mezcla de reaccion se agito a 30°C, durante 20 horas. Despues de diluir con agua helada, la mezcla se separo. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (30 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa (diclorometano/metanol = 96/4) para dar 210 mg del producto [Formula molecular: C69H126N12O13; Masa exacta: 1330.96; MS (m/z): 1331.71(M+1)+; TLC Rf: 0.38 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC RT: 14.12 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

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Ejemplo 9

[(R) -a-(tert-Butoxicarbonilmetoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

imagen80

A una solucion de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-ciclosporina (0.50 g, 0.41 mmol) en benceno (30 mL) se le adicionaron una solucion de hidroxido de sodio (1.00 g, 25.00 mmol) en agua (1 mL), bromoacetato de t-butilo (3.20 g, 16.41 mmol) y bromuro de tetra-n-butilamonio (0.40 g, 1.24 mmol). La mezcla se agito a temperature ambiente, durante 10 horas. Despues de diluir con agua helada, la mezcla se separo. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (30 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa (hexano/acetona = 2/1) para dar 0.41 g del producto [Formula molecular: C69H123N11O15; Masa exacta: 1345.92; MS (m/z): 1346.61 (M+1)+; TLC Rf: 0.60 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC RT: 18.29 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 10

[(R) -a-(Etoxicarbonilmetoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

imagen81

'OH CdhFBrQj — W—1LC -"eso nolscular: 167 O^C O

NaOH

BujNBr

C ,t N C j. N C -'H H O

CgaHiisNnQis Masa exacta: 1231.65 Pesc molecular: 1232.64

CsjHugN-nQis Masa exacta: 1317.69 Pesc molecular: 1316.73

A una solucion de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-ciclosporina (0.35 g, 0.28 mmol) en benceno (15 mL) se le adicionaron una solucion de hidroxido de sodio (0.60 g, 15.00 mmol) en agua (1 mL), bromoacetato de etilo (1.60 g, 9.58 mmol) y bromuro de tetra n-butilamonio (0.20 g, 0.62 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente, durante 10 horas. Despues de diluir con agua helada, la mezcla se separo. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (15 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa (hexano/acetona = 2/1) para dar 0.31 g del producto [Formula molecular: C67H119N11O15; Masa exacta: 1317.89; MS (m/z): 1318.46 (M+1)+; TLC Rf: 0.55 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC RT: 17.40 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 11

[(R) -a-(Carboximetoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

imagen82

, Vh Ha d*

— m—t—n-w—n-N—— r -m—3— r

-N

0 = C

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-c- 11

o

N C

-C-N—-C

ii I ii

0 1 o

STG-10D

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0"L , t

' H H "H C CbHijsNuOis Masa exacta: 13-5.92 Pasc molecular: 13-S.7B

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‘ TFA Et3SiH

DCM

— M -±—Ci- U-t-r. -

-C-N-

ii

O

.u-rN-^-jrN-u-j-N-c-rrN-u

' H H 'ho Hi - ^ o

CflsHnsNiiOis

Masa exacta: 12B9.S5 Peso molecular: 1250.67

A una solucion de [(R)-a-((tert-butoxicarbonil)metoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina (0.18 g, 0.13 mmol) en diclorometano 5 mL se le adicionaron acido trifuloroacetico (1 mL) y EtsSiH (10 gotas). La mezcla se agito a temperatura ambiente, durante 3 horas y se concentro bajo presion reducida. A continuacion, se le adicionaron diclorometano (10 mL) y 5 agua (10 mL) y se separo la mezcla. La capa de diclorometano se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico mediante cromatograffa C-18 (acetonitrilo/agua) para dar 75 mg del producto [Formula molecular: C65H115N11O15; Masa exacta: 1289.86; MS (m/z): 1290.56 (M+1)+; HPLC RT: 11.03 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/agua (acido trifluoroacetico al 0.05%); temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

10 Ejemplo 12

Sal de sodio de [(R)-a-(Carboximetoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

imagen83

A una solucion de [(R)-a-(carboximetoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina (30 mg, 0.02 mmol) en metanol (1 mL) se le 15 adiciono una solucion de hidroxido de sodio (1.00 mg, 0.02 mmol) en agua (0.5 mL). La mezcla se agito a temperatura ambiente 1 hora y se seco a alto vacfo para dar 28 mg del producto [Formula molecular: C65Hn4NnNaO15; Masa exacta: 1311.84; MS (m/z): 1290.56 (M+1-Na)+; HPLC RT: 10.98 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/agua (acido trifluoroacetico al 0.05%); temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

20 Ejemplo 13

imagen84

X

A"

ci ^ ' C4H1CCIN Peso molecular: 107.5S

' H H “H

CfljiHi 14N10O13

Masa exada: 1230.86 Peso molecular: '28-' .66

NaOH

Me^NOH

N

H H

C37 H122N-12O13 Masa exada: 1302.90 Peso molecular: 1303.79

A una solucion de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-ciclosporina (1.03 g, 0.84 mmol) en benceno (50 mL) se le adicionaron una solucion de hidroxido de sodio (1.34 g, 33.47 mmol) en agua (1.34 mL), hidroxido de tetrametilamonio pentahidrato (3.04 g, 16.73 mmol) y clorhidrato de cloruro 2-dimetilaminoetilo (2.41 g, 16.73 mmol). La mezcla se 5 agito a temperatura ambiente, durante 5 dfas. Solucion saturada de bicarbonato de sodio (100 mL) se adiciono y la mezcla se separo. A continuacion, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 2). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presion reducida. Despues de purificar sobre silica gel, se obtuvieron 303 mg de producto [Formula molecular: C67H122N12O13; Masa exacta: 1302.93; MS (m/z): 1303.70 (M+1)+, 1325.85 (M+Na)+; TLC Rf 0.36 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC RT: 18.19 min. 10 (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 14

[(R)-(2-(N-Morfolino)etoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

imagen85

N

o-c

^C^i-N-C-t-N-C

' H H 1H O

CwHiiaNnOia Masaexada: '281.35 Peso molecular: 1232.94

h* 1: rX 1

-C-N-l: ■■ C N

O H: ° c=o

: LJ f-J —

1 9 - N - C —1: r!U-L

Ci~n^

CfiHi?CINO

C=0 Peso molecular: 149.92 o c

NaOH

Me^NOH

Tf- N_G -tt-N-G —1—N-C—r"N_C bHiiiNuOh

CejH-iiN

Masa exada: 1344.94 Peso moecular: 1345.79

15 A una solucion de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-ciclosporina (0.27 g, 0.22 mmol) en benceno (20 mL) se le adicionaron una solucion de hidroxido de sodio (0.70 g, 17.55 mmol) en agua (0.70 mL), hidroxido de tetrametilamonio pentahidrato (0.80 g, 4.39 mmol) y clorhidrato de cloruro de 2-(4-morfolinil)etilo (0.82 g, 4.39 mmol). La mezcla se agito a 30 hasta 40°C, durante una semana. Se adiciono solucion saturada de bicarbonato de sodio (30 mL) y a continuacion, la mezcla se separo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 mL x 2). Las capas organicas 20 combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presion reducida. Despues de purificar sobre silica gel, se obtuvieron 56 mg del producto [Formula molecular: C69H124N12O14; Masa exacta: 1344.94; MS (m/z): LCMS: 1345.72 (M+1)+, 1367.83 (M+Na)+; TLC Rf 0.50 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC RT: 16.64 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

25 Ejemplo 15

[(R)-(2-(N-Pirrolidinil)etoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

5

10

15

20

25

imagen86

CasHmNnQia Masa exacta: '2'7.S4 Peso molecular:' 218.&"

CeHuCIN Peso molecular: 133.62

NaOH

Me^NOH

OC

C49 HU4IM12O1J

Masa exacta: 1323.94 Peso molecular: 1329.3

3 ^

J |' o

c=o

I

N —

A una solucion de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-ciclosporina (0.320 g, 0.26 mmol) en benceno (20 mL) se le adicionaron una solucion de hidroxido de sodio (0.83 g, 20.80 mmol) en agua (0.85 mL), hidroxido de tetrametilamonio pentahidrato (0.95 g, 5.20 mmol) y clorhidrato de 1-(2-cloroetil)pirrolidina (0.88 g, 5.20 mmol). La mezcla se agito a temperature ambiente, durante un fin de semana. Se adiciono solucion saturada de bicarbonato de sodio (30 mL) y la mezcla se separo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 mL x 2). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presion reducida. Despues de purificar sobre silica gel, se obtuvieron 103 mg del producto [Formula molecular: C69H124N12O13; Masa exacta: 1328.94; MS (m/z): 1329.75 (M+1)+, 1351.82 (M+Na)+; TLC Rf: 0.37 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC RT: 18.94 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 16

[(R)-(2-(N-Piperidinil)etoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

imagen87

H C,HUCIN ' N Peso molecule: 147.65

NaOH

MeiNOH

o’ct«-ctn-'

' H H 1

C®HiisNnOi3 Masa exacta: '23'.35 Peso molecular 1232.64

' H H aH C

CrcHi^sN-jOu

Masa exacia: 1342.96 Peso molecular: 1343.32

A una solucion de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-ciclosporina (0.28 g, 0.22 mmol) en benceno (20 mL) se le adicionaron una solucion de hidroxido de sodio (0.36 g, 9.07 mmol) en agua (0.36 mL), hidroxido de tetrametilamonio pentahidrato (0.82 mg, 4.53 mmol) y clorhidrato de 1-(2-cloroetil)piperidina (0.83 g, 4.53 mmol). La mezcla se agito a 30 hasta 40°C, durante 20 horas. Se adiciono solucion saturada de bicarbonato de sodio (30 mL) y la mezcla se separo. A continuacion, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 mL x 2). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presion reducida. Despues de purificar sobre silica gel, se obtuvieron 121 mg del producto [Formula molecular: C70H126N12O13; Masa exacta: 1342.96; MS (m/z): 1343.76 (M+1)+, 1365.83 (M+Na)+; TLC Rf: 0.44 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC RT: 19.26 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 17

[(R)-a-(3,3-Dimetoxipropoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

imagen88

A una solucion de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-ciclosporina (0.50 g, 0.41 mmol) en benceno (30 mL) se le adicionaron una solucion de hidroxido de sodio (1.00 g, 25.00 mmol) en agua (1 mL), dimetilacetal de 3-bromopropionaldel'ndo (1.80 g, 10.00 mmol) y bromuro de tetra-n-butilamonio (0.20 g, 0.62 mmol). Despues de agitar a temperatura 5 ambiente, durante 10 horas, la mezcla se diluyo con agua helada y la mezcla se separo. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (20 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presion reducida para dar 0.48 g del producto en bruto, que se utilizo para la siguiente etapa [Formula molecular: C68H123N11O15; Masa exacta: 1333.92; MS (m/z): 1334.50 (M+1)+].

Ejemplo 18

10 [(R)-a-(2-Formiletoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

imagen89

A una solucion de [(R)-(3,3-dimetoxipropoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina en bruto (0.48 g, 0.36 mmol) en diclorometano (30 mL) se le adicionaron acido trifuloroacetico (5 mL) y agua (4 mL) a 0°C. A continuacion, la mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito, durante 3 horas. Despues de separar la mezcla, la capa de 15 diclorometano se lavo con solucion saturada de bicarbonato de sodio (20 mL), se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa (hexano/acetona = 2/1) para dar 0.31 g del producto [Formula molecular: C66H117N11O14; Masa exacta: 1287.88; MS (m/z): 1288.63 (M+1)+].

Ejemplo 19

[(R)-(3-(N,N-Dimetilamino)propoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

imagen90

Ma,NH

N

i\X

^C^j-NC-^NC-^N-C-pN ' H H *H O C#9Hh7Ni,Oh

CggHi

N-jO-i

Masa exacta: 1316.94

Masaexacta: '2S7.SS

Peso mo ecu a-: 1317.78

Peso mdecua': '2SS.7

A una solucion de [(R)-(2-formiletoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina (0.13 g, 0.10 mmol) en cloroformo (5 mL) se le adicionaron dimetilamina clorhidrato (0.10 g, 1.22 mmol) y acido acetico (5 gotas). Despues de agitar la mezcla a 5 temperatura ambiente, durante 5 minutos, se adiciono en porciones triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio (65 mg, 0.25 mmol) y se continuo la agitacion, durante 1 hora. A continuacion, se adicionaron diclorometano (10 mL) y solucion saturada de bicarbonato de sodio (10 mL) y se separaron. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa (diclorometano/metanol = 96/4) para dar 89 mg del producto [Formula molecular: C68H124N12O13; Masa exacta: 10 1316.94; MS (m/z): 1317.64 (M+1)+; TLC Rf 0.39 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC RT: 13.92 min. (columna de

fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 20

[(R)-(3-(N,N-Dietilamino)propoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

15

imagen91

(CHa}jNBH(OAe)3

7^

Et,NH

CSgHl17Nn0l4

Masa exacta: 1344.97

12S7.&5

Masaexacta

Peso molecular: '345.S4

cii.l

Peso nnoecj a'

A una solucion de [(R)-(2-formiletoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina (100 mg, 0.08 mmol) en cloroformo (4 mL) se le adicionaron dietilamina (100 mg, 1.37 mmol) y acido acetico (4 gotas). Despues de agitar la mezcla a temperatura ambiente, durante 5 minutos, se adiciono en porciones triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio (50 mg, 0.19 mmol) 20 y se continuo la agitacion, durante 1 hora. A continuacion, se le adicionaron diclorometano (10 mL) y solucion saturada de bicarbonato de sodio (10 mL) y la mezcla se separo. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa (diclorometano/metanol = 96/4) para dar 56 mg del producto [Formula molecular: C70H128N12O13; Masa exacta: 1344.97; MS (m/z): 1345.71 (M+1)+; TLC Rf 0.40 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC RT: 14.59 min. (columna de 25 fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 21

[(R)-(3-(N-Morfolino)propoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

imagen92

A una solucion de [(R)-(2-formiletoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina (300 mg, 0.23 mmol) en diclorometano (15 mL) se le adicionaron morfolina (101 mg, 1.16 mmol) y triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio (306 mg, 1.16 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente, durante dos horas. A continuacion, se adicionaron solucion 5 saturada de bicarbonato de sodio (30 mL) y diclorometano (15 mL) y la mezcla se separo. La capa de diclorometano se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida. Despues de purificar sobre silica gel, se obtuvieron 124 mg de producto [Formula molecular: C70H126N12O14; Masa exacta: 1358.95; MS (m/z): 1359.71(M+1)+, 1381.79 (M+Na)+; TLC Rf: 0.40 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC RT: 14.2 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operacion: 64°C; 10 detector: 210 nm)].

Ejemplo 22

[(R)-(3-(N-Pirrolidinil)propoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

imagen93

A una solucion de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-ciclosporina (315 mg, 0.24 mmol) en diclorometano (15 mL) se le 15 adicionaron pirrolidina (87 mg, 1.22 mmol) y triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio (322 mg, 1.22 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente, durante 2 horas. A continuacion, se adicionaron solucion saturada de bicarbonato de sodio (30 mL) y diclorometano (15 mL) y la mezcla se separo. La capa de diclorometano se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida. Despues de purificar sobre silica gel, se obtuvieron 22 mg de producto [Formula molecular: C70H126N12O13; Masa exacta: 1342.96; MS (m/z): 1343.75 (M+1)+, 20 1365.82 (M+Na)+; TLC Rf: 0.33 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC RT: 14.3 min. (columna de fase reversa C8:

250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 23

imagen94

A una solucion de [(R)-(2-formiletoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina (350 mg, 0.27 mmol) en diclorometano (20 mL) se le adicionaron piperidina (115 mg, 1.34 mmol) y triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio (352 mg, 1.34 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. A continuacion, se adicionaron solucion 5 saturada de bicarbonato de sodio (30 mL) y diclorometano (15 mL) y la mezcla se separo. La capa de diclorometano se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida. Despues de purificar sobre silica gel, se obtuvieron 35 mg de producto [Formula molecular: C71H128N12O13; Masa exacta: 1356.97; MS (m/z): 1357.76 (M+1)+, 1379.83 (M+Na)+; TLC Rf: 0.36 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC RT: 14.4 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

10 Ejemplo 24-(este ejemplo se refiere a la smtesis del intermedio)

[a-Carboxi-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen95

A una solucion de LDA (2.0 M en tetrahidrofurano, 23 mL, 46 mmol) en tetrahidrofurano (80 mL) a -78°C bajo nitrogeno, se le adiciono durante 3 min [(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (4.40 g, 3.61 mmol) en tetrahidrofurano 15 (15 mL). Despues de agitar la mezcla a -78°C, durante 3 horas, se burbujeo dioxido de carbono gaseoso en la

mezcla de reaccion, durante 1 hora. A continuacion, la mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente lentamente y se mantuvo la agitacion, durante 3 horas. La mayona de tetrahidrofurano se evaporo. Se adicionaron diclorometano (100 mL) y agua (50 mL). El pH de la mezcla se ajusto a aproximadamente 5 adicionando solucion acuosa de acido cftrico. La mezcla se separo y la capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se 20 evaporo bajo presion reducida para dar 3.20 g del producto en bruto, que se utilizo para la siguiente etapa sin purificacion [Formula molecular: C63H111N11O15; Masa exacta: 1261.83; MS (m/z): 1262.49 (M+1)+].

[(y-Hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina se preparo por biotransformacion de Sebekia benihana de acuerdo con un metodo descrito por Kuhnt M. et al., 1996, Microbial Biotransformation Products of Ciclosporina A, J. Antibiotics, 49 (8), 781.

25 Ejemplo 25-(este ejemplo se refiere a la smtesis del intermedio) [a-Metoxicarbonil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

5

10

15

20

25

imagen96

A una mezcla de [a-carboxi-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (3.20 g 2.53 mmol) y carbonato de potasio (1.30 g, 9.40 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mL) se le adiciono yodometano (1.80 g, 12.70 mmol). La mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. Se adicionaron diclorometano (80 mL) y agua (50 mL) y la mezcla se separo. La capa de diclorometano se lavo con agua (25 mL) y salmuera (25 mL), se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida para dar 3.00 g del producto en bruto [Formula molecular: C64H113N11O15; Masa exacta: 1275.84; MS (m/z): 1276.75 (M+1)+].

Ejemplo 26-(este ejemplo se refiere a la smtesis del intermedio)

[(R) -a-Hidroximetil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen97

A una suspension de [a-metoxicarbonil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (3.00 g, 2.35 mmol) y cloruro de litio (1.50 g, 35.30 mmol) en metanol (100 mL) se le adiciono borohidruro de sodio (2.50 g, 66.10 mmol) en porciones. La mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mayona del solvente se evaporo bajo presion reducida. Se le adicionaron diclorometano (80 mL) y agua (50 mL) y la mezcla se separo. La capa de diclorometano se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa (diclorometano/metanol = 96/4) para dar 1.30 g del producto [Formula molecular: C63H113N11O14; Masa exacta: 1247.85; MS (m/z): 1248.48 (M+1)+; espectro 1H RMN (600 MHz, CDCh, 8 en ppm): 0.68 (d, J = 5.4Hz, 3H), 0.80-1.00 (m, 30H), 1.07 (d, J = 6.0Hz, 3H), 1.16 -1.29 (m, 10H), 1.32 (d, J = 7.2Hz, 3H), 1.39-1.46 (m, 2H), 1.59-1.63 (m, 6H), 1.68-1.83 (m, 7H), 2.02-2.11 (m, 4H), 2.31-2.33 (m, 1H), 2.37-2.42 (m, 2H), 2.67 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.72-3.75 (m, 1H), 3.82 (br, 1H), 3.97-3.99 (m, 1H), 4.07-4.10 (m, 1H), 4.50-4.52 (m, 1H), 4.65-4.67 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.79-4.81 (m, 1H), 4.90-4.95 (m, 2H), 5.00 -5.05 (m, 2H), 5.09 (d, J = 10.8Hz, 1H), 5.30-5.35 (m, 2H), 5.46 (d, J = 6.0Hz, 1H), 5.52-5.53 (m, 1H), 5.66-5.68 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.87-7.89 (d, J = 9.6Hz, 1H)].

Ejemplo 27-(este ejemplo se refiere a la smtesis del intermedio) [a-Metileno-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen98

Se preparo [a-Metileno-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina de acuerdo con el metodo descrito en el ejemplo 4 y 5 [Formula molecular: C63H111N11O13; Masa exacta: 1229.84; MS (m/z): 1230.6 (M+1)+, 1252.82 (M+Na)+; TLC Rf 0.50 (acetato de etilo/metanol = 10/1); HPLC RT: 15.38 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/agua 5 (acido trifluoroacetico al 0.05%); temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm); espectro 1H RMN (600 MHz, CDCl3, 8 en ppm): 0.72 (d, J = 5.4Hz, 3H), 0.84-1.00 (m, 30H), 1.17-1.26 (m, 15H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.44 - 1.47 (m, 2H), 1.59-1.62 (m, 6H), 1.69-1.76 (m, 4H), 1.94-1.99 (m, 1H), 2.09-2.13 (m, 3H), 2.34-2.37 (m, 3H), 2.65(s, 3H), 2.67 (s, 3H), 3.09 (s, 3H)), 3.10 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.474.50 (m, 1H), 4.68-4.71(t, J = 9.0Hz, 1H), 4.78-4.81 (m, 1H), 4.98-5.02 (m, 2H), 5.06-5.11 (m, 3H), 5.24 (s, 1H), 5.32 10 (m, 2H), 5.41-5.43 (m, 2H), 5.64-5.66 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.7 4 (d, J = 8.4Hz,

1H), 7.84 (d, J = 9.6Hz, 1H)].

Ejemplo 28

[(S)-(2-(N,N-Dimetilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Isomero B) y [(R)-(2-(N,N-Dimetilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Isomero A)

imagen99

CjHnNS

Masa exacts: 105.06' Peso molecular: '05.202

N-c-j^h

0 -lU n.

,N M0,g Masaexada: 1229.34 Peso molecular: 1230.62

^c_rN.c N.c ' H H 1 H O

C6Thi»m12°US

Masaexada: 1334.9 Peso molecular: 1335.32

'H H 1 H 1

C^-H yfiHyO | ,.;S

Masa exacts: 1334.9 Peso molecular: 1335.32

Isomero B

Isomero A

[a-Metileno-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0.62 g, 0.50 mmol) y 2-(dimetilamino) etanotiol (0.49 g, 6.00 mmol) se disolvieron en metanol (30 mL) seguido de la adicion de trietilamina (0.82 mL, 6.00 mmol). La mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. Despues de la eliminacion del solvente, el residuo se sometio a

cromatograffa utilizando diclorometano/metanol como eluyente para producir 0.41 g de [(R)-(2-(N,N- dimetilamino)etiltio)metil- Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (isomero A) y 0.18 g de [(S)-(2-(N,N- dimetilamino)etiltio)metil- Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (isomero B) [Formula molecular:

C67H122N12O13S; Masa exacta: 1334.9; MS (m/z): 1335.7(M + 1)+; TLC Rf 0.05 (acetato de etilo/metanol= 5/1); HPLC 5 RT: 10.88 min.(isomero A) y 11.30 min. (isomero B) (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/agua (acido trifluoroacetico al 0.05%); temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 29

[(S)-(2-(N,N-Dietilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Isomero B) y [(R)-(2-(N,N-Dietilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Isomero A)

10

imagen100

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Masa exacta: 1229.64 Peso mdecular: 1233.62

N- 9 H 1 9 H <4)v c N-c N-9 h-c^yoH

"■ H H • H O l>l XH O

Isomero A

Masa exacta: 1362.93 Peso mdecular: '363.66

CfH-0NS OH Masa exacta: 133.093 Peso molecular: 133.255

“|{3> £ c=o I

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— N~C—i^N-G—K-N —C—r—M_C —

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CHH126N120US . _

Masaexacta: 1362.93 Isomero B

Peso mdecular: '363.66

[a-Metileno-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0.31 g, 0.25 mmol) y 2-dietilaminoetanotiol (0.40 g, 3.00 mmol) se disolvieron en metanol (30 mL), seguido de la adicion de trietilamina (0.41 mL, 3.00 mmol). La mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. Despues de la eliminacion del solvente, el residuo se sometio a cromatograffa utilizando diclorometano/metanol como eluyente para producir 0.15 g de [(R)-(2-(N,N- 15 dietilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi-N-MeLeu]-4-ciclosporina (isomero A) y 0.10 g de [(S)-(2-(N,N-

dietilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi-N-MeLeu]-4-ciclosporina (isomero B) [Formula molecular: C69H126N12O13S; Masa exacta: 1362.93; MS (m/z): 1363.75 (M+1)+; TLC Rf: 0.1 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC RT: 11.64 min.(isomero A) y 11.85 min. (isomero B) (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/agua (acido trifluoroacetico al 0.05%); temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

20 Ejemplo 30

imagen101

A una solucion de [a-metileno-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (260 mg, 0.21 mmol) y 2-morfolinoetanotiol (300 mg, 2.04 mmol) en metanol (30 mL) se adiciono hidroxido de litio (140 mg, 5.83 mmol). La mezcla de reaccion 5 se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mayona del solvente se evaporo bajo presion reducida. Se adicionaron diclorometano (30 mL) y agua (30 mL) y la mezcla se separo. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa (diclorometano/metanol = 97/3) para dar 102 mg del producto [Formula molecular: C69H124N12O14S; Masa exacta: 1376.91; MS (m/z): 1399.85 (M+Na)+; TLC Rf 0.30 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC RT: 11.03 10 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm); espectro 1H RMN (600 MHz, CDCla, 8 en ppm): 0.68 (d, J=6.6Hz, 3 H), 0.79 (d, J = 6.6Hz, 3H), 0.82 (m, 6H,), 0.85 (d, J = 6.6Hz, 3H), 0.88 (d, J = 7.2Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.6Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.97-1.00 (m, 9 H), 1.08 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.21-1.25 (m, 11H), 1.31 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.39-1.47 (m, 2 H), 1.54-1.61 (m, 8H), 1.66-1.70 (m, 2 H), 1.75 (m, 1H), 2.01-2.11 (m, 4 H), 2.36-2.43 (m, 7H), 2.55-2.59 (m, 2 H), 2.67 15 (m, 8 H), 2.93-3.04 (m, 2H), 3.10 (s, 3 H), 3.24 (s, 6H), 3.26 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.52 (br, 1H), 3.67 (m, 6H), 4.51 (m,

1 H), 4.59 (t, J =8.4Hz, 1H), 4.81 (m, 1 H), 4.94-5.00 (m, 2H), 5.04 (t, J=6.6Hz, 1H), 5.08 (d, J=10.8Hz,1H), 5.27-5.31 (m, 1H), 5.33-5.37 (m, 1H),5.48 (m, 2H), 5.67 (m,1H), 7.14 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.11 (d, J=9.6Hz, 1H)].

Ejemplo 31

20 [(S)-(2-(N-Piperidinil)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen102

[a-Metileno-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0.37 g, 0.30 mmol) y 2-(N-piperidino)etiltiol (0.44 g, 3.00 mmol) se disolvieron en metanol (30 mL), seguido de la adicion de 10 equivalentes de hidroxido de litio. La mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. Despues de la eliminacion del solvente, el residuo se disolvio en

25 diclorometano (30 mL). La solucion de diclorometano se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa instantanea utilizando diclorometano/metanol como eluyente para dar 0.20 g del producto [Formula molecular: C70H126N12O13S; Masa exacta: 1374.93; MS (m/z): 1375.65 (M+1)+, 1397.80 (M+Na)+; TLC Rf: 0.18 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC RT: 12.09 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/agua (acido trifluoroacetico al 0.05%); temperatura de operacion: 64°C;

30 detector: 210 nm)].

[(S)-(2-(4-Metil-N-piperazinil)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen103

[a-Metileno-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0.30 g, 0.24 mmol) y 2-(4-metilpiperazino) etiltiol (0.42 g, 2.62 mmol) se disolvieron en metanol (30 mL), seguido de la adicion de 10 equivalentes de hidroxido de litio. La 5 mezcla se agito durante la noche a temperature ambiente. Despues de la eliminacion de los solventes, el residuo se disolvio en cloruro de metileno (30 mL). La solucion de diclorometano se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa instantanea utilizando diclorometano/metanol como eluyente para dar 0.22 g del producto [Formula molecular: C70H127N13O13S; Masa exacta: 1389.94; MS (m/z): 1390.9 (M+1)+; TLC Rf 0.08 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC RT: 10.07 min. 10 (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/agua (acido trifluoroacetico al 0.05%); temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 33

[(S)-(2-(N-Pirrolidinil)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen104

15 A una solucion de [a-metileno-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (280 mg, 0.23 mmol) y 2-(N-pirrolidinil) etanotiol (280 mg, 2.14 mmol) en metanol (30 mL) se le adiciono hidroxido de litio (114 mg, 4.75 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mayona del solvente se evaporo bajo presion reducida. Se adicionaron diclorometano (30 mL) y agua (30 mL) y la mezcla se separo. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico por 20 cromatograffa (diclorometano/metanol = 96/4) para dar 126 mg del producto [Formula molecular: C69H124N12O13S;

Masa exacta: 1360.91; MS (m/z): 1361.80 (M+1)+; TLC Rf 0.23 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC RT: 11.59 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 34

imagen105

J-Tf™r'N"U"T=I'

■h h o Ah

Cs3H11lNllQl3 Masa exacta: 1229.S4

Peso mdeajlar: 1233.62

HCI

hs^nH;

C-jHyClNS Peso md: 113.61

LiOH MeOH OH

W2

N - O

^C-3—N-C—x— n-u—1—isj — u—c—1

' Fh 6<L Ji}

CwHneNiaOiaS v Masaexacta: 1306.67 Peso mdecular 1307.77

[a-Metileno-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0.86 g, 0.70 mmol) y clorhidrato de 2-aminoetanotiol (0.80 g, 7.00 mmol) se disolvieron en metanol (80 mL), seguido de la adicion de 20 equivalentes de hidroxido de litio. La mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. Despues de la eliminacion del solvente, el residuo se 5 sometio a la cromatograffa instantanea utilizando diclorometano/metanol como eluyente para dar 0.60 g del producto [Formula molecular: C65H118N12O13S; Masa exacta: 1306.87; MS (m/z): 1307.56(M+1)+, 1329.73 (M+Na)+, TLC Rf 0.025 (diclorometano/metanol = 5/1); HPLC RT: 10.97 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/agua (acido trifluoroacetico al 0.05%); temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 35

10 [(S)-a-(2-(N-Isopropilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen106

[(S)-a-(2-(Amino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0.31 g, 0.25 mmol) y acetona (0.40 mL) se disolvieron en cloroformo (30 mL), seguido de la adicion de 2.5 equivalentes de triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio en porciones y unas pocas gotas de acido acetico. La mezcla se agito a temperatura ambiente, 15 durante dos horas. A continuacion, la mezcla de reaccion se lavo con solucion saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa instantanea sobre silica gel utilizando metileno/metanol como eluyente para dar 0.25 g de producto puro [Formula molecular: C68H124N12O13S; Masa exacta: 1348.91; MS (m/z): 1349.59 (M+1)+; TLC Rf: 0.1 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC RT: 11.97 min.(columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/agua (acido 20 trifluoroacetico al 0.05%); temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 36

imagen107

[(S)-(2-(N-Isopropilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (49 mg, 0.034 mmol) y acetaldehndo (100 |iL, 37% en agua) se mezclaron con cloroformo (10 mL), seguido de la adicion de 2.5 equivalentes de triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio. La mezcla se agito a temperatura ambiente, durante dos horas. A 5 continuacion, la mezcla de reaccion se lavo con solucion saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa instantanea sobre s^lica gel utilizando diclorometano/metanol como eluyente para dar 37 mg de producto puro [Formula molecular: C70H128N12O13S; Masa exacta: 1376.94; MS (m/z): 1377.84 (M+1)+; TLC Rf: 0.15 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC RT: 12.36 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/agua (acido trifluoroacetico al 10 0.05%); temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 37

[(S)-(2-(N-Isopropil-N-metilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen108

''H H CasHiuNizOttS

Masaexacta: 134£.S' Peso molecular: 1349.35

HO,

Forma ce'co

o-c

i

O H

II I

- C ~r~ N H H *H CesH-jeNi^OuS Masa exacta: 1362.93 Peso molecular: 1363.B3

C —j— N - C —p-1

N—| i

c--o

I

N—

OH

[(S)-(2-(N-Isopropilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (49 mg, 0.034 mmol) y formaldel'ndo 15 (100 |iL, 37% en agua) se mezclaron con cloroformo (10 mL), seguido de la adicion de 2.5 equivalentes de

triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio. La mezcla se agito a temperatura ambiente, durante dos horas. A continuacion, la mezcla de reaccion se lavo con solucion saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa instantanea sobre silica gel utilizando diclorometano/metanol como eluyente para dar 30 mg de producto puro [Formula 20 molecular: C69H126N12O13S; Masa exacta: 1362.93; MS (m/z): 1363.72(M+1)+, 1385.81(M+Na)+; TLC Rf: 0.15 (acetato de etilo/metanol= 5:1); HPLC RT: 12.26 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/agua (acido trifluoroacetico al 0.05%); temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 38

imagen109

O'C 6 6

XT

H N

' H H

CseHusN^OisS

Masa exacts: 1306.67 Peso molecular: 1307.77

■^NH2

MfriCHCHO

0 H

N C l N C

r> ii

■h 0 CTjHisiNijOisS Masaexacla: 141 £.90 Peso moecular: 1419.96

[(S)-a-(2-Aminoetiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (42 mg, 0.032 mmol) e isobutiraldehndo (15 |iL) se disolvieron en cloroformo (10 mL), seguido de la adicion de 2.5 equivalentes de triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio en porciones. La mezcla se agito a temperatura ambiente, durante dos horas. A continuacion, la 5 mezcla de reaccion se lavo con solucion saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa instantanea sobre silica gel utilizando diclorometano/metanol como eluyente para dar 23 mg de producto puro [Formula molecular: C73H134N12O13S; Masa exacta: 1418.99; MS (m/z): 1419.73 (M+1)+, 1441.87(M+Na)+; TLC Rf: 0.36 (acetato de etilo/metanol = 5:1); HPLC RT: 14.46 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/agua (acido 10 trifluoroacetico al 0.05%); temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 39

[(S)-(2-(N-Isobutilamino-N-isopropil)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen110

Ma2CHCHO

N-

c7r'r

O H

C-j^N

' H H “H

Masa exacts: 1346.9' Peso molecular: 1349.85

H

n c

h H *1h C72H' Z2N12O' 3S

Masaexacla: 1404.96 Peso molecular: 1405.96

[(S)-(2-(N-isopropilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0.25 g, 0.20 mmol) e

15 isobutiraldehfdo (91 |iL, 10 mmol) se disolvieron en cloroformo (30 mL), seguido de la adicion de 2.5 equivalentes de triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio en porciones. La mezcla se agito a temperatura ambiente, durante dos horas. A continuacion, la mezcla de reaccion se lavo con solucion saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa instantanea sobre silica gel utilizando diclorometano/metanol como eluyente para dar 19 mg de producto puro 20 [Formula molecular: C72H132N12O13S; Masa exacta: 1404.98; MS (m/z): 1405.89 (M+1)+, 1427.94 (M+Na)+; TLC Rf: 0.25 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC RT: 14.46 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/agua (acido trifluoroacetico al 0.05%); temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 40

imagen111

CasH-iisNisOisS

o=c 0: 6 1 II 1 O H

h"n- 0: H 1 9

o-^-L n-c 1 " w H *: r-M-C-i fc 11 J pN-C

Me-.CC HO

Masa exacta: 1306.S7 Peso molecular:' 397.77

-N Q-c

nN- o H | O H [T

~ H lH O VH a

2»Nl2Pi3$ [

'^T

' H I C/uH-aaN Masaexacta: '376.94 Peso molecular:' 377.9

[(S)-(2-(Amino)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-cidosporina (0.45 g, 0.34 mmol) y pivalaldehndo (100 |iL, 37% en agua) se mezclaron con cloroformo (50 mL), seguido de la adicion de 2.5 equivalentes de triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio. La mezcla se agito a temperatura ambiente, durante dos horas. A 5 continuacion, la mezcla de reaccion se lavo con solucion saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa instantanea sobre silica gel utilizando diclorometano/metanol como eluyente para dar 11 mg de producto puro [Formula molecular: C70H128N12O13S; Masa exacta: 1376.94; MS (m/z): 1377.72 (M+1)+, 1399.82 (M+Na)+; TLC Rf 0.15 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC RT: 12.36 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/agua 10 (acido trifluoroacetico al 0.05%); temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 41

[(S)-(2-(N-Metil-N-neopentilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen112

n_ 9 H I V » I w

,C-rN-CTH-CTN-Cl-N-C^X " H IH *H O O

s^n.h

FormaldeHco

CtcH-jsNijOuS

Masa exacta: '376.94 Peso molecular: '377.9

9 H | O H

.c^n-c-^n-c-^n-c-j-n-c^X^

' H H JH O Kkls ^ O

Ct1H13oN1s013S

CtiHisoN-ijO'ijS

Masa exacta: 1390.96 Peso molecular: 1391.93

15 [(S)-(2-(N-Neopentilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (49 mg, 0.034 mmol) y

formaldel'ndo (100 |iL, 37% en agua) se mezclaron con cloroformo (10 mL), seguido de la adicion de 2.5 equivalentes de triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio. La mezcla se agito a temperatura ambiente, durante dos horas. A continuacion, la mezcla de reaccion se lavo con solucion saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa

20 instantanea sobre silica gel utilizando diclorometano/metanol como eluyente para dar 31 mg de producto puro

[Formula molecular: C71H130N12O13S; Masa exacta: 1390.96; MS (m/z): 1391.71 (M+1)+, 1413.86 (M+Na)+; TLC Rf 0.25 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC RT: 13.28 min.(columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/agua (acido trifluoroacetico al 0.05%); temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 42

5

10

15

20

25

30

imagen113

HO,

_CLH

jS

:Tlh

j?

ce

CHjCHO

N—

n-g

x?x

T

C'ToH'igNi ;Ol ]S

C.-jHi^-KiOiaS

Masa exacta: 1404.9B

Masaexaca: 1376.94

Peso mdeajlar: 1405.96

Peso molecua': '077.3

[(S)-(2-(N-Neopentilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (46 mg, 0.034 mmol) y

acetaldehffdo (10 |iL, 0.17 mmol) se disolvieron en cloroformo/metanol, seguido de la adicion de 2.5 equivalentes de triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio en porciones. La mezcla se agito a temperatura ambiente, durante dos horas. A continuacion, la mezcla de reaccion se lavo con solucion saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa instantanea sobre s^lica gel utilizando diclorometano/metanol como eluyente para dar 28 mg del producto [Formula molecular: C72H132N12O13S; Masa exacta: 1404.98; MS (m/z): 1405.75 (M+1)+, 1427.95 (M+Na)+; TLC Rf 0.25 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC RT: 13.65 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/agua (acido trifluoroacetico al 0.05%); temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 43

[(S)-(3-(N-Piperidinil)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen114

A una solucion de [a-metileno-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (250 mg, 0.20 mmol) y 3-(N-piperidinil) propanotiol (318 mg, 2.00 mmol) en metanol (30 mL) se le adiciono hidroxido de litio (96 mg, 4.00 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. A continuacion, la mayona del solvente se evaporo bajo presion reducida. Se adicionaron diclorometano (30 mL) y agua (30 mL) y la mezcla se separo. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa (diclorometano/metanol = 96/4) para dar 135 mg del producto [Formula molecular: C71H128N12O13S; Masa exacta: 1388.94; MS (m/z): 1389.84 (M+1)+; TLC Rf: 0.30 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC RT: 12.19 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm); espectro 1H RMN (600 MHz, CDCh, 8 en ppm): 0.68 (d, J=6.0Hz, 3H), 0.79 (d, J=6.0Hz, 3H), 0.82-0.86 (m, 9H), 0.88 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.97-1.00 (m, 9H), 1.09 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.21-1.24 (m, 11H), 1.31-1.46 (m, 8H), 1.53 (m, 5H), 1.61 (m, 11H), 1.67-1.70 (m, 2H), 1.74-1.76 (m, 2H), 1.99-2.11 (m, 4H), 2.31-2.35 (m, 4H), 2.37-2.41 (m, 2H), 2.53-2.60 (m, 2H), 2.67 (s, 6H), 2.91-2.98 (m. 2H), 3.09 (s, 3H), 3.24 (s, 6H), 3.26 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.58 (t, J=8.4Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.94-5.02 (m, 2H), 5.04 (t, J=6.6Hz, 1H), 5.08 (d, J=10.8Hz, 1H), 5.28-5.32 (m, 1H), 5.33-5.37 (m, 1H), 5.49 (m, 2H), 5.67 (dd, J=10.8Hz y 3.6Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.09 (d, J=10.2Hz, 1H)].

5

10

15

20

25

30

imagen115

HS "-^ N"\

C'Hi.jNS ^ Peso nrd: 145.27

H

N-0

u ''h H ■ H O

CasHmMuOia Masa exacta: 1229.M Peso molecular: 1230.62

LiOH

MeOH

O H Q,C * NC rNC °H H *H O

C70H12SN-I2OU3

Masa exacta: "374.90 Peso molecular: '375.89

A una solucion de [a-metileno-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (213 mg, 0.17 mmol) y 3-(N-pirrolidinil) propanotiol (280 mg, 1.93 mmol) en metanol (25 mL) se le adiciono hidroxido de litio (94mg, 3.92 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. A continuacion, la mayona del solvente se evaporo bajo presion reducida. Se adicionaron diclorometano (30 mL) y agua (30 mL) y la mezcla se separo. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa (diclorometano/metanol = 95/5) para dar 57 mg del producto [Formula molecular: C70H126N12O13S; Masa exacta: 1374.93; MS (m/z): 1375.75 (M+1)+; TLC Rf: 0.23 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC RT: 11.83 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 45

[(S)-(3-(N-Morfolino)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen116

A la solucion de [a-metileno-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (210 mg, 0.17 mmol) y 3- morfolinopropanotiol (300 mg, 1.86 mmol) en metanol 25 mL se le adiciono hidroxido de litio (140 mg, 5.83 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. A continuacion, la mayona del solvente se evaporo bajo presion reducida. Se adicionaron diclorometano (30 mL) y agua (30 mL) y la mezcla se separo. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa (diclorometano/metanol = 97/3) para dar 78 mg del producto [Formula molecular: C70H126N12O14S; Masa exacta: 1390.92; MS (m/z): 1413.77 (M+Na)+; TLC Rf: 0.33

(diclorometano/metanol = 9/1); HPLC RT: 11.35 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm); espectro 1H RMN (600 MHz, CDCh, 8 en ppm): 0.68 (d, J=6.0Hz, 3H), 0.79 (d, J=5.4Hz, 3H), 0.82-0.86 (m, 9H), 0.88 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.97-1.00 (m, 9H), 1.09 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.21-1.24 (m, 11H), 1.31 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.38-1.46 (m, 2H), 1.61 (m, 11H), 1.67-1.70 (m, 2H), 1.74-1.76 (m, 2H), 2.03-2.11 (m, 4H), 2.35-2.43 (m, 8H), 2.552.63 (m, 2H), 2.67 (s, 6H), 2.91-2.98 (m. 2H), 3.10 (s, 3H), 3.24 (3, 6H), 3.26 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.653.67 (m, 5H), 4.51 (m, 1H), 4.59 (t, J=8.4Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.94-5.01 (m, 2H), 5.04 (t, J=6.6Hz, 1H), 5.08 (d, J=12Hz, 1H), 5.28-5.30 (m, 1H), 5.33-5.37 (m, 1H), 5.49 (m, 2H), 5.67 (m, 1H), 7.14 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.12 (d, J=9.6Hz, 1H)].

Ejemplo 46

[(S)-(3-(4-Metil-N-piperazinil)propiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen117

o

N C j 'R H Tin CfiHmNiiOu Masa exacta: 1229.M Peso molecular: 1230.62

c i. N c

iTL.

HS

Peso mol: 174.31

., c-SX

Jii a 1

LiOH

MeOH

IL

O "V .vv £h

0-c

'YiH-

H

N C

6

CTiH13gN1s01sS Masaexacta: 1403.96 Peso mdecular: 1404 93

N C

[a-Metileno-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0.30 g, 0.24 mmol) y 3-(4-metilpiperazino)propiltiol (0.42 g, 2.44 mmol) se disolvieron en metanol (25 mL), seguido de la adicion de l0 equivalentes de hidroxido de litio. La mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. Despues de la eliminacion del solvente, el residuo se 5 purifico por cromatograffa instantanea utilizando diclorometano/metanol como eluyente para dar 0.20 g del producto

[Formula molecular: C71H129N13O13S; Masa exacta: 1403.96; MS (m/z): 1404.9 (M+1)+, 1426.9 (M+Na)+; TLC Rf 0.10 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC RT: 10.07 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/agua (acido trifluoroacetico al 0.05%); temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 47

10 [(S)-(3-(N,N-Dimetilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen118

[a-Metileno-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0.30 g, 0.24 mmol) y 3-(N,N-dimetil)propiltiol (0.36 g, 2.40 mmol) se disolvieron en metanol (25 mL), seguido de la adicion de hidroxido de litio (59 mg, 2.44 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Despues de la eliminacion del solvente, el residuo se purifico por 15 cromatograffa instantanea utilizando diclorometano/metanol como eluyente para dar 0.18 g de producto puro

[Formula molecular: C68H124N12O13S; Masa exacta: 1348.91; MS (m/z): 1349.70 (M+1)+, 1371.83 (M+Na); TLC Rf 0.15 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC RT: 11.53 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/agua (acido trifluoroacetico al 0.05%); temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 48

20 [(S)-(3-(N,N-Dietilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen119

_n_t_t

HO

''"V

_ M_E_i

!i£

IjfH

C7H17NS

Peso nos: 147.23

0=C

m-

LlOH

'■l: C ■ ■

C70H1 car'll 2O13S

CeEHi

O1

Masa exacb: 1229.S4

Masa exacta: 1376 94

Peso molecular: 123062

Peso molecular: 377.9

[a-Metileno-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0.30 g, 0.24 mmol) y 3-(N,N-dimetM)propMtiol (0.36 g, 2.44 mmol) se disolvieron en metanol (25 mL), seguido de la adicion de cloruro de litio (59 mg, 2.4 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Despues de la eliminacion del solvente, el residuo se purifico por 5 cromatograffa instantanea utilizando diclorometano/metanol como eluyente para dar 0.30 g del producto [Formula

molecular: C70H128N12O13S; Masa exacta: 1376.94; MS (m/z): 1377.90 (M+1)+, 1399.76 (M+Na)+; TLC Rf 0.17 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC RT: 12.06 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/agua (acido trifluoroacetico al 0.05%); temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 49

10 [(S)-(3-(N-Etil-N-isopropilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen120

A una solucion de [a-metileno-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (200 mg, 0.16 mmol) y 3-(N-etil- N- isopropilamino)propiltiol (200 mg, 1.25 mmol) en metanol (25 mL) se adiciono hidroxido de litio (89 mg, 3.71 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. A continuacion, la mayona del solvente se 15 evaporo bajo presion reducida. Se adicionaron diclorometano (30 mL) y agua (30 mL) y la mezcla se separo. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa (diclorometano/metanol = 97/3) para dar 88 mg del producto [Formula molecular: C71H130N12O13S; Masa exacta: 1390.96; MS (m/z): 1413.81 (M+Na)+; TLC Rf 0.40

(diclorometano/metanol = 9/1); HPLC RT: 12.49 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de 20 acetato de amonio en agua; temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

imagen121

A una solucion de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0.25 g, 0.20 mmol) en benceno (30 mL) se le adicionaron una solucion de hidroxido de sodio (1.00 g, 25 mmol) en agua (2 mL), bromhidrato de 2- bromo-N,N-dietiletilamina (2.80 g, 10.72 mmol) y bromuro de tetra-n-butilamonio (0.2 g, 0.62 mmol). La mezcla se 5 agito a 30°C, durante 20 horas. A continuacion, se adiciono agua helada (30 mL) y la mezcla se separo. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (25 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa (diclorometano/metanol = 96/4) para dar 240 mg del producto [Formula molecular: C69H126N12O14; Masa exacta: 1346.95; MS (m/z): 1347.59 (M+1)+; TLC Rf 0.41 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC RT: 12.20 min. (columna de 10 fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 51

[(R)-(2-(N-Piperidinil)etoxi)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen122

15 A una solucion de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (300 mg, 0.24 mmol) en benceno (15 mL) se le adicionaron hidroxido de sodio (0.38 g. 9.60 mmol), hidroxido de tetrametilamonio pentahidrato (0.44 g, 2.40 mmol) y clorhidrato de 1-(2-cloroetil)piperidina (0.44 g, 2.40 mmol). La mezcla se agito a 30°C, durante 36 horas. A continuacion, agua helada (20 mL) se adiciono y la mezcla se separo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de 20 magnesio y se evaporaron bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa sobre silica gel con diclorometano/metanol (95/5) como eluyente para dar 100 mg de producto puro [Formula molecular: C70H126N12O14; Masa exacta: 1358.95; MS (m/z): 1359.69 (M+1)+, 1381.75 (M+Na)+; TLC Rf 0.05 (diclorometano/metanol = 20/1); HPLC RT: 12.43 min. (columna de fase reversa C8: 150 mm; acetonitrilo/agua (acido trifluoroacetico al 0.05%); temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

25 Ejemplo 52

[(R)-(2-(N-Morfolino)etoxi)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen123

A una solucion de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0.50 g, 0.40 mmol) en benceno (20 mL) se le adicionaron hidroxido de sodio (0.64 g, 16.00 mmol), hidroxido de tetrametilamonio pentahidrato (0.72 g,

4.00 mmol) y clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morforlina (0.74 g, 4.00 mmol). La mezcla se agito a 30°C, durante una 5 semana. A continuacion, se adiciono agua helada (20 mL) y la mezcla se separo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa sobre silica gel con diclorometano/metanol (95/5) como eluyente para dar 60 mg del producto [Formula molecular: C69H124N12O15; Masa exacta: 1360.93; MS (m/z): 1361.63 (M+1)+, 1383.75 (M+Na)+; TLC Rf: 0.10 (diclorometano/metanol = 5:1); HPLC 10 RT: 11.49 min. (columna de fase reversa C8: 150 mm; acetonitrilo/agua (acido trifluoroacetico al 0.05%); temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 53

[(R)-(2-(N,N-Dimetilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen124

15 A una solucion de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0.37 g, 0.30 mmol) en benceno (15 mL) se le adicionaron hidroxido de sodio (0.48 g. 12.00 mmol), hidroxido de tetrametilamonio pentahidrato (0.54 g,

3.00 mmol) y clorhidrato de cloruro de 3-dimetilaminoetilo (0.43 g, 3.00 mmol). La mezcla se agito a 30°C, durante 36 horas. A continuacion, se adiciono agua helada (20 mL) y la mezcla se separo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de 20 magnesio y se evaporaron bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa sobre silica gel con diclorometano/metanol (95/5) como eluyente para dar 90 mg de producto puro [Formula molecular: C67H122N12O14; Masa exacta: 1318.92; MS (m/z):1319.70 (M+1)+, 1341.80 (M+Na)+); TLC Rf: 0.05 (diclorometano/metanol = 5:1); HPLC RT: 11.43 min. (columna de fase reversa C8: 150 mm; acetonitrilo/agua (acido trifluoroacetico al 0.05%); temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

25 Ejemplo 54

[(R)-(2-(N-Pirrolidinil)etoxi)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen125

133 52

Pea: nra

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w--X.--1 -J

0 Y

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CejH'i3NiiO',|

CisHijjN- ^0i

Masaexacia

34494

Masa exacfa

Peso mol sailer: 1245.64

Peso mdsajlsr: 1345.79

A una solucion de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0.38 g, 0.30 mmol) en benceno (15 mL) se le adicionaron hidroxido de sodio (0.48 g, 12.00 mmol), hidroxido de tetrametilamonio pentahidrato (0.54 g,

3.00 mmol) y clorhidrato de 1 -(2-cloroetil)pirrolidina (0.44 g, 3.00 mmol). La mezcla se agito a 30°C, durante 36 5 horas. A continuacion, agua helada (20 mL) se adiciono y la mezcla se separo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa sobre silica gel con diclorometano/metanol (95/5) como eluyente para dar para dar 120 mg del isomero esperado [Formula molecular: C69H124N12O14; Masa exacta:1344.94; MS (m/z): 1345.62 (M+1)+, 1367.76 (M+Na)+; TLC Rf 0.05 10 (diclorometano/metanol = 10/1); HPLC RT: 12.09 min. (columna de fase reversa C8: 150 mm; acetonitrilo/agua (acido trifluoroacetico al 0.05%); temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 55

[(R)-a-(2-(1,3-Dioxan-2-il)etoxi)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen126

15 [(R) -a-Hidroximetil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (5.00 g, 4.01 mmol) se disolvio en benceno (100 mL).

Se adicionaron 2-(2-Bromoetil)-1,3-dioxano (7.82g, 40.10 mmol), bromuro de tetra-n-butilamonio (0.99 g, 3.09 mmol), hidroxido de sodio (3.21 g, 8.02 mmol) y agua (3.3 mL). La mezcla de reaccion se agito a 35°C, durante nueve horas. Y la agitacion se continuo durante la noche a temperatura ambiente. A continuacion, se adicionaron 50 mL de salmuera y la mezcla se separo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 mL X 2). Las capas organicas 20 combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presion reducida. Despues de purificar sobre silica gel con hexano/acetona como eluyente, 1.50 g del producto obtenido [Formula molecular: C69H123N11O16; Masa exacta: 1361.91; (m/z): 1362.64 (M+1)+, 1384.85 (M+Na)+].

Ejemplo 56

imagen127

[(R)-a-(2-(1,3-Dioxan-2-il)etoxi)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (1.29 g, 0.95 mmol) se disolvio en dioxano (25 mL), seguido de la adicion de solucion de acido clorlddrico (1 N, 25 mL). La mezcla de reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mayona de dioxano se evaporo bajo presion reducida. A continuacion, 5 la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 mL X 2). Las capas de acetato de etilo combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presion reducida. El residuo se purifico sobre silica gel con hexano/acetona como eluyente para dar 600 mg del producto [Formula molecular: C66H117N11O15; Masa exacta: 1303.87; MS (m/z): 1304.59 (M+1)+, 1326.78 (M+Na)+; HPLC RT: 14.2 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/agua (acido trifluoroacetico al 0.05%); temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

10 Ejemplo 57

[(R)-(3-(N-Morfolino)propoxi)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen128

-r-j —1—:

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no.

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(C H 3J4N d H lOAci'-,

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CesH

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17

Masaexaoa: 1303.87

374 95

Masaexacb

Peso molecular:" J04.7

Peso molecular:' ^75.82

[(R)-(2-Formiletoxi)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (300 mg, 0.23 mmol) se disolvio en diclorometano (15 mL). Se adicionaron morfolina (100 mg, 1.15 mmol) y triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio 15 (302 mg, 1.15 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. A continuacion, se

adicionaron solucion saturada de bicarbonato de sodio (30 mL) y diclorometano (15 ml) y la mezcla se separo. La capa de diclorometano se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida. Despues de purificar sobre silica gel, se obtuvieron 105 mg de producto puro [Formula molecular: C70H126N12O15; Masa exacta: 1374.95; MS (m/z): 1375.70 (M+1)+, 1397.80 (M+Na)+; TLC Rf: 0.37 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC RT: 12.2 min. 20 (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 58

imagen129

-N n^O^H

C-O (CH3)4NBH(OAfi)i

■ C_,

0'U/I . „

' H H *H

CeeHn7Nn0i5 Masa exada: 1303.67 Peso molecular: 1304.7

F md ■: 'a

XT

H N- 0

o-c,-| J 6

" H H CynHiaaNisO-jj

Masa exada: 1356.95 Peso molecular: 1359.62

1 .oy, j 'H—| 0

C-O

I

N—

[(R)-a-(2-Formiletoxi)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (200 mg, 0.15 mmol) se disolvio en diclorometano (15 mL). Se adicionaron pirrolidina (95 mg, 1.34 mmol) y triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio (353 mg, 1.34 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. A continuacion, se 5 adicionaron solucion saturada de bicarbonato de sodio (30 mL) y diclorometano (15 mL) y la mezcla se separo. La capa de diclorometano se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida. Despues de purificar sobre silica gel, se obtuvieron 50 mg de producto puro [Formula molecular: C70H126N12O14; Masa exacta: 1358.95; MS (m/z): 1359.74 (M+1)+, 1381.79 (M+Na)+; TLC Rf 0.40 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC RT: 12.7 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de 10 operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 59

[(R)-(3-(N-Piperidinil)propoxi)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen130

0=C o o

^1- O H ^C^N-C-^NC - h h *h CmHi17NiOi=

Masa exada: 1303.67 Peso molecular: 13047

Poe'c 'a

CHSJ|NBH(OAc)a

-C-N-

1

O

-j-N-C 'H H

C ,'iH'^N :-0 Masa exada: 11372.97 Peso molecular: 1373.65

„ MO,

6 1: £ J 1 1 O M fH 1 lc-n- II 0

h: O H

-N-C-i: rN-c-i pN-C

;-jpN-c-j-N-C-ipN 6 ^

yO m

[(R)-a-(2-Formiletoxi)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (200 mg, 0.15 mmol) se disolvio en 15 diclorometano (15 mL). Se adicionaron piperidina (114 mg, 1.34 mmol) y triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio (353 mg, 1.34 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. A continuacion, se adicionaron solucion saturada de bicarbonato de sodio (30 mL) y diclorometano (15 mL) y la mezcla se separo. La capa de diclorometano se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida. Despues de purificar sobre silica gel, se obtuvieron 43 mg del producto [Formula molecular: C71H128N12O14; Masa exacta: 1372.97; (m/z): 20 MS (m/z): 1373.79 (M+1)+, 1395.86 (M+Na)+; TLC Rf: 0.27 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC RT: 17.8 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 60

imagen131

H C-N 11 1: i '■ C N ' 11 1 fH 1

O' N 11

O 1: O H O

H: 1 ?
H

-N-C: —r—N-C —1 p—N-C-

oh csh12cin

Peso mol: 121.61n=n H N-

J^h i _

-N-^C-N—^C-N^C-N—LC-Nnl O

(■ I ii i ii

■v-r o nr 1 O H °

CesHi isMuO-j

Masa exada: 1247.35 Peso molecular: 1243.34

0

.c^n-c-^m-c-^h-c -jrr

°h h 'ho Ik. Ab

CseHi^N^Oi^

H

N-c-

Masaexada: 1332.94 Peso molecular: 1333.73

A una solucion de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0.38 g, 0.30 mmol) en benceno (15 mL) se le adicionaron hidroxido de sodio (0.48 g, 12.00 mmol), hidroxido de tetrametilamonio (0.54 g, 3.0 mmol) y clorhidrato de cloruro de 3-dimetilaminoetilo (0.43 g, 3.00 mmol). La mezcla se agito a 30°C, durante 36 horas. A 5 continuacion, se adiciono agua helada (20 mL) y la mezcla se separo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa sobre silica gel con diclorometano/metanol (95/5) como eluyente para dar para dar 70 mg de producto puro [Formula molecular: C68H124N12O14; Masa exacta: 1332.94. MS (m/z): 1333.64 (M+1)+, 1355.73 (M+Na)+; TLC Rf: 0.04 10 (diclorometano/metanol = 5/1); HPLC RT: 11.78 min. (columna de fase reversa C8: 150 mm; acetonitrilo/agua (acido trifluoroacetico al 0.05%); temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 61

[(R)-(3-(N,N-Dietilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen132

n— O H

C-^N-C-TkJ-t * H H ■ H ( CsjHmNrOi' Masaexada: 1247.35 Peso molecular 1243.34

k HCI

Peso mol: 186.12

NaOH

o

II

_-.C j N-C-t^n-c; t n u 1 nr H H "H 6 1^, AtH

CToHi2aNi2°n Masa exada: 1330.97 Peso molecular: '361.34

15 A una solucion de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (250 mg, 0.20 mmol) en benceno (15 mL) se le adicionaron una solucion de hidroxido de sodio (400 mg, 10.00 mmol) en agua (0.5 mL), clorhidrato de cloruro de 3-dietilaminapropilo (500 mg, 2.69 mmol) e hidroxido de tetrametilamonio pentahidrato (430 mg, 2.41 mmol). La mezcla se agito a 32°C, durante 4 dfas. A continuacion, se adiciono agua helada (30 mL) y la mezcla se separo. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (50 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con 20 salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa (diclorometano/metanol = 95/5) para dar 120 mg del producto [Formula molecular: C70H128N12O14; Masa exacta: 1360.97; MS (m/z): 1361.72 (M+1)+; TLC Rf: 0.38 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC RT: 16.71 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

25 Ejemplo 62 - (este ejemplo se refiere a la smtesis del intermedio)

[(y-(Metiltio)metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen133

A una solucion de [(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (4.50 g, 3.70 mmol) en dimetil sulfoxido anhidro (25 mL) se le adiciono anhndrido acetico (15 mL). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente, durante 17 horas. Despues de diluir con acetato de etilo (75 mL), la mezcla se lavo con solucion acuosa saturada de bicarbonato de 5 sodio y salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico sobre cromatograffa de silica gel con diclorometano/metanol (98/2) como eluyente para dar 2.35 g de [(y- metiltio)metoxi-N-MeLeu]-4-ciclosporina [Formula molecular: C64H115N11O13S; Masa exacta: 1277.84; MS (m/z): 1300.70 (M+Na)+; TLC Rf: 0.30 (diclorometano/ metanol = 95/5); HPLC RT: 19.57 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

10 Ejemplo 63 - (este ejemplo se refiere a la smtesis del intermedio)

[y-(Metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen134

A una solucion de [y-(Metiltio)metoxi-N-MeLeu]-4-ciclosporina (1.20 g, 0.94 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (40 mL) se le adiciono Ni Raney (~2 g). La suspension resultante se agito y se calento a 60°C, durante 30 minutos y la 15 reaccion se controlo por LC-MS. La mezcla de reaccion se filtro y la torta de filtrado se lavo con tetrahidrofurano. El filtrado se recogio y se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa utilizando eluyente de acetato de etilo/metanol (97.5/2.5) para dar 0.60 g del producto [Formula molecular: C63H113N11O13; Masa exacta: 1231.85; MS (m/z): 1232.70 (M+1)+; TLC Rf: 0.46 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC RT: 20.63 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operacion: 64°C; 20 detector: 210 nm)].

Ejemplo 64 - (este ejemplo se refiere a la smtesis del intermedio) [a-Carboxi-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen135

n-BuLi (2.8 M en tetrahidrofurano/hexano, 5.00 mL, 14.00 mmol) se adiciono a una solucion de diisopropilamina (1.44 g, 14.30 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) a -78°C bajo atmosfera de nitrogeno. Despues de agitar la mezcla, durante una hora y media, se adiciono lentamente una solucion de [Y-(metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (1.20 g, 0.97 5 mmol) en tetrahidrofurano (6 mL). La agitacion se continuo a -78°C, durante 2 horas. A continuacion, se burbujeo dioxido de carbono gaseoso en la mezcla de reaccion durante una hora. La mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente lentamente y se agito, durante otras 3 horas. Despues de que la mayona del solvente se evaporo bajo presion reducida, se adicionaron diclorometano (30 mL) y agua (30 mL). El pH de la mezcla se ajusto a aproximadamente 5, adicionando acido cftrico acuoso. La mezcla se separo, y la capa de diclorometano se lavo con 10 salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro bajo presion reducida para dar 1.20 g del producto en bruto utilizados para la siguiente etapa [Formula molecular: C64H113N11O15; Masa exacta: 1275.84; MS (m/z): 1298.53(M+Na)+].

Ejemplo 65 - (este ejemplo se refiere a la smtesis del intermedio) [a-Metoxicarbonil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

15

imagen136

A una mezcla de [a-carboxi]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (1.20 g. 0.94 mmol) y carbonato de potasio (0.80 g, 5.79 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 mL) se le adiciono yodometano (0.80 g, 5.63 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se le adicionaron diclorometano (75 mL) y agua (30 mL) y la mezcla se separo. La capa de diclorometano se lavo con agua (25 mL) y salmuera (25 mL), se seco con sulfato de magnesio y 20 se concentro bajo presion reducida para dar 1.10 g del producto en bruto [Formula molecular: C65H115N11O15; Masa exacta: 1289.86; MS (m/z): 1312.72(M+Na)+].

Ejemplo 66 - (este ejemplo se refiere a la smtesis del intermedio)

[(R)- a-Hidroximetil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen137

A una suspension de [a-metoxicarbonil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (1.10 g, 0.85 mmol) y cloruro de litio (1.00 g, 23.53 mmol) en metanol (80 mL) se le adiciono borohidruro de sodio (2.00 g, 52.91 mmol) en porciones. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche y se concentro bajo presion reducida. Se adicionaron 5 diclorometano (50 mL) y agua (30 mL) y la mezcla se separo. La capa de diclorometano se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa (diclorometano/metanol = 97/3) para dar 310 mg del producto [Formula molecular: C64H115N11O14; Masa exacta: 1261.86; MS (m/z): 1262.68 (M+1)+].

Ejemplo 67 - (este ejemplo se refiere a la smtesis del intermedio)

10 [a-Metileno-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen138

La [a-Metileno-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina se preparo de acuerdo con el metodo descrito en el ejemplo 4 y 5 [Formula molecular: C64H113N11O13; Masa exacta: 1243.85; MS (m/z): 1244.57 (M+1)+; TLC Rf: 0.34 (hexano/acetona = 6/1); HPLC RT: 17.10 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/agua (0.05% acido 15 trifuloroacetico), temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm].

Ejemplo 68

[(S)-(2-(N,N-Dimetilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen139

[a-Metileno-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0.24 g, 0.19 mmol) y clorhidrato de 2-(N,N-dimetilamino) etiltiol (0.27 g, 1.91 mmol) se disolvieron en metanol (30 mL), seguido de la adicion de 20 equivalentes de hidroxido de litio. La mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. Despues de la eliminacion del solvente, el 5 residuo se purifico por cromatograffa instantanea utilizando cloruro de metileno/metanol (96/4) como eluyente para dar 0.11 g de producto puro [Formula molecular: C68H124N12O13S; Masa exacta: 1348.93; MS (m/e): 1349.85 (M+1)+, 1371.81 (M+Na)+; TLC Rf: 0.20 (acetato de etilo/metanol (5:1); HPLC RT: 12.42 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/agua (acido trifluoroacetico al 0.05%); temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 69

10 [(S)-(2-(N,N-Dietilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen140

A una solucion de [a-metileno-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (280 mg, 0.23 mmol) y clorhidrato de 2- dietilaminoetanotiol (570 mg, 3.37 mmol) en metanol (15 mL) se le adiciono hidroxido de litio (142 mg, 5.92 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mayona del solvente se evaporo bajo 15 presion reducida. Se adicionaron diclorometano (80 mL) y agua (30 mL) y la mezcla se separo. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa (diclorometano/metanol = 97/3) para dar 110 mg del producto [Formula molecular: C70H128N12O13S; Masa exacta: 1376.94; MS (m/z): 1377.67 (M+1)+; TLC Rf: 0.35 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC RT: 13.17 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/agua (acido trifluoroacetico al 0.05%); 20 temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 70

imagen141

o=c o

h'n — o

T” N - C —i— N - C p N“ C —r— N 0 4 H Th sfc. X»

CuHiisNnOij

Masa exacta: 1243.65 Peso nmeojler: 1244.65

•N° -V ,Y»> cTh

.MO — fjj n N ’■ -n - -N—t-l' -

HS

CeH-.NS ■ N Peso mol: 131 24 Q-C

UOH

MeOH

.C^NC-^NC-jrN-C-^N ' H H *H O ^ CTnHiaaWiaOiaS Masa exacts: 1374.93 Peso molecular: '375.63

A una solucion de [a-metileno-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (230 mg, 0.18 mmol) y 2-(N-pirrolidinil) etanotiol (340 mg, 2.59 mmol) en metanol (15 mL) se adiciono hidroxido de litio (120 mg, 5.00 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mayona del solvente se evaporo bajo presion 5 reducida. Se adicionaron diclorometano (30 mL) y agua (30 mL) y la mezcla se separo. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa (diclorometano/metanol = 96/4) para dar 55 mg del producto [Formula molecular: C70H126N12O13S; Masa exacta: 1374.93; MS (m/z): 1375.57 (M+1)+; TLC Rf 0.29 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC RT: 12.90 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/agua (acido trifluoroacetico al 0.05%); temperatura de 10 operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 71

[(S)-(2-(N-Morfolino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen142

CcHi^lMOS

Peso nw: 147.24

UGH

Vk-C-

~T~T^ -F-n-c-E1

''h h a

?qH1 jgNl-jQ-

_ ■ftC —-|—IIM _ Vjt—17 14 - <W—f— t_r 1-— I

0 4 h J'h 6 (v A

Gs4H'i2NiiO'3

CToH^N-ijO-iS

Masaexada: '243.65

Masaexacla: 1330.32

Peso mo ecu a: 244.65

Peso moleeua': 1391.63

A una solucion de [a-metileno-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (250 mg, 0.20 mmol) y 2-morfolinoetanotiol 15 (260 mg, 1.76 mmol) en metanol (15 mL) se le adiciono hidroxido de litio (120 mg, 5.00 mmol). La mezcla de

reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mayona del solvente se evaporo bajo presion reducida. Se adicionaron diclorometano (60 mL) y agua (30 mL) y la mezcla se separo. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa (diclorometano/metanol = 97/3) para dar 70 mg del producto [Formula molecular: C70H126N12O14S; 20 Masa exacta: 1390.92; MS (m/z): 1391.58 (M+1)+; TLC Rf 0.38 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC RT: 12.48 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/agua (acido trifluoroacetico al 0.05%); temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 72

imagen143

[a-Metileno-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0.25 g, 0.20 mmol) y 3-(N,N-dimetilamino)propiltiol (0.24 g, 2.00 mmol) se disolvieron en metanol (20 mL), seguido de la adicion de 10 equivalentes de hidroxido de litio. La mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. Despues de la eliminacion del solvente, el residuo se 5 purifico por cromatograffa instantanea utilizando cloruro de metileno/metanol como eluyente para dar 80 mg de producto puro [Formula molecular: C69H126N12O13S; Masa exacta: 1362.93; MS (m/e): 1363.70 (M+1)+. TLC Rf: 0.20 (acetato de etilo/metanol = 10/1); HPLC RT: 12.82 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/agua (acido trifluoroacetico al 0.05%); temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 73

10 [(S)-(3-(N,N-Dietilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen144

I^H JTh 1

-N-LC-^-LC-N—

11 I 11 1 11

0 = 0 0 O OHO ,1.-^

11

N -

CtHitns Peso md: 147.23

:7TN'c'jrl

' H H 1H

CsjHrjNnOu

Masaexacta: 1243.65 Peso moeajlar 1244.65

C “T N”

X

H \ olL

C7lHlssN'2013

Masa exacta: 13S0.96 Peso mdecula': 1391 .£G

[a-Metileno-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0.25 g, 0.20 mmol) y 3-(N,N-dietilamino)propiltiol (0.30 g, 2.00 mmol) se disolvieron en metanol (20 mL), seguido de la adicion de 10 equivalentes de hidroxido de litio. La mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. Despues de la eliminacion del solvente, el residuo se 15 purifico por cromatograffa instantanea utilizando cloruro de metileno/metanol como eluyente para dar 120 mg de producto puro [Formula molecular: C71H130N12S; Masa exacta: 1390.96; MS (m/e): 1391.64 (M+1)+, 1413.79 (M+Na)+; TlC Rf: 0.25 (acetato de etilo/metanol =10/1); HPLC RT: 13.57 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/agua (acido trifluoroacetico al 0.05%); temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 74

imagen145

[a-Metileno-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0.37 g, 0.30 mmol) y 3-(N-piperidino)propiltiol (0.48 g, 3.00 mmol) se disolvieron en metanol (30 mL), seguido de la adicion de 10 equivalentes de hidroxido de litio. La mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. Despues de la eliminacion del solvente, el residuo se purifico por 5 cromatograffa instantanea utilizando cloruro de metileno/metanol como eluyente para dar 60 mg de producto puro

[Formula molecular: C72H130N12O13S; Masa exacta: 1402.96; MS (m/e): 1403.69 (M+1)+, 1425 (M+Na)+; TLC: Rf 0.3 (acetato de etilo/metanol = 10/1); HPLC RT: 13.59 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/agua (acido trifluoroacetico al 0.05%); temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 75

10 [(S)-(3-(N-Pirrolidinil)propiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen146

OMe

0 0: 11 O i O 1 (1) 1 0 1 H

%-: O H 1 0

o-'c,-L ' H: N C H l,N * H Hi N C

HS N'N

C7H-5NS ^ Peso mol: 145.27

CeilH'isMi'O']

Masa exacta: 1243.85 Peso moecular 1244.65

'u 1 ^ OMc

■J? O

LiQH

MeOH

-N H H G,iHi2b,Ni^OijS Masa exacta: 1353.54 Peso molecular 1355.5'

A una solucion de [a-metileno-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (280 mg, 0.23 mmol) y 3-(N-pirrolidinil) propanotiol (350 mg, 2.41 mmol) en metanol (15 mL) se le adiciono hidroxido de litio (120 mg, 5.00 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. A continuacion, la mayona del solvente se evaporo 15 bajo presion reducida. Se adicionaron diclorometano (80 mL) y agua (25 mL) y la mezcla se separo. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa (diclorometano/metanol = 94/6) para dar 47 mg del producto [Formula molecular: C71H128N12O13S; Masa exacta: 1388.94; MS (m/z): 1389.68 (M+1)+; TLC Rf: 0.30 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC RT: 13.25 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/agua (acido trifluoroacetico al 20 0.05%); temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 76

5

10

15

20

25

30

imagen147

0 H |

N - C J n - c —I— n- c —r— r

H H otV J&

C8dH'13NnO'j Masa exacta: 1243.B6 Peso nmoeojla': 1244.65

c-o

I

N-

C7H1SN03 Peso mol: 61.2/

■V. ^ OMe

LiOH

MeOH

C

■_ ii

H O

C71H12BN12O14S Masa exacta: 1404.94 Peso nnoecular: 1495.9'

A una solucion de [a-Metileno-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (320 mg, 0.26 mmol) y 3- morfolinopropanotiol (600 mg, 3.73 mmol) en metanol (25 mL) se le adiciono hidroxido de litio (140 mg, 5.83 mmol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante la noche. A continuacion, la mayoffa del solvente se evaporo bajo presion reducida. Se adicionaron diclorometano (60 mL) y agua (25 mL) y la mezcla se separo. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa (diclorometano/metanol = 97/3) para dar 58 mg del producto [Formula molecular: C71H128N12O14S; Masa exacta: 1404.94; MS (m/z): 1405.52 (M+1)+; TLC Rf: 0.39 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC RT: 15.96 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 77

[(R)-(2-(N,N-Dietilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen148

A una solucion de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0.20 g, 0.16 mmol) en benceno (10 mL) se le adicionaron una solucion de hidroxido de sodio (0.48 g, 12.00 mmol) en agua (1 mL), bromhidrato de 2- bromo-N,N-dietiletilamina (1.10 g, 4.21 mmol) y bromuro de tetra-n-butilamonio (0.10 g, 0.31 mmol). La mezcla se agito a 35 °C, durante 40 horas. agua helada (10 mL) se adiciono y la mezcla se separo. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (20 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa (diclorometano/metanol = 96/4) para dar 36 mg del producto [Formula molecular: C70H128N12O14; Masa exacta: 1360.97; MS (m/z): 1383.74 (M+Na)+; TLC Rf: 0.32 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC RT: 13.66 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm); espectro 1H RMN (600 MHz, CDCla, 8 en ppm): 0.65(d, J = 4.8Hz, 3H), 0.82 (m, 9H), 0.87 (m, 6H), 0.91 (d, J = 6. Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.0Hz, 3H), 0.98-1.01 (m, 15 H), 1.07 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.11(s, 6H), 1.23 (m, 6 H), 1.33 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.39-1.47 (m, 2H), 1.53-1.58 (m, 4H), 1.6 (m, 3H), 1.67-1.75 (m, 3H), 1.98-2.12 (m, 4H), 2.43-2.48 (m, 3H), 2.50-2.54 (m, 4H), 2.60 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.48 (m, 4H), 3.52-3.56 (m, 1H), 3.60-3.62 (m, 1H), 3.67-3.70 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.06 (t, J=9.6 Hz, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.91 (t, J=7.8Hz, 1H), 5.04 (m, 3H), 5.11 (d, J=11.4Hz, 1H), 5.28-5.34 (m, 2 H), 5.50 (d, J=7.2Hz, 1 H), 5.67 (m, 1H), 7.10 (d, J=7.8Hz 1H), 7.48 (d, J=7.80Hz,1H), 7.58 (d, J=7.2Hz,1H), 7.91 (d, J=10.2Hz,1H)].

[(R)-(2-(N,N-Dimetilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen149

N ■ OH

' vl-C

C£iHr5N- 1O-14.

Masaexada: 1361 .£6 Peso molecular: 1362.66

OH C^H-cCiN Peso mol: 107 56

NaOH Me^NOH OMe

J^H

—N-^C-N-^-C-M—1-C-N-^C 0 = C

- - ' c -j—

o ^ Ail

-N 'H H CsaH-

Masa exada: 1332.94 Peso molecular: 1333.76

C-O N -

□Me

A una solucion de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (250 mg, 0.20 mmol) en benceno (20 mL) se le adicionaron una solucion de hidroxido de sodio (633 mg, 15.85 mmol) en agua (0.70 mL), hidroxido de 5 tetrametilamonio pentahidrato (720 mg, 3.96 mmol) y clorhidrato de cloruro 2-dimetilaminoetilo (570 mg, 3.96 mmol). La mezcla se agito a 40 hasta 50°C, durante dos d^as. Se adicionaron hidroxido de sodio (633 mg, 15.85 mmol) en agua (0.70 mL), hidroxido de tetrametilamonio pentahidrato (720 mg, 3.96 mmol) y clorhidrato de cloruro 2- dimetilaminoetilo (570 mg, 3.96 mmol) y la mezcla se mantuvo agitando a 40 hasta 50°C, durante otros dos dfas. Otra porcion de clorhidrato de cloruro 2-dimetilaminoetilo (1.14 g, 7.91 mmol) se adiciono y la agitacion se continuo a 10 40 a 50°C, durante uno o mas dfas. Se adiciono solucion saturada de bicarbonato de sodio (30 mL) y la mezcla se

separo. A continuacion, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 mL X 2). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presion reducida. El residuo se disolvio en acetato de etilo (25 mL). La fase de acetato de etilo resultante se lavo con solucion de acido acetico (5 mL en 10 mL de agua) y solucion saturada de bicarbonato de sodio (30 mL), se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion 15 reducida. Despues de purificar sobre silica gel, se obtuvieron 21 mg de producto [Formula molecular: C68H124N12O14; Masa exacta: 1332.94; MS (m/z): 1333.75 (M+1)+, 1355.87 (M+Na)+; TLC Rf: 0.22 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC RT: 17.3 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)]

Ejemplo 79

20 [(R)-(2-(N-Morfolino)etoxi)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen150

I'tf 1 ... "i" Ptf"

- w * n-M * r n -■ r. m ’■ c N-| (3j OH CsH-ijCINO — N-Lr-u-L^-i

6 C,Q Peso mol: 149.62 0=C

I

ii 1 11

O 1 1 1 o H

^ —T N - □ r- N-□ pj" N ' H H JH O 6

Masaexada: 1361.66 Peso molecular: 1262.66

NaOH

MfciNOH ‘OMb

M I m I \y

N c-t-n-C .-N-C-pN-c^X,

' H H JH O O

Masa exada: 1374.95 Peso molecular: '375.62

A una solucion de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (250 mg, 0.20 mmol) en benceno (20 mL) se le adiciono una solucion de hidroxido de sodio (633 mg, 15.85 mmol) en agua (0.70 mL), seguido por hidroxido de tetrametilamonio pentahidrato (720 mg, 3.96 mmol) y clorhidrato de cloruro de 2-(4-morfolinil)etilo (737 25 mg, 3.96 mmol). La mezcla se agito a 40 hasta 50°C, durante dos dfas. Se adicionaron hidroxido de sodio (633 mg, 15.85 mmol) en agua (0.70 mL), hidroxido de tetrametilamonio pentahidrato (720 mg, 3.96 mmol) y clorhidrato de cloruro de 2-(4-morfolinil)etilo (737 mg, 3.96 mmol) y la mezcla se mantuvo agitando a 40 hasta 50°C, durante otros dos dfas. Se adiciono otra porcion de clorhidrato de cloruro de 2-(4-morfolinil)etilo (1.47 g, 7.91 mmol) y la agitacion se continuo a 40 a 50°C, durante dos dfas mas. Se adiciono solucion saturada de bicarbonato de sodio (30 mL) y la 30 mezcla se separo. A continuacion, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 mL X 2). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presion reducida. El residuo se disolvio en

5

10

15

20

25

30

acetato de etilo (25 mL). Y la fase de acetato de etilo resultante se lavo con solucion de acido acetico (5 mL en 10 mL de agua) y solucion saturada de bicarbonato de sodio (30 mL), se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida. Despues de purificar sobre silica gel, se obtuvieron 45 mg de producto [Formula molecular: C70H126N12O15; Masa exacta: 1374.95; MS (m/z): 1375.63 (M+1)+, 1397.79 (M+Na)+; TLC Rf: 0.42

(diclorometano/metanol = 9/1); HPLC RT: 12.9 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)]

Ejemplo 80

[(R)-(3-(N,N-Dimetilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen151

NaOH

Mt,NOH

0''C7rN'C“TN'

H H 1 H

OeuHnsNr On Masa exacta: 1361 .£6 Peso mdecula': 1362.66

„.C-I-N C-i N C

O SI 1 fu I ' H H <

Masa exacta: 1346.95 Peso mdecula': 1347.6'

'OMe

A una solucion de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (250 mg, 0.20 mmol) en benceno (20 mL) se le adicionaron una solucion de hidroxido de sodio (633 mg, 15.85 mmol) en agua (0.70 mL), hidroxido de tetrametilamonio pentahidrato (720 mg, 3.96 mmol) y clorhidrato de cloruro de 3-dimetilaminopropilo (626 mg, 3.96 mmol). La mezcla se agito a 40 hasta 50°C, durante dos dfas. Se adicionaron hidroxido de sodio (633 mg, 15.85 mmol) en agua (0.70 mL), hidroxido de tetrametilamonio pentahidrato (720 mg, 3.96 mmol) y clorhidrato de cloruro de 3-dimetilaminopropilo (626 mg, 3.96 mmol) y la mezcla se mantuvo agitando a 40 hasta 50°C, durante otros dos dfas. Se adiciono otra porcion de clorhidrato de cloruro de 3-dimetilaminopropilo (1.25 g, 7.91 mmol) y la agitacion se continuo a 40 a 50°C, durante uno o mas dfas. Se adiciono solucion saturada de bicarbonato de sodio (30 mL) y la mezcla se separo. A continuacion, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 mL X 2). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presion reducida. El residuo se disolvio en acetato de etilo (25 mL). Y la fase de acetato de etilo resultante se lavo con solucion de acido acetico (5 mL en 10 mL de agua) y solucion saturada de bicarbonato de sodio (30 mL), se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida. Despues de purificar sobre silica gel, se obtuvieron 36 mg de producto [Formula molecular: C69H126N12O14; Masa exacta: 1346.95; MS (m/z): 1347.65 (M+1)+, 1369.74 (M+Na)+; TLC Rf: 0.21 (diclorometano/metanol = 9/1). HPLC RT: 18.8 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 81

[(R)-(3-(N,N-Dietilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen152

NaOH

Me^NQH

" H H 1 H ( CjjiHi' iOn

Masa exacta: 1261.66 Peso mdeojla': 1362.66

-C 1 N d r N C

O >i 1 h- 11

'h h *h 0

C7' H'BcNiiG'jj

M3sa exacta: '374.96 Peso mdecula': 1375.66

A una solucion de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (250 mg, 0.20 mmol) en benceno 20 mL se le adiciono una solucion de hidroxido de sodio (633 mg, 15.85 mmol) en agua (0.70 mL), seguido de la adicion

de hidroxido de tetrametilamonio pentahidrato (720 mg, 3.96 mmol) y clorhidrato de cloruro de 3-dietilaminopropilo (737 mg, 3.96 mmol). La mezcla se agito a 40 hasta 50°C, durante dos d^as. Se adicionaron hidroxido de sodio (633 mg, 15.85 mmol) en agua (0.70 mL), hidroxido de tetrametilamonio pentahidrato (720 mg, 3.96 mmol) y clorhidrato de cloruro de 3-dietilaminopropilo (737 mg, 3.96 mmol) y la mezcla se mantuvo agitando a 40 hasta 50°C, durante 5 otros dos dfas. Se adiciono otra porcion de clorhidrato de cloruro de 3-dietilaminopropilo (1.47 g, 7.91 mmol) y la agitacion se continuo a 40 hasta 50°C, durante dos dfas mas. Se adiciono solucion saturada de bicarbonato de sodio (30 mL) y la mezcla se separo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 mL X 2). A continuacion, las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presion reducida. El residuo se disolvio en acetato de etilo (25 mL). Y la fase de acetato de etilo resultante se lavo con solucion de acido 10 acetico (5 mL en 10 mL de agua) y solucion saturada de bicarbonato de sodio (30 mL), se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida. Despues de purificar sobre silica gel, se obtuvieron 38 mg de producto [Formula molecular: C71H130N12O14; Masa exacta: 1374.98; MS (m/z): 1375.70 (M+1)+, 1397.80 (M+Na)+; TLC Rf: 0.24 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC RT: 19.6 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)]

15 Ejemplo 82 - (este ejemplo se refiere a la smtesis del intermedio)

[a-Metileno-Sar]-3-[(Y-metiltiometoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen153

[a-Metileno-Sar]-3-[(Y-metiltiometoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina se preparo de acuerdo con el metodo descrito en el ejemplo 4 y 5. El producto se purifico por cromatograffa sobre silica gel (acetato de etilo/metanol) [Formula 20 molecular: C65H115N11O13S; Masa exacta: 1289.84; MS (m/z): 1290.70 (M+1)+, 1312.67 (M+Na)+].

Ejemplo 83

[(S)-(2-(N,N-Dimetilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metiltio)metoxi-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen154

[a-Metileno-Sar]-3-[(Y-metiltiometoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0.32 g, 0.25 mmol) y 2-(N,N-dimetil) etanotiol (0.26 g, 25 2.50 mmol) se disolvieron en metanol (20 mL), seguido de la adicion de 24 equivalentes de trietilamina. La mezcla se

agito durante la noche. Despues de la eliminacion del solvente, el residuo se sometio a cromatograffa utilizando diclorometano/ metanol como eluyente para dar 0.14 g de producto puro [Formula molecular, C69H126N12O13S2; Masa exacta: 1394.90; MS (m/z): 1395.70 (M+1)+, 1417.68 (M+Na)+; TLC Rf: 0.10 (acetato de etilo/metanol = 10:1); HPLC RT: 13.30 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/agua (acido trifluoroacetico al 0.05%); 30 temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 84

[(S)-(2-(N,N-Dietilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metiltio)metoxi-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen155

CoHu,NS Peso mol: 133 26

T

■h

CesHnsNi-OuS

Masa exacta: 12B9.54 Peso nroecular: 129074

N

o-c

XT

H N

o-c 7T iJ'_c~ru _jrN -c ttn - c

V'H H ■ H 0 O

CriHijcNijQisSs

Mass exacta: 1422.93 Peso molecular: 1423.99

[a-Metileno-Sar]-3-[(Y-metiltiometoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0.27 g, 0.21 mmol) y 2-(N,N-dietil) etanotiol (0.28 g, 5 2.10 mmol) se disolvieron en metanol (20 mL), seguido de la adicion de 24 equivalentes de trietilamina. La mezcla se

agito durante la noche a temperatura ambiente. Despues de la eliminacion del solvente, el residuo se purifico por cromatograffa sobre s^lica gel utilizando diclorometano/metanol como eluyente para dar 0.17 g de producto puro [Formula molecular, C71H130N12O13S2; Masa exacta: 1422.93; MS(m/z): 1423.70 (M+1)+, 1445.67 (M+Na)+; TLC Rf 0.35 (acetato de etilo/metanol = 10:1); HPLC RT: 13.95 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/agua 10 (acido trifluoroacetico al 0.05%); temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 85 - (este ejemplo se refiere a la smtesis del intermedio)

[y-Etoximetoxi-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen156

A una solucion de [(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (1.20 g, 0.99 mmol) en diclorometano (80 mL) se le adiciono 15 diisopropiletilamina (FW 129.25, d 0.742, 1.32 mL, 0.98 g, 7.60 mmol), seguido de la adicion gota a gota de clorometil etileter (FW 94.54, d 1.02, 2.22 mL, 2.27 g, 24 mmol). La mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente y TLC para controlar la finalizacion de la reaccion. La mezcla de reaccion se lavo con acido clorhndrico 1N, solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. Despues se seco sobre sulfato de magnesio, la mezcla se evaporo bajo presion reducida para un aceite amarillento, que se purifico adicionalmente por 20 cromatograffa instantanea utilizando diclorometano/metanol como eluyente para dar 0.95 g del producto [Formula

molecular: C65H117N11O14; Masa exacta: 1275.88; MS (m/z): 1276.70 (M+H)+, 1298.70 (M+Na)+; TLC Rf 0.37 (acetato de etilo)].

Ejemplo 86 - (este ejemplo se refiere a la smtesis del intermedio) [a-Metileno-Sar]-3-[(y-etoximetoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen157

[a-Metilen-Sar]-3-[(Y-etoximetoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina se preparo de acuerdo con el metodo descrito en el ejemplo 4 y 5. El producto se purifico por cromatograffa sobre s^lica gel con acetato de etilo/metanol como eluyente [Formula molecular: C66H117N11O14; Masa exacta: 1287.68; MS (m/z): 1288.72 (M+1)+, 1310.70 (M+Na)+].

5 Ejemplo 87

[(S)-(2-(N,N-Dietilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-etoxi)metoxi-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen158

HS'

CeHuNS

Peso mol: 133.28

N— o H C-t-N-CjN-C-

''H h 6

C8aHii7NiiQ-u Masa exacta: 12B7.&J Peso molecular: 12B&7

v/ "T^i- ? H 1 ? *? t w

—^ ^ -*N —q— N-C —r— N-C —p-M-C —c—N-C —

o^- O ^1 I b M b ft, "

' H H o o

CrsHiaaNisOuS Masa exacta: 1420.97 Peso moeojla-: 1421.%

[a-Metileno-Sar]-3-[(y-etoximetoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0.27 g, 0.21 mmol) y 2-(N,N-dietil) etanotiol (0.28 g, 2.1 mmol) se disolvieron en metanol (20 mL), seguido de la adicion de 12 equivalentes de trietilamina. La mezcla se

10 agito durante la noche a temperatura ambiente. Despues de la eliminacion del solvente, el residuo se purifico por cromatograffa sobre silica gel utilizando diclorometano/metanol como eluyente para dar 90 mg de producto puro [Formula molecular: C72H132N12O14S; Masa exacta: 1420.97; MS (m/z): 1421.75 (M+1)+, 1443.72 (M + Na)+; TLC: Rf 0.40 (acetato de etilo/metanol = 10/1); HPLC RT: 13.58 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/agua (acido trifluoroacetico al 0.05%); temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

15 Ejemplo 88 - (este ejemplo se refiere a la smtesis del intermedio)

[a-Carboxi-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina

imagen159

A una solucion de LDA (2.0 M en tetrahidrofurano, 5 mL, 10 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL) a -78°C bajo atmosfera de nitrogeno se le adiciono [N-MeNe]-4-ciclosporina (1.20 g, 1.00 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL) durante 3 min. Despues de agitar la mezcla a -78°C, durante 3 horas, se burbujeo dioxido de carbono gaseoso en la 5 mezcla de reaccion, durante 1 hora. A continuacion, la mezcla se dejo calentar a temperature ambiente lentamente y se mantuvo la agitacion, durante otras 3 horas. La mayona de tetrahidrofurano se evaporo bajo presion reducida. Se adicionaron diclorometano (100 mL) y agua (50 mL). El pH de la mezcla se ajusto a aproximadamente 5, adicionando solucion acuosa de acido cftrico. A continuacion, la mezcla se separo y la capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida para dar 1.10 g del producto en 10 bruto, que se utilizo para la siguiente etapa sin purificacion [Formula molecular: C63H111N11O14; Masa exacta: 1245.83; MS (m/z): 1246.68 (M+1)+].

Ejemplo 89 - (este ejemplo se refiere a la smtesis del intermedio)

[a-Metoxicarbonil-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina

imagen160

15 A una mezcla de [a-carboxi-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina (1.00 g, 0.80 mmol) y carbonato de potasio (0.70 g, 5.07 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mL) se le adiciono yodometano (1.50 g, 10.56 mmol). La mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. Se adicionaron diclorometano (80 mL) y agua (50 mL) y la mezcla se separo. La capa de diclorometano se lavo con agua (25 mL) y salmuera (25 mL), se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida para dar 1.00 g del producto en bruto [Formula molecular: C64H113N11O14; Masa 20 exacta: 1259.85; MS (m/z): 1260.51(M+1)+].

Ejemplo 90 - (este ejemplo se refiere a la smtesis del intermedio)

imagen161

A una suspension de [a-metoxicarbonil-Sar]-3-[N-MeNe]-4-ciclosporina (1.00 g, 0.79 mmol) y cloruro de litio (0.60 g, 14.11 mmol) en metanol (80 mL) se le adiciono borohidruro de sodio (3.00 g, 79.26 mmol) en porciones. La mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mayona del solvente se evaporo bajo presion reducida. Se 5 adicionaron diclorometano (100 mL) y agua (50 mL) y la mezcla se separo. La capa de diclorometano se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa (diclorometano/metanol = 97/3) para dar 420 mg del producto [Formula molecular: C63H113N11O13; Masa exacta: 1231.85; MS (m/z): 1232.59 (M+1)+; TLC Rf 0.32 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC RT: 14.32 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/agua (acido trifluoroacetico al 0.05%); temperatura de 10 operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 91 - (este ejemplo se refiere a la smtesis del intermedio)

[a-Metileno-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina

imagen162

[a-Metileno-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina se preparo de acuerdo con el metodo descrito en el ejemplo 4 y 5 15 [Formula molecular: C63H111N11O12; Masa exacta: 1213.84; MS (m/z): 1214.59 (M+1)+; TLC Rf: 0.34 (hexano/acetona=6/1); HPLC RT: 17.47 min. (columna de fase reversa C8: 250mm; acetonitrilo/agua (0.05% acido trifuloroacetico), temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm].

Ejemplo 92

imagen163

c

CsH-fCINS

Peso mo

169 72

LiOH

MeuH

,C

7rv

TH

Jl I

d

CaanmNnOis

CgaHlseN'jO^S

1213.84

3469(3

Masaexaca

Masa exara

1214.62

347.88

Peso moecj a'

A una solucion de [a-Metileno-Sar]-3-[N-MeNe]-4-ciclosporina (300 mg, 0.25 mmol) y clorhidrato de 2- dietilaminoetanotiol (408 mg, 2.41 mmol) en metanol (20 mL) se le adiciono hidroxido de litio (116 mg, 4.83 mmol). La mezcla de reaccion se agito durante la noche a temperatura ambiente. La mayona del solvente se evaporo bajo 5 presion reducida. Se adicionaron diclorometano (80 mL) y agua (30 mL) y la mezcla se separo. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa (diclorometano/metanol = 96/4) para dar 170 mg del producto [Formula molecular: C69H126N12O12S; Masa exacta: 1346.93; MS (m/z): 1347.68 (M+1)+; TLC Rf: 0.32 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC RT: 13.54 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/agua (acido trifluoroacetico al 0.05%); 10 temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 93

[(R)-(2-(N,N-Dietilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina

imagen164

A una solucion de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina (0.39 g, 0.32 mmol) en benceno (20 mL) se le 15 adicionaron una solucion de hidroxido de sodio (0.80 g, 20 mmol) en agua (1 mL), bromhidrato de 2-bromo-N,N- dietiletilamina (2.40 g, 9.20 mmol) y bromuro de tetra-n-butilamonio (0.10 g, 3.10 mmol). La mezcla se agito a 30°C, durante 40 horas. Se adiciono agua helada (10 mL) y la mezcla se separo. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (50 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa (diclorometano/metanol = 20 96/4) para dar 270 mg del producto [Formula molecular: C69H126N12O13; Masa exacta: 1330.96; MS (m/z):

1331.73(M+1)+; TLC Rf: 0.34 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC RT: 13.42 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/agua (acido trifluoroacetico al 0.05%); temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 94 - (este ejemplo se refiere a la smtesis del intermedio)

imagen165

[a-Metileno]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina se preparo de acuerdo con el metodo descrito en el ejemplo 4 y 5. El producto se purifico por cromatograffa sobre silica gel (acetato de etilo/metanol). [Formula molecular: C62H109N11O12; Masa exacta: 1199.83; MS (m/z): 1200.56 (M+1)+, 1222.72 (M+Na)+].

5 Ejemplo 95

[(S)-(2-(N,N-dimetilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

imagen166

[a-Metileno-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina (88 mg, 0.07 mmol) y 2-(N,N-dimetil)etanotiol clorhidrato (0.10 g, 7.30 mmol) se disolvieron en metanol (20 mL), seguido de la adicion de 20 equivalentes de hidroxido de litio. La mezcla 10 se agito durante la noche a temperatura ambiente. Despues de la eliminacion del solvente, el residuo se purifico por cromatograffa instantanea utilizando diclorometano/metanol como eluyente para dar 30 mg de producto puro [Formula molecular: C66H120N12O12S; Masa exacta: 1304.89; MS (m/z): 1305.68 (M+1)+, 1327.83 (M+Na)+; TlC Rf: 0.05 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC RT: 12.23 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/agua (acido trifluoroacetico al 0.05%); temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

15 Ejemplo 96

[(S)-(2-(N,N-Dietilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

imagen167

[a-Metileno-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina (0.20 g, 0.16 mmol) y 2-(N,N-dietil)etanotiol clorhidrato (0.28 g, 1.70 mmol) se disolvieron en metanol, seguido de la adicion de 20 equivalentes de hidroxido de litio. La mezcla se agito durante la noche. Despues de la eliminacion del solvente, el residuo se purifico por cromatograffa sobre silica gel 5 utilizando diclorometano/metanol como eluyente para dar 100 mg de producto puro [Formula molecular: C68H124N12O12S; Masa exacta: 1332.92; MS (m/e): 1333.58 (M+1)+, 1355.79 (M+Na)+; TLC Rf 0.08 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC RT: 12.77 min. (columna de fase reversa C8: 250 mm; acetonitrilo/agua (acido trifluoroacetico al 0.05%); temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 97 - (este ejemplo se refiere a la smtesis del intermedio)

10 [(R)-a-Hidroximetil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

imagen168

[(R) -a-Hidroximetil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina se preparo de acuerdo con el metodo descrito en el ejemplo 2. El producto se purifico por cromatograffa sobre silica gel (acetato de etilo/metanol) [Formula molecular: C62H111N11O13; Masa exacta: 1217.84; MS (m/z): 1218.56 (M+1)+, 1240.75 (M+Na)+].

15 Ejemplo 98

[(R)-(2-(N,N-dimetilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

imagen169

, HO, ■C-N-: ■' C N ' £ i ,-c

° 0=0

O 1: 6 H

H: 1 O „ v-

-N-C- ■ 1

- C —t— N - C —p— N - C —j—N - C —r— N

0 -^h J, oT; jEt,

CejHinMr Oi3

Masa exacts: '2'7.£4 Peso molecular: '

>c<

C4H11CI2N Peso mol: 144.04

iYhHO' ^ £h |

N LC-H-l-C -H—^ C "H -t-C -H

o-c

NaOH

'vd

H N ■ Q

I II

V'G7TN'G

i

o -,i v -Tn1Tn“cTm

'H H aH O ^AtH

Masa exacts: 128891 Peso molecular: 125S.73

H

N-C-

i

O

A una solucion de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina (0.12 g, 0.10 mmol) en benceno (15 mL) se le adicionaron hidroxido de sodio (0.20 g. 5.00 mmol), hidroxido de tetrametilamonio pentahidrato (0.18 g, 1.00 mmol) y clorhidrato de cloruro de 3-dimetilaminoetilo (0.14 g, 1.00 mmol). La mezcla se agito a 30°C durante la noche. Se 5 adiciono agua helada (20 mL) y la mezcla se separo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mL). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presion reducida. El residuo se sometio a cromatograffa sobre silica gel (diclorometano/metanol = 95/5) para dar los 30 mg del producto puro [Formula molecular: C66H120N12O13; Masa exacta: 1288.91; MS (m/z): 1289.73 (M+1)+, 1311.71 (M+Na)+; TlC Rf: 0.14 (diclorometano/metanol = 10/1); HPLC RT: 12.00 min. (columna de fase reversa C8: 10 250 mm; acetonitrilo/agua (acido trifluoroacetico al 0.05%); temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo 99 - (este ejemplo no cae dentro del alcance de las reivindicaciones)

[(R) -a-(N-Piperidinil)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

imagen170

[a-Metileno-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0.37 g, 0.30 mmol) y piperidina (0.26 g, 3.00 mmol) se 15 disolvieron en acetonitrilo/agua (20 mL) en presencia de la cantidad catalttica de acetato de cobre (II). La mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente. Despues de la eliminacion del solvente, el residuo se disolvio en diclorometano (30 mL). La fase de diclorometano se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico adicionalmente por cromatograffa sobre silica gel (diclorometano/metanol, 96/4) para dar 0.17 g del producto [Formula molecular: C68H122N12O13; Masa exacta: 20 1314.93; MS (m/z): 1315.74 (M+1)+, 1337.86 (M+Na)+; TLC Rf: 0.10 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC RT:

11.70 min. (columna de fase reversa C8: 150 mm; acetonitrilo/agua (0.05% TFA); temperatura de operacion: 64°C; detector: 210 nm)].

Ejemplo de referencia 1

[a-Carboxi-Sar]-3-ciclosporina

5

10

15

20

25

imagen171

Se adiciono n-Butillitio (2.87 M, 27 mmol, 9.4 mL, 10 eq) a una solucion de diisopropilamina (3.8 mL, 27 mmol, 10 eq) en tetrahidrofurano (80 mL) a -78°C bajo nitrogeno. Despues de que la mezcla de reaccion se agito durante una hora, se adiciono durante 10 min una solucion de ciclosporina A (3.2 g, 2.66 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL). La agitacion se continuo a -78°C, durante 2 horas. Se burbujeo gas de dioxido de carbono a traves de la mezcla de reaccion, durante 20-25 minutos y se agito a -78°C, durante otra hora. A continuacion, el bano de enfriamiento se retiro y la mezcla de reaccion se dejo calentar hasta 0°C lentamente. La mayona de tetrahidrofurano se retiro bajo vado a temperatura ambiente. El residuo se inactivo, mediante la adicion de solucion saturada de acido citrico y el pH de la mezcla se ajusto a aproximadamente 7-8. La ciclosporina sin reaccionar se extrajo con eter (40 mL X 2). El pH de la capa acuosa se ajusto a 3~4 con acido clorhidrico 1N y el aceite precipitado se extrajo con acetato de etilo (100 mL). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mL X 3). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron bajo presion reducida para dar producto semi-solido (2.61 g, rendimiento: 78%) [Formula molecular: C63H111N11O14; Masa exacta: 1245.83; MS (m/z): 1246.7 (M+1)+, 1268.7 (M+Na)+].

[a-Carboxi-Sar]-3-ciclosporina se sintetizo de acuerdo con un procedimiento descrito por Seebach D, et al., 1993, Helv Chim Acta, 76, 1564-1590.

Ejemplo de referencia 2

Smtesis de [N-MeVal]-4-ciclosporina (SDZ-220-384)

[N-MeVal]-4-Ciclosporina (SDZ 220-384) se preparo de acuerdo con los procedimientos descritos por Papageorgiou C, et al., 1994, Bioorg & Med Chem Lett, 4, 267-272 y su abertura de anillo de ciclosporina clave entre la posicion 3 y 4 citado como referencia 14: Su Z and Wenger R, resultados no publicados; Papageorgiou C, et al., 1994, J. Med. Chem., 37, 3674-3676 y su abertura de anillo de ciclosporina clave entre la posicion 3 y 4 citado como referencia 11: Su Z and Wenger R, resultados no publicados.

Ciclosporina A-acetato

imagen172

A una solucion de ciclosporina A (1) (12.00 g, 19.98 mmol) en anhfdrido acetico (PM: 102.09, d 1.082, 40 mL) se le adicionaron piridina (PM: 79.01, d 0.978, 40 mL) y 4-N,N-dimetilaminopiridina (PM: 122.17, 0.40 g). Esta mezcla se agito durante la noche a temperatura ambiente, y a continuacion, la mezcla se diluyo con 600 mL de acetato de etilo. La mezcla se lavo con salmuera, solucion saturada de cloruro de amonio y solucion al 15% de bicarbonato de sodio.

5

10

15

20

La fase organica se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se evaporo bajo presion reducida. A continuacion, toda la piridina se evaporo azeotropicamente bajo presion reducida adicionando tolueno a la mezcla para dar un residuo solido de color amarillo palido, que se purifico, mediante cromatograffa instantanea sobre una columna de silica gel (malla 100-200) con eluyente de acetato de etilo/ hexano (1/3) para dar los 11.80 g (9.48 mmol, 95%) de ciclosporina A-acetato (2).

MeLeuValMeLeuAlaDAlaMeLeuMeLeuMeValMeBmt(OAc)AbuSar-Ome

imagen173

COOMe

, X

^ i?'

—N—*-C -N-fc-C -N—*— C -N-^-C -N

i ii M | n i ii

O C O o' OHO

Th'

N -

< H

Masa exada: 1243.B5 Peso naoecular: 1244.65

i I | CHjC^ C —f— Ni~0—f- N~C

H

H H ■ H 6 CesH1-7N-1Ou

Masa exada: 1275.&5 Peso molecular: 1276.63

A una suspension de fluoroborato de trimetiloxonio (PM: 147.91, 2.96 g, 20 mmol, 2.50 equiv.) en diclorometano (80 mL) se le adiciono ciclosporina A-acetato (2) (10.00 g, 8.00 mmol). La suspension se agito, durante 18 horas a temperatura ambiente, y a continuacion, se adiciono una solucion de metoxido de sodio (9.90 mmol) en metanol (40 mL). Despues de agitar la mezcla durante otra media hora, se adiciono solucion 2N de acido sulfurico en metanol (40 mL). La mezcla se agito, durante 15-30 minutos a temperatura ambiente y se neutralizo con solucion al 15% de bicarbonato de potasio. A continuacion, la mezcla se extrajo dos veces con 700 mL de acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa instantanea sobre una columna de silica (malla 100-200) con eluyente de metanol/metil t-butil eter para dar los 7.15 g (5.60 mmol, 70%) de peptido lineal undecapeptido (3).

Fenilltiourea-MeLeuValMeLeuAlaDAlaMeLeuMeLeuMeValMeBmt(OAc)AbuSar-Ome

imagen174

A una solucion del peptido lineal undecapeptido (3) (7.00 g, 5.50 mmol) en tetrahidrofurano (80 mL) se le adiciono isotiocianato de fenilo (PM: 135.19, d 1.130, 0.86 mL, 7.15 mmol, 1.30 equiv.). La mezcla se agito, durante 3 horas a temperatura ambiente y se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa instantanea sobre una columna de silica gel (malla 100-200) con eluyente de acetona en hexano (1/5) para dar los 6.99 g (4.95 mmol, 90%) de undecapeptido lineal feniltiourea (4) [Masa exacta: 1410.89; MS m/z: 1433.88 (M+Na)+].

ValMeLeuAlaDAlaMeLeuMeLeuMeValMeBmt(OAc)AbuSar-Ome

imagen175

COOMc

-hi—*-

j5

N-

Ph

TFA

COOhVa

'

Y^-

M-

TN

■ H

G r-N-C T-N

ilL Jv

CryH-yH :.0AJ

KM

Masa exacts: '4'U.&9

Masaexaca: "4i.7£

Peso moleajla': '4".SS

Peso nmoecula': "49.:-'

A una solucion de undecapeptido lineal feniltiourea (4) (6.80 g, 4.82 mmol) en tolueno (300 mL) se le adiciono acido trifluoroacetico (PM: 114.02, d 1.480, 8.00 mL) a temperature ambiente. La mezcla se agito, durante 1.5 a 2 horas y se inactivo mediante una suspension de bicarbonato de sodio en agua. A continuacion, la mezcla se separo y la fase 5 acuosa se extrajo posteriormente con tolueno (100 mL) y acetato de etilo (100 mL). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa instantanea sobre una columna de silica (malla 100-200) con eluyente de acetona/hexano (3/1) para dar los 3.88 g (3.37 mmol, 70%) de peptido lineal decapeptido (5) [Masa exacta: 1148.78; MS m/z: 1149.78 (M+1)+].

Esta degradacion de Edman se llevo a cabo de acuerdo con el metodo similar descrito por Edman P, et al, 1967, 10 Eur. J. Biochem., 1, 80.

BocMeValValMeLeuAlaDAlaMeLeuMeLeuMeValMeBmt(OAc)AbuSar-Ome

imagen176

A una solucion de peptido lineal decapeptido (5) (3.80 g, 3.30 mmol) en diclorometano (150 mL) se le adicionaron Boc-MeVal (6) (PM: 231.29, 0.92 g, 3.96 mmol, 1.2 equiv.), anhfdrido ciclico del acido 1-propanofosfonico (PM: 15 318.18, 2.10 mL, solucion al 50 % en peso en acetato de etilo) y trietilamina (PM: 101.19, d 0.726, 0.46 mL, 3.30

mmol) a 0°C. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente, durante 5 horas. A continuacion, la mezcla se lavo con salmuera. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mL). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. La eliminacion del solvente bajo presion reducida dio el residuo, que se purifico, mediante cromatograffa instantanea sobre una columna de silica (malla 100-200) con eluyente de acetona/hexano 20 (1/2.5) para dar los 4.05 g (2.97 mmol, 90%) de peptido lineal decapeptido Boc-N-MeVal (7) [Masa exacta: 1361.91;

MS m/z: 1384.91 (M+Na)+].

BocMeValValMeLeuAlaDAlaMeLeuMeLeuMeValMeBmt(OAc)AbuSar-OH

imagen177

COOMc

COOH

o=c

N— 0 jfT-H-S-

c-

II

o

H

N-C

NMsBoti

LiOH

ThF

N-G—i^N-G—I^N-C —T N”C'

° 4 H Th O (X °

CsiijH ■ >-.:N ■ ,0|g

Masaeotacia: 136' .9'

Peso molecular: 1362.73

-N

o=c

M— 0

r*7Tu-'z

n | o

“x-N-C p-N“C M H ■ H O

ie;

Masa exaoa: 1347.9 Peso molecular: 1343.75

NMuBoc

_L

C J- N~C —]^N~C—

X X» o

A una solucion de peptido lineal [Boc-N-MeVal]-4-decapeptido (7) (4.00 g, 2.94 mmol) en alcohol efflico (150 mL) a 0°C se le adiciono solucion 0.5 N de hidroxido de sodio (7.1 mL, 1.20 equiv.). La mezcla se agito y mantuvo a 0°C, durante 16 horas. A continuacion, el pH de la mezcla se ajusto a aproximadamente 3, adicionando acido clorhffdrico 5 0.5 N. La mayona del solvente se evaporo bajo presion reducida y el residuo se disolvio en 200 mL de acetato de

etilo. La mezcla se lavo con una solucion reguladora pH 3, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa instantanea sobre una columna de silica (malla 100-200) con eluyente de metanol/acetato de etilo (1/8) para producir 2.55 g (1.89 mmol, 64.3%) del acido libre (8).

MeValValMeLeuAlaDAlaMeLeuMeLeuMeValMeBmt(OAc)AbuSar-OH

10

imagen178

NMeBoc

'•> lE>

I H '

o=c o

o

o^-T N '6 i - 'H H Jh

| N, O,!;

Masa exacta: 1347.9 Peso molecular: 1343.75

TFA

II

-Xc-N-^C-N^C-NX-Nn

■I I II I II

_ 0 = C O a 1 ^ O H O

Y>- 9 H " , O M ^HMe

. Ni 6 N C N C .. N cX

O 1 I', ■' l' 1',. ii

" H H 1 H O IX .Af O

HjM llO |A

Masaexacta: 1247.35 Peso molecular: 1243.64

A una solucion de acido libre (8) (2.55g, 1.89 mmol) en diclorometano (25 mL) se le adicionaron lentamente 5 mL de acido trifluoroacetico (PM: 114.02, d 1.480) a 0°C. La solucion se agito a ambiente, durante 2 horas. A continuacion, se adiciono acetato de etilo (300 mL) y el solvente se retiro bajo presion reducida. Se adiciono otro acetato de etilo (300 mL) y el solvente se retiro de nuevo bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa instantanea 15 sobre una columna de silica gel (malla 100-200) con eluyente de metanol/acetona (1/3) para dar los 2.01g (1.61 mmol, 85%) de acido libre del peptido lineal [N-MeVal]- 4-decapeptido (9) [Masa exacta: 1247.85; MS m/z: 1248.85 (M+1)+].

Acetato de [N-MeVal]-4-Ciclosporina

imagen179

7TN

77 N

■ H

-F“N

Jh

0

I

-c' H H

Masaexacla: 1247.65 Peso molecular: 1246.64

—1 Reactive BOP □MAP

OOOH

NHM=

□H7CI7

o'TT ■

' H H

'^EjH, 1, H, 1Q13

Masa exacta: 1229.64 Peso molecular: 1263.62

A una solucion de acido libre del peptido lineal [N-MeVal]-4-decapeptido (9) (1.03 g, 0.83 mmol) en diclorometano (250 mL) se le adicionaron anhffdrido dclico del acido 1-propanofosfonico (PM: 318.18, 0.53 mL, 50% en peso solucion in acetato de etilo), 2,4,6-colidina (PM: 121.18, d 0.917, 0.11 mL, 0.83 mmol)) a 0°C. La mezcla se agito a 5 temperature ambiente, durante 24 horas. A continuacion, la mezcla se paso a traves de una capa delgada de s^lica gel y se lavo dos veces con 40 mL de acetato de etilo. La solucion organica recogida se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa instantanea sobre una columna de silica gel (malla 230-400) con eluyente de metanol/acetona (1/6) para dar los 611 mg (0.50 mmol, 60%) de acetato de (N-Metil-Val)-4-ciclosporina (10) [Masa exacta: 1229.84; MS m/z: 1252.82 (M+Na)+].

10 [N-MeVal]-4-Ciclosporina

imagen180

— N —C - W C - W —C“ N —C

o=c O

Yt

'H H

ChHu^hOq Masa exacta: 1229.64 Peso molecular: 1263.62

-C-

11

o

H

-N-

—r- N - —I— N —C, —p

TH StX. Xh

WfsOMe

-N

o=c

MeOH

y4-

O

—N-C j- N-C I- N-C 1 N-

0 4h Xh fit*, X" o

ChiH Id:: N iAs |N-MeVtfH-c iclcwpoii na

Masa exacta: 1 lor .oj SDZ 220*384

Peso moecular: '166.55

A una solucion de acetato de [N-MeVal]-4-Ciclosporina (10) (0.60 g, 0.49 mmol) en metanol (40 mL) se le adiciono una solucion de metoxido de sodio en metanol (0.5 M, 1.9 mL, 2.0 equiv.). La mezcla se agito, durante 0.5 hora a 0°C y 24 horas a temperatura ambiente. El pH de la mezcla se ajusto a aproximadamente 6, adicionando acido 15 clorhffdrico 0.5 N. Despues de que el solvente se evaporo bajo presion reducida, el residuo se disolvio en 200 mL de acetato de etilo. La solucion organica se lavo con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio y se filtro. Despues de la eliminacion del solvente, el residuo se purifico por cromatograffa instantanea sobre una columna de silica gel (malla 230-400) con eluyente de acetona/hexano (1/2) para dar los 406 mg (0.34 mmol, 70%) de [N-MeVal]-4-Ciclosporina (11) [Masa exacta: 1187.83;84; MS m/z: 1210.81 (M+Na].

20 Ejemplo de referencia 3

[N-MeIle]-4-Ciclosporina (NIM-811) se preparo de acuerdo con el procedimiento utilizado para la smtesis de (N- MeVal)- 4-ciclosporina (SDZ 220-384).

Ejemplo de referencia 4

Los productos intermedios de la cadena lateral se sintetizaron de acuerdo con los procedimientos descritos por 25 Urquhart GG, 1994, Org Synth, Coll. Vol III, 363

2-Morfolinoetanotiol

5

10

15

20

25

imagen181

Una mezcla de 4-(2-cloroetil)morfolina (7.00 g, 37 mmol) y tiourea (2.90 g, 38 mmol) en etanol al 95% (55 mL) se calento a reflujo, durante 24 horas. Se adiciono una solucion de hidroxido de sodio (3.40 g, 85 mmol) en agua (20 mL), y la mezcla se continuo a reflujo, durante otras 3 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se evaporo bajo presion reducida. El residuo se mezclo con benceno. La capa de benceno se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo para proporcionar 3.80 g del producto en bruto, que se utilizo para la reaccion de adicion.

2-(N-Piperidinil)etanotiol

imagen182

CtHibPIjN Peso md: 184.11

imagen183

imagen184

NH HC CrHiflCIN -S

Peso mol : 211 76

imagen185

C7H1SM5 Peso mol: 146.;?

La mezcla de clorhidrato de 1-(2-cloroetil)piperidina (7.00 g, 38 mmol) y tiourea (4.60 g, 61 mmol) en etanol al 95% (30 mL) se calento a reflujo, durante 24 horas. Se adiciono una solucion de hidroxido de sodio (2.40 g) en agua (20 mL). La mezcla se continuo a reflujo, durante otras 3 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se evaporo bajo presion reducida. El residuo se mezclo con eter. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida para dar 3.20 g del producto en bruto, que se utilizo para la reaccion de adicion sin purificacion.

2-(N-Pirrolidinil)etanotiol

imagen186

CsHuCfeN Peso mol: 170.06

imagen187

NaOH

imagen188

imagen189

CsH-,NS Peso mol: 'I'.24

La mezcla de clorhidrato de 1-(2-cloroetil)piperidina (7.0 g, 41 mmol) y tiourea (3.20 g, 40 mmol) en etanol al 95% (30 mL) se calento a reflujo, durante 24 horas. Se adiciono una solucion de hidroxido de sodio (3.40 g, 85 mmol) en agua (20 mL). La mezcla se continuo a reflujo, durante otras 3 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se evaporo bajo presion reducida. El residuo se mezclo con benceno. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida para dar 3.80 g del producto en bruto, que se utilizo para la reaccion de adicion sin purificacion.

3-(N-Pirrolidinil)propanotiol

o

C*HbN

Peso mol: 71.12

KjCOj

ClBr ------*-

C3HeBrCl DGM

Peso mol: 1 E7.44

CIJ

C7H,jCIN Peso rrcl: 147 65

cr

C-H,XIN ^ Peso mol: 147.55

3

H3IJ NHj EfOH CHjNjS Peso mol: 75/7

HCI

H;W,

3

NH

C7H14CINJS Peso mol: 7" .75

NaOH

HE

C7H15NS Peso mol: 145.27

o

A una suspension de 1-bromoro-3-cloropropano (30.00 g, 191 mmol) y carbonato de potasio (17.00 g, 123 mmol) en diclorometano (160 mL) se le adiciono en porciones pirrolidina (3.50 g, 49 mmol). La mezcla se agito a temperatura

ambiente durante la noche. A continuacion, la mezcla se filtro y se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa (acetato de etilo/metanol = 95/5) para dar 6.00 g del producto.

Una mezcla de 1 -(3-cloropropil)pirrolidina (3.4 g, 23 mmol) y tiourea (1.8 g, 23 mmol) en etanol al 95% (55 mL) se calento a reflujo, durante 24 horas. Se adiciono una solucion de hidroxido de sodio (1.20 g, 30 mmol) en agua (10 5 mL), y la mezcla se continuo a reflujo, durante otras 3 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se evaporo bajo presion reducida. El residuo se mezclo con benceno. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida para dar 1.80 g del producto en bruto, que se utilizo para la reaccion de adicion.

3-(N-Piperidinil)propanotiol

Ct'HirChN Peso mo: 19S.I3

10

HsN

EtOH

CH4N?S Peso mol: 76.12

CeHajCIlvfeS Peso mol: 225.7-1

NaOH

G8H17IM£ Peso mo: 15&.2?

La mezcla de clorhidrato de 1-(3-cloropropil)piperidina (7.50 g, 38 mmol) y tiourea (4.60 g, 61 mmol) en etanol al 95% (30 mL) se calento a reflujo, durante 24 horas. Se adiciono una solucion de hidroxido de sodio (2.40 g) en agua (20 mL). La mezcla se continuo a reflujo, durante otras 3 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se evaporo bajo presion reducida. El residuo se mezclo con eter. La capa organica se lavo con salmuera, se 15 seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida para dar 3.50 g del producto en bruto, que se utilizo para la reaccion de adicion sin purificacion.

3-Morfolinopropanotiol

imagen190

A una suspension de 1-bromoro-3-cloropropano (30.00 g, 191 mmol) y carbonato de potasio (14.00 g, 101 mmol) en 20 diclorometano (160 mL) se le adiciono en porciones morfolina (4.00 g, 46 mmol). A continuacion, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtro y se evaporo bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa (acetato de etilo) para dar 5.60 g del producto.

Una mezcla de 1-(3-cloropropil)morfolina (4.20 g, 25.76 mmol) y tiourea (2.00 g, 26.27 mmol) en etanol al 95% (55 mL) se calento a reflujo, durante 24 horas. Se adiciono una solucion de hidroxido de sodio (1.3 g, 32.50 mmol) en 25 agua (10 mL), y la mezcla se continuo a reflujo, durante otras 3 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se evaporo bajo presion reducida. El residuo se mezclo con benceno. La capa de benceno se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida para dar 2.20 g del producto en bruto, que se utilizo para la reaccion de adicion.

2-(4-Metil-N-piperazinil)etanotiol

imagen191

r^N"

Peso md: 199 12

5

+ L. ■

h,N Nl-j E:Oh CKtNjS

Peso mol: 76.12

■ l;jM . s f---

NHHO CtH^IN^E Peso mol: 25^.77

r^oH

CjH,^

Peso mol: '■EC.25

Una mezcla de cloruro de 2-(4-metilpiperazino)etilo (8.00 g, 40 mmol) y tiourea (4.87 g, 64 mmol) en etanol al 95% (55 mL) se calento a reflujo, durante 24 horas. Se adiciono una solucion de hidroxido de sodio (2.60 g) en agua (20 mL), y la mezcla se continuo a reflujo, durante otras 3 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se evaporo bajo presion reducida. El residuo se mezclo con benceno. La capa de benceno se lavo con salmuera, se

seco con sulfato de magnesio y se evaporo para proporcionar 3.0 g del producto en bruto, que se utilizo para la reaccion de adicion.

3-(4-Metil-N-piperazinil)propanotiol

imagen192

5 Una mezcla de cloruro de 3-(4-metilpiperazino)propilo (8.5 g, 40 mmol) y tiourea (4.87 g, 64 mmol) en etanol al 95% (70 mL) se calento a reflujo, durante 24 horas. Se adiciono una solucion de hidroxido de sodio (2.6 g) en agua (20 mL), y la mezcla se continuo a reflujo, durante otras 3 horas. Despues de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se evaporo bajo presion reducida. El residuo se mezclo con eter. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo para proporcionar 2.5 g del producto en bruto, que se utilizo para la reaccion 10 de adicion.

3-(N-Etil-N-isopropilamino)propanotiol

imagen193

A una suspension de 1-bromoro-3-cloropropano (11.00 g, 70 mmol) y carbonato de potasio (13.00 g, 94 mmol) en diclorometano (100 mL) se le adiciono en porciones etilisopropilamina (4.10 g, 47 mmol). La mezcla se agito a 15 temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtro y se concentro bajo presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa (acetato de etilo/metanol = 95/5) para dar 6.10 g del producto.

Una mezcla de 3-cloropropiletilisopropilamina (4.20 g, 25.66 mmol) y tiourea (2.00 g, 26.32 mmol) en etanol al 95% (55 mL) se calento a reflujo, durante 24 horas. Se adiciono una solucion de hidroxido de sodio (1.30 g, 32.50 mmol) en agua (10 mL), y la mezcla se continuo a reflujo, durante otras 3 horas. Despues de enfriar a temperatura 20 ambiente, la mezcla se evaporo bajo presion reducida. El residuo se mezclo con benceno. La capa de benceno se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se evaporo bajo presion reducida para dar 1.20 g del producto en bruto, que se utilizo para la reaccion de adicion.

Ejemplo 100

Ensayo de estabilidad de [(R)-3-(N,N-Dimetilamino)etiltio-Sar]-3-[(Y-Hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (SCY-635) y 25 derivados de ciclosporina

La estabilidad de los derivados de ciclosporina se evaluo en metanol a 65°C y 50°C, y se utilizo HPLC para monitorear la posible isomerizacion de estos compuestos. Se encontro que SCY-635 no es estable y puede convertirse facilmente en su epfmero correspondiente, que se espera tenga una actividad antiviral baja o nula.

Epimerizacion de SCY-635* en MeOH a 65°C

— M-*—C-H-“-C

O-C

HO,

N

I

N— O

C-r-N-C /*■ 1 ' H H

X

c

" I Ml II

O 1 0 H

SCY-635

H | 0

N-C

i JQ,

h‘ '

c=o

I

N—

65 *€

W-C-pN-

6

'OH

HPLC RT: 14.60 min El criterio de valoracion de equilibria:

58%

H°J> fTn lS

— m —*— n - m—t-r - u—t-p -u—£—i'-h

MeOH

N

o c a

H N

-Ct-N- O ..’I I ' H H

*^C -N—*-C-

■ | n- ii i ii

O 11 0 H 0

Epimero de SCY-635

OH i O H

C-j— N- *H

S®.'-

C=0

I

N-

HPLC RT: 15.01 min

El criterio de valoracion de equilibrio: ~ 42%

Epimerizacion: % del ep^ero de SCY-635

2 horas: 4 horas 6 horas 8 horas 10 horas

SCY-635 ■’-r--------— epimero de SCY-635: 24% 35% 39% 41% 43%

*SCY-635 se preparo de acuerdo con un metodo descrito por: Evans M, et al., 2003, Bioorg. Med. Chem. Lett., 4, 4415-4419; Carry J, et al., 2004, Synlett. 2, 316-320; o Patente de los Estados Unidos No. 5,994,299.

Epimerizacion del epfmero de SCY-635* en MeOH a 65°C

Epimerizacion: % del epimero de SCY-635


: 2 horas 6 horas 10 horas

epimero de SCY-635 "■*: SCY-635 51% 58% 58%

5 *Durante el estudio de estabilidad, se encontro que SCY-635 se transformo en su epfmero, que se separo como un compuesto puro. HPLC RT: 14.60 minutos (SCY-635) y: 15.01 minutos (su epfmero) (columna de fase reversa C8, 250 mm, acetonitrilo/0.077% de NH4OAc en agua, temperatura de operacion: 64°C; Detector: 210 nm).

Cuando el epfmero se trato con MeOH a 65° C, tambien se encontro que se transformo parcialmente en SCY-635. En el criterio de valoracion de equilibrio, esta solucion contema aproximadamente 58% de SCY-635 y 10 aproximadamente 42% de epfmero.

Tabla 1, Epimerizacion de [(R)-2-(N, N-dimetilamino)etiltio-Sar]-3-ciclosporina en MeOH a 65°C

Compuesto: % de epimerizacion

: 2 horas 4 horas 6 horas

imagen194

Tabla 2, Epimerizacion de [(R)-3-(N-Morfolino)propiltio-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosponna en MeOH a 65°C

imagen195

Tabla 3, Epimerizacion de [(R)-3-(N-Morfolino)propiltio-Sar]-3-[(Y-Metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosponna en MeOH a 65°C

imagen196

Tabla 4, Epimerizacion de derivados de ciclosporina en MeOH a 50°C

Compuesto: % de epimerizacion

29 horas: 77 horas 125 horas

rjs H0j5n' 1 ^ —N—E C-N—LC N C-N-^C N ^ N . ii | M i i 0=0 o O OHO £._Q '^TT N — N— OH | O H 7 i ii III -C ,| N C t M C M C . N C—^Uv ° T H FH Jh [(R)-2-(N, N-Dimetilamino)etiltio-Sar]-3-ciclosporina: -26% -32% -35%

1°j ,1- 1 .{ ....... ^ -N 1 C N l—C- K - -C N C N I 1 II II 1 !H 1 °l o=c o o 1 oho' Yl Oh O H , [(R)-3-(N, N Dietilammo)propiltio-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-cidosponna: 0% Menos de 1% -12%

0=c 6 o 1 oho ^._D V^, N- *r 9 *? iff ? jv ^4 3 cThn [(R)-3-(N, N-Dietilamino)propiltio-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina: 0% 0% 0%

'V x Hx' j?'s^. (° “7^“* S“Y rN -Yn SC 0 o' OH O l-=Q Yn- 0___H ,0 K ] [(R)-3-(N-Morfolino)propiltio-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina: 0% 0% 0%

\ o=c o o' O M O ,i=0 'rTv 'i v s f r ^rnc-ripn4^*- [(R)-3-(N-Morfolino)propiltio-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina: 0% 0% 0%

A |'YJ- (/■ 1 s J N—®-C N 1 ^ N 1 C N *-C-N—| N 1 II II 1 II 1 II 1 0=C O o 1 OHO ^=0 'T7T|- s v i s v r [(R)-2-(N,N-Dietilamino)etiltio-Sar]-3-[N-MeNe]-4-ciclosporina: -4% -10% -16%

Ah |>S h0'-A rt , r -m-Lc-n-1^ ------- G=C O o' OHO Jl-rt rio - , = „ - 1 i ■ i Iri -C^HN-C-jr-H-C —jr-N—c—fr-N—c—^ ° 4 J! Tv ^ o [(R)-3-(N,N-Dietilamino)propiltio-Sar]-3-[N-MeNe]-4-cidosporina: 0% 0% 0%

0=0 O O OHO '"A S V l 9 1 J“ Ty [(R)-3-(N-Morfolino)propiltio-Sar]-3-[N-MeNe]-4-ciclosporina: 0% 0% 0%

N fw hcA Sh 1 « ... i! C.CO C 1 C H O ^ s u 11 f: 0% 0% 0%

[(R)-3-(N,N-Dietilamino)propiltio-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

SCO o' OHO (L_0 OH , O H I I! 1 1 II 1 f'’Jv' ' H H * H 0 IX, 0 [(R)-3-(N-Morfolino)propiltio-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina: 0% 0% 0%

Tabla 5, Epimerizacion de derivados de ciclosporina en MeOH a 50°C-58°C

Compuesto: % de epimerizacion despues de 168 horas

jL H^i JL j- 'V1 1 - n —h—1Lc-'i-Lc-wJs ^ 6 1 & \ & C_D 'VXf''- OH | O h f'_ 1 i ii i 1 ii i l\ / tfc?nrc-rN^-|rN^TM^ ^ ™ - h h ‘i-o o [(S)-(2-(N,N-Dietilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 29, isomero B): 0%

X -V I> ■*V' j2l I ... _ i 1 II M 1 Ull 1 II o-c o o 1 oho c-o 0 H , 0 H V" 1 i ii i i -i i \y .1 N C-r-N-C \ C r N-C-Lj' 0 A ,1, A. II J; It II OH ' H H ’H 5 O [(R)-(2-(N,N-Dietilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 50): 0%

\ i/1 i N 1 C h 1 C N - C N 1 C N -V i ii ii I il i M 0=0 O 0 on;; ^ y^r ? " 1 9 ? J~ \ o^,i *t c 7Trj ff K J c h,w 1- ■ 1 1H 0 ^ ,At] o [(R)-(2-(N,N-Dietilamino)etoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina (Ejemplo 8): 0%

\ ^ lV“ jJ 1 .... N —N —LC_ M—*— C_N —LC—N -^C-H —|' S 0-0 6 O 1 O h C <1^ N- i t s H i 9 v i w H H 0 0 [(S)-(2-(N,N-Dimetilammo)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-cidosporina (Ejemplo 28, isomero B): 0%

H M 1 ^ —M—E-C-N—*—C-N—-N—E-C —IM—I ^ S'' 1 1 1 III O-C O O 1 OHO [i_0 "'"'“'’h’1 rS— n N— OH .OUT i> i 1 ii i &C-.{ H C j N C i M C > N ' H H JH O Ik ^Afcl 0 [(S)-(2-(N,N-Dimetilamino)etiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina (Ejemplo 6, isomero B): 0%

\ '^h jt _£h' - —N—‘— c -N-Lc-N-L 0,-N—1LC -N—1''■ 0-0 0 6 OHO r..n h N - 0 H | O H ¥ . ~ H H ■ H 0 ^*<1 o [(R)-(2-(N,N-Dimetilamino)etoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina (Ejemplo 13): 0%

—Nl—^C-N—L-p-\—^C-N-^C-N—| S "" 0=0 6 O OHO J,=0 9 v i <= v j ^C-f-N -C -T-N-C-F-N-C -e-N-C— (3 /I i ft i I'- | ' h h o o [(S)-(2-(N,N-Dietilamino)etiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina (Ejemplo 7, isomero B): 0%

& i ... —W—*— C—M —C—N ——C —N —^—3 —N — 3 N | 0=0 O O 1 OHO c=0 O V?l - C H . 0 h r'-, , 1 || | 1 II 1 1 \/ •'^rvrispsx^ ™ [(S)-(3-(N-Morfolino)propiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-cidosporina (Ejemplo 45): 0%

"V —N—t-C-N -^-C - N—^—C—N—C-N— Mil" 1 1 O-C O o’ OHO (L.q ”v[^i i>j— N“ 9 Y i ?, *} V v #C \ N C k N fi |,N C K" V-^OH ' H H 1H O MH, ^Ay 0 [(S)-(3-(N,N-Dimetilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-cidosporina (Ejemplo 47): 0%

S&HQ^ J? 1 _________________s — N—1—C-N—C—N——C—N—lC-N—" 3 ' N > O^C O O 1 OHO CQ O H - o h N_, , 1 I II l 1 II l \/ ^c^-n-c-t-n-c-t-n-c-^m-o^X^h ' H H *M O .^Ajj o [(S)-(3-(N-Piperidiml)propiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ddosporina (Ejemplo 43): 0%

imagen197

Basandose en los datos de isomerizacion, los inventores sugieren que la epimerizacion de SCY-635 se produce a traves del siguiente proceso:

imagen198

5 De este modo, la cadena lateral de dos carbonos en la posicion 3 de la sarcosina de ciclosporina contribuye a la inestabilidad, porque puede formar un estado de transicion de anillo de seis miembros y estimular la epimerizacion. Adicionalmente, la epimerizacion es acelerada por el grupo y-hidroxi en la posicion 4 de la leucina.

De acuerdo con lo anterior, los inventores idearon nuevos derivados de ciclosporina que tienen estabilidad mejorada mientras que mantienen una buena actividad de union a la ciclofilina. En particular, los inventores han encontrado 10 sorprendentemente que el enmascaramiento del grupo y-hidroxi en la leucina en la posicion 4, cadena de carbono lateral alargada (por ejemplo, con 3 carbonos o superior) y/o sustituyendo el terminal amina en la posicion 3 por una cadena lateral voluminosa puede prevenir o minimizar la epimerizacion. Especialmente, cuando los sustituyentes metileno se introducen en la posicion 3, dichos analogos son muy estables, y pueden prevenir la epimerizacion.

Actividad anti-HCV de derivados de ciclosporina

La actividad anti-HCV de derivados de ciclosporina se evaluo en el ensayo de replicon subgenomico de HCV. El ensayo utiliza la lmea celular ET (luc-ubi-neo/ET), que es una lmea celular de hepatoma humano Huh7 que alberga un replicon de HCV con un indicador de luciferasa estable (Luc). La replicacion del ARN del HCV se evaluo 5 cuantificando la actividad luciferasa derivada del replicon del HCV. La actividad antiviral de los analogos de ciclosporina se evaluo despues del tratamiento con farmaco para obtener los valores de EC50 y EC90 utilizando el criterio de valoracion de luciferasa (Krieger, N., et al., 2001, J. Virol. 75, 4614-4624; Pietschmann, T., et al., 2002, J. Virol. 76, 4008-4021). La citotoxicidad se evaluo en paralelo.

Tabla 6, Resultados de ensayo de ciertos compuestos representativos

Compuesto: Actividad antiviral EC50 (|iM)

Ciclosporina A: 0.41

[N-MeIle]-4-ciclosporina (SDZ-NIM-811): 0.15

[N-MeVal]-4-ciclosporina (SDZ 220-384): 0.17

(R)-2-(N,N-Dietilamino)etiltio-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina: 0.04

(S)-2-(N,N-Dietilamino)etiltio-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina: 1.87

(R)-2-(N,N-Dietilamino)etiltio-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina: 0.04

(S)-2-(N,N-Dietilamino)etiltio-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina: 3.66

(R)-2-(N,N-Dimetilamino)etiltio-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina: 0.13

(R)-2-(N-neo-Pentilamino)etiltio-Sar]-3-ciclosporina: 0.23

(S)-2-(N-neo-Pentilamino)etiltio-Sar]-3-ciclosporina: 3.09

(R)-2-(N-iso-Butil-N-iso-propilamino)etiltio-Sar]-3-ciclosporina: 0.48

(S)-2-(N-iso-Butil-N-iso-propilamino)etiltio-Sar]-3-ciclosporina: 4.65

(R)-2-(N-Dietilamino)etiltio-Sar]-3-ciclosporina: 0.16

[(R)-2-(N,N-Dietilamino)etiltio-Sar]-3-[(Y-Metiltio)metoxi-N-MeLeu]-4-ciclosporina: 0.11

10

Tabla 7, Resultados de ensayo de ciertos compuestos representativos

Compuesto: Actividad antiviral EC50 (^M)

[N-MeVal]-4-ciclosporina (SDZ 220-384): 0.12

(R)-2-(N,N-Dimetilamino)etiltio-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (SCY-635): 0.08

[(R)-3-(N-Morfolino)propiltio-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina: 0.05

[(R)-3-(N-Morfolino)propiltio-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-dihidrociclosporina: 0.15

[(R)-3-(N-Morfolino)propiltio-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina: 0.06

(R)-3-(N,N-Dietilamino)propiltio-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina: 0.07

[(R)-(3-(N-Morfolino)propiltio-Sar]-3-[(y-etoxi)metoxi-N-MeLeu]-4-ciclosporina: 0.16

[(R)-2-(N,N-Dietilammo)etiltio-Sar]-3-[(Y-metiltio)metoxi-N-MeLeu]-4-ddosporina: 0.13

[(R)-(3-(N-Morfolmo)propiltio-Sar]-3-[(Y-metiltio)metoxi-N-MeLeu]-4-ddosporina: 0.16

[(R)-(3-(N-Morfolino)propiltio-Sar]-3-[(Y-bendloxi)-N-MeLeu]-4-ddosporina: 0.28

[(R)-3-(N-Morfolmo)propiltio-Sar]-3-[(Y-(4-Metoxi)-bendloxi)-N-MeLeu]-4-ddosporina: 0.28

[(R)-3-(N-Morfolino)propiltio-Sar]-3-[(Y-aliloxi)-N-MeLeu]-4-ddosporina: 0.15

[(R)-(2-(N,N-Dietilammo)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ddosporina (Ejemplo 29, isomero B): 0.03

[(S)-(2-(N,N-Dietilammo)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-Hidroxi)-N-MeLeu]-4-ddosporina (Ejemplo 29, isomero A): 2.12

[(Y-Metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina: 0.18

[(Y-Metoxi)-N-MeLeu]-4-dihidrociclosporina: 0.35

[(Y-Metiltio)metoxi-N-MeLeu]-4-ciclosporina: 0.40

[Y-(2-Hidroxietoxi)-N-MeLeu]-4-dihidrociclosporina: 0.43

[N-MeSer]-4-ciclosporina: 0.56

Tabla 8, Resultados de ensayo de ciertos compuestos representativos

Compuesto: Actividad antiviral EC50 (H-M)

[(S)-(2-(N,N-Dimetilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[Y-(Hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 28, isomero B): 0.05

[(R)-(2-(N,N-Dietilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[Y-(Hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 29, isomero A): 2.12

[(S)-(2-(N,N-Dietilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 29, isomero B): 0.03

[(S)-(2-(N-Morfolino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 30): 0.02

[(S)-(2-(N-Piperidinil)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 31): 0.04

[(S)-(2-(4-Metil-N-piperazinil)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 32): 0.03

[(S)-(3-(N-Morfolino)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 45): 0.02

[(S)-(3-(N,N-Dimetilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 47): 0.05

[(S)-(3-(N,N-Dietilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 48): 0.03

[(R)-(2-(N,N-Dietilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 50): 0.05

[(S)-(2-(N-Isopropil-N-metilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina: 0.04

(Ejemplo 37)

[(R)-(2-(N,N-Dietilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ddosporina (Ejemplo 77): 0.02

[(R)-(3-(N-Morfolino)propoxi)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ddosporina (Ejemplo 57): 0.04

[(R)-(2-(N,N-Dietilammo)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-Metiltio)metoxi-N-MeLeu]-4- ciclosporina (Ejemplo 84): 0.02

[(S)-(2-(N,N-Dietilammo)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-Etoxi)metoxi-N-MeLeu]-4- ciclosporina (Ejemplo 87): 0.02

[(S)-(3-(N-Pirrolidiml)propoxi)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ddosporina (Ejemplo 58): 0.12

Tabla 9, Resultados de ensayo de ciertos compuestos representativos

Compuesto: Actividad antiviral EC50 (^M)

[N-Melle]-4-ciclosporina (SDZ-NIM-811): 0.14

[N-MeVal]-4-ciclosporina (SDZ 220-384): 0.14

[(R)-2-(N,N-Dimetilamino)etiltio-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (SCY-635): 0.12

[D-N-MeAla]-3-[N-EtVal]-4-ciclosporina (Debio-025): 0.07

[(S)-(2-(N,N-Dietilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 29, isomero B): 0.09

(S)-2-(N,N-Dimetilamino)etiltiometil-Sar]-3-[y-(Hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 28, isomero B): 0.13

[(S)-(2-(N-Morfolino)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 30): 0.06

[(S)-(3-(N-Piperidinil)propiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina □□ (Ejemplo 43): 0.05

[(S)-(2-(N-Piperidinil)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 31): 0.08

[(S)-(2-(4-Metilpiperazino)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 32): 0.09

[(S)-(2-(N-Pirrolidinil)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 33): 0.11

[(S)-(3-(N-Pirrolidinil)propiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 44): 0.10

[(S)-(3-(N-Morfolino)propiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 45): 0.05

[(S)-(3-(4-Metil-N-piperazinil)propiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 46): 0.09

[(S)-(3-(N,N-Dimetilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 47): 0.11

[(S)-(3-(N,N-Dietilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 48): 0.08

[(S)-(3-(N-Etil-N-isopropilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-cidosporina (Ejemplo 49): 0.06

[(S)-(2-(N-Etil-N-isopropilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ddosporina (Ejemplo 36): 0.07

[(R)-(2-(N,N-Dietilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ddosponna (Ejemplo 50): 0.12

[(S)-(2-(N-Metil-N-iso-propilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ddosporina (Ejemplo 37): 0.10

[(S)-a-(2-(N-Isopropilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ddosporina (Ejemplo 35): 0.19

[(S)-(2-(N,N-Diisobutilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ddosporina (Ejemplo 38): 0.12

[(S)-(2-(N-Neopentilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ddosporina (Ejemplo 40): 0.06

[(S)-(2-(N-Etil-N-neopentilammo)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ddosporina (Ejemplo 42): 0.06

[(S)-(2-(N-Metil-N-neopentilammo)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ddosporina (Ejemplo 41): 0.07

[(R)-a-(Etoxicarbonilmetoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina (Ejemplo 10): 0.18

[(R)-(3-(N, N-Dietilamino)propoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina (Ejemplo 20): 0.12

[(R)-(3-(N,N-Dimetilamino)propoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina (Ejemplo 19): 0.13

[(R)-(2-(N,N-Dietilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 77): 0.06

[(R)-(3-(N-Morfolino)propoxi)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 57): 0.09

[(R)-3-(N,N-Dietilamino)propiltio-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina: 0.08

[(R)-(3-(N-Pirrolidinil)propoxi)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 58): 0.22

[(R)-3-(N,N-Dietilamino)propiltio-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina: 0.07

[(R)-(3-(N-Morfolino)propiltio-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina: 0.11

[(S)-(2-(N,N-Dietilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina (Ejemplo 96): 0.14

[(S)-(2-(N,N-Dietilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina (Ejemplo 92): 0.10

[(R)-(2-(N,N-Dietilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina (Ejemplo 93): 0.16

[(R)-(3-(N-Piperidinil)propoxi)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 59): 0.15

[(R)-(2-(N,N-Dimetilamino)etoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina (Ejemplo 13): 0.15

[(S)-(2-(N,N-Dimetilamino)etiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina (Ejemplo 6, isomero B): 0.17

[(S)-(2-(N,N-Dietilamino)etiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina (Ejemplo 7, isomero B: ) 0.16

[(R)-(2-(N-Piperidinil)etoxi)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 51): 0.14

[(R)-(2-(N-Pyrrolidino)etoxi)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 54): 0.20

[(S)-(2-(N,N-Dimetilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 68): 0.10

[(S)-(3-(N,N-Dimetilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 72): 0.09

[(S)-(3-(N,N-Dietilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 73): 0.07

[(S)-(2-(N,N-Dietilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 69): 0.09

[(S)-(2-(N-Pirrolidinil)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 70): 0.09

[(S)-(2-(N-Morfolino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 71): 0.11

[(R)-(2-(N,N-Dimetilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 78): 0.15

[(S)-(3-(N-Morfolino)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 76): 0.10

[(R)-(3-(N,N-Dietilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 61): 0.18

[(S)-(3-(N-Pirrolidinil)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 75): 0.10

[(S)-[(3-(N-piperidinil)propiltiometil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 74): 0.06

[(R)-(2-(N,N-Dimetilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 53): 0.24

[(R)-(3-(N,N-Dimetilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 60): 0.26

[(R)-(3-(N,N-Dietilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 81): 0.10

[(R)-(2-(N-Morfolino)etoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 79): 0.15

Ejemplo 102

Actividad anti-HIV de derivados de ciclosporina

La actividad anti-HIV de los derivados de ciclosporina se evaluo por ensayo de citoproteccion en un modelo de 5 infeccion aguda utilizando celulas CEM-SS y ya sea HIV-1iiib o HIV-1 RF. La actividad antiviral se determino como una reduccion de los efectos citopaticos causados por virus cuando los compuestos previenen la replicacion del virus. La citoproteccion y la citotoxicidad del compuesto se evaluaron utilizando el tinte de tetrazolio MTS (Promega) para calcular la viabilidad celular despues de la infeccion de virus despues de 6 dfas de incubacion (Zhou G., et al., 2011, J. Med. Chem. 27, 7220-31).

10 Tabla 10, Resultados de ensayo de ciertos compuestos representativos contra HIV-1IIIB en celulas CEM-SS (Criterio de valoracion MTS)

Compuesto

Actividad antiviral EC50

: (H-M)

AZT: 9.0

[(S)-(2-(N,N-Dimetilamino)etiltiometil-Sar]-3-[(Y-Hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosponna (Ejemplo 28, isomero B): 118.0

[(S)-(2-(N-Morfolino)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (Ejemplo 30): 94.9

Ejemplos 103-705

Derivados de ciclosporina antivirales

Los siguientes compuestos se pueden preparar de acuerdo con un metodo analogo a los descritos en este 5 documento.

Tabla 11

imagen199

Ej. No.: W Ra Nombre

103: S OH [(S)-(2-Hidroxietiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

104: S [(S)-(2-(N-Etil-N-metilamino)etiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

105: S H [(S)-(2-(N-Isopropilamino)etiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

106: S [(S)-(2-(N-Isopropil-N-metilamino)etiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

107: S [(S)-(2-(N-Etil-N-isopropilamino)etiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

108: S [(S)-(2-(N-Tiazolidinil)etiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

109: S N S \ / [(S)-(2-(N-Tiomorfolino)etiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

110: S r'-'^ N NH \ J (S)-(2-(N-Piperazinil)etiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

111: S \ / [(S)-(2-(4-Metil-N-piperazinil)etiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

112: S y /v f \ ^ \ / [(S)-(2-(4-Etil-N-piperazinil)etiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

113: S A-Ar/ Yh'' \ / N [(S)-(2-(4-Isopropil-N-piperazinil)etiltio)metil-Sar]-3-cidosporina

114: S y^V \-^°h \ / [(S)-(2-(4-(2-Hidroxietil)-N-piperazinil)etiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

115: S [(S)-(3-Hidroxipropiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

116: S [(S)-(3-(N,N-Dimetilamino)propiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

117: S [(S)-(3-(N-Etil-N-metilamino)propiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

118: S ’VAA [(S)-(3-(N,N-Dietilamino)propiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

119: S V [(S)-(3-(N-Isopropilamino)propiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

120: S }oOC [(S)-(3-(N-Isopropil-N-metilamino)propiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

121: S j [(S)-(3-(N-Etil-N-isopropilamino)propiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

122: S ~rr [(S)-(3-(N-Isobutilamino)propiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

123: S [(S)-(3-(N-Isobutil-N-metilamino)propiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

124: S *^Tf- H 1 [(S)-(3-(N-Neopentilamino)propiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

125: S [(S)-(3-(N-Metil-N-neopentilamino)propiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

126: S Vs-"V‘S> v / [(S)-(3-(N-Tiazolidinil)propiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

127: S [(S)-(3-(N-Piperidinil)propiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

128: S / \ " N S \ / [(S)-(3-(N-Tiomorfolino)propiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

129: S ■L^v ^ / \ N NH \ / [(S)-(3-(N-Piperazinil)propiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

130: S \ U [(S)-(3-(4-Metil-N-piperazinil)propiltio)metil-Sar]-3-cidosporina

131: S \_ / [(S)-(3-(4-Etil-N-piperazinil)propiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

132: S V_ / [(S)-(3-(4-Isopropil-N-piperazinil)propiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

133: S [(S)-(3-(4-(2-Hidroxietil)-N-piperazinil)propiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

134: S [(S)-(4-Hidroxibutiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

135: S [(S)-(4-(N,N-Dimetilamino)butiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

136: S [(S)-(4-(N-Etil-N-metilamino)butiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

137: S [(S)-(4-(N,N-Dietilamino)butiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

138: S H [(S)-(4-(N-Isopropilamino)butiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

139: S A [(S)-(4-(N-Isopropil-N-metilamino)butiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

140: S [(S)-(4-(N-Etil-N-isopropilamino)butiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

141: S [(S)-(4-(N-Isobutilamino)butiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

142: S *^rr [(S)-(4-(N-isopropil-N-metilamino)butiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

143: S H [(S)-(4-(N-Neopentilamino)butiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

144: S [(S)-(4-(N-Metil-N-Neopentilamino)butiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

145: S *—o [(S)-(4-(N-Pirrolidinil)butiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

146: S [(S)-(4-(N-Tiazolidinil)butiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

147: S y^W > [(S)-(4-(N-Piperidinil)butiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

148: S / \ ' n p \ / [(S)-(4-(N-Morfolino)butiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

149: S y'^s^v'N s \ / [(S)-(4-(N-Tiomorfolino)butiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

150: S \JH \ / [(S)-(4-(N-Piperazinil)butiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

151: S r1^ N N \ / [(S)-(4-(4-Metil-N-piperazinil)butiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

152: S [(S)-(4-(4-Etil-N-piperazinil)butiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

153: S v / [(S)-(4-(4-Isopropil-N-piperazinil)butiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

154: S 1/ \ '^^'::| 1 [(S)-(4-(4-(2-Hidroxietil)-N-piperazinil)butiltio)metil-Sar]-3-ciclosporina

155: O [(R)-(2-Hidroxietoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

156: O [(R)-(2-(N-Etil-N-metilamino)etoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

157: O H [(R)-(2-(N-Isopropilamino)etoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

158: O PC^O [(R)-(2-(N-Isopropil-N-metilamino)etoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

159: O V!~''~'n'~- J [(R)-(2-(N-Etil-N-isopropilamino)etoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

160: O y-^N^Y H 1 [(R)-(2-(N-Isobutilamino)etoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

161: O [(R)-(2-(N-Isobutil-N-metilamino)etoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

162: O [(R)-(2-(N-Isopentilamino)etoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

163: O [(R)-(2-(N-Isopentil-N-metilamino)etoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

164: O [(R)-(2-(N-Tiazolidinil)etoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

165: O yw \ \__f [(R)-(2-(N-Tiomorfolino)etoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

166: O N NM \ / [(R)-(2-(N-Piperazinil)etoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

167: O y j/\ f \ ^ N M \ / [(R)-(2-(4-Metil-N-piperazinil)etoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

168: O \ / [(R)-(2-(4-Etil-N-piperazinil)etoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

169: O y^iT \ -/ \__/ \ [(R)-(2-(4-Isopropil-N-piperazinil)etoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

170: O y^-V AN-^oh / [(R)-(2-(4-(2-Hidroxietil)-N-piperazinil)etoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

171: O [(R)-(3-Hidroxipropoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

172: O J V [(R)-(3-(N-Isopropilamino)propoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

173: O [(R)-(3-(N-Etil-N-metilamino)propoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

174: O [(R)-(3-(N-Isopropil-N-metilamino)propoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

175: O ,v^A [(R)-(3-(N-Etil-N-isopropilamino)propoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

176: O ,v—A a. [(R)-(3-(N,N-Diisopropilamino)propoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

177: O y_0 [(R)-(3-(N-Tiazolidinil)propoximetil-Sar]-3-ciclosporina

178: O ) [(R)-(3-(N-Piperidinil)propoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

179: O / \ v N S V / [(R)-(3-(N-Tiomorfolino)propoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

180: O V-. ^ / \ N NH \ / [(R)-(3-(N-Piperazinil)propoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

181: O -----\j \ / [(R)-(3-(4-Metil-N-piperazinil)propoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

182: O \ / [(R)-(3-(4-Etil-N-piperazinil)propoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

183: O ^ X, N N ^ \ / [(R)-(3-(4-Isopropil-N-piperazinil)propoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

184: O A V N V / [(R)-(3-(4-(2-Hidroxietil)-N-piperazinil)propoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

185: O [(R)-(4-Hidroxibutoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

186: O [(R)-(4-(N, N-Dimetilamino)butoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

187: O *'~nn [(R)-(4-(N-Etil-N-metilamino)butoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

188: O [(R)-(4-(N,N-Dietilamino)butoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

189: O H [(R)-(4-(N-Isopropilamino)butoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

190: O —z A [(R)-(4-(N-Isopropil-N-metilamino)butoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

191: O [(R)-(4-(N-Etil-N-isopropilamino)butoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

192: O *—nr [(R)-(4-(N-Isobutilamino)butoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

193: O [(R)-(4-(N-Isobutil-N-metilamino)butoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

194: O H [(R)-(4-(N-Isopentilamino)butoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

195: O [(R)-(4-(N-Isopentil-N-metilamino)butoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

196: O [(R)-(4-(N-Pirrolidinil)butoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

197: O [(R)-(4-(N-Tiazolidinil)butoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

198: O y—< ) [(R)-(4-(N-Piperidinil)butoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

199: O A,/^s^n'n o \__/ [(R)-(4-(N-Morfolino)butoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

200: O [(R)-(4-(N-Tiomorfolino)butoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

201: O NH \ / [(R)-(4-(N-Piperazinil)butoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

202: O V \ / [(R)-(4-(4-Metil-N-piperazinil)butoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

203: O [(R)-(4-(4-Etil-N-piperazinil)butoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

204: O [(R)-(4-(4-Isopropil-N-piperazinil)butoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

205: O [(R)-(4-(4-(2-Hidroxietil)-N-piperazinil)butoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina

Tabla 12

imagen200

Ej. No.: W Ra Nombre

206: S A-'''''0N [(S)-(2-Hidroxietiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

207: S X/\^N0 [(S)-(2-(N-Etil-N-metilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

208: S [(S)-(2-(N-Isobutilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

209: S *'Yr [(S)-(2-(N-Isobutil-N-metilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y- hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

210: S [(S)-(2-(N-Tiazolidinil)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

211: S vXV \ V / [(S)-(2-(N-Tiomorfolino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

212: S V1 y\ / V N NH \ / [(S)-(2-(N-Piperazinil)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

213: S N N^''- V / [(S)-(2-(4-Etil-N-piperazinil)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

214: S \ / \ [(S)-(2-(4-Isopropil-N-piperazinil)etiltio)metil-Sar-3-[(y- hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

215: S y^/ V / [(S)-(2-(4-(2-Hidroxietil)-N-piperazinil)etiltio)metil-Sar]-3-[(y- hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

216: S [(S)-(3-Hidroxipropiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

217: S [(S)-(3-(N-Etil-N-metilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)- N-MeLeu]-4-ciclosporina

218: S -A^X [(S)-(3-(N-Isopropil-N-metilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(y- hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

219: S -V—A J [(S)-(3-(N-Etil-N-isopropilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(y- hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

220: S x^TY h 1 [(S)-(3-(N-Isobutilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

221: S 'A [(S)-(3-(N-Isobutil-N-metilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(y- hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

222: S [(S)-(3-(N-Neopentilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)- N-MeLeu]-4-ciclosporina

223: S [(S)-(3-(N-Metil-N-Neopentil)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)- N-MeLeu]-4-ciclosporina

224: S V / [(S)-(3-(N-Tiazolidinil)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

225: S \~W As \ / [(S)-(3-(N-Tiomorfolino)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

226: S f—\ N NH \ / [(S)-(3-(N-Piperazinil)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

227: S W ^ / \ _ \ / [(S)-(3-(4-Etil-N-piperazinil)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)- N-MeLeu]-4-ciclosporina

228: S ( \ X \ / [(S)-(3-(4-Isopropil-N-piperazinil)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y- hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

229: S V-v. ^ \ OH Ar^\ /• [(S)-(3-(4-(2-Hidroxietil)-N-piperazinil)propiltio)metil-Sar]-3- [(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-cidosporina

230: S [(S)-(4-Hidroxibutiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

231: S ' H [(S)-(4-(N-Isopropilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

232: S [(S)-(4-(N,N-Dimetilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

233: S *^X' [(S)-(4-(N-Etil-N-metilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)- N-MeLeu]-4-ciclosporina

234: S A^X'- [(S)-(4-(N,N-Dietilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

235: S [(S)-(4-(N-Isopropil-N-metilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(y- hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

236: S A^-^X [(S)-(4-(N-Etil-N-isopropilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(y- hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

237: S A~'r" [(S)-(4-(N-Isobutilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

238: S [(S)-(4-(N-Isobutil-N-metNamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(y- hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

239: S H [(S)-(4-(N-Neopentilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

240: S [(S)-(4-(N-Metil-N-Neopentilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(y- hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

241: S - ^ [(S)-(4-(N-Pirrolidinil)butiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

242: S ___f [(S)-(4-(N-Tiazolidinil)butiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

243: S ----------------------< > [(S)-(4-(N-Piperidinil)butiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

244: S / \ N O \ / [(S)-(4-(N-Morfolino)butiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

245: S y—< > [(S)-(4-(N-Tiomorfolino)butiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

246: S NH \ / [(S)-(4-(N-Piperazinil)butiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

247: S \l^ \ / [(S)-(4-(4-Metil-N-piperazinil)butiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)- N-MeLeu]-4-ciclosporina

248: S v ^ ^ / \ ^ \ / [(S)-(4-(4-Etil-N-piperazinil)butiltio)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

249: S ^ \___/N [(S)-(4-(4-Isopropil-N-piperazinil)butiltio)metil-Sar]-3-[(y- hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

250: S [(S)-(4-(4-(2-Hidroxietil)-N-piperazinil)butiltio)metil-Sar]-3-[(y- hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

251: O [(R)-(2-Hidroxietoxi)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

252: O [(R)-(2-(N-Etil-N-metilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

253: O ri [(R)-(2-(N-Isopropilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

254: O ^o0 [(R)-(2-(N-Isopropil-N-metilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[(y- hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

255: O [(R)-(2-(N-Etil-N-isopropilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[(Y- hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

256: O [(R)-(2-(N-Isobutilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

257: O *"YT [(R)-(2-(N-Isobutil-N-metilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[(Y- hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

258: O H 1 [(R)-(2-(N-Neopentilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

259: O [(R)-(2-(N-Metil-N-neopentilammo)etoxi)metil-Sar]-3-[(Y- hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

260: O 3C-0 [(R)-(2-(N-Tiazolidinil)etoxi)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

261: O y—/ > [(R)-(2-(N-Tiomorfolino)etoxi)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

262: O V / \ N NH \ / [(R)-(2-(N-Piperazinil)etoxi)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

263: O V V / [(R)-(2-(4-Metil-N-piperazinil)etoxi)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

264: O N \ / [(R)-(2-(4-Etil-N-piperaziml)etoxi)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

265: O V^i/ \ / \ / N [(R)-(2-(4-Isopropil-N-piperazinil)etoxi)metil-Sar]-3-[(Y- hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

266: O >j? ^"n ? \ .OH V / [(R)-(2-(4-(2-Hidroxietil)-N-piperazinil)etoxi)metil-Sar]-3-[(Y- hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

267: O [(R)-(3-Hidroxipropoxi)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

268: O , Y [(R)-(3-(N-Isopropilamino)propoxilmetil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

269: O [(R)-(3-(N-Etil-N-metilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)- N-MeLeu]-4-ciclosporina

270: O [(R)-(3-(N-Isopropil-N-metilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[(Y- hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

271: O X—A J [(R)-(3-(N-Etil-N-isopropilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[(Y- hidroxi)-N-MeLeu]-4-cidosporina

272: O *nrr [(R)-(3-(N-Isobutilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

273: O [(R)-(3-(N-Isobutil-N-metilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[(Y- hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

274: O *N,T'r: [(R)-(3-(N-Neopentilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)- N-MeLeu]-4-ciclosporina

275: O [(R)-(3-(N-Metil-N-Neopentilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[(y- hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

276: O *^a> [(R)-(3-(N-Tiazolidinil)propoximetil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

277: O vW > \ / [(R)-(3-(N-Tiomorfolino)propoxi)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

278: O ^ / \ N NH v / [(R)-(3-(N-Piperaziml)propoxi)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

279: O ' \ / [(R)-(3-(4-Metil-N-piperazinil)propoxi)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)- N-MeLeu]-4-ciclosporina

280: O \,'X \ / [(R)-(3-(4-Etil-N-piperazinil)propoxi)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)- N-MeLeu]-4-ciclosporina

281: O \ / [(R)-(3-(4-Isopropil-N-piperazinil)propoxi)metil-Sar]-3-[(Y- hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

282: O \ / [(R)-(3-(4-(2-Hidroxietil)-N-piperaziml)propoxi)metil-Sar]-3- [(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

283: O [(R)-(4-Hidroxibutoxi)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

284: O [(R)-(4-(N,N-Dimetilamino)butoxi)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

285: O 'C"V'XV [(R)-(4-(N-Etil-N-metilamino)butoxi)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)- N-MeLeu]-4-ciclosporina

286: O *"~AA [(R)-(4-(N,N-Dietilamino)butoxi)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

287: O ^ H [(R)-(4-(N-Isopropilamino)butoxi)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

288: O [(R)-(4-(N-Isopropil-N-metilamino)butoxi)metil-Sar]-3-[(Y- hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

289: O [(R)-(4-(N-Etil-N-isopropilamino)butoxi)metil-Sar]-3-[(Y- hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

290: O *—rr [(R)-(4-(N-Isobutilamino)butoxi)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

291: O *~yy [(R)-(4-(N-Isobutil-N-metilamino)butoxi)metil-Sar]-3-[(Y- hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

292: O ' ri [(R)-(4-(N-Metil-N-neopentilammo)butoxi)metil-Sar]-3-[(Y- hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

293: O [(R)-(4-(N-Neopentilamino)butoxi)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

294: O *---------------0 [(R)-(4-(N-Pirrolidinil)butoxi)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

295: O [(R)-(4-(N-Tiazolidinil)butoxi)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

296: O ) [(R)-(4-(N-Piperidinil)butoxi)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

297: O o V / [(R)-(4-(N-Morfolino)butoxi)metil-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

298: O N \ \ / [(R)-(4-(N-Tiomorfolino)butoxi)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

299: O NH \ / [(R)-(4-(N-Piperazinil)butoxi)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

300: O sS^^-v/ \ s' rv v N N \ / [(R)-(4-(4-Metil-N-piperazinil)butoxi)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)- N-MeLeu]-4-ciclosporina

301: O / \ ^ N N ' \ / [(R)-(4-(4-Etil-N-piperazinil)butoxi)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

302: O [(R)-(4-(4-Isopropil-N-piperazinil)butoxi)metil-Sar]-3-[(Y- hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

303

O

imagen201

[(R)-(4-(4-(2-Hidroxietil)-N-piperaziml)butoxi)metil-Sar]-3-[(Y-

hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

Tabla 13

X ^ HO' ^ i .. a — N-^C-N-^C-N—W if | | i i 3) 0 = C O O 1 OHO 'Y^N- O H . O H N 1 1 II i 1(4)\/ ^Ct-N-CxN-C-tN-CxN-C— ° o* 1 1, 1 [' I'ii 1 OWe 'HH 1 H O K» O

Ej. No.: W Ra Nombre

304: S [(S)-(2-Hidroxietiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

305: S [(S)-(2-(N-Etil-N-metilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]- 4-ciclosporina

306: S ri [(S)-(2-(N-Isopropilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

307: S [(S)-(2-(N-Isopropil-N-metilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

308: S TO—NX. j [(S)-(2-(N-Isopropil-N-etilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

309: S /Tt' [(S)-(2-(N-Isobutilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

310: S [(S)-(2-(N-Isobutil-N-metilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

311: S Tt* [(S)-(2-(N-Neopentilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

312: S i \ [(S)-(2-(N-Metil-N-neopentilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

313: S [(S)-(2-(N-Tiazolidinil)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

314: S N 5 \ / [(S)-(2-(N-Tiomorfolino)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

315: S N NH \ / [(SH2-(N-Piperazinil)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

316: S / \ ^ N N \ / [(SH2-(4-Metil-N-piperazinil)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]- 4-ciclosporina

317: S N N \ / [(SH2-(4-Etil-N-piperazinil)etiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

318: S vC'V \. <" \ / x [(SH2-(4-Isopropil-N-piperazinil)etiltio)metil-Sar-3-[(y-metoxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

319: S v / [(SH2-(4-(2-Hidroxietil)-N-piperazinil)etiltio)metil-Sar-3-[(y-metoxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

320: S [(S)-(3-Hidroxipropiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

321: S V [(S)-(3-(N-Isopropilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]- 4-ciclosporina

322: S [(S)-(3-(N-Etil-N-metilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

323: S -A^X [(S)-(3-(N-Isopropil-N-metilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

324: S -X—X j [(S)-(3-(N-Etil-N-isopropilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

325: S *^ry H 1 [(S)-(3-(N-Isobutilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

326: S Jrvxrr [(S)-(3-(N-Isobutil-N-metilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

327: S H 1 [(S)-(3-(N-Neopentilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]- 4-ciclosporina

328: S [(S)-(3-(N-Metil-N-neopentilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

329: S V / [(S)-(3-(N-Tiazolidinil)propiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

330: S / N '\ N 5 V / [(S)-(3-(N-Tiomorfolino)propiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

331: S ^ t \ N NH \ / [(S)-(3-(N-Piperazinil)propiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

332: S " \ / [(S)-(3-(4-Metil-N-piperaziml)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

333: S [(S)-(4-Hidroxibutiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

334: S w ^ / \ _ \ / [(S)-(3-(4-Etil-N-piperaziml)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]- 4-ciclosporina

335: S \ / [(S)-(3-(4-Isopropil-N-piperazinil)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

336: S \ / [(S)-(3-(4-(2-Hidroxietil)-N-piperazinil)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)- N-MeLeu]-4-ciclosporina

337: S [(S)-(4-(N,N-Dimetilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

338: S A^~X' [(S)-(4-(N-Etil-N-metilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]- 4-ciclosporina

339: S [(S)-(4-(N,N-Dietilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

340: S h [(S)-(4-(N-Isopropilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

341: S [(S)-(4-(N-Isopropil-N-metilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

342: S [(S)-(4-(N-Etil-N-isopropilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

343: S *~YT [(S)-(4-(N-Isobutilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

344: S *—nr [(S)-(4-(N-Isobutil-N-metilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

345: S H [(S)-(4-(N-Neopentilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]- 4-ciclosporina

346: S [(S)-(4-(N-Metil-N-neopentilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

347: S [(S)-(4-(N-Pirrolidinil)butiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

348: S [(SH4-(N-Tiazolidinil)butiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

349: S *—< > [(SH4-(N-Piperidinil)butiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

350: S [(SH4-(N-Morfolino)butiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

351: S s \ / [(S)-(4-(N-Tiomorfolino)butiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

352: S / \ N NH \ / [(S)-(4-(N-Piperazinil)butiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

353: S \ J [(S)-(4-(4-Metil-N-piperazinil)butiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

354: S \ / [(S)-(4-(4-Etil-N-piperazinil)butiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]- 4-ciclosporina

355: S [(S)-(4-(4-Isopropil-N-piperazinil)butiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

356: S V^oh \ J [(S)-(4-(4-(2-Hidroxietil)-N-piperazinil)butiltio)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)- N-MeLeu]-4-ciclosporina

357: O oh [(R)-(2-Hidroxietoxi)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

358: O A^-n^ [(R)-(2-(N-Etil-N-metilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]- 4-ciclosporina

359: O ri [(R)-(2-(N-Isopropilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

360: O *^X> [(R)-(2-(N-Isopropil-N-metilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

361: O J [(R)-(2-(N-Etil-N-isopropilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

362: O *"rr [(R)-(2-(N-Isobutilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

363: O [(R)-(2-(N-Isobutil-N-metilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

364: O *-rr- [(R)-(2-(N-Neopentilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

365: O [(R)-(2-(N-Metil-N-neopentilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

366: O [(R)-(2-(N-Tiazolidinil)etoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

367: O ■f-'V ) [(R)-(2-(N-Piperidiml)etoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

368: O yw \ \ / [(R)-(2-(N-Tiomorfolino)etoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

369: O / \ N NH \ / [(R)-(2-(N-Piperaziml)etoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

370: O IM N \ / [(R)-(2-(4-Metil-N-piperazinil)etoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]- 4-ciclosporina

371: O N N^'- \ / [(R)-(2-(4-Etil-N-piperazinil)etoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

372: O / \ / N N—f \ / X [(R)-(2-(4-Isopropil-N-piperazinil)etoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

373: O y^V V / [(R)-(2-(4-(2-Hidroxietil)-N-piperazinil)etoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

374: O [(R)-(3-Hidroxipropoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

375: O V [(R)-(3-(N-Isopropilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]- 4-ciclosporina

376: O ic^T' [(R)-(3-(N-Etil-N-metilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

377: O A^OC [(R)-(3-(N-Isopropil-N-metilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

378: O -V—A J [(R)-(3-(N-Etil-N-isopropilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

379: O *~irr [(R)-(3-(N-Isobutilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

380: O *n"yy [(R)-(3-(N-Isobutil-N-metilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporin

381: O ^rr- [(R)-(3-(N-Neopentilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]- 4-ciclosporina

382: O [(R)-(3-(N-Metil-N-neopentilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

383: O [(R)-(3-(N-Tiazolidinil)propoximetil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

384: O \ / [(R)-(3-(N-Piperidinil)propoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

385: O ' \ N O \ / [(R)-(3-(N-Morfolino)propoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

386: O / \ N S V / [(R)-(3-(N-Tiomorfolino)propoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

387: O * / \ v N NH \ / [(R)-(3-(N-Piperazinil)propoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

388: O / \ '\ ' N N — \ / [(R)-(3-(4-Metil-N-piperazinil)propoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

389: O / \ „ '' '' N M N \ / [(R)-(3-(4-Etil-N-piperazinil)propoxi)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]- 4-ciclosporina

390: O \ / [(R)-(3-(4-Isopropil-N-piperaziml)propoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

391: O -( \j \ / [(R)-(3-(4-(2-Hidroxietil)-N-piperazinil)propoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)- N-MeLeu]-4-ciclosporina

392: O ,I,^,Sv^SOH [(R)-(4-Hidroxibutoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina

393: O [(R)-(4-(N,N-Dimetilamino)butoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

394: O *^T [(R)-(4-(N-Etil-N-metilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]- 4-ciclosporina

395: O [(R)-(4-(N,N-Dietilamino)butoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

396: O [(R)-(4-(N-Isopropilamino)butoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

397: O [(R)-(4-(N-Isopropil-N-metilamino)butoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

398: O [(R)-(4-(N-Etil-N-isopropilamino)butoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

399: O *~rr [(R)-(4-(N-Isobutilamino)butoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

400: O *~yy [(R)-(4-(N-Isobutil-N-metilamino)butoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

401: O H [(R)-(4-(N-Neopentilamino)butoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

402: O ...^ r ~Y: [(R)-(4-(N-Metil-N-neopentilamino)butoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

403: O [(R)-(4-(N-Pirrolidinil)butoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

404: O __f [(R)-(4-(N-Tiazolidinil)butoxi)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

405: O ) [(R)-(4-(N-Piperidinil)butoxi)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

406: O " n p \ / [(R)-(4-(N-Morfolino)butoxi)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

407: O ) [(R)-(4-(N-Tiomorfolino)butoxi)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

408: O v ~ ~ / \ N NH \ / [(R)-(4-(N-Piperazinil)butoxi)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4- ciclosporina

409: O N IN \ / [(R)-(4-(4-Metil-N-piperazinil)butoxi)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]- 4-ciclosporina

410: O < 0 [(R)-(4-(4-Etil-N-piperazinil)butoxi)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]- 4-ciclosporina

411: O [(R)-(4-(4-Isopropil-N-piperazinil)butoxi)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina

412: O \-^^H \ / [(R)-(4-(4-(2-Hidroxietil)-N-piperazinil)butoxi)metil-Sar]-3-[(y-metoxi)- N-MeLeu]-4-ciclosporina

Tabla 14

^ ^ria^ j? i - —N-Lr;-N-Lr,-NJ^c-n-^-c-n—i*;' w M II 1 l| 1 II HJ) 0 = C O O1 OHO ^N- 9 H i 9 H |w N_C—p— N_C—f— N_C—f-N~C— ° 4 H O (h, XH a

Ej. No.: W Ra Nombre

413: S [(S)-(2-Hidroxietiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

414: S XsJO [(S)-(2-(N-Etil-N-metilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

415: S H [(S)-(2-(N-Isopropilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

416: S [(S)-(2-(N-Isopropil-N-metilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

417: S J [(S)-(2-(N-Etil-N-isopropilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

418: S ’"yy [(S)-(2-(N-Isobutilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

419: S [(S)-(2-(N-Isobutil-N-metilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

420: S [(S)-(2-(N-Neopentilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

421: S [(S)-(2-(N-Metil-N-neopentilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

422: S [(S)-(2-(N-Pirrolidinil)etiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

423: S [(S)-(2-(N-Tiazolidinil)etiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

424: S ) [(S)-(2-(N-Piperidinil)etiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

425: S ■vf/s f \ H O \ / [(S)-(2-(N-Morfolino)etiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

426: S n s \ / [(S)-(2-(N-Tiomorfolino)etiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

427: S \h \ / [(S)-(2-(N-Piperazinil)etiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

428: S V y\. / \ ^ N N \ / [(S)-(2-(4-Metil-N-piperazinil)etiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

429: S ' “ N \ / [(S)-(2-(4-Etil-N-piperazinil)etiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

430: S AW \ / \ [(S)-(2-(4-Isopropil-N-piperazinil)etiltio)metil-Sar-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

431: S aW \-^°h V / [(S)-(2-(4-(2-Hidroxietil)-N-piperazinil)etiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]- 4-ciclosporina

432: S [(S)-(3-Hidroxipropiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

433: S ■'VSy',VN^ 1 [(S)-(3-(N,N-Dimetilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

434: S V [(S)-(3-(N-Isopropilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

435: S [(S)-(3-(N-Etil-N-metilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

436: S [(S)-(3-(N,N-Dietilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

437: S [(S)-(3-(N-Isopropil-N-metilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

438: S .w-A [(S)-(3-(N-Etil-N-isopropilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

439: S [(S)-(3-(N,N-Diisopropilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

440: S [(S)-(3-(N-Pirrolidinil)propiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

441: S \ / [(S)-(3-(N-Tiazolidinil)propiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

442: S \ ) [(S)-(3-(N-Piperidinil)propiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

443: S / \ " N O [(S)-(3-(N-Morfolino)propiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

444: S N 5 \ / [(SH3-(N-Tiomorfolino)propNtio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

445: S w ^ / \ '\ N NH V / [(S)-(3-(N-Piperazinil)propiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

446: S \ . ■ n [(SH3-(4-Metil-N-piperazinN)propiltio)metN-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

447: S V^V \ / [(SH3-(4-Etil-N-piperazinN)propiltio)metN-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

448: S >r^-Hr^vA- \ / [(S)-(3-(4-Isopropil-N-piperazinil)propiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

449: S [(S)-(3-(4-(2-Hidroxietil)-N-piperazinil)propiltio)metil-Sar]-3-[N- MeVal]-4-ciclosporina

450: S [(S)-(4-Hidroxibutiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

451: S [(S)-(4-(N,N-Dimetilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

452: S [(S)-(4-(N-Etil-N-metilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

453: S [(S)-(4-(N,N-Dietilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

454: S H [(S)-(4-(N-Isopropilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

455: S [(S)-(4-(N-Isopropil-N-metilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

456: S [(S)-(4-(N-Etil-N-isopropilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

457: S [(S)-(4-(N,N-Diisopropilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

458: S *—o [(S)-(4-(N-Pirrolidinil)butiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

459: S [(S)-(4-(N-Tiazolidinil)butiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-cidosporina

460: S *-----< > [(S)-(4-(N-Piperidinil)butiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

461: S / ^ M O \ / [(S)-(4-(N-Morfolino)butiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

462: S \ / [(S)-(4-(N-Tiomorfolino)butiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

463: S / \ r'"" N MH \ / [(S)-(4-(N-Piperazinil)butiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

464: S V / [(S)-(4-(4-Metil-N-piperaziml)butiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

465: S jLs^-S \^N. [(S)-(4-(4-Etil-N-piperaziml)butiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

466: S _/J [(S)-(4-(4-Isopropil-N-piperazinil)butiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

467: S [(S)-(4-(4-(2-Hidroxietil)-N-piperazinil)butiltio)metil-Sar]-3-[N-MeVal]- 4-ciclosporina

468: O [(R)-(2-Hidroxietoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

469: O [(R)-(2-(N-Etil-N-metilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

470: O ri [(R)-(2-(N-Isopropilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

471: O ^JO [(R)-(2-(N-Isopropil-N-metilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

472: O H 1 [(R)-(2-(N-Isobutilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

473: O *"YY [(R)-(2-(N-Isobutil-N-metilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

474: O *"’n< [(R)-(2-(N-Neopentilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

475: O [(R)-(2-(N-Metil-N-neopentilaiTimo)etoxi)iTietil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

476: O [(R)-(2-(N-Isobutilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

477: O [(R)-(2-(N-Isobutil-N-metNaiTiino)etoxi)iTietN-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

478: O H [(R)-(2-(N-Neopentilamino)etoxi)iTietN-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

479: O [(R)-(2-(N-Metil-N-neopentilaiTimo)etoxi)iTietil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

480: O [(R)-(2-(N-Pirrolidinil)etoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

481: O [(R)-(2-(N-Tiazolidinil)etoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

482: O >^<) [(R)-(2-(N-Piperidinil)etoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

483: O N O ^__/ [(R)-(2-(N-Morfolino)etoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

484: O N S \ / [(R)-(2-(N-Tiomorfolino)etoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

485: O N NH \ / [(R)-(2-(N-Piperazinil)etoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

486: O VjN / \ ^ N N \ / [(R)-(2-(4-Metil-N-piperazinil)etoxi)iTietN-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

487: O (M N ^- V / [(RH2-(4-Etil-N-piperaziml)etoxi)metil-Sar]-3-[N-MeValH- ciclosporina

488: O '/^rT'u-S \ / X [(R)-(2-(4-Isopropil-N-piperazinil)etoxi)iTietN-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

489: O \ / [(R)-(2-(4-(2-HidroxietM)-N-piperazinil) etoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]- 4-ciclosporina

490: O TO^^'CiH [(R)-(3-Hidroxipropoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

491: O [(R)-(3-(N,N-Dimetilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

492: O "Y [(RH3-(N-Isopropilairiino)propoxi)iTietil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

493: O -V— [(R)-(3-(N-Etil-N-metilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

494: O [(R)-(3-(N,N-Dietilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

495: O [(R)-(3-(N-Isopropil-N-metilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

496: O -v—A j [(R)-(3-(N-Etil-N-isopropilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

497: O H ' [(R)-(3-(N-Isobutilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

498: O *^yy [(R)-(3-(N-Isobutil-N-metilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

499: O [(R)-(3-(N-Neopentilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

500: O *^rr- [(R)-(3-(N-Metil-N-neopentilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

501: O v^Q [(R)-(3-(N-Pirrolidinil)propoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

502: O [(R)-(3-(N-Tiazolidinil)propoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

503: O X—/ ) [(R)-(3-(N-Piperidinil)propoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

504: O v-^ / \ N O V / [(R)-(3-(N-Morfolino)propoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

505: O 'V v N S \ / [(R)-(3-(N-Tiomorfolino)propoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

506: O ~ / \ N NM \ / [(R)-(3-(N-Piperazinil)propoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

507: O ' \ / [(R)-(3-(4-Metil-N-piperazinil)propoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

508: O \ / [(R)-(3-(4-Etil-N-piperazinil)propoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

509: O \ / [(R)-(3-(4-Isopropil-N-piperazinil)propoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

510: O [(R)-(3-(4-(2-Hidroxietil)-N-piperazinil)propoxi)metil-Sar]-3-[N- MeVal]-4-ciclosporina

511: O [(R)-(4-Hidroxibutoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

512: O [(R)-(4-(N,N-Dimetilamino)butoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

513: O [(R)-(4-(N-Etil-N-metilamino)butoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

514: O [(R)-(4-(N,N-Dietilamino)butoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

515: O ^ H [(R)-(4-(N-Isopropilamino)butoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

516: O [(R)-(4-(N-Isopropil-N-metilamino)butoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

517: O [(R)-(4-(N-Etil-N-isopropilamino)butoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

518: O *~rr [(R)-(4-(N-Isobutilamino)butoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

519: O *—rr [(R)-(4-(N-Isobutil-N-metilamino)butoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

520: O M [(R)-(4-(N-Neopentilamino)butoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

521: O [(R)-(4-(N-Metil-N-neopentilamino)butoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

522: O [(R)-(4-(N-Pirrolidinil)butoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

523: O [(R)-(4-(N-Tiazolidinil)butoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

524: O *~G [(R)-(4-(N-Piperidinil)butoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

525: O / \ ' N O \ / [(R)-(4-(N-Morfolino)butoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

526: O y.^-W ) [(R)-(4-(N-Tiomorfolino)butoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

527: O y--w \h \ / [(R)-(4-(N-Piperazinil)butoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina

528: O \ / [(R)-(4-(4-Metil-N-piperazinil)butoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

529: O y—^ ^ v n ' [(R)-(4-(4-Etil-N-piperazinil)butoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

530: O \ / [(R)-(4-(4-Isopropil-N-piperazinil)butoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]-4- ciclosporina

531: O ’fJ'^"^""""rJ\ /J [(R)-(4-(4-(2-Hidroxietil)-N-piperazinil)butoxi)metil-Sar]-3-[N-MeVal]- 4-ciclosporina

Tabla 15

imagen202

Ej. No.: W Ra Nombre

532: S [(S)-(2-hidroxietiltio)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina

533: S [(S)-(2-(N,N-Dimetilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

534: S x^X> [(S)-(2-(N-Etil-N-metilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

535: S ri [(S)-(2-(N-Isopropilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina

536: S [(S)-(2-(N-Isopropil-N-metilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

537: S [(S)-(2-(N-Etil-N-isopropilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[N-MeNe]-4- ciclosporina

538: S [(S)-(2-(N-Isobutilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[N-MeNe]-4-ciclosporina

539: S *"rr [(S)-(2-(N-Isobutil-N-metNamino)etNtio)metil-Sar]-3-[N-MeNe]-4- ciclosporina

540: S h ' [(S)-(2-(N-Neopentilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[N-MeNe]-4- ciclosporina

541: S [(S)-(2-(N-Metil-N-neopentilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[N-MeNe]-4- ciclosporina

542: S [(S)-(2-(N-Pirrolidinil)etiltio)metil-Sar]-3-[N-MeMe]-4-ciclosporina

543: S [(S)-(2-(N-Tiazolidinil)etiltio)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina

544: S ) [(S)-(2-(N-Piperidinil)etiltio)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina

545: S \ \ / [(S)-(2-(N-Morfolino)etiltio)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina

546: S y^/ \ \ / [(S)-(2-(N-Tiomorfolino)etiltio)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina

547: S ^ N NM \ / [(S)-(2-(N-Piperazinil)etiltio)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina

548: S ^ N N \ / [(S)-(2-(4-Metil-N-piperazinil)etiltio)metil-Sar]-3-[N-MeNe]-4- ciclosporina

549: S N N^"'- \ / [(S)-(2-(4-Etil-N-piperazinil)etiltio)metil-Sar]-3-[N-MeMe]-4- ciclosporina

550: S \ <" \ / X [(S)-(2-(4-Isopropil-N-piperazinil)etiltio)metil-Sar]-3-[N-MeNe]-4- ciclosporina

551: S V^N^N,-^0h V / [(S)-(2-(4-(2-Hidroxietil)-N-piperazinil)etiltio)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

552: S ?c^OH [(S)-(3-Hidroxipropiltio)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina

553: S [(S)-(3-(N,N-Dimetilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

554: S 'T [(SH3-(N-IsopropilaiTiino)propiltio)iTietil-Sar]-3-[N-MeNe]-4- ciclosporina

555: S [(S)-(3-(N,N-Dietilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

556: S [(S)-(3-(N-Etil-N-irietNaiTiino)propNtio)iTietN-Sar]-3-[N-MeNe]-4- ciclosporina

557: S [(S)-(3-(N-Isopropil-N-metilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

558: S [(S)-(3-(N-Etil-N-isopropilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

559: S rr [(S)-(3-(N-Isobutilairiino)propNtio)iTietN-Sar]-3-[N-MeNe]-4- ciclosporina

560: S *>^rr [(S)-(3-(N-Isobutil-N-irietNaiTiino)propNtio)iTietN-Sar]-3-[N-MeNe]-4- ciclosporina

561: S [(S)-(3-(N-Neopentilairiino)propNtio)iTietN-Sar]-3-[N-MeNe]-4- ciclosporina

562: S ic^rri [(SH3-(N-Metil-NneopentilaiTiino)propiltio)iTietil-Sar]-3-[N-MeNe]-4- ciclosporina

563: S -r—0 [(S)-(3-(N-Pirrolidinil)propiltio)metil-Sar]-3-[N-MeMe]-4-ciclosporina

564: S V / [(S)-(3-(N-Tiazolidinil)propiltio)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina

565: S -V—< ) [(S)-(3-(N-Piperidinil)propiltio)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina

566: S f \ N O \ / [(S)-(3-(N-Morfolino)propiltio)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina

567: S / \ " N S \ / [(S)-(3-(N-Tiomorfolino)propiltio)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina

568: S > ^ ~ / \ v N NH \ / [(S)-(3-(N-Piperazinil)propiltio)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina

569: S X ' \ r [(S)-(3-(4-Metil-N-piperazinil)propiltio)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

570: S \ / [(S)-(3-(4-Etil-N-piperazinil)propiltio)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

571: S A—n^A \ / [(SH3-(4-IsopropN-N-piperaziml)propiltio)iTietN-Sar]-3-[N-MeNe]-4- ciclosporina

572: S [(SH3-(4-(2-HidroxietN)-N-piperaziml)propNtio)iTietN-Sar]-3-[N-MeNe]- 4-ciclosporina

573: S l’‘^‘v/xoh [(S)-(4-Hidroxibutiltio)metil-Sar]-3-[N-MeNe]-4-cidosporina

574: S *\ [(S)-(4-(N,N-Dimetilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

575: S [(S)-(4-(N-Etil-N-metilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

576: S [(S)-(4-(N,N-Dietilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina

577: S ' H [(S)-(4-(N-Isopropilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

578: S [(S)-(4-(N-Isopropil-N-metilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

579: S [(S)-(4-(N-Etil-N-isopropilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

580: S [(S)-(4-(N-Isobutilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina

581: S *~YY [(S)-(4-(N-Isobutil-N-metilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

582: S N^^T<C H [(S)-(4-(N-Neopentilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

583: S [(S)-(4-(N-Metil-N-neopentilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

584: S *~'10 [(S)-(4-(N-Pirrolidinil)butiltio)metil-Sar]-3-[N-MeMe]-4-ciclosporina

585: S [(S)-(4-(N-Tiazolidinil)butiltio)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina

586: S ------------------< ) [(S)-(4-(N-Piperidinil)butiltio)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina

587: S \__/ [(S)-(4-(N-Morfolino)butiltio)metil-Sar]-3-[N-MeNe]-4-ciclosporina

588: S \ / [(S)-(4-(N-Tiomorfolino)butiltio)metil-Sar]-3-[N-MeNe]-4-ciclosporina

589: S r/ \JH \ / [(S)-(4-(N-Piperazinil)butiltio)metil-Sar]-3-[N-MeNe]-4-ciclosporina

590: S r ^ " N N \ / [(SH4-(4-Metil-N-piperaziml)butiltio)metil-Sar]-3-[N-MeNe]-4- ciclosporina

591: S ■J ^ ^ / \ ~ \ / [(SH4-(4-Etil-N-piperaziml)butiltio)metil-Sar]-3-[N-MeNe]-4- ciclosporina

592: S tLs-^-qX. [(SH4-(4-Isopropil-N-piperaziml)butiltio)metil-Sar]-3-[N-MeNe]-4- ciclosporina

593: S \ / [(S)-(4-(4-(2-Hidroxietil)-N-piperazinil)butiltio)metil-Sar]-3-[N-MeMe]- 4-ciclosporina

594: O j3^^v’oh [(R)-(2-Hidroxietoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina

595: O *sJO [(R)-(2-(N,N-Dimetilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina

596: O [(R)-(2-(N-Etil-N-metilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

597: O [(R)-(2-(N-Isopropilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina

598: O *^C [(R)-(2-(N-Isopropil-N-metilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

599: O -/--nA J [(R)-(2-(N-Etil-N-isopropilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

600: O m^Y" [(R)-(2-(N-Isobutilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina

601: O *^rr [(R)-(2-(N-Isobutil-N-metilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

602: O [(R)-(2-(N-Neopentilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

603: O [(R)-(2-(N-Metil-N-neopentilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

604: O [(R)-(2-(N-Pirrolidinil)etoxi)metil-Sar]-3-[N-MeNe]-4-ciclosporina

605: O wO [(R)-(2-(N-Tiazolidinil)etoxi)metil-Sar]-3-[N-MeNe]-4-cidosporina

606: O > [(R)-(2-(N-Piperidinil)etoxi)metil-Sar]-3-[N-MeNe]-4-ciclosporina

607: O y^/ \ \ / [(R)-(2-(N-Morfolino)etoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4-cidosporina

608: O N7 \ \ / [(R)-(2-(N-Tiomorfolino)etoxi)metil-Sar]-3-[N-MeNe]-4-ciclosporina

609: O rJ NM \ / [(R)-(2-(N-Piperazinil)etoxi)metil-Sar]-3-[N-MeNe]-4-cidosporina

610: O y*^V V \ / [(R)-(2-(4-Metil-N-piperazinil)etoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

611: O \^s. \ / [(R)-(2-(4-Etil-N-piperazinil)etoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

612: O yw \ <" [(R)-(2-(4-Isopropil-N-piperazinil)etoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

613: O V i [(R)-(2-(4-(2-Hidroxietil)-N-piperazinil)etoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

614: O [(R)-(3-Hidroxipropoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4-cidosporina

615: O [(R)-(3-(N,N-Dimetilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

616: O [(R)-(3-(N-Etil-N-metilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

617: O JCN0^‘ [(R)-(3-(N,N-Dietilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

618: O V [(R)-(3-(N-Isopropilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

619: O y^X [(R)-(3-(N-Isopropil-N-metilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

670: O x—A j [(R)-(3-(N-Etil-N-isopropilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

671: O H ' [(R)-(3-(N-Isobutilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

672: O [(R)-(3-(N-Isobutil-N-metilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

673: O 3c^rri [(R)-(3-(N-Neopentilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

674: O x—'fy- [(R)-(3-(N-Metil-Nneopentilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

675: O x^X) [(R)-(3-(N-Pirrolidinil)propoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina

576: O *^a> [(R)-(3-(N-Tiazolidinil)propoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina

677: O X—< > [(R)-(3-(N-Piperidinil)propoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina

678: O / X N p v / [(R)-(3-(N-Morfolino)propoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina

679: O / \ N S \ / [(R)-(3-(N-Tiomorfolino)propoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina

680: O ^ / \ IJ NH \ / [(R)-(3-(N-Piperazinil)propoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina

681: O " \ /N [(R)-(3-(4-Metil-N-piperazinil)propoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

682: O W a / \ ~ •'' ' N N \ / [(R)-(3-(4-Etil-N-piperazinil)propoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

683: O \ / [(R)-(3-(4-Isopropil-N-piperazinil)propoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

684: O [(R)-(3-(4-(2-Hidroxietil)-N-piperazinil)propoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]- 4-ciclosporina

685: O [(R)-(4-Hidroxibutoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina

686: O [(R)-(4-(N,N-Dimetilamino)butoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

687: O [(R)-(4-(N-Etil-N-metilamino)butoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

688: O [(R)-(4-(N,N-Dietilamino)butoxi)metil-Sar]-3-[N-MeNe]-4-ciclosporina

689: O H [(R)-(4-(N-Isopropilamino)butoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

690: O [(R)-(4-(N-Isopropil-N-metilamino)butoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

691: O [(R)-(4-(N-Etil-N-isopropilamino)butoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

692: O *— [(R)-(4-(N-Isobutilamino)butoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina

693: O *---------------yy [(R)-(4-(N-Isobutil-N-metilamino)butoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

694: O ri [(R)-(4-(N-Neopentilamino)butoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

695: O [(R)-(4-(N-Metil-N-neopentilamino)butoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

696: O [(R)-(4-(N-Pirrolidinil)butoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina

697: O [(R)-(4-(N-Tiazolidinil)butoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina

698: O ) [(R)-(4-(N-Piperidinil)butoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina

699: O ^ / \ N O \ / [(R)-(4-(N-Morfolino)butoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina

700: O / \ N S \ / [(R)-(4-(N-Tiomorfolino)butoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina

701: O vv / \ N NH \ / [(R)-(4-(N-Piperazinil)butoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4-ciclosporina

702: O N N X / [(R)-(4-(4-Metil-N-piperazinil)butoxi)metil-Sar]-3-[N-MeIle]-4- ciclosporina

703: O \ / [(R)-(4-(4-EtN-N-piperaziml)butoxi)irietN-Sar]-3-[N-MeNe]-4- ciclosporina

704: O i/ \jj^x' \ / [(R)-(4-(4-IsopropN-N-piperaziml)butoxi)irietN-Sar]-3-[N-MeNe]-4- ciclosporina

705: O \ j [(R)-(4-(4-(2-HidroxietM)-N-piperazinil) butoxi)metN-Sar]-3-[N-MeNe]- 4-ciclosporina

Claims

5

10

15

20

25

Reivindicaciones

1. Un compuesto de formula (I):

imagen1

o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde: R8 es n-butilo, (£)-but-2-enilo, o

imagen2

’

R2 es etilo, 1-hidroxietilo, isopropilo o n-propilo; W es O o S;

R3 es:

alquilo (Ci-Ca), opcionalmente sustituido por uno o mas grupos R4 que pueden ser iguales o diferentes;

alquenilo (C2-Ca), opcionalmente sustituido por uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino;

alquinilo (C2-Ca), opcionalmente sustituido por uno o uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino;

cicloalquilo (C3-C7), opcionalmente sustituido por uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino;

fenilo o CH2-fenilo, opcionalmente sustituido por uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquilo (Ci-Ca);

R7 es

imagen3

R5 es:

H;

alquilo (Ci-Ca), opcionalmente sustituido por uno o mas grupos Ra que pueden ser iguales o diferentes;

alquenilo (C2-Ca), opcionalmente sustituido por uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre hidroxi, alquilo (Ci-Ca), arilo, (CH2)pORa, O(CH2)mOH, O(CH2)mO(CH2)mOH, O(CH2)mNRARB,

O(CH2)mO(CH2)mNRARB, (CH2)pNRaRb, (CH2)pNRo(CH2)mNRARB, (CH2)pNRo(CH2)mNRo(CH2)mNRARB,

(CH2)pC(=O)NRARB, (CH2)pC(=O)ORA;

alquinilo (C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino;

cicloalquilo (C3-C7), opcionalmente sustituido por uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino;

5 fenilo o CH2-fenilo, opcionalmente sustituido por uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquilo (C1-C6), (CH2)pORa, (Ch2)pNRaRb, (CH2)pC(=0)NRaRb, (CH2)pC(=O)ORA;

cada aparicion de R4 es independientemente halogeno, hidroxi, arilo, O(CH2)mORA, O(CH2)mO(CH2)mORA, C(=O)alquilo (C1-C6), C(=0)ORa, C(=0)NRaRb, -NRaRb, -NRcCH2(CH2)pNRaRb,

10 NRc[CH2(CH2)pNRA]mCH2(CH2)nNRARB, O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nORA, OCH2(CH2)pNRaRb, o

O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nNRARB;

cada aparicion de R6 es independientemente halogeno, hidroxi, arilo, S-alquilo (C1-C6), SRa, ORa, O(CH2)mORA, O(CH2)mO(CH2)mORA, C(=0)ORa, C(=0)NRaRb, NRaRb, O(CH2)mNRARB, O(CH2)mO(CH2)mNRARB,

NRc(CH2)mNRARB, o NRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB, en donde dicho arilo o fenilo esta opcionalmente sustituido por 15 uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquilo (C1-C6), (CH2)pORA, (CH2)pNRaRb, (CH2)pC(=0)NRaRb y (CH2)pC(=O)ORA;

cada aparicion de Ra y Rb es independientemente:

hidrogeno;

alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido por uno o mas grupos Rd que pueden ser iguales o diferentes;

20 alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6);

cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6);

fenilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, -O-alquilo (C1-C6), -C(=O)O-alquilo (C1-C6), amino, alquilamino y dialquilamino;

o un anillo heterodclico que puede ser saturado o insaturado que contiene cinco o seis atomos en el anillo y desde 25 uno a tres heteroatomos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre nitrogeno, azufre y oxfgeno;

o Ra y Rb, juntos con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos, forman un anillo heterodclico saturado o insaturado que contiene de tres a siete atomos en el anillo,

cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroatomo seleccionado entre el grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por de uno a cuatro grupos que pueden ser iguales o 30 diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, fenilo y bencilo;

cada aparicion de Rc es independientemente hidrogeno o alquilo (C1-C6);

p es un numero entero de 0, 1, 2, 3, 4, o 5; y

m es un numero entero de 1,2, 3, 4 o 5.
2. Un compuesto de la reivindicacion 1, que tiene la estructura de formulas (II) a (V):

5

10

15

20

imagen4

o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde:

imagen5

representa un enlace sencillo o enlace doble; cada W es independientemente O o S; cada R3 es independientemente:

alquilo (Ci-Ca), opcionalmente sustituido por uno o mas grupos R4 que pueden ser iguales o diferentes;

alquenilo (C2-Ca), opcionalmente sustituido por uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquilo (Ci-Ca), arilo, (CH2)pORa, (CH2)mOH, (CH2)mO(CH2)mOH, (CH2)mNRARB, (CH2)mO(CH2)mNRARB, (CH2)pNRaRb, (CH2)pNRo(CH2)mNRARB, (CH2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB,

(CH2)pC(=0)NRaRb, (CH2)pC(=O)ORA;

alquinilo (C2-Ca), opcionalmente sustituido por uno o uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino;

cicloalquilo (C3-C7), opcionalmente sustituido por uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino;

fenilo o CH2-fenilo, opcionalmente sustituido por uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquilo (Ci-Ca);

cada R5 es independientemente:

H;

alquilo (Ci-Ca), opcionalmente sustituido por uno o mas grupos Ra que pueden ser iguales o diferentes;

alquenilo (C2-Ca), opcionalmente sustituido por uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquilo (Ci-Ca), arilo, (CH2)pORa, (CH2)mOH, (CH2)mO(CH2)mOH, (CH2)mNRARB, (CH2)mO(CH2)mNRARB, (CH2)pNRaRb, (CH2)pNRo(CH2)mNRAPB, (CH2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB,

(CH2)pC(=0)NRaPb, (CH2)pC(=O)ORA;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

alquinilo (C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino;

cicloalquilo (C3-C7), opcionalmente sustituido por uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino;

fenilo o CH2-fenilo, opcionalmente sustituido por uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquilo (C1-C6), (CH2)pORa, (Ch2)pNRaRb, (CH2)pC(=0)NRaRb, (CH2)pC(=O)ORA;

cada aparicion de R4 es independientemente halogeno, hidroxi, arilo, O(CH2)mORA, O(CH2)mO(CH2)mORA, C(=O)alquilo (C1-C6), C(=0)ORa, C(=0)NRaRb, -NRaRb, -NRcCH2(CH2)pNRaRb,

NRc[CH2(CH2)pNRA]mCH2(CH2)nNRARB, O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nORA, OCH2(CH2)pNRaRb, o

O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nNRARB;

cada aparicion de R6 es independientemente halogeno, hidroxi, arilo, S-alquilo (C1-C6), SRa, ORa, O(CH2)mORA, O(CH2)mO(CH2)mORA, C(=0)ORa, C(=0)NRaRb, NRaRb, O(CH2)mNRARB, O(CH2)mO(CH2)mNRARB,

NRc(CH2)mNRARB, o NRC(CH2)mNRc(CH2)mNRARB, en donde dicho arilo o fenilo esta opcionalmente sustituido por uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquilo (C1-C6), (CH2)pORA, (CH2)pNRaRb, (CH2)pC(=0)NRaRb y (CH2)pC(=O)ORA;

cada aparicion de Ra y Rb es independientemente: hidrogeno;

alquilo (C1-C6), opcionalmente sustituido por uno o mas grupos Rd que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6);

cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6);

fenilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, -O-alquilo (C1-C6), -C(=O)O-alquilo (C1-C6), amino, alquilamino y dialquilamino;

o un anillo heterodclico que puede ser saturado o insaturado que contiene cinco o seis atomos en el anillo y desde uno a tres heteroatomos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre nitrogeno, azufre y oxfgeno;

o Ra y Rb, juntos con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos, forman un anillo heterodclico saturado o insaturado que contiene de tres a siete atomos en el anillo, cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroatomo seleccionado entre el grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por de uno a cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, fenilo y bencilo;

o Ra y Rb, juntos con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos, forman -N=CH-NRfRf’, -N=CMe-NRFRF’, o - NRfC(=NH)NRfRf;

cada aparicion de Rc es independientemente hidrogeno o alquilo (C1-C6);

cada aparicion de Rd es independientemente halogeno, hidroxi, O-alquilo (C1-C4), C(=O) alquilo (C1-C4), C(=O)O- alquilo (C1-C4);

cada aparicion de Rf y Rf’ es independientemente hidrogeno, alquilo (C1-C6), fenilo, bencilo, o Rf y Rf, juntos con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos, forman un anillo heterodclico saturado o insaturado que contiene de tres a siete atomos en el anillo, cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroatomo seleccionado entre el grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por de uno a cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, fenilo y bencilo;

p es un numero entero de 0, 1,2, 3, 4, 5, o 6;

m es un numero entero de 1, 2, 3, 4, 5, o 6; y

n es un numero entero de 1, 2, 3, 4, 5 o 6.
3. El compuesto de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, en donde R3 es metilo, etilo, n-propilo, i- propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, CH2CMe3, fenilo, CH2-fenilo,

o

imagen6

en donde R3 es -(CH2)nNRARB, en donde n es un numero entero de 1,2, 3, 4, 5 o 6; y en donde cada aparicion de Ra y Rb es independientemente hidrogeno; alquilo (C1-C4), opcionalmente sustituido por uno o mas grupos Rd que 5 pueden ser iguales o diferentes, en los que cada aparicion de Rd es independientemente halogeno, hidroxi, O-alquilo (C1-C4), C(=O) alquilo (C1-C4), C(=O)O-alquilo (C1-C4); o en donde Ra y Rb, juntos con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos, forman un anillo heterodclico saturado o insaturado que contiene de tres a siete atomos en el anillo, cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroatomo seleccionado entre el grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por de uno a cuatro grupos que pueden ser iguales o 10 diferentes seleccionados entre alquilo (C1-C4), fenilo y bencilo; o

en donde R3 es -(CH2^NRaRb, en donde n es un numero entero de 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y en donde Ra y Rb, juntos con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos, forman un anillo heterodclico saturado o insaturado que contiene de tres a siete atomos en el anillo, cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroatomo seleccionado entre nitrogeno, oxfgeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por de uno a cuatro grupos que pueden ser 15 iguales o diferentes seleccionados entre alquilo (C1-C4), fenilo y bencilo; o

en donde R3 es 2-aminoetilo, 2-aminobutilo, 3-aminobutilo, 2-monoalquilaminoetilo, 2-monoalquilaminobutilo, 3- monoalquilaminobutilo, 2-dialquilaminoetilo, 2-dialquilaminobutilo, o 3-dialquilaminobutilo, en donde dicho alquilo es alquilo (C1-C4); o

en donde R3 es dimetilaminoetilo, dietilaminoetilo, metiletilaminoetilo, metil-iso-butilaminoetilo, etil-isobutilaminoetilo, 20 metil-tert-butilaminoetilo, o etil-tert-butilaminoetilo; o

en donde R3 es:

imagen7

5

10

15

20

o

imagen8

en el cual n es un numero entero de 2, 3, 4, 5, o 6, y m es un numero entero de 2, 3, o 4.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R5 es H, alquilo (Ci-Ca), alquenilo (C2-C6), fenilo, bencilo, CH2-S-alquilo (Ci-Ca), CH2-O-alquilo (Ci-Ca), (C2-C6)ORa, monoalquilamina (Ci-Ca), dialquilamina (Ci-Ca), o amina dclica (Ci-Ca), en el cual dicho fenilo o bencilo esta opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados entre alquilo (Ci-C4), alcoxi (Ci-C4), y halogeno; y Ra es H, alquilo (Ci-Ca), fenilo, CH2- fenilo, alquilo (Ci-Ca)OH, (CH2)pO(CH2)mOH, (CH2)pO(CH2)mO(CH2)mOH, alquilo (Ci-Ca) O-alquilo (Ci-C4), (CH2)pO(CH2)mO-alquilo (Ci-C4), o (CH2)pO(CH2)mO(CH2)mO-alquilo (Ci-C4); p es un numero entero de 0, i, 2, 3, 4, o 5; y m es un numero entero de i, 2, 3, 4 o 5.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones i-4, en donde cada aparicion de Ra y Rb es independientemente H, alquilo (Ci-Ca), fenilo, CH2-fenilo, alquilo (Ci-Ca)OH, (CH2)pO(CH2)mOH, o (CH2)pO(CH2)mO(CH2)mOH, alquilo (Ci-Ca)O-alquilo (Ci-C4), (CH2)pO(CH2)mO-alquilo (Ci-C4), o

(CH2)pO(CH2)mO(CH2)mO-alquilo (Ci-C4); o

en donde Ra y Rb, juntos con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos, forman un heterociclo seleccionado entre

imagen9

en el cual Rc es H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph, CH2CH2OH, o CH2CH2O-alquilo (Ci-

C4).

a. Un compuesto de la reivindicacion i, que tiene la estructura de formulas (IIa)-(Va):

imagen10

5

10

15

20

25

30

imagen11

o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde:

representa un enlace sencillo o enlace doble; cada W es independientemente O o S; cada R5 es independientemente:

H;

alquilo (Ci-Ca), opcionalmente sustituido por uno o mas grupos R6 que pueden ser iguales o diferentes;

alquenilo (C2-Ca), opcionalmente sustituido por uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquilo (Ci-Ca), arilo, (CH2)pORa, O(CH2)mOH, O(CH2)mO(CH2)mOH, O(CH2)mNRARB, O(CH2)mO(CH2)mNRARB, (CH2)pNRaRb, (CH2)pNRo(CH2)mNRARB, (CH2)pNRo(CH2)mNRc(CH2)mNRARB,

(CH2)pC(=0)NRaRb, (CH2)pC(=O)ORA;

alquinilo (C2-Ca), opcionalmente sustituido por uno o uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino;

cicloalquilo (C3-C7), opcionalmente sustituido por uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino;

fenilo o CH2-fenilo, opcionalmente sustituido por uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquilo (Ci-Ca), (CH2)pORa, (Ch2)pNRaRb, (CH2)pC(=0)NRaRb, (CH2)pC(=O)ORA;

cada aparicion de Ra es independientemente halogeno, hidroxi, arilo, S-alquilo (Ci-Ca), SRa, ORa, O(CH2)mORA, O(CH2)mO(CH2)mORA, C(=0)ORa, C(=0)NRaRb, NRaRb, O(CH2)mNRARB, O(CH2)mO(CH2)mNRARB,

NRo(CH2)mNRARB, o NRo(CH2)mNRo(CH2)mNRARB, en donde dicho arilo o fenilo esta opcionalmente sustituido por uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquilo (Ci-Ca), (CH2)pORa, (CH2)pNRaRb, (CH2)pC(=0)NRaRb y (CH2)pC(=O)ORA;

cada aparicion de Ra y Rb es independientemente: hidrogeno;

alquilo (Ci-Ca), opcionalmente sustituido por uno o mas grupos Rd que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo (C2-Ca) o alquinilo (C2-Ca);

cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido con alquilo (Ci-Ca);

fenilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, -O-alquilo (Ci-Ca), -C(=O)O-alquilo (Ci-Ca), amino, alquilamino y dialquilamino;

5

10

15

20

25

30

o un anillo heterodclico que puede ser saturado o insaturado que contiene cinco o seis atomos en el anillo y desde uno a tres heteroatomos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre nitrogeno, azufre y oxfgeno;

o Ra y Rb, juntos con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos, forman un anillo heterodclico saturado o insaturado que contiene de tres a siete atomos en el anillo, cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroatomo seleccionado entre el grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por de uno a cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, fenilo y bencilo;

cada aparicion de Rc es independientemente hidrogeno o alquilo (Ci-Ca);

cada aparicion de Rd es independientemente halogeno, hidroxi, O-alquilo (C1-C4), C(=O) alquilo (C1-C4), C(=O)O- alquilo (C1-C4);

cada p es independientemente un numero entero de 0, 1,2, 3, 4, o 5; y cada una de m, n y q es independientemente un numero entero de 1, 2, 3, 4 o 5.
7. Un compuesto de la reivindicacion 1, en donde R7 es

., y

0 T
8. El compuesto de la reivindicacion 2, en donde:

imagen12

representa un enlace sencillo o enlace doble; cada W es independientemente O o S; cada R3 es independientemente

imagen13

o

imagen14

R5 es:

H;

alquilo (Ci-Ca), opcionalmente sustituido por uno o mas grupos R6 que pueden ser iguales o diferentes;

alquenilo (C2-Ca), opcionalmente sustituido por uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquilo (Ci-Ca), arilo, (CH2)pORa, O(CH2)mOH, O(CH2)mO(CH2)mOH, O(CH2)mNRARB, O(CH2)mO(CH2)mNRARB, (CH2)pNRaRb, (CH2)pNRc(CH2)mNRARB, (CH2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB,

(CH2)pC(=0)NRaRb, (CH2)pC(=O)ORA;

alquinilo (C2-Ca), opcionalmente sustituido por uno o uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

cicloalquilo (C3-C7), opcionalmente sustituido por uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino;

fenilo o CH2-fenilo, opcionalmente sustituido por uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquilo (Ci-Ca), (CH2)pORa, 0(Ch2)pNRaRb, (CH2)pC(=0)NRaRb, (CH2)pC(=0)ORa;

cada aparicion de Ra es independientemente halogeno, hidroxi, arilo, S-alquilo (Ci-Ca), SRa, ORa, O(CH2)mORA, O(CH2)mO(CH2)mORA, C(=0)ORa, C(=0)NRaRb, NRaRb, O(CH2)mNRARB, O(CH2)mO(CH2)mNRARB,

NRo(CH2)mNRARB, o NRo(CH2)mNRo(CH2)mNRARB, en donde dicho arilo o fenilo esta opcionalmente sustituido por uno o mas grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, hidroxi, alquilo (Ci-Ca), (CH2)pORa, (CH2)pNRaRb, (CH2)pC(=0)NRaRb y (CH2)pC(=0)ORa;

cada aparicion de Ra y Rb es independientemente: hidrogeno;

alquilo (Ci-Ca), opcionalmente sustituido por uno o mas grupos Rd que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo (C2-Ca) o alquinilo (C2-Ca);

cicloalquilo (C3-C7) opcionalmente sustituido con alquilo (Ci-Ca);

fenilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre halogeno, -O-alquilo (Ci-Ca), -C(=O)O-alquilo (Ci-Ca), amino, alquilamino y dialquilamino;

o un anillo heterodclico que puede ser saturado o insaturado que contiene cinco o seis atomos en el anillo y desde uno a tres heteroatomos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre nitrogeno, azufre y oxfgeno;

o Ra y Rb, juntos con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos, forman un anillo heterodclico saturado o insaturado que contiene de tres a siete atomos en el anillo, cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroatomo seleccionado entre el grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por de uno a cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, fenilo y bencilo;

cada aparicion de Rc es independientemente hidrogeno o alquilo (Ci-Ca);

cada aparicion de Rd es independientemente halogeno, hidroxi, O-alquilo (Ci-C4), C(=O) alquilo (Ci-C4), C(=O)O- alquilo (Ci-C4);

cada p es independientemente un numero entero de 0, i, 2, 3, 4, o 5; y cada una de m, n y q es independientemente un numero entero de i, 2, 3, 4 o 5.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones a a 8, en donde:

R5 es H, alquilo (Ci-Ca), alquenilo (C2-Ca), fenilo, bencilo, CH2-S-alquilo (Ci-Ca), CH2-O-alquilo (Ci-Ca), (C2-Ca)ORA, monoalquilamina (Ci-Ca), dialquilamina (Ci-Ca), o amina dclica (Ci-Ca), en el cual dicho fenilo o bencilo esta opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados entre alquilo (Ci-C4), alcoxi (Ci-C4), y halogeno; y Ra es H, alquilo (Ci-Ca), fenilo, CH2-fenilo, alquilo (Ci-Ca)OH, (CH2)pO(CH2)mOH, (CH2)pO(CH2)mO(CH2)mOH, alquilo (Ci-Ca) O-alquilo (Ci-C4), (CH2)pO(CH2)mO-alquilo (Ci-C4), o (CH2)pO(CH2)mO(CH2)mO-alquilo (Ci-C4); p es un numero entero de 0, i, 2, 3, 4, o 5; y m es un numero entero de i, 2, 3, 4 o 5; o

en donde:

R5 es H, alquilo (Ci-C4), alquenilo (C2-C4), fenilo, bencilo, CH2-S-alquilo (Ci-C4), CH2-O-alquilo (Ci-C4), (CH2)2OH, o (CH2)2O-alquilo (Ci-C4).
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones a a 9, en donde cada aparicion de Ra y Rb es independientemente H, alquilo (Ci-Ca), fenilo, CH2-fenilo, alquilo (Ci-Ca)-OH, (CH2)pO(CH2)mOH, o (CH2)pO(CH2)mO(CH2)mOH, alquilo (Ci-Ca)-O-alquilo (Ci-C4), (CH2)pO(CH2)mO-alquilo (Ci-C4), o

(CH2)pO(CH2)mO(CH2)mO-alquilo (Ci-C4); o

en donde cada aparicion de Ra y Rb es independientemente H o alquilo (Ci-Ca); o

en donde Ra y Rb, juntos con el atomo de nitrogeno al cual estan unidos, forman un heterociclo seleccionado entre

imagen15

en el cual Rc es H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph, CH2CH2OH, o CH2CH2O-alquilo (Ci- C4).
11. Un compuesto de la reivindicacion 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:

5 [(S)-(2-(N,N-Dietilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

[(S)-(2-(N-Etil-N-isopropilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

[(S)-(2-(N-Isobutilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

[(S)-(2-(N-Etil-N-Isobutilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

[(S)-(2-(N-Isobutil-N-metilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

10 [(S)-(2-(N-Neopentilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

[(S)-(2-(N-Metil-N-Neopentilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

[(S)-(2-(N-Etil-N-neopentilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

[(S)-(2-(N-Piperidinil)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

[(S)-(2-(N-Morfolino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

15 [(S)-(2-(N-Tiomorfolino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

[(S)-(2-(4-Metil-N-piperazinil)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

[(S)-(3-(N,N-Dietilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

[(S)-(3-(N-Etil-N-isopropilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

[(S)-(3-(N-Neopentilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

20 [(S)-(3-(N-Pirrolidinil)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

[(S)-(3-(N-Piperidinil)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(3-(N-Morfolino)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(3-(N-Tiomorfolino)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(3-(4-Metil-N-piperazinil)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

25 [(S)-(4-(N,N-Dietilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

[(S)-(4-(N-Etil-N-isopropilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

[(S)-(4-(N-Isobutilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

[(S)-(4-(N-Isobutil-N-metilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

[(S)-(4-(N-Etil-N-isobutilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

30 [(S)-(4-(N-Neopentilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

[(S)-(4-(N-Metil-N-neopentilammo)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ddosporina,

[(S)-(4-(N-Pipendinil)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ddosporina,

[(S)-(4-(N-Morfolino)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

[(S)-(4-(N-Tiomorfolino)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

5 [(S)-(4-(4-Metil-N-piperazinil)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

[(R)-(3-(N-Morfolino)propoxi)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(N,N-Dietilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(N-Pirrolidinil)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(3-(N,N-Dimetilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

10 [(S)-(3-(N,N-Dietilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina,

[(S)-(3-(N-Piperidinil)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(4-(N-Piperidinil)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(R)-(2-(N,N-Dietilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, y [(R)-(3-(N,N-Dietilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina.

15 12. Un compuesto de la reivindicacion 1, que tiene la estructura de:

imagen16