MX2013006254A - Derivados de ciclosporina novedosos para el tratamiento y la prevención de una infección viral. - Google Patents

Derivados de ciclosporina novedosos para el tratamiento y la prevención de una infección viral.

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Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (1): (ver Fórmula) o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde los símbolos son como se define en la especificación; a una composición farmacéutica de la misma, a un método para tratar o prevenir una infección viral mediante el uso del mismo.

Description

DERIVADOS DE CICLOSPORINA NOVEDOSOS PARA EL TRATAMIENTO Y LA PREVENCIÓN DE UNA INFECCIÓN VIRAL REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional estadounidense N° 61/419,326, presentada el 3 de diciembre de 2010, cuyo contenido se incorpora a la presente mediante esta referencia en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a derivados de ciclosporina novedosos, sus composiciones farmacéuticas que los comprenden y métodos para tratar o prevenir una infección viral usando los mismos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las ciclosporinas de origen natural son undecapéptidos cíclicos de poli-N-metilo, aislados de hongos. La ciclosporina A tiene actividad inmunosupresora y ha ido utilizada durante casi 30 años para prevenir el rechazo en los receptores de trasplantes de riñon, corazón e hígado.Tiene propiedades antiinflamatorias y es útil para el tratamiento de artritis reumatoide, psoriasis grave, uveítis de Behget y enfermedad del ojo seco.Adicionalmente, es útil para el tratamiento de colitis ulcerosa grave, enfermedad de Crohn, alopecia areata, anemia aplásica, queratitis estromal por HSV-1 , lupus eritematoso sistémico y nefritis lúpica grave.
Se descubrió la actividad anti-VIH de la ciclosporina A (Klatzmann, D., et él., 1986, C R Acad. Sci. III, 303(9):343-8; Wainberg, M. A., eí él., 1988, Blood, 72, 1904-10; Luban, J., et él., 1993, Cell, 73, 1067-1078; cada una de las cuales se incorpora a la presente mediante esta referencia). Su derivado no inmunosupresor, NIM-811 , presentó una fuerte actividad anti-VIH, debido a su capacidad para inhibir la ciclofilina A (Franke, E. K., et él., 1994, Nature, 372, 359-362; Thali, M., et él., 1994, Nature, 372, 363-365; Gamble, T. R., eí él., 1996, Cell, 87, 1157-1 159; Rosenwirth B., et él., 1994, Antimicrob. Agents Chemother., 38, 1763-1772; cada una de las cuales se incorpora a la presente mediante esta referencia).
La ciclosporina A y sus derivados no inmunosupresores, tales como NIM-81 1 (N-Melle-4-Ciclosporina), Debio-025 y SCY-635, inhiben la ciclofilina, que interactúan con la proteína VHC NS5B y estimulan su actividad de unión a ARN.Como resultado, estos compuestos tienen una actividad anti-VHC eficaz (Watashi, K., et á/., 2007, Rev. Meó. Virol., 17:245-252.37; Inoue, K., et él., 2001 , Nippon Rinsho., 59, 1326-30; Inoue, K., et él., 2003, J. Gastroenterol., 38, 567-72; Watashi, K., et él., 2003, Hepatology, 38, 1282-8; Gaither, L. A., et ál., 2010, Virology, 397, 43-55; cada una de las cuales se incorpora a la presente mediante esta referencia). Actualmente, NIM-811 , Debio-025 y SCY-635 se están sometiendo a ensayos clínicos para el tratamiento del VHC.
NIM-811 y Debio-025 tienen una estructura química similar a la ciclosporina A y tienen un perfil farmacocinético pobre y una absorción oral baja.Además, son metabolizados por P450 para inducir la interacción de fármacos (Lili, J., et ál., 2000, Am J Health-Syst Pharm 57, 1579; incorporada a la presente mediante esta referencia).
SCY-635 tiene un perfil farmacocinético mejorado y una unión al suero sanguíneo baja.Adicionalmente, es menos metabolizado por P450 y tiene un potencial bajo para las interacciones fármaco-fármaco.Se informó que la actividad anti-VHC in vitro (EC5o) de SCY-635 era 0.10 µ? utilizando el método de valor final de luciferasadesarrollado por Hopkins, S. et ál., 2010, Antimicrob. Agents Chemother., 54, 660-672, que se incorpora a la presente mediante esta referencia. Sin embargo, SCY-635 no es estable químicamente de acuerdo con los resultados de ensayo en nuestro laboratorio.SCY-635 se convierte fácilmente en su diastereómero mediante epimerización, que se espera tenga actividad de unión baja con Ta ciclofilina y, como resultado, su actividad anti-viral in vivo puede verse afectada.
Se encontró que la ciclosporina A y sus derivados no inmunosupresores también poseían actividad anti-HBV a través de la inhibición de ciclofilinas (Chokshi, S., et ál., 201 1 , Resumen 190 (Presentaciones gráficas), 46.° Encuentro Anual de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL 2011), Berlín, 30 de marzo-3 de abril; Tian, X. C, et ál., 2010, J. Virol., 84, 3373-3381 ; Xia, W. L, et ál., 2004, Hepatobiliary Pancreat Dis Int., 4, 18-22; Michael, J., et ál., 2003, J. Virol., 77, 7713-7719; cada una de las cuales se incorpora a la presente mediante esta referencia).
Además, se informó que las ciclofilinas regulaban los ciclos de vida y la patogénesis de varios virus, incluyendo el virus de la influenza A, síndrome respiratorio agudo severo coronavirus y virus vacuna (Castro, A. P., et ál., 2003, J. Virol., 77,9052-9068; Chen, Z., L, et ál., 2005, J. Infect. Dis. 191 , 755-760; Liu, X. L, et ál., 2009, Cell Microbio!., 1 1 , 730-741 ; cada una de las cuales se incorpora a la presente mediante esta referencia). La ciclosporina A y su derivado no inmunosupresor también poseen dichas actividades anti-virales.
Se informó que N-MeVal-4-Ciclosporina (SDZ 220-384), otro derivado de ciclosporina no inmunosupresor, tenía actividad biológica similar a la de NIM-81 1 (Fliri, H., et ál., 1993, Ann. N YAcad Sci. 696, 47-53; Zenke, G., et ál., 1993, Ann N YAcad Sci. 23;685:330-5).
El virus de la hepatitis C (VHC) es un virus de ARN de cadena simple, de sentido positivo, cubierto y pequeño (con un tamaño de 55-65 nm) de la familia Flaviviridae.EI VHC tiene una tasa de replicación alta y tiene una tasa de mutación excepcionalmente alta. La mayoría de los infectados con VHC (alrededor de 80%) desarrollan una infección persistente y crónica. Más de 4 millones de estadounidenses han contraído el VHC y se estima que más de 200 millones de personas en todo el mundo tienen una infección crónica. Se estima que alrededor de 35,000 casos nuevos de hepatitis C ocurren en Estados Unidos cada año. La infección de VHC es responsable de alrededor de 50% de todas las enfermedades hepáticas crónicas, 30% de todos los trasplantes de hígado y 30% de todos los casos de cirrosis, enfermedad hepática en fase terminal y cáncer de hígado en Estados Unidos. La combinación de peg-interferón y ribavirina es el tratamiento estándar para la hepatitis C crónica pero su eficacia contra la infección de VHC es baja. Recientemente, la FDA ha aprobado el Incivek (telaprevir) de Vértex y el Victrelis (boceprevir) de Merck como una adición a la terapia de interferón/ribavirina actual para el tratamiento del VHC.Ambos fármacos son inhibidores de la proteasa del VHC y se dirigen al virus para prevenir su replicación.Sin embargo, debido a la rápida mutación del VHC, la resistencia a los fármacos puede desarrollarse en un período de tiempo corto para los nuevos fármacos. Existe una necesidad de un agente terapéutico eficaz para el tratamiento del VHC.
El virus de la Hepatitis B (HBV) es un virus de ADN de cadena doble parcial de 42 nm, compuesto de un núcleo nucleocápside de 27 ñm (HBcAg), rodeado de una envoltura de lipoproteinas externa que contiene el antígeno de superficie (HBsAg).AIrededor de un cuarto de la población mundial, más de 2 mil millones de personas, han contraído el virus de la hepatitis B.Esto incluye 350 millones de portadores crónicos del virus. La enfermedad ha causado epidemias en partes de Asia y África, y es endémica en China. La hepatitis B crónica causa cirrosis hepática y cáncer de hígado, una enfermedad fatal con una respuesta muy baja a la quimioterapia actual.Aunque la infección puede prevenirse mediante la vacunación, y la carga y replicación del HBV pueden reducirse por los fármacos antivirales actuales lamivudina (Epivir), adefovir (Hepsera), tenofovir (Viread), telbivudina (Tyzeka) y entecavir (Baraclude) y los dos moduladores del sistema inmunitario interferón alfa-2a e interferón alfa-2a PEGilado (Pegasys), ninguno de los fármacos disponibles puede eliminar la infección. Persiste una necesidad de un agente terapéutico eficaz para tratar o prevenir la infección del HBV.
Los derivados de ciclosporinas no inmunosupresores se unen a la ciclofilina, una familia de proteínas hospedadoras que catalizan la isomerización cis-trans de peptidil-prolil en el pliegue de proteínas, que es decisivo para el proceso y la maduración de las proteínas virales para la replicación viral.También es diferente de los fármacos anti-VIH y anti-VHC actuales, la ventaja de actuar sobre cofactores hospedadores - ciclofilinas por derivados de ciclosporina, es la barrera genética que se presume más alta para el desarrollo de resistencia (Rosenwirth, B., et ál., 1994, Antimicrob. Agents Chemother., 38, 1763-1772; Tang, H. L et ál., 2010, Viruses, 2, 1621-1634;Hopkins, S. et ál., 2010, Presentación oral, Scynexis's SCY-635 Demonstrates Impressive Barrier to Resistance in VHC Treatment, 45.° Encuentro Anual de la Asociación Europea para el Estudio del Hígado (EASL 2010), Viena, Austria, 14-18 de abril; cada una de las cuales se incorpora a la presente mediante esta referencia). Los derivados de ciclosporina afectan un nuevo objetivo, ciclofilina, y por lo tanto representan un nuevo mecanismo de acción contra el VHC.
Las ciclofilinas son una familia de enzimas que ayudan en el pliegue y transporte de otras proteínas sintetizadas dentro de una célula. El pliegue o mal pliegue de las proteínas cumple una función importante en la patofisiología de una cantidad de enfermedades graves, tales como enfermedades virales (VHC, VIH y virus del herpes simple), trastornos del sistema nervioso central (protección mitocondrial contra apoplejías, traumatismo craneoencefálico y lesión de médula espinal, Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington), enfermedades cardiovasculares (lesión por reperfusión en infarto de miocardio, ataque cardíaco y falla cardíaca crónica), cáncer, inflamación (inflamación respiratoria, asma, artritis reumatoide, enfermedad del ojo seco), e incluyendo enfermedad del intestino irritable (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), dermatitis atópica, tratamiento antifúngico y antiparasítico, crecimiento del pelo, así como obesidad, diabetes, distrofia muscular y enteropatía inducida por NSAID.
Los derivados de ciclosporina se dirígena la ciclofilina y pueden cumplir una función decisiva para el tratamiento de estas enfermedades.
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado que entiende normalmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Si bien en la práctica o en la prueba de la presente invención se pueden utilizar métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente, a continuación se describen métodos y materiales adecuados.Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias mencionadas en la presente se incorporan mediante esta referencia en su totalidad.Además, los materiales, métodos y ejemplos son meramente ilustrativos y no pretenden ser limitativos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde: Re es n-butilo, (£)-but-2-enilo, o R2 es etilo, 1-hidroxietilo, isopropilo o n-propilo; W es O, S, 0 NR1; Ri es H, alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, arilo o arilo sustituido, o heterociclo o heterociclo sustituido; o Ri y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene de tres a siete átomos de anillo, cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan del grupo que consiste en alquilo, fenilo y bencilo; R3 es H, alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, o arilo o arilo sustituido; cada R5 es independientemente H, alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, o arilo o arilo sustituido.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I) como se muestra anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde: R8 es n-butilo, (£)-but-2-enilo, o R2 es etilo, 1-hidroxietilo, isopropilo o n-propilo; W es O, S, o NR1; R1 es hidrógeno; alquilo^-Ce), opcionalmente sustituido por uno o más grupos RD que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo(C2-C6) o alquinilo(C2-C6); cicloalquilo(C3-C7) opcionalmente sustituido por alquilo(CrC6); fenilo opcionalmente sustituido por uno a cinco grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, -Oalquilo(Ci-Cs), -C(=0)Oalquilo(Ci-C6), amino, alquilamino y dialquilamino; o un anillo heterocíclico que puede estar saturado o insaturado que contiene cinco o seis átomos de anillo y de uno a tres heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de nitrógeno, azufre y oxígeno; o R-i y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene de tres a siete átomos de anillo, cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan del grupo que consiste en alquilo(Ci-C6), fenilo y bencilo; R3 es: H; alquilo(CrC6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos R4 que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo(C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; alquinilo(C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; cicloalquilo(C3-C7), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; fenilo o CH2-fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo(Ci-C6); R7 es -ÁA , * >R5 , ^ , , ? ^ 0"5 ; Rs es: H; alqu¡lo(Ci-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos R6 que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo(C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de hidroxi, alquilo(Ci-C6), arilo (por ej., fenilo), (CH2)pORA, 0(CH2)mOH, 0(CH2)mO(CH2)mOH, 0(CH2)mNRARB,0(CH2)mO(CH2)mNRA B.(CH2)pNRARB,(CH2)pNRc(CH2)mNRAR B,(CH2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB,(CH2)pC(=0)NRARB, (CH2)pC(=0)ORA; alquinilo(C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; cicloalquilo(C3-C7), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; fenilo o CH2-fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo(Ci-Ce), (CH2)pORA, (CH2)PNRARB,(CH2)PC(=0)NRARB, (CH2)PC(=O)ORA; cada aparición de R es independientemente halógeno, hidroxi, arilo (por ej., fenilo), 0(CH2)mORA> 0(CH2)mO(CH2)mORA, C(=0)alquilo(C C6), C(=0)ORA, C(=0)NRARB> -NRARB, -NRCCH2(CH2)PNRARB, NRc[CH2(CH2)pNRA]mCH2(CH2)nNRARB, 0[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nORA, OCH2(CH2)PNRARB, O 0[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nNRARB; cada aparición de R6 es independientemente halógeno, hidroxi, arilo (por ej., fenilo), Salquilo(Ci-C6), SRA, ORA, 0(CH2)mORA, 0(CH2)mO(CH2)mORA, C(=0)ORA, C(=0)NRARB, NRARB, 0(CH2)mNRARB,0(CH2)mO(CH2)mNRARBlNRc(CH2)m RARB, o Rc(CH2)m Rc(CH2)m RARB, donde dicho arilo o fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo(CrC6), (CH2)PORA, (CH2)PNRARB,(CH2)PC(=0)NRARB y (CH2)PC(=0)ORA; cada aparición de RA y RB es independientemente: hidrógeno; alquilo(Ci-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos RD que pueden ser ¡guales o diferentes; alquenilo(C2-C6) o alquinilo(C2-C6); cicloalquilo(C3-C7) opcionalmente sustituido por alquilo(Ci-C6); fenilo opcionalmente sustituido por uno a cinco grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, -Oalquilo(d-??), -C(=0)Oalquilo(Ci-C6), amino, alquilamino y dialquilamino; o un anillo heterocíclico que puede estar saturado o insaturado que contiene cinco o seis átomos de anillo y de uno a tres heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de nitrógeno, azufre y oxígeno; o RA y RB, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene de tres a siete átomos de anillo, cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos que pueden ser ¡guales o diferentes que se seleccionan del grupo que consiste en alquilo, fenilo y bencilo; cada aparición de Re es independientemente hidrógeno o alquilo(Ci-C6); . p es un entero de 0, 1 , 2, 3, 4 o 5; y m es un entero de 1 , 2, 3, 4 o 5.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de las Fórmulas (II) a (V): o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde: í| representa un enlace simple o un enlace doble; cada W es independientemente O, S, o R^ cada Ri es independientemente H, alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, arilo o arilo sustituido, o heterociclo o heterociclo sustituido; o Ri y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene de tres a siete átomos de anillo, cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan del grupo que consiste en alquilo, fenilo y bencilo; y cada aparición de R3 y R5 es independientemente H, alquilo o alquilo sustituido, alquenilo o alquenilo sustituido, alquinilo o alquinilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, o arilo o arilo sustituido.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de las Fórmulas (II) a (V) como se muestra anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde: cada W es independientemente O, S, o NR1 ; cada R1 es independientemente hidrógeno; alquilo(Ci-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos RD que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo(C2-C6) o alquinilo(C2-C6); cicloalquilo(C3-C7) opcionalmente sustituido por alquilo(Ci-C6); fenilo opcionalmente sustituido por uno a cinco grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, -Oalquilo(Cr ?ß), -C(=0)Oalquilo(CrC6), amino, alquilamino y dialquilamino; o un anillo heterocíclico que puede estar saturado o insaturado que contiene cinco o seis átomos de anillo y de uno a tres heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de nitrógeno, azufre y oxígeno; o R1 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene de tres a siete átomos de anillo, cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos que pueden ser ¡guales o diferentes que se seleccionan del grupo que consiste en alquilo(C1-C6), fenilo y bencilo; cada R3 es independientemente: H; alquilo(C C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos R4 que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo(C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo(CrC6), arilo (por ej., fenilo), (CH2)pORA, (CH2)mOH, (CH2)mO(CH2)mOH , (CH2)mNRARB,(CH2)mO(CH2)mNRARB,(CH2)pNRARB,(CH2)pNRc(CH2)mN RARB,(C H2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)mN RARB,(CH2)pC(=0)NRARB, (CH2)pC(=0)ORA; alquinilo(C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; cicloalquilo(CarC7), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; fenilo o CH2-fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser ¡guales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo(CrC6); cada R5 es independientemente: H; alquilo(C-i-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos R6 que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo(C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquiloíd-Ce), arilo (por ej., fenilo), (CH2)pORA„ (CH2)mOH, (CH2)mO(CH2)mOH, (CH2)mNRARB,(CH2)mO(CH2)mNRARB,(CH2)pNRARB)(CH2)pNRc(CH2)mNRARB,(C H2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB.(CH2)pC(=0)NRARB, (CH2)pC(=0)ORA; alquinilo(C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; cicloalquilo(C3-C7), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; fenilo o CH2-fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo(C C6), (CH2)pORA, (CH2)pNRARB,(CH2)pC(=0)NRARB, (CH2)pC(=0)ORA; cada aparición de R4 es independientemente halógeno, hidroxi, arilo (por ej., fenilo), 0(CH2)mORA, 0(CH2)mO(CH2)mORA, C(=0)alquilo(C C6), C(=0)ORA, C(=0)NRARB, -N RARB, -NRCCH2(CH2)pN RARB, NRc[CH2(CH2)pNRA]mCH2(CH2)NNRARB, 0[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nORA, OCH2(CH2)PNRARB, O 0[CH2(CH2)pO]MCH2(CH2)nNRARB; cada aparición de R6 es independientemente halógeno, hidroxi, arilo (por ej., fenilo), Salquilo(CrC6), SRA, ORA, 0(CH2)mORA) 0(CH2)mO(CH2)mORA, C(=0)ORA) C(=0)NRARB, NRARB, 0(CH2)mNRARB,0(CH2)mO(CH2)mNRARB,NRc(CH2)mNRARB, oNRC(CH2)mNRc(CH2)mNRARB,donde dicho arilo o fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo(Ci-C6), (CH2)pORA, (CH2)pNRARB, (CH2)pC(=0)NRARB y (CH2)pC(=0)ORA; cada aparición de RA y RB es independientemente: hidrógeno; alquilo(Ci-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos RD que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo(C2-C6) o alquinilo(C2-C6); cicloalquilo(C3-C7) opcionalmente sustituido por alquilo(Ci-C5); fenilo opcionalmente sustituido por uno a cinco grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, -Oálquilo(Cr C¿), -C(=0)Oalquilo(Ci-C6), amino, alquilamino y dialquilamino; o un anillo heterociclico que puede estar saturado o insaturado que contiene cinco o seis átomos de anillo y de uno a tres heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de nitrógeno, azufre y oxígeno; o RA y RB, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene de tres a siete átomos de anillo, cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan del grupo que consiste en alquilo, fenilo y bencilo; o RA y RB, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman -N=CH-NRFRF , -N=CMe-NRFRF, o -NRFC(=NH)NRFRP; cada aparición de Rc es independientemente hidrógeno o alquilo(C C6)¡ cada aparición de RD es independientemente halógeno, hidroxi, Oalquilo(C C ), C(=0)alquilo(C C ), C(=0)Oalquilo(C C4)¡ cada aparición de RF y Rp es independientemente hidrógeno, alquilo(Ci-C6), fenilo, bencilo, o RF y Rp, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene de tres a siete átomos de anillo, cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan del grupo que consiste en alquilo, fenilo y bencilo; p es un entero de 0, 1 , 2, 3, 4, 5 o 6; m es un entero de 1 , 2, 3, 4, 5 o 6; y n es un entero de 1 , 2, 3, 4, 5 o 6.
En aun otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto como se describe en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o la prevención de una infección viral en una especie de mamíferos que lo necesita, cuyo método comprende administrar a la especie de mamíferos una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto como se describe en la presente.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o la prevención de la infección del virus de la hepatitis C en una especie de mamíferos que lo necesita, cuyo método comprende administrar a la especie de mamíferos una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto como se describe en la presente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones Las siguientes son definiciones de los términos utilizados en la presente especificación. La definición inicial proporcionada para un grupo o término en la presente se aplica a ese grupo o término a lo largo de la presente especificación individualmente o como parte de otro grupo, a menos que se indique de otra manera.
Los términos "alquilo" y "alqu" se refieren a un radical de alcano (hidrocarburo) de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 12 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos "alquilo" incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y similares. El término "alquilo(CrC4)" se refiere a un radical de alcano (hidrocarburo) de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo eisobutilo.EI término "alquilón-Ce)" se refiere a un radical de alcano (hidrocarburo) de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, además de aquellos ejemplificados por "alquilo(CrC4)"."Alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más sustituyentes, preferentemente de 1 a 4 sustituyentes, en cualquier punto de unión disponible. Ejemplos de sustituyentes incluyen, de modo no taxativo, uno o más de los siguientes grupos:hidrógeno, halógeno (por ej., un sustituyente de halógeno único o sustituyentes de halo múltiples que forman, en el último caso, grupos tales como CF3 o un grupo alquilo que porta C ), ciano, nitro, oxo (es decir, =0), CF3, OCF3, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo, arilo, ORa, SRa, S(=0)Re, S(=0)2Re> P(=0)2Re, S(=0)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=0)2Re, S(=0)2NRbRc, P(=0)2NRbRc, C(=0)ORd, C(=0)Ra, C(=0)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=0)NRbRc, NRbC(=0)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRCl NRdP(=0)2NRbRc, NRbC(=0)Ra, o NR P(=0)2Re, donde cada aparición de Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo o arilo; cada aparición de Rb, Rc y R es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, o dichos Rb y Rc junto con el N al que están unidos opcionalmente forman un heterociclo; y cada aparición de Re es independientemente alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo o arilo. En los ejemplos de sustituyentes antemencionados, los grupos tales como alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquenilo, heterociclo y arilo pueden en sí mismos estar opcionalmente sustituidos.
El término "alquenilo" se refiere a un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un enlace doble carbono-carbono. Ejemplos de dichos grupos incluyen etenilo o alilo.EI término "alquenilo C2-C6" se refiere a un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un enlace doble carbono-carbono, tal como etilenilo, propenilo, 2-propenilo, (E)-but-2-enilo, (Z)-but-2-enilo, 2-meti(E)-but-2-enilo, 2-meti(Z)-but-2-enilo, 2,3-dimeti-but-2-enilo, (2 pent-2-enilo, (£)-pent-1-enilo, (Z)-hex-1-enilo, (£)-pent-2-enilo, (Z)-hex-2-enilo, (£)-hex-2-enilo, (Z)-hex-1-enilo, (E)-hex-1-enilo, , (Z)-hex-3-enilo, (E)-hex-3-enilo y (E)-hex-1 ,3-dienilo."Alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo sustituido con uno o más sustituyentes, preferentemente de 1 a 4 sustituyentes, en cualquier punto de unión disponible. Ejemplos de sustituyentes incluyen, de modo no taxativo, uno o más de los siguientes grupos: hidrógeno, halógeno (por ej., un sustituyente de halógeno único o sustituyentes de halo múltiples que forman, en el último caso, grupos tales como CF3 o un grupo alquilo que porta C ), ciano, nitro, oxo (es decir, =0), CF3, 0CF3, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo, arilo, 0Ra, SRa, S(=0)Re, S(=0)2Re, P(=0)2Re, S(=0)2ORe, P(=0)2ORe, NRbRc, NRbS(=0)2Re, NRbP(=0)2Re, S(=0)2NRbRCl P(=0)2NRbRc, C(=0)ORd, C(=0)Ra, C(=0)NRbRc, OC(=0)Ra, OC(=0)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=0)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(-0)2NR Rc, NR C(=0)Ra, o NRbP(=0)2Re, donde cada aparición de Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo o arilo; cada aparición de Rb, Rc y Rd es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, o dichos Rb y Rc junto con el N al que están unidos opcionalmente forman un heterociclo; y cada aparición de Re es independientemente alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo o arilo. Los ejemplos de sustituyentes pueden en sí mismos estar opcionalmente sustituidos.
El término "alquinilo" se refiere a un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 12 átomos de carbono y al menos un enlace triple de carbono a carbono. Un ejemplo de dichos grupos incluye etinilo.EI término "alquinilo C2-C6" se refiere a un radical de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y al menos un enlace triple carbono-carbono, tal como etinilo, prop-1-inilo, prop-2-inilo, but-1-inilo, but-2-inilo, pent-1-inilo, pent-2-inilo, hex-1-inilo, hex-2-inilo, hex-3-inilo. "Alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo sustituido con uno o más sustituyentes, preferentemente de 1 a 4 sustituyentes, en cualquier punto de unión disponible. Ejemplos de sustituyentes incluyen, de modo no taxativo, uno o más de los siguientes grupos:hidrógeno, halógeno (por ej., un sustituyente de halógeno único o sustituyentes de halo múltiples que forman, en el último caso, grupos tales como CF3 o un grupo alquilo que porta Cl3), ciano, nitro, oxo (es decir, =0), CF3, 0CF3, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo, arilo, 0Ra, SRa, S(=0)Re. S(=0)2Re, P(=0)2Re, S(=0)2ORe, P(=0)2ORe, NRbRc, NRbS(=0)2Re, NRbP(=0)2Re, S(=0)2NRbRc, P(=0)2NRbRc, C(=0)ORd, C(=0)Ra, C(=0)NRbRc, OC(=0)Ra, OC(=0)NRbRc, NRbC(=0)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=0)Ra, o NRbP(=0)2Re, donde cada aparición de Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo o arilo; cada aparición de R , Rc y Rd es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, o dichos Rb y Re junto con el N al que están unidos opcionalmente forman un heterociclo, y cada aparición de Re es independientemente alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo o arilo. Los ejemplos de sustituyentes pueden en sí mismos estar opcionalmente sustituidos.
El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico completamente saturado que contiene de 1 a 4 anillos y de 3 a 8 carbonos por anillo. "Cicloalquilo C3-C7" se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. "Cicloalquilo sustituido" se refiere a un grupo cicloalquilo sustituido con uno o más sustituyentes, preferentemente de 1 a 4 sustituyentes, en cualquier punto de unión disponible. Ejemplos de sustituyentes incluyen, de modo no taxativo, uno o más de los siguientes grupos: hidrógeno, halógeno (por ej., un sustituyente de halógeno único o sustituyentes de halo múltiples que forman, en el último caso, grupos tales como CF3 o un grupo alquilo que porta C ), ciano, nitro, oxo (es decir, =0), CF3, 0CF3, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo, arilo, 0Ra> SRa, S(=0)Re, S(=0)2Re, P(=0)2Re, S(=0)2ORe, P(=0)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=0)2Re, S(=0)2NRbRc, P(=0)2NRbRc, C(=0)ORdl C(=0)Ra, C(=0)NRbRCl OC(=0)Ra, OC(=0)NRbRCl NRbC(=0)ORe, NRdC(=0)NRbRc, NRdS(=0)2NRbRCl NRdP(=0)2NRbRc, NRbC(=0)Ra, o RbP(=0)2Re, donde cada aparición de Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo o arilo; cada aparición de Rb, Rc y Rd es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, o dichos Rb y Re junto con el N al que están unidos opcionalmente forman un heterociclo; y cada aparición de Re es independientemente alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo o arilo. Los ejemplos de sustituyentes pueden en sí mismos estar opcionalmente sustituidos. Los ejemplos de sustituyentes también incluyen sustituyentes cíclicos fusionados o ligados a través de espiro, especialmente cicloalquilo ligado a través de espiro, cicloalquenilo ligado a través de espiro, heterociclo ligado a través de espiro (excluyendo heteroarilo), cicloalquilo fusionado, cicloalquenilo fusionado, heterociclo fusionado o arilo fusionado, donde los sustituyentes de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y arilo mencionados pueden en sí mismos estar opcionalmente sustituidos.
El término "cicloalquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico parcialmente insaturado que contiene de 1 a 4 anillos y de 3 a 8 carbonos por anillo. Ejemplos de dichos grupos incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, etc. "Cicloalquenilo sustituido" se refiere a un grupo cicloalquenilo sustituido con uno o más sustituyentes, preferentemente de 1 a 4 sustituyentes, en cualquier punto de unión disponible. Ejemplos de sustituyentes incluyen, de modo no taxativo, uno o más de los siguientes grupos: hidrógeno, halógeno (por ej., un sustituyente de halógeno único o sustituyentes de halo múltiples que forman, en el último caso, grupos tales como CF3 o un grupo alquilo que porta Cl3), ciano, nitro, oxo (es decir, =0), CF3, OCF3, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo, arilo, ORa, SRa, S(=0)Re, S(=0)2Re, P(=0)2Re, S(=0)2ORe, P(=0)2ORe, NRbRc, NRbS(=0)2Re, NRbP(=0)2Re, S(=0)2NRbRc, P(=0)2NRbRc> C(=0)ORd, C(=0)Ra, C(=0)NRbRc, 0C(=O)Ra, OC(=0)NRbRc, NRbC(=0)ORe, NRdC(=0)NRbRc, NRdS(=0)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc,- NRbC(=0)Ra, o NRbP(=0)2Re, donde cada aparición de Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo o arilo; cada aparición de R , Rc y Rd es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, o dichos Rb y Rc junto con el N al que están unidos opcionalmente forman un heterociclo; y cada aparición de Re es independientemente alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo o arilo. Los ejemplos de sustituyentes pueden en sí mismos estar opcionalmente sustituidos. Los ejemplos de sustituyentes también incluyen sustituyentes cíclicos fusionados o ligados a través de espiro, especialmente cicloalquilo ligado a través de espiro, cicloalquenilo ligado a través de espiro, heterociclo ligado a través de espiro (excluyendo heteroarilo), cicloalquilo fusionado, cicloalquenilo fusionado, heterociclo fusionado o arilo fusionado, donde los sustituyentes de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y arilo mencionados pueden en sí mismos estar opcionalmente sustituidos.
El término "arilo" se refiere a grupos de hidrocarburo aromáticos que tienen de 1 a 5 anillos aromáticos, especialmente grupos monocíclicos o bicíclicos tales como fenilo, bifenilo o naftilo.Cuando contienen dos o más anillos aromáticos (bicíclicos, etc.), los anillos aromáticos del grupo arilo pueden unirse en un punto único (por ejemplo, bifenilo), o fusionarse (por ejemplo, naftilo, fenantrenilo y similares). "Arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo sustituido por uno o más sustituyentes, preferentemente de 1 a 3 sustituyentes, en cualquier punto de unión disponible. Ejemplos de sustituyentes incluyen, de modo no taxativo, uno o más de los siguientes grupos: hidrógeno, halógeno (porej., un sustituyente de halógeno único o sustituyentes de halo múltiples que forman, en el último caso, grupos tales como CF3 o un grupo alquilo que porta C ), ciano, nitro, oxo (es decir, =0), CF3l OCF3, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo, arilo, ORa, SRa, S(=0)Re, S(=0)2Re, P(=0)2Re, S(=0)2ORe, P(=0)2ORe, NRbRc, NRbS(=0)2Re, NRbP(=0)2Re, S(=0)2NRbRCl P(=0)2NRbRc. C(=0)ORd, C(=0)Ra, C(=0)NRbRc, OC(=0)Ra, OC(=0)NRbRc, NRbC(=O)0Re, NRdC(=0)NRbRc, NRdS(=0)2NRbRCl NRdP(=0)2NRbRc> NRbC(=0)Ra, o NRbP(=0)2Re> donde cada aparición de Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo o arilo; cada aparición de Rb, Rc y Rd es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, o dichos Rb y Rc junto con el N al que están unidos opcionalmente forman un heterociclo; y cada aparición de Re es independientemente alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo o arilo. Los ejemplos de sustituyentes pueden en sí mismos estar opcionalmente sustituidos. Los ejemplos de sustituyentes también incluyen grupos cíclicos fusionados, especialmente cicloalquilo fusionado, cicloalquenilo fusionado, heterociclo fusionado o arilo fusionado, donde los sustituyentes de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y arilo mencionados pueden en sí mismos estar opcionalmente sustituidos.
Los términos "heterociclo" y "heterocíclico" se refieren a grupos cíclicos completamente saturados, o parcial o completamente insaturados, incluyendo aromáticos (es decir, "heteroarilo") (por ejemplo, sistemas de anillos de 4 a 7 miembros monocíclicos, de 7 a 11 miembros bicíclicos, o de 8 a 16 miembros tricíclicos) que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene átomos de carbono.Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1 , 2, 3 o 4 heteroátomos que se seleccionan de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados.(EI término "heteroarilo" se refiere a un grupo heteroarilo que porta un átomo de nitrógeno cuaternario y, por lo tanto, una carga positiva. )EI grupo heterocíclico puede estar unido al resto de la molécula en cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo o sistema de anillos.Ejemplos de grupos heterocíclicos monocíclicos incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, ¡midazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetra h id rofu rilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, hexahidrodiazepinilo, 4-piperidonilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, tetrazolilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolino, sulfóxido de tiamorfolinilo, sulfona de tiamorfolinilo, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo, y similares. Ejemplos de grupos heterocíclicos biciclicos incluyen indolilo, isoindolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzotienilo, benzo[d][1 ,3]dioxolilo, 2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, benzofurazanilo, cromonilo, coumarinilo, benzopiranilo, cinolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo] o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), triazinilazepinilo, tetrahidroquinolinilo y similares. Ejemplos de grupos heterociclicos tricíclicos incluyen carbazolilo, benzidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.
"Heterociclo sustituido" y "heterocícliclo sustituido" (tal como "heteroarilo sustituido") se refieren a grupos heterociclo o heterocícliclos sustituidos con uno o más sustituyentes, preferentemente de 1 a 4 sustituyentes, en cualquier punto de unión disponible.Ejemplos de sustituyentes incluyen, de modo no taxativo, uno o más de los siguientes grupos:hidrógeno, halógeno (por ej., un sustituyente de halógeno único o sustituyentes de halo múltiples que forman, en el último caso, grupos tales como CF3 o un grupo alquilo que porta CI3), ciano, nitro, oxo (es decir, =0), CF3, OCF3, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo, arilo, ORa, SRa, S(=0)Re, S(=0)2Re, P(=0)2Re, S(=0)2ORe, P(=0)2ORe, NRbRc> NRbS(=0)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=0)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)0Rd, C(=0)Ra, C(=0)NRbRc, OC(=0)Ra, OC(=0)NRbRc, NRbC(=0)ORe, NRdC(=0)NRbRc, NRdS(=0)2NRbRc, NRdP(=0)2NRbRc, NRbC(=0)Ra, o NR P(=0)2Re, donde cada aparición de Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo o arilo; cada aparición de Rb, Rc y Rd es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, arilo, o dichos Rb y Rc junto con el N al que están unidos opcionalmente forman un heterociclo; y cada aparición de Re es independientemente alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, heterociclo o arilo.Los ejemplos de sustituyentes pueden en sí mismos estar opcionalmente sustituidos. Los ejemplos de sustituyentes también incluyen sustituyentes cíclicos fusionados o ligados a través de espiro en cualquier punto o puntos de unión disponible, especialmente cicloalquilo ligado a través de espiro, cicloalquenilo ligado a través de espiro, heterociclo ligado a través de espiro (excluyendo heteroarilo), cicloalquilo fusionado, cicloalquenilo fusionado, heterociclo fusionado o arilo fusionado, donde los sustituyentes de cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo y arilo mencionados pueden en sí mismos estar opcionalmente sustituidos.
El término "alquilamino" se refiere a un grupo que tiene la estructura -NHR', donde R' es hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, como se define en la presente. Ejemplos de grupos alquilamino incluyen, de modo no taxativo, metilamino, etilamino, n-propilamino, iso-propilamino, ciclopropilamino, n-butilamino, terc-butilamino, neopentilamino, n-pentilamino, hexilamino, ciclohexilamino y similares.
El término "dialquilamino" se refiere a un grupo que tiene la estructura -NRR', donde R y R' son cada uno independientemente alquilo o alquilo sustituido, cicloalquilo o cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo o cicloalquenilo sustituido, arilo o arilo sustituido, heterociclilo o heterociclilo sustituido, como se define en la presente.R y R' pueden ser iguales o diferentes en un resto dialquilamino.Ejemplos de grupos dialquilamino incluyen, de modo no taxativo, dimetilamino, metil etilamino, dietilamino, metilpropilamino, di(n-propil)amino, di(iso-prop¡l)amino, di(ciclopropil)amino, di(n-butil)am¡no, di(terc-butil)amino, di(neopentil)amino, di(n-pentil)amino, di(hexil)amino, di(ciclohexil)amino y similares. En determinadas modalidades, R y R' están unidos para formar una estructura cíclica. La estructura cíclica resultante puede ser aromática o no aromática. Ejemplos de grupos diaminoalquilo cíclicos incluyen, de modo no taxativo, aziridinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolilo, imidazolilo, 1 ,3,4-trianolilo y tetrazolilo.
Los términos "halógeno" o "halo" se refieren a cloro, bromo, fluoro o yodo.
A menos que se indique lo contrario, se asume que cualquier heteroátomo con valencias insatisfechas tiene átomos de hidrógeno suficientes para satisfacer las valencias.
Los compuestos de la presente invención pueden formar sales que también están dentro del alcance de la presente invención. Se entiende que la referencia a un compuesto de la presente invención incluye la referencia a las sales de este, a menos que se indique lo contrario.EI término "sal/es", como se utiliza en la presente, denota sales ácidas y/o básicas formadas con bases y ácidos inorgánicos y/u orgánicos.Además, cuando un compuesto de la presente invención contiene tanto un resto básico tal como, de modo no taxativo, una piridina o imidazol, y un resto ácido tal como, de modo no taxativo, un ácido carboxílico, pueden formarse zwiteriones ("sales internas") y están incluidos dentro del término "sal/es", como se usa en la presente. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque otras sales también son útiles, por ej., en etapas de aislamiento o purificación que pueden emplearse durante la preparación. Pueden formarse sales de un compuesto de la presente invención, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto I con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización.
Los compuestos de la presente invención que contienen un resto básico tal como, de modo no taxativo, un anillo de amina o piridina o imidazol, pueden formar sales con una variedad de ácidos orgánicos e inorgánicos. Ejemplos de sales de adición de ácido incluyen acetatos (como los formados con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, camforatos, camforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros, hidroxietanosulfonatos (por ej., 2-hidroxietanosulfonatos), lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos (por ej., 2-naftalenosulfonatos), nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, fenilpropionatos (por ej., 3-fenilpropionatos), fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tales como los formados con ácido sulfúrico), sulfonatos, tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos tales como tosilatos, undecanoatos y similares.
Los compuestos de la presente invención que contienen un resto ácido tal como, de modo no taxativo, un ácido carboxílico, pueden formar sales con una variedad de bases orgánicas e inorgánicas. Ejemplos de sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(deshidroabietil) etilenodiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glicamidas, t-butil aminas, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ej., cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ej., sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ej., cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ej., bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención también están contemplados en la presente. El término "profármaco", como se usa en la presente, denota un compuesto que, luego de la administración al sujeto, sufre una conversión química mediante procesos metabólicos o químicos para proporcionar un compuesto de la presente invención, o una sal y/o solvato de este. Los solvatos de los compuestos de la presente invención incluyen, por ejemplo, hidratos.
Los compuestos de la presente invención, y las sales o solvatos de estos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como una éter ¡mino o amida).Todas dichas formas tautoméricas están contempladas en la presente como parte de la presente invención.
Todos los estereoisómeros de los compuestos de la presente (por ejemplo, aquellos que pueden existir debido a carbonos asimétricos en varios sustituyentes), incluyendo formas enantioméricas y formas díastereoméricas, están contemplados dentro del alcance de la presente invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros (por ej., como un isómero óptico puro o sustancialmente puro con una actividad especifica), o pueden estar combinados, por ejemplo, como racematos o con todos los demás esteroisómeros o con otros esteroisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define por la Unión Internacional de Química Pura y Aplicada (IUPAC) en las Recomendaciones de 1974. Las formas racémicas pueden resolverse mediante métodos físicos, por ejemplo, cristalización fraccionada, separación o cristalización de derivados diastereoméricos o separación por cromatografía en columna quiral.Los isómeros ópticos individuales pueden obtenerse a partir de los racematos mediante cualquier método adecuado incluyendo, de modo no taxativo, métodos convencionales tales como, por ejemplo, la formación de sales con un ácido ópticamente activo seguida de cristalización.
Los compuestos de la presente invención, luego de su preparación, preferentemente se aislan y purifican para obtener una composición que contiene una cantidad en peso igual o mayor que 90%, por ejemplo, igual o mayor que 95%, igual o mayor que 99% de compuesto I puro ("sustancialmente puro"), que luego se utiliza o se formula como se describe en la presente. Dichos compuestos "sustancialmente puros" de la presente invención están también contemplados en la presente como parte de la presente invención.
Todos los isómeros configuracionales de los compuestos de la presente invención están contemplados, ya sea en combinación o en forma pura o sustancialmente pura. La definición de los compuestos de la presente invención abarca tanto isómeros alqueno c/'s (Z) como trans (E), así como ¡sómerosc s y trans de hidrocarburos cíclicos o anillos heterocíclicos.
A lo largo de la especificación, los grupos y sustituyentes de estos pueden seleccionarse para proporcionar compuestos y restos estables.
Se describen más detalladamente las definiciones de grupos funcionales específicos y los términos químicos a continuación.A los efectos de la presente invención, se identifican los elementos químicos de acuerdo con la Tabla Periódica de Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75.a Ed., cara interna de la tapa, y los grupos funcionales específicos se definen generalmente como se describe allí.Además, los principios generales de química orgánica, así como los restos funcionales específicos y la reactividad, se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:1999, cuyo contenido se incorpora en la presente en su totalidad mediante esta referencia.
Algunos compuestos de la presente invención pueden existir en formas particulares geométricas o estereoisoméricas.La presente invención contempla todos dichos compuestos, incluyendo isómeros cis y trans, enantiómeros R y S, diastereómeros, isómeros (D), isómeros (L), las mezclas racémicas de estos y otras mezclas de estos, que se encuentran comprendidos en el alcance de la invención. Los átomos de carbono asimétricos adicionales pueden estar presentes en un sustituyente tal como en un grupo alquilo.Todos dichos isómeros, así como las mezclas de estos, pretenden estar incluidos en esta invención.
Las mezclas isoméricas que contienen cualquiera de una variedad de proporciones de isómeros pueden utilizarse de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, cuando se combinan solo dos isómeros, las mezclas que contienen proporciones de isómeros de 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1 o 100:0 están todas contempladas por la presente invención. Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente que se contemplan proporciones análogas para mezclas de isómeros más complejas.
La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente que son idénticos a los compuestos descritos en la presente, salvo por el hecho de que uno o más átomos están remplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente a la masa atómica o el número de masa que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la presente invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, fluoro y cloro, como 2H, 3H, 3C, 11C, 14C, 5N, 180, 170, 3 P, 32P, 35S, 18F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, o un enantiómero, diastereómero, tautómero o sal o solvato farmacéuticamente aceptable de estos, que contienen los isótopos antemencionados y/u otros isótopos de otros átomos se encuentran dentro del alcance de la presente invención.Algunos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radioactivos como 3H y 4C, son útiles en los ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en los tejidos. Se prefieren particularmente los isótopos titulados, es decir, 3 H y carbono-14, es decir, 14 C, por su facilidad de preparación y detección.Adicionalmente, la sustitución con isótopos más pesados como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que son el resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación y, por lo tanto, se pueden preferir en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente se pueden preparar generalmente siguiendo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos detallados a continuación, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente.
Si, por ejemplo, se desea un enantiómero particular de un compuesto de la presente invención, se puede preparar mediante síntesis asimétrica o mediante derivación con un auxiliar quiral, donde la mezcla diastereomérica resultante se separa y el grupo auxiliar se escinde para proporcionar los enantiómeros puros deseados. De manera alternativa, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico, tal como amino, o un grupo funcional ácido, tal como carboxilo, se forman sales diaestereoméricas con un ácido o una base ópticamente activos apropiados, seguido de la resolución de los diaestereómeros así formados mediante cristalización fraccionada o medios cromatográficos conocidos en la técnica, y la recuperación posterior de los enantiómeros puros.
Se apreciará que los compuestos, como se describe en la presente, pueden estar sustituidos por cualquier cantidad de sustituyentes o restos funcionales. En general, el término "sustituido", ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, y los sustituyentes contenidos en las fórmulas de la presente invención, se refieren al reemplazo de radicales de hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. Cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede sustituirse por más de un sustituyente que se selecciona de un grupo especificado, el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posición.Tal como se usa en la presente, se contempla que el término "sustituido" incluye todos los sustituyentes permitidos de compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permitidos incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Para los fines de esta invención, los heteroátomos tales como nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente permitido de compuestos orgánicos descritos en la presente que satisfacen las valencias de los heteroátomos.Adicionalmente, esta invención no pretende estar limitada de ninguna manera por los sustituyentes permitidos de los compuestos orgánicos.Las combinaciones de sustituyentes y variantes previstas por la presente invención son preferentemente aquellas que tienen como resultado la formación de compuestos estables útiles para el tratamiento, por ejemplo, de enfermedades infecciosas o trastornos proliferativos.EI término "estable", tal como se usa en la presente, preferentemente se refiere a compuestos que poseen estabilidad suficiente para permitir la fabricación y que mantienen la integridad del compuesto durante un período de tiempo suficiente para ser detectado y preferentemente durante un período de tiempo suficiente para que sea útil a los efectos que se detallan en la presente.
Compuestos Los nuevos derivados de ciclosporina de la presente invención son inhibidores potentes de virus tales como HCV, HBV, y HIV.
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde: R8 es n-butilo, (E)-but-2-enilo, o R2 es etilo, 1-hidroxietilo, isopropilo o n-propilo; W es O, S, O N RÍ ; R1 es hidrógeno; alquilo(Ci-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos RD que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo(C2-C6) o alquinilo(C2-C6); cicloalquilo(C3-C7) opcionalmente sustituido por alquilo(Ci-C6); fenilo opcionalmente sustituido por uno a cinco grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, -Oalquilo(C C6), -C(=0)Oalquilo(C-|-C6), amino, alquilamino y dialquilamino; o un anillo heterocíclico que puede estar saturado o insaturado qua contiene cinco o seis átomos de anillo y de uno a tres heteroátomos que pueden ser ¡guales o diferentes que se seleccionan de nitrógeno, azufre y oxígeno; o R1 y R3 juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene tres a siete átomos de anillo, cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan del grupo que consiste en alquilo(Ci-C6), fenilo y bencilo; R3 es: H; alqu¡lo(Ci-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos R4 que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo(C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; alquinilo(C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; cicloalquilo(C3-C7), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; fenilo o Chb-fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser ¡guales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo(CrC6); R7 es ^ ^0R5 , I , ^ , ? I ; R5 es: H; alqu¡lo(Ci-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos R6 que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo(C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de hidroxi, alquilo(Ci- C6), arilo (por ej., fenilo), (CH2)pORA, 0(CH2)mOH, 0(CH2)mO(CH2)mOH, 0(CH2)m RARB,0(CH2)mO(CH2)mNRARB,(CH2)p RARB,(CH2)pNRc(CH2)mNRAR B,(CH2)pN c(CH2)mNRc(CH2)m RARB,(CH2)pC(=0)NRARB, (CH2)pC(=0)ORA; alquinilo(C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; cicloalquilo(C3-C7), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; fenilo o CH2-fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, alqu¡lo(CrC6), (CH2)pORA, (CH2)pN RARB,(CH2)pC(=0)NRARB, (CH2)PC(=0)ORA; cada aparición de R4 es independientemente halógeno, hidroxi, arilo (por ej., fenilo), 0(CH2)mORA, 0(CH2)mO(CH2)mORA, C(=0)alquilo(C1-C6), C(=0)ORA, C(=0)N RARB, -NRARB, -NRCCH2(CH2)pNRARB, NRc[CH2(CH2)pNRA]mCH2(CH2)nNRARB, 0[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nORA, OCH2(CH2)PNRARB, O 0[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nNRARB; cada aparición de R6 es independientemente halógeno, hidroxi, arilo (por ej., fenilo), Salquilo(Ci-C6), SRA, ORA, 0(CH2)mORA, O(CH2)mO(CH2)mORA, C(=0)ORA, C(=0)NRARB, NRARB, 0(CH2)mNRARB,0(CH2)mO(CH2)m RARB,NRc(CH2)mNRARB. oNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB, donde dicho arilo o fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo(Ci-C6), (CH2)pORA, (CH2)PNRARB,(CH2)PC(=0)NRARB y (CH2)pC(=0)ORA; cada aparición de RA y RB es independientemente: hidrógeno; alquilo(Ci-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos RD que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo(C2-C6) o alquinilo(C2-C6); cicloalquilo(C3-C7) opcionalmente sustituido por alquilo^-Ce); fenilo opcionalmente sustituido por uno a cinco grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, -Oalquilo(d-CQ), -C(=0)Oalquilo(CrC6), amino, alquilamino y dialquilamino; o un anillo heterocíclico que puede estar saturado o insaturado qua contiene cinco o seis átomos de anillo y de uno a tres heteroátomos que pueden ser ¡guales o diferentes que se seleccionan de nitrógeno, azufre y oxígeno; o RA y RB, juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene tres a siete átomos de anillo, cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan del grupo que consiste en alquilo, fenilo y bencilo; cada aparición de Re es independientemente hidrógeno o alquilo(Ci-C6); p es un entero de 0, 1 , 2, 3, 4 o 5; y m es un entero de 1 , 2, 3, 4 o 5.
En determinadas modalidades, Re es n-butilo. En determinadas modalidades adicionales, R8 es (E)-but-2-enilo. En determinadas modalidades adicionales, Re es . En determinadas modalidades, R2 es etilo.
En determinadas modalidades, el compuesto de Fórmula I tiene la estructura de las Fórmulas (II) a (V): o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde: || representa un enlace simple o un enlace doble; cada W es independientemente O, S, o NRi; cada Ri es independientemente hidrógeno; alquilo(C-i-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos RD que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo(C2-C6) o alqu¡nilo(C2-C6); cicloalquilo(C3-C7) opcionalmente sustituido por alquilo(CrC6); fenilo opcionalmente sustituido por uno a cinco grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, -Oalquilo(Cr C6), -C(=0)Oalquilo(Ci-C6), amino, alquilamino y dialquilamino; o un anillo heterocíclico que puede estar saturado o insaturado qua contiene cinco o seis átomos de anillo y de uno a tres heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de nitrógeno, azufre y oxígeno; o Ri y R3 juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene tres a siete átomos de anillo, cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan del grupo que consiste en alquilo(Cr C6), fenilo y bencilo; cada R3 es independientemente; H; alquilo(Ci-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos R4 que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo(C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo(C C6), arilo (por ej., fenilo), (CH2)pORA, (CH2)mOH, (CH2)mO(CH2)mOH, (CH2)mNRARB,(CH2)mO(CH2)mNRARB,(CH2)pNRARB,(CH2)pNRc(CH2)mNRARB,(C H2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB,(CH2)pC(=0)NRARB, (CH2)pC(=0)ORA; alquinilo(C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; cicloalquilo(C3-C7), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; fenilo o CH2-fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo(Ci-C6)¡ cada R5 es independientemente; H; alquilón-Ce), opcionalmente sustituido por uno o más grupos R6 que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo(C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo(C C6), arilo (por ej., fenilo), (CH2)pORA, (CH2)mOH, (CH2)mO(CH2)mOH, (CH^NRARe.íCH^r.OíCH^ RARB.íCH^p RARB.íCH^pNRcíCH^NRARB.ÍC H2)pNRc(CH2)mN Rc(CH2)mN RARB.(CH2)pC(=0)NRARB, (CH2)pC(=O)ORA; alquinilo(C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; cicloalquilo(C3-C7), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; fenilo o CH2-fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo(Ci-C6), (CH2)pORA, (CH2)pNRARB,(CH2)pC(=0)NRARB, (CH2)pC(=0)ORA; cada aparición de R es independientemente halógeno, hidroxi, arilo (por ej., fenilo), 0(CH2)mORA, 0(CH2)mO(CH2)mORA, C(=0)alquilo(C C6), C(=0)ORA, C(=0)NRARB, -NRARB, -NRCCH2(CH2)PNRARB, NRc[CH2(CH2)pNRA]mCH2(CH2)nNRARB, 0[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nORA, OCH2(CH2)pNRARB, O 0[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nNRARB; cada aparición de R6 es independientemente halógeno, hidroxi, arilo (por ej., fenilo), Salquilo(Ci-C6), SRA, ORA, 0(CH2)mORAl 0(CH2)mO(CH2)mORA, C(=0)ORA, C(=0)NRARB, NRARB, 0(CH2)mNRARB,0(CH2)mO(CH2)mNRARB,NRc(CH2)mNRARB, oNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB,donde dicho arilo o fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, , alquilón-Ce), (CH2)pORA, (CH2)pNRARB,(CH2)pC(=0)NRARB y (CH2)pC(=0)ORA; cada aparición de RA y RB es independientemente: hidrógeno; alquilo(C-i-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos RD que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo(C2-C6) o alquinilo(C2-C6); cicloalquilo(C3-C7) opcionalmente sustituido por alquilo(Ci-Ce); fenilo opcionalmente sustituido por uno a cinco grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, -Oalquilo(Cr Ce), -C(=0)Oalquilo(Ci-C6), amino, alquilamino y dialquilamino; o un anillo heterocíclico que puede estar saturado o insaturado qua contiene cinco o seis átomos de anillo y de uno a tres heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de nitrógeno, azufre y oxígeno; o RA y RB, juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene tres a siete átomos de anillo, cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan del grupo que consiste en alquilo, fenilo y bencilo; o RA y RB, juntos con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman -N=CH-NRFRF', -N=CMe-NRFRP, o -NRFC(=NH)NRFRP; cada aparición de Re es independientemente hidrógeno o alquilo(Ci-C6); cada aparición de RD es independientemente halógeno, hidroxi, Oalquilo(Ci-C4), C(=O)alquilo(C C4), C(=0)Oalquilo(Ci-C4); cada aparición de RF y Rp es independientemente hidrógeno, alquilo(CrC6), fenilo, bencilo, o RF y Rp, juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene tres a siete átomos de anillo, cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan del grupo que consiste en alquilo, fenilo y bencilo; p es un entero de 0, 1 , 2, 3, 4, 5 o 6; m es un entero de 1 , 2, 3, 4, 5 o 6; y n es un entero de 1 , 2, 3, 4, 5 o 6.
En determinadas modalidades, W es O. En determinadas modalidades adicionales, W es S. En aun otras modalidades, W es NH. En aun otras modalidades, W es NRi. ?? aun otras modalidades, W es N-alquilo(C-i-C4).
En determinadas modalidades, m es 1. En determinadas modalidades adicionales, m es 2. En aun otras modalidades, m es 3. En aun otras modalidades, m es 4 o 5.
En determinadas modalidades, p es 0. En determinadas modalidades adicionales, p es 1. En aun otras modalidades, m es 2. En aun otras modalidades, m es 3, 4 o 5.
En determinadas modalidades, R3 es H, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, CH2CMe3, fenilo, CH2-fenilo, ¾^-0H , , En determinadas modalidades, R3 es -(CH2)N RARB, donde n es un entero de 2, 3, 4, 5 o 6; y donde cada aparición de RA y RB es independientemente hidrógeno; alquilo(Ci-C4), opcionalmente sustituido por uno o más grupos RD que pueden ser ¡guales o diferentes, donde cada aparición de RD es independientemente halógeno, hidroxi, Oalquilo(Ci-C4), C(=0)alquilo(C C4), C(=0)Oalquilo(C C4); o RA y RB, juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de tres a siete átomos de anillo, cuyo anillopuede contener opcionalmente otro heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de alquilo(CrC4), fenilo y bencilo.
En determinadas modalidades, R3 es -(CH2)N RARB, donde n es un entero de 2, 3, 4, 5 o 6; y donde RA y RB, juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado de tres a siete átomos de anillo, cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroátomo que se selecciona de nitrógeno, oxígeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de alquilo(d-C4), fenilo y bencilo.
En determinadas modalidades, n es 2. En determinadas modalidades adicionales, n es 3. En aun otras modalidades, n es 4, 5 o 6.
En determinadas modalidades, R3 es 2-aminoetilo, 2-aminopropilo, 3-aminopropilo, 2-monoalquilaminoetilo, 2-monoalquilaminopropilo, 3-monoalquilaminopropilo, 2-dialquilaminoetilo, 2-dialquilaminopropilo, o 3-dialquilaminopropilo, donde dicho alquilo es alquilo(Ci-C4).
En determinadas modalidades, R3 es 2-aminoetilo, 2-aminopropilo, 3-aminopropilo, 2-monoalquilaminoetilo, 2-monoalquilaminopropilo, 3-monoalquilaminopropilo, 2-dialquilaminoetilo, 2-dialquilaminopropilo, o 3-dialquilaminopropilo, donde dicho alquilo es alquilo(C-i-C4), donde R3 es dimetilaminoetilo, dietilaminoetilo, metiletilaminoetilo, metil-iso-butilaminoetilo, etil-iso-butilaminoetilo, metil-terc-butilaminoetilo, o etil-terc-butilaminoetilo.
En determinadas modalidades, R3 es donde n es un entero de 2, 3, 4, 5, o 6, y m es un entero de 2, 3, o 4. En determinadas modalidades, n es 2. En determinadas modalidades adicionales, n es 3. En aun otras modalidades, n es 4 o 5 o 6. En determinadas modalidades, m es 2. En determinadas modalidades adicionales, m es 3. En determinadas modalidades adicionales, m es 4.
En determinadas modalidades, W es NR-i, y Ri y R3 juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo que se selecciona de \ \p sJD "yO O y O donde Rc es H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph, CH2CH2OH, o CH2CH2Oalquilo(Ci-C4).
En determinadas modalidades, R5 es H, alquilo(CrC6), alquenilo(C2-C6), fenilo, bencilo, ChVS-alquiloíd-Ce), CH2-0-alquilo(C -C6), (C2-C6)ORA, monoalqu¡lam¡no-(Ci-C6), d¡alquilamino-(Ci-C6), o amina cíclica (C1-C6), donde dicho fenilo o bencilo está opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes que se seleccionan de alqu¡lo(CrC4), alcoxi(Ci-C4), y halógeno; y RA es H, alquilo(Ci-C6), fenilo, CH2-fenilo, alquiloOH(CrC6), (CH2)pO(CH2)mOH, (CH2)pO(CH2)mO(CH2)mOH, alquiloO(CrC6)alquilo(CrC4), (CH2)pO(CH2)mOalquilo(Ci-C4), o (CH2)pO(CH2)mO(CH2)mOalquilo(Ci-C4); p es un entero de 0, 1 , 2, 3, 4, o 5; y m es un entero de 1 , 2, 3, 4 o 5.
En determinadas modalidades, R5 es H. En determinadas modalidades adicionales, R5 es metilo. En aun otras modalidades, R5 es CH2-S-alquilo^-Ce), por ej., CH2-S-CH3. En aun otras modalidades, R5 es CH2-0-alquilo(CrC6), por ej., CH2-0-CH2-CH3. En aun otras modalidades, R5 es alquenilo(C2-C6), por ej., CH2-CH=CH2. En aun otras modalidades adicionales, R5 es bencilo. En aun otras modalidades, R5 es (C2-Ce)OH. En aun otras modalidades, R5 es monoalquilamino(Ci-C6), por ej., CH2-NH-Me. En aun otras modalidades, R5 es dialquilamino(C C6), por ej., CH2-CH2-N(Et)2. En aun otras modalidades, R5 es amina cíclica (CrC6), por ej., CH2-CH2-morfolina.
En determinadas modalidades, cada aparición de RA y RB es independientemente H, alquilo(CrC6), fenilo, CH2-fenilo, alquiloOH(Ci-C6), (CH2)pO(CH2)mOH, o (CH2)pO(CH2)mO(CH2)mOH, alquiloO(Ci-C6)alquilo(Ci-C4), (CH^pOíCH^mOalquiloíd-C^, o (CH^pOíCH^mOíCH^mOalquiloíd-C^. En determinadas modalidades, RA y RB, juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo que se selecciona donde Rc es H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph, CH2CH2OH, o CH2CH2Oalquilo(Ci-C4).
En determinadas modalidades, donde ^ representa un enlace simple. En determinadas modalidades adicionales, donde ^ representa un enlace doble.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de las Fórmulas (lla)-(Va): o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde: ^ representa un enlace simple o un enlace doble; cada W es independientemente O, S, o Ri ¡ cada Ri es independientemente hidrógeno; alquilo(Ci-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos RD que pueden ser ¡guales o diferentes; alquenilo(C2-C6) o alquinilo(C2-C6); cicloalquilo(C3-C7) opcionalmente sustituido por alqu¡lo(C-i-C6); fenilo opcionalmente sustituido por uno a cinco grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, -Oalquilo(Ci-Ce), -C(=0)Oalquilo(Ci-C6), amino, alquilamino y dialquilamino; o un anillo heterocíclico que puede estar saturado o insaturado qua contiene cinco o seis átomos de anillo y de uno a tres heteroátomos que pueden ser ¡guales o diferentes que se seleccionan de nitrógeno, azufre y oxígeno; cada R5 es independientemente; H; alquilo(Ci-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos R6 que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo(C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo(Ci-C6), arilo (por ej., fenilo), (CH2)pORA, 0(CH2)mOH, 0(CH2)mO(CH2)mOH, 0(CH2)mNRARB,0(CH2)mO(CH2)mNRARB>(CH2)pNRARB,(CH2)pNRc(CH2)mNRAR B,(CH2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB,(CH2)pC(=0)NRARB, (CH2)pC(=0)ORA; alquinilo(C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; cicloalquilo(C3-C7), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; fenilo o CH2-fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo(d-C6), (CH2)pORA) (CH2)PNRARB1(CH2)PC(=0)NRARB) (CH2)pC(=0)ORA; cada aparición de R6 es independientemente halógeno, hidroxi, arilo (por ej., fenilo), Salquiloíd-Ce), SRA, ORA, 0(CH2)mORA, 0(CH2)mO(CH2)niORA, C(=0)ORA, C(=0)NRARB, NRARa, 0(CH2)mNRARB,0(CH2)mO(CH2)mNRARB,NRc(CH2)mNRARB, oNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB,donde dicho arilo o fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, , alquilo(Ci-C6), (CH2)pORA, (CH2)pNRARB,(CH2)PC(=0)NRARB y (CH2)pC(=0)ORA; cada aparición de RA y RB es independientemente: hidrógeno; alquilo(Ci-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos RD que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo(C2-C6) o alquinilo(C2-C6); cicloalquilo(C3-C7) opcionalmente sustituido por alquilo(Ci-C6); fenilo opcionalmente sustituido por uno a cinco grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, -Oalquilo(Cr Ce), -C(=0)Oalquilo(Ci-C6), amino, alquilamino y dialquilamino; o un anillo heterocíclico que puede estar saturado o insaturado que contiene cinco o seis átomos de anillo y de uno a tres heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de nitrógeno, azufre y oxígeno; o RA y RB, juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene tres a siete átomos de anillo, cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan del grupo que consiste en alquilo, fenilo y bencilo; cada aparición de Re es independientemente hidrógeno o alquilo(CrC6); cada aparición de RD es independientemente halógeno, hidroxi, Oalquilo(C C4), C(=0)alquilo(C C4), C(=0)Oalquilo(Ci-C4); cada p es independientemente un entero de 0, 1 , 2, 3, 4 o 5; y cada uno de m, n y q es independientemente un entero de 1 , 2, 3, 4 o 5.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de las Fórmulas (llb)-(Vb): o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde: il representa un enlace simple o un enlace doble; cada Ri es independientemente hidrógeno; alquilo(C-i-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos RD que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo(C2-C6) o alquin¡lo(C2-C6); cicloalquilo(C3-C7) opcionalmente sustituido por alquilo(Ci-C6); fenilo opcionalmente sustituido por uno a cinco grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, -Oalquilo(d-C6), -C(=0)Oalquilo(Ci-C6), amino, alquilamino y dialquilamino; o un anillo heterocíclico que puede estar saturado o insaturado que contiene cinco o seis átomos de anillo y de uno a tres heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de nitrógeno, azufre y oxígeno; o Ri y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene de tres a siete átomos de anillo, cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan del grupo que consiste en alquilo(Ci-C6), fenilo y bencilo; cada R3 es independientemente; H; alquilo(C C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos R que pueden ser iguales o diferentes; alquen¡lo(C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo(C C6), arilo (por ej., fenilo), (CH2)pORA, (CH2)mOH, (CH2)mO(CH2)mOH, (CH2)mNRARBI(CH2)mO(CH2)mNRARB,(CH2)pNRARB,(CH2)pNRc(CH2)mNRARB,(C H2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB,(CH2)pC(=0)NRARB, (CH2)pC(=0)ORA; alquinilo(C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; cicloalquilo(C3-C7), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; fenilo o CH2-fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo(CrC6); cada R5 es independientemente; alquilo(Ci-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos R6 que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo(C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo(Ci-C6), arilo (por ej., fenilo), (CH2)pORA, 0(CH2)mOH, 0(CH2)mO(CH2)mOH, 0(CH2)mNRARB,0(CH2)mO(CH2)mNRARB,(CH2)pNRARB,(CH2)pNRc(CH2)mNRAR B,(CH2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB,(CH2)pC(=0)NRARB, (CH2)PC(=0)ORA; alquinilo(C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; c¡cloalquilo(C3-C7), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; fenilo o CH2-fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo(Ci-Ce). (CH2)pORA, (CH2)pNRARB,(CH2)pC(=0)NRARB, (CH2)pC(=O)ORA; cada aparición de R4 es independientemente halógeno, hidroxi, arilo (por ej., fenilo), 0(CH2)mORA> 0(CH2)mO(CH2)mORAl C(=0)alqu¡lo(CrC6), C(=0)ORA, C(=0)NRARB, -NRARB, -N RCCH2(CH2)PNRARB, NRc[CH2(CH2)pNRA]mCH2(CH2)nNRARB> 0[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nORA, OCH2(CH2)pNRARB> O 0[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)NNRARB; cada aparición de R6 es independientemente halógeno, hidroxi, arilo (por ej., fenilo), Salquiloíd-Ce), SRA, ORA, 0(CH2)mORA, 0(CH2)mO(CH2)mORAl C(=0)ORA, C(=0)NRARB, NRARB, O(CH2)mNRARB,0(CH2)mO(CH2)MN RARB,NRc(CH2)mNRARB, oNRc(CH2)mNRc(CH2)M RARB,donde dicho arilo o fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo(C C6), (CH2)pORA, (CH2)pNRARB,(CH2)pC(=0)NRARB y (CH2)pC(=0)ORA; cada aparición de RA y RB es independientemente: hidrógeno; alquilo(Ci-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos RD que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo(C2-C6) o alquinilo(C2-C6); cicloalquilo(C3-C7) opcionalmente sustituido por alquilo(C C6); fenilo opcionalmente sustituido por uno a cinco grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, -Oalquilo(d-Ce), -C(=0)Oalquilo(C-i-C6), amino, alquilamino y dialquilamino; o un anillo heterocíclico que puede estar saturado o ¡nsaturado que contiene cinco o seis átomos de anillo y de uno a tres heteroátomos que pueden ser ¡guales o diferentes que se seleccionan de nitrógeno, azufre y oxígeno; o RA y RB, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene de tres a siete átomos de anillo, cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan del grupo que consiste en alquilo, fenilo y bencilo; cada aparición de Re es independientemente hidrógeno o alquilo(C C6); cada aparición de RD es independientemente halógeno, hidroxi, Oalquilo(C C4), C(=0)alquilo(C C4), C(=0)Oalquilo(C C4); cada p es independientemente un entero de 0, 1 , 2, 3, 4 o 5; y cada uno de m, n y q es independientemente un entero de 1 , 2, 3, 4 o 5.
En determinadas modalidades, el compuesto de Fórmula I tiene la estructura de las Fórmulas (II) a (V): o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde: íl representa un enlace simple o un enlace doble; cada W es independientemente O, S, o NR^ cada Ri es independientemente hidrógeno; alquílo(Ci-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos RD que pueden ser ¡guales o diferentes; alquenilo(C2-C6) o alqu¡nilo(C2-C6); cicloalquilo(C3-C7) opcionalmente sustituido por alquilo(Ci-C6); fenilo opcionalmente sustituido por uno a cinco grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, -Oalquilo(d-Ce), -C(=0)Oalquilo(Ci-C6), amino, alquilamino y dialquilamino; o un anillo heterocíclico que puede estar saturado o insaturado que contiene cinco o seis átomos de anillo y de uno a tres heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de nitrógeno, azufre y oxígeno; cada R3 es independientemente , cada R5 es independientemente; H; alquilo(C C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos R6 que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo(C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hídroxi, alquilo(Ci-Ce), arito (por ej., fenilo), (CH2)pORA, 0(CH2)mOH, 0(CH2)mO(CH2)mOH, 0(CH2)mNRARB10(CH2)mO(CH2)mNRARB,(CH2)pNRARB,(CH2)pNRc(CH2)mNRAR B1(CH2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARBI(CH2)pC(=0)NRARB, (CH2)pC(=0)ORA;alquinilo(C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o uno o más grupos que pueden ser iguales o difererttes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; c¡cloalquilo(C3-C7), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; fenilo o CH2-fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo(CrC6), (CH2)pORA, (CH2)PNRARB,(CH2)PC(=0)N RARB, (CH2)pC(=0)ORA; cada aparición de R6 es independientemente halógeno, hidroxi, arilo (por ej., fenilo), Salquilo(Ci-C6), SRA, ORA, 0(CH2)mORA, 0(CH2)mO(CH2)mORA, C(=0)ORA, C(=0)NRARB, NRARB, 0(CH2)mNRARB,0(CH2)mO(CH2)mNRARB,NRc(CH2)mNRARB, oNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB,donde dicho arilo o fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo(C C6), (CH2)pORA, (CH2)pNRARB,(GH2)pC(=0)NRARB y (CH2)pC(=0)ORA; cada aparición de RA y RB es independientemente: hidrógeno; alqu¡lo(C-i-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos RD que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo(C2-C6) o alquinilo(C2-Ce); cicloalquilo(C3-C7) opcionalmente sustituido por alquilo(Ci-Ce); fenilo opcionalmente sustituido por uno a cinco grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, -Oalquilo(Cr C6), -C(=0)Oalquilo(Ci-C6), amino, alquilamino y dialquilamino; o un anillo heterocíclico que puede estar saturado o insaturado que contiene cinco o seis átomos de anillo y de uno a tres heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de nitrógeno, azufre y oxígeno; o RA y RB, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene de tres a siete átomos de anillo, cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan del grupo que consiste en alquilo, fenilo y bencilo; cada aparición de Rc es independientemente hidrógeno o alquilo(Ci-C6); cada aparición de RD es independientemente halógeno, hidroxi, Oalquilo(Ci-C4), C(=0)alquilo(C1-C4), C^OJOalquiloíCrC- ; cada p es independientemente un entero de 0, 1 , 2, 3, 4 o 5; y cada uno de m, n y q es independientemente un entero de 1 , 2, 3, 4 o 5.
En determinadas modalidades, q es 1. En determinadas modalidades adicionales, q es 2.
En determinadas modalidades, W es S. En determinadas modalidades adicionales, W es O. En aun otras modalidades, W es NH. En aun otras modalidades, W es N-alquilo(Ci-C4).
En determinadas modalidades, Ri es hidrógeno. En determinadas modalidades adicionales, Ri es alquilo(C C6). En determinadas modalidades, R3 es alquilo(d-C6). En determinadas modalidades adicionales, R3 es NRCCH2(CH2)PNRARB.
En determinadas modalidades, Ri y R3, juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo que se selecciona donde RC es H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph, CH2CH2OH, o CHzCh^OalquiloíC^).
En determinadas modalidades, R5 es H, alquilo(CrC6), alquenilo(C2-C6), fenilo, bencilo, CH2-S-alquilo(C -C6), CH2-0-alquilo(C C6), (C2-C6)ORA, monoalquilamino-(Ci-C6), dialquilamino-(Ci-C6), o amina cíclica (C1-C6), donde dicho fenilo o bencilo está opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes que se seleccionan de alquilo(Ci-C4), alcoxi(CrC4), y halógeno; y RA es H, alquilo(CrC6), fenilo, CH2-fenilo, alquiloOH(Ci-C6), (CH2)pO(CH2)mOH, (CH2)pO(CH2)mO(CH2)mOH, alquiloO(Ci-Ce)alquilo(Ci-C4), (CH2)pO(CH2)mOalquilo(Ci-C4), o (CH2)pO(CH2)mO(CH2)mOalquilo(Ci-C4); p es un entero de 0, 1 , 2, 3, 4, o 5; y m es un entero de 1 , 2, 3, 4 o 5.
En determinadas modalidades adicionales, R5 es H, alquilo(C-i-C4), alquenilo(C2-C4), fenilo, bencilo, CH2-S-alquilo(C C4), CH2-0-alquilo(Cr C4), (CH2)2OH, o (CH2)2Oalquilo(C-i-C4). En determinadas modalidades, R5 es H. En determinadas modalidades adicionales, R5 es metilo.
En determinadas modalidades, cada aparición de RA y RB es independientemente H, alquilo(C C6), fenilo, CH2-fenilo, alquiloOH(Ci-C6), (CH2)pO(CH2)mOH, o (CH2)pO(CH2)mO(CH2)mOH, alquiloO(C C6)alquilo(Cr C4), (CH2)pO(CH2)mOalquilo(C1-C4), o (CH2)pO(CH2)mO(CH2)mOalqu¡lo(C1-C4).
En determinadas modalidades adicionales, cada aparición de RA y RB es independientemente H o alquilo(CrC6). En aun otras modalidades, RA y RB, juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo que se selecciona donde Rc es H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph, o CH2CH2OH y CH2CH2ORd.
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto que se selecciona de los siguientes: W=0. S. ÍJ-H. Y N-R.
R3 ± H, Hsi. El. rv-Pr, l-Pf. n-Bu. i-Bu, t-Bu. CH,CMes. Ph, CH?Ph m = 1,2, 3,4, 5.6 p- 1 2, 3, At 5, 6 R„ = H. Me. B, n-Pr. i-Pr. p-Bu. ¡-Bu. t-Bu. CH?C e3. Ph. CMfPh H. Me. Et. n-Pr. i-Pr. rvBu. i-Bu. I-Bu. CH^CMe.,. Ph.CH2Ph W=0. S, G?-?. o N-R» R.t= H. MG. El. n-Pf, i-Pr. rv-Bu. i-ß?. l-6u. CH We;„ P , H,Ph n = 2.3,4. d,? n»= 1.2.3.4, 5.6 p = 1.2, 3.4.5.6 Ra= H, e: El, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, í-Bu, CH.,CWe.,, Ph. CHaPh R¡, = H, Me, El. n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bur 1-Bu. CH;,CMi¾, Ph, CHzPh O „ «, ^ o ? ,?. . O Rs = H, Me, El, *i-Pr. ¡-Pr. rvBu, i-Bu. I-Bu. CH7C e3. Ph, CH,Ph - R_- ORa, Rj R,. = H, Me. El, ORu, Rj. CHzOR0, CH2CH RB.
W=0. S. N-H, o N-R„ (¾, « H. Kte. El. ri-Pi, ?-Pt. n-Bu. i-Bu. I-Bu. CH,C Ü Ph. CH^P Rb = H. Mc. B, n-Pr, i-Pf, -Bu, i-Bu.1-Bu. CH,CMej. Ph. CHyPh W=0, 5, N-H, o N-Rs n = 1,2.3.4,5, 5 R, = H, Me, Et, n-Pr. i-Pr, n-Bu, i- u, !-Bu, CH-¿CMe3, Ph. CH¿Ph b = H, Me, El, n-Pr, i-Pr. n-Bu, ¡-Bu, l-8u, CHjC es, Ph. CH2Ph f ¾ o ?? ,?? W=0. S. N-H. o N-Rs Ra = H. Me El. ivPr. i-Pr. n-Bu, i-Bn t-Bu CHjCWos, Ph. CH2P ¾ - H. We. El, rvPi, i-Pr. n-Bl!. i-Bu.1-Bu C Ph. CH^h W=O. S. N-H, o N-R,, n = 1. .3. ?, 5, G ? = H. Me. Et. n-Pr. i-Pr, n-Bu. i-Bu. t-Bu, CHzCMej, Ph, CH?Ph Rb = K, Me. Et, n-Pr. i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-8u, CH2CM<¾. Ph. CH2Ph =O. S. N-H N-Ra R.,= Me. F-l. -Pf, ¡-Pr. n-Bu, ¡-Bu, l-Bu.CI-½CMe3, Ph, CH2Ph RL, ~ H Me, El. , i-Pr. n-Bu, i-Bu, l-Bu, CHjCMe3, Ph. CH¿Ph W=0. S, N-H. o N-Rf, n= 1,2.3.4,5.6 R, = H. Me, El. n-Pr. i-Pr. n-Bu. i-Bu, !-Bu. CHzCMe3, Ph. CH^Ph W-O.S. N-H N-R* Rn = H Me. El. n-Pr. ?·??. n-Bu, i-Bu. I-Bu. CHjCMej. Ph. Ol2Pl\ R,, - H. Me. El. rv-??. ¡ Pr, n-Bu, i-Bu. I-Bu. CH2CWo3. P , GHjPh "·- pífj o 0 vO' m - 1,2, 3.4,6.6 W=O,S,N-H, 0 N-R4 n= 1.2,3. ..5, 6 F¾ = H. Me, Et, n-Pr. i-Pr, n*Bu. i-Bu. t-Bu, CHaC c?á. Ph. CH-;Prt W=0. S, N-H.0 N-R, ¡, ¾ H. Mft, El, rv-Pt, <-Pr. n-Bu, i-Bii, l-Bu. CHjCM¾. Ph, CH2Ph Rb - H, tM. E1, rv-Pr, t-Pr, n-Bti, i-Bu. 1-Bu. CH,C «¾. Ph. CHjF-h =0. S. N-H, N-R, n = 1 , 2. 3. 4. 5, 6 H. Me. Et, n-Pr: i-Pr, n-Bu. i-Bu, (-Bu, CH?CMs;j. Phf CH^Ph H, Me, Et . n-Pr, ?-Pr. n-Bi!, i-Bu, l-Bu. CH; 1<¾ Ph. CH2Ph W=0. S. N-H. O N-Rp ., = H, WO, B, rv-Pr, i-Pr. n-Bu, I-BM. t-B«. CHjCWpj. Ph. 0½PK l¾. = H Mft. 61, rv-Pt, i-Pr. n-Blt, i-??, 1-Bu. CH2CWe5. Ph, CHjPlt VV=O.S, N-H. o N-R, n = 1, 2.3.4, 5, 6 R3 = H, Me. Et, n-Pr. i-Pr. n-Bu, t-Bu. ?-Bu. CH2CMe3, P , CHgPh •Rb = H, Me, El. n-Pr. i-Pr. n-&w. i-Bw. CHsCMe3, Ph. CH2Ph W=0. S. N-H.0 N-Ra R., = H, Uo. E(, rvPr, i-Pr, n-Bu, i-8u. I-Bu, CHjCIM-Cj. Ph. H2Ph (¾,= H, Me. El, n-Pr, i-Prrn-6u, i'-Bn.l-Bl.a.CHjCWej, Pti. CH¿Ph : W=0. S, N-H. o - ¾ n = 1, 2r 3 4 , 5, 6 3 = H, Me, Et, n-Pr. i-Pr, n-Bu, i-Bu, í-Bu. C¾CMe3, Ph, CH^Ph Rb = H, Me, Ei n-Pr, MPr, n-Bu, ¡-Bu, t-ß??, CHsCMes, Ph, CH2Ph W=0, S. N-H. o N-R, a = H, Me. El, rv-Pr. Í-Pr, n-Bu, ¡-Bu, l-B¡i. CH20.ífi3. Ph. CH2Ph Rb - H, Me, D, IVPT, i-pr„ n-Bu, ¡-Bu, t-Bu, H?CMe3, Ph. CH^h W=0. S, N-H. o N- ^ n= 1.2.3,4.5.6 = H. Me. Et, n-Pr. i-Pr. n-Bu. M3u, t-Bu, CH¾CMe¾> Ph, CHk-Ph H, Me, EL n-Pr, i-Pr, n-Bit, Í-BIE, l-Sii, CHsCMe3, Ph, CH2Ph W=O.S, «N-H. o N-R3 R¡s = H. Me, El. ivPr, i-Pr. n-Bu, ¡-Bu. I-Bu. CH3CMfi3. Ph, OHjPh R[, = H. Me, El, i n-Bu, ¡-Bu. I-Bu. CHjCMf¾, Ph, CH >h W=0,S. N-H.o N-R* n= t.2.3.4, 5.6 R9 = H, Me. Et, n-Pr„ i-Pr, i Bu, i-Bu. t-Bu, CHzCMfi;<. Ph, CfyPh Rb = H Me, El. n-Pr, i-Pr. n-Bu. i-Bu. i-Bu. CHjC ea, Ph, CH2Ph W=O.S, N-H.o N-R- RB - H. Me. El, n-Pi. i-Prh n-Bu, ¡-Bu. i .CH5CW(!j, Ph, CH2Ph = H. MR, E1. rvP«, 'Í-Pr, n-Bu, ¡-Bu.1-????20?¾. Ph, CHjP W=0. S, -H. o N-R^ n= 1.2.3.4,5, 6 ,, = H, Me. E1, n-Prr i-Pr, n-Bu. i-Bu. i-Bu, CH2C e:j. Ph. CH^Ph b = H, Me, Et. n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-B , ?.-ß??, CHyCMe3„ Ph.. CH2Ph Ra=H. Mo, Et, o-Pf. i-Pr. n-Bv, ¡-Bu. t-B". CHjCWs-j, Ph. G-?,? Rb = H. Me. Et. n-Pr, i-Pr. n-Bu, i-Bu, 1-Bu. CHjCMej. Ph. CH¡Ph W=O.S. N-H.o N-Rft r, = 1,2.3.4.5.6 R, = H, Me, Et, n-Pr. i-Pr, n-Bu, i-Bu, 5-Bu. CH¾CMe3. Ph. CH¾Ph Rb = H, Me, El. n-Pr, i-Pr, n-Bu, I-Bu, ?-ß«, CHjC ea, Ph, CH2Ph W=O.S. N-H.o N-Ra Ra = H, Me. El. ?-?», i-Pr, n-Bu, i-Bu, l-Bu, CHjCMc3. Ph. CH2F'h L, = H. Me. B. rvP(, Í-Pr, n-Bu, i-Bu. t-Bu. ?·¼0 ß3, Ptí, CH^Pn > ps v0 Q vO m = i. ?. t, 5.6 X = OH, OR„, NRaR„ n = 1 , 2.3. A , 5. 6 R3 = H. Me. Et, fí-Pt. i-Pr, p-Bu. ?3?, i-Bu, CH¿CMe3, Ph. CH-.Ph Rb = K Me, E(. n-Pr, í-Pr, n-Bu, ¡-Bu, t-0u, CHíCMes, Ph. CH2Pb o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto tal como se describe en los Ejemplos.
En determinadas modalidades, el compuesto se selecciona de: [(S)-(2-(N,N-dietilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu)-4-ciclosporina, [(S)-(2-(N-etil-N-isopropilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(N-isobutilamino)et¡lt¡o)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(N-etil-N-isobutilamino)etilt¡o)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(N-isobutil-N-met¡lam¡no)etilt¡o)metil-Sar]-3-[(Y-hidrox¡)-N-MeLeu]-4-ciclospor¡na, [(S)-(2-(N-neopentilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-h¡droxi)-N-MeLeu]-4-c¡clospor¡na, [(S)-(2-(N-metil-N-neopent¡lamino)et¡lt¡o)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(N-etil-N-neopentilam¡no)etiltio)met¡l-Sar]-3-[(Y-h¡droxi)-N-MeLeu]-4-c¡closporina, [(S)-(2-(N-P¡perid¡nil)et¡ltio)met¡l-Sar]-3-[(Y-h¡drox¡)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(N-Morfol¡no)etilt¡o)met¡l-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(N-tiomorfolino)etilt¡o)met¡l-Sar]-3-[(Y-h¡drox¡)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(4-Metil-N-piperazin¡l)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N- eLeu]-4-ciclospor¡na, [(S)-(3-(N,N-d¡etilam¡no)propiltio)met¡l-Sar]-3-[(Y-h¡drox¡)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(3-(N-etil-N-isopropilam¡no)propilt¡o)metil-Sar]-3-[(Y-h¡droxi)-N-MeLeu]-4-c¡closporina, [(S)-(3-(N-neopent¡lamino)prop¡ltio)met¡l-Sar]-3-[(Y-hidrox¡)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(3-(N-pirrol¡din¡l)prop¡ltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]- 4-ciclospor¡na, [(S)-(3-(N-piperidinil)prop¡ltio)met¡l-Sar]-3-[(Y-h¡droxi)-N-MeLeu]-4-c¡clospor¡na, [(S)-(3-(N-morfolino)prop¡lt¡o)metil-Sar]-3-[(Y-h¡droxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(3-(N-tiomorfolino)prop¡lt¡o)metil-Sar]-3-[(Y-h¡droxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(3-(4-Metil-N-piperaz¡nil)propilt¡o)met¡l-Sar]-3-[(Y-hidrox¡)-N-MeLeu]-4-ciclospor¡na, [(S)-(4-(N,N-d¡etilamino)but¡lt¡o)metil-Sar]-3-[(Y-hidrox¡)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(4-(N-etil-N-isopropilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclospor¡na, [(S)-(4-(N-¡sobut¡lam¡no)butiltio)met¡l-Sar]-3-[(Y-hidrox¡)-N-MeLeuJ-4-ciclosporina, [(S)-(4-(N-isobutil-N-met¡lamino)butilt¡o)met¡l-Sar]-3-[(Y-h¡drox¡)-N-MeLeu]-4-c¡closporina, [(S)-(4-(N-etil-N-isobut¡lam¡no)but¡lt¡o)met¡l-Sar]-3-[(Y-hidrox¡)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(4-(N-neopentilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclospor¡na, l(S)-(4-(N-metil-N-neopent¡lamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-h¡droxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(4-(N-piperidinil)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(4-(N-morfolino)butilt¡o)metil-Sar]-3-[(Y-h¡droxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(4-(N-tiomorfolino)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(4-(4-Metil-N-piperazinil)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeuJ-4-ciclosporina, [(R)-(3-(N-Morfolino)propoxi)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(N,N-dietilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(2-(N-pirrolidinil)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(3-(N,N-dimetilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(3-(N,N-dietilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(3-(N-piperidinil)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(S)-(4-(N-piperidinil)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(R)-(2-(N,N-dietilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]- 4-ciclosporina, y [(R)-(3-(N,N-dietilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto como se describe en la presente y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o la prevención de una infección viral en una especie de mamíferos que lo necesita, cuyo método comprende administrar a la especie de mamíferos una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto como se describe en la presente. En determinadas modalidades, la infección viral es infección de VIH. En determinadas modalidades adicionales, la infección viral es infección de HBV. En aun otras modalidades adicionales, la infección viral es infección de HCV. En aun otras modalidades, la infección viral es infección del virus de la influenza A, infección por coronavirus, síndrome respiratorio agudo severo, o infección del virus vacuna.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento o la prevención de la infección del virus de la hepatitis C en una especie de mamíferos que lo necesita, cuyo método comprende administrar a la especie de mamíferos una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto como se describe en la presente.
Métodos de preparación En determinadas modalidades, el compuesto de las fórmulas (I) y (II) se puede preparar tratando ciclosporina A o un análogo de esta con una base (por ej., LDA) para formar un sarcosina enolatoen la posición 3, y luego se introduce gas C02 para proporcionar ácido-3-ciclosporina carboxilico. Luego de formarse el correspondiente metil éster y de la reducción de la cadena lateral de metil éster a alcohol, su mesilato o cloruro se pueden producir mediante tratamiento con MsCI en solución de diclorometano.Tanto el mesilato como el cloruro se pueden convertir en metileno en la sarcosina mediante tratamiento con una base (por ej., NaH). Cuando se usa nucleotrófilo de azufre para la reacción de adición de 1 ,4 al grupo metileno, la cadena de éter de azufre metileno con conformación Sse puede formar en la sarcosina de la posición 3 como novedosos derivados de ciclosporina antivirales. Por ejemplo: ESQUEMA 1 En determinadas modalidades, la metilen-3-ciclosporina anterior resultante se puede convertir en su cadena lateral de metilenamina para formar nuevos derivados de ciclosporina antivirales. Por ejemplo: ESQUEMA 2 Por lo tanto, los siguientes derivados se pueden preparar de acuerdo con procedimientos descritos en la presente.
ESQUEMA 3 En determinadas modalidades, el alcohol anterior resultante se puede convertir en su cadena lateral de éter oxígeno metileno para formar nuevos derivados de ciclosporina antivirales. Por ejemplo: ESQUEMA 4 En los Esquemas 1-4 anteriores, los símbolos tienen los mismos significados que los que se definen en las reivindicaciones y a lo largo de la especificación, salvo que se especifique lo contrario.
En determinadas modalidades adicionales, el compuesto de la fórmula (lia) o (Illa) se puede obtener de acuerdo con los procedimientos descritos en la presente.
Composiciones farmacéuticas La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos tal como se describe en la presente o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de estos, y un portador farmacéuticamente aceptable.
La frase "portador farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en la presente se refiere a un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un relleno líquido o sólido, diluyente, excipiente, solvente o material encapsulante involucrado en el transporte del agente farmacéutico objeto de un órgano, o porción del cuerpo, a otro órgano o porción del cuerpo.Cada portador puede ser "aceptable" en el sentido de que es compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el paciente.Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen:azúcares, tal como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa;celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites, tales como aceite de maní, aceite se semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite se sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles, tales como butilenglicol; polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol;ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo;ágar;agentes amortiguadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógeno; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico;soluciones amortiguadoras de fosfato yotras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.
Tal como se establece anteriormente, determinadas modalidades de estos agentes farmacéuticos se pueden proporcionar en la forma de sales farmacéuticamente aceptables. El término "sal farmacéuticamente aceptable" en este aspecto se refiere a las sales de adición de ácido relativamente no tóxicas, inorgánicas u orgánicas de compuestos de la presente invención. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de la invención, o haciendo reaccionar por separado un compuesto purificado de la invención en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, y aislando la sal así formada. Las sales representativas incluyen las sales de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y sales de laurilsulfonato y similares. (Véase, por ejemplo, Berge et ál., (1977) "Pharmaceutical Salís", J. Pharm. Sci. 66:1-19).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos objeto incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternarias de los compuestos, por ej., de ácidos no tóxicos orgánicos o inorgánicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como acético, butiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, palmítíco, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metansulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isotiónico y similares.
En otros casos, los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más grupos funcionales ácidos y, por tanto, son capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con bases farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" en estos casos se refiere a las bases de adición de ácido relativamente no tóxicas, inorgánicas u orgánicas de compuestos de la presente invención. Estas sales se pueden preparar asimismo in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos o haciendo reaccionar por separado el compuesto purificado en su forma de ácido libre con una base adecuada, tal como el hidróxído, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable, con amoníaco o con una amina primaria, secundaria o terciaria orgánica farmacéuticamente aceptable. Las sales alcalinas o alcalinotérreas representativas incluyen las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares. Las aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares.(Véase, por ejemplo, Berge et al., anteriormente).
En las composiciones también pueden estar presentes agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, como laurilsulfato de sodio, estearato de magnesio, y copolimero de óxido de polibutileno y óxido de polietileno así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes.
Formulaciones de la presente invención incluyen aquellas adecuadas para administración oral, nasal, tópica (incluida bucal y sublingual), rectal, vaginal y/o parenteral.Las formulaciones se pueden presentar de manera conveniente en formas de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualquier método conocido en la técnica de la farmacia. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosificación unitaria dependerá del hospedador tratado y del modo particular de administración. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material portador para producir una forma de dosificación unitaria en general será la cantidad de compuesto que produce un efecto terapéutico. Por lo general, del 100%, esta cantidad variará entre alrededor de 1% a alrededor de 99% del ingrediente activo, preferéntemente entre alrededor de 5% y alrededor de 70%, más preferentemente entre alrededor de 10% y alrededor de 30%.
Los métodos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen el paso de asociar un compuesto de la presente invención con el portador y, opcionalmente uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando de manera uniforme e íntima un compuesto de la presente invención con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos y luego, si fuera necesario, darle forma al producto.
Las formulaciones de la invención adecuadas para administración oral pueden estar en la forma de cápsulas, sellos, pildoras, comprimidos, grageas (usando una base saborizada, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto), polvos, granulos o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, como una emulsión líquida de aceite en agua o de agua en aceite, como un elíxir o jarabe, como pastillas (usando una base inerte, como gelatina y gliceríria o sacarosa y acacia) y/o como enjuagues bucales y similares, cada uno con una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como un ingrediente activo. Un compuesto de la presente invención también se puede administrar como un bolo, electuario o pasta.
En formas de dosificación sólidas de la invención para la administración oral (cápsulas, comprimidos, pildoras, grageas, polvos, gránulos y similares), se mezcla el ingrediente activo con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato de dicalcio, y/o cualquiera de los siguientes: rellenos o extensores tales cómo almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o acacia; humectantes tales como glicerol; agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, algunos silicatos, carbonato de sodio y glicolato de almidón de sodio; agentes retardantes de soluciones tales como parafina; aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternarios; agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol y copolímero de óxido de polibutileno y óxido de polietileno; absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita; lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico y mezclas de estos; y agentes colorantes. En el caso de cápsulas, comprimidos y pastillas, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes amortiguadores.También es posible emplear composiciones sólidas similares como rellenos en cápsulas de gelatina blandas o duras usando excipientes tales como lactosa o azúcares de leche, así como también polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Se puede elaborar un comprimido mediante compresión o moldeado opcionalmente con uno o más ingredientes secundarios.Los comprimidos se pueden preparar usando un aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxibutilmetil celulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, desintegrante (por ejemplo, glicolato de almidón de sodio o carboximetilcelulosa de sodio reticulada), agente tensioactivo o de dispersión. Los comprimidos moldeados se pueden hacer moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte.
Los comprimidos, y otras formas de dosificación sólida de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, tales como grageas, cápsulas, pastillas y granulos, pueden ranurarse o prepararse con recubrimientos y cáscaras, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos conocidos en la técnica de formulaciones farmacéuticas.También pueden formularse para proporcionar una liberación ralentizada o controlada del ingrediente activo de la presente utilizando, por ejemplo, hidroxibutilmetilcelulosa en butortions variadas para proporcionar el perfil deseado de liberación, otras matrices de polímeros, liposomas y/o microesferas.Se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver en agua estéril o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso.Estas composiciones también pueden, opcionalmente, contener agentes opacificantes y pueden ser de una composición tal que libere el/los ingrediente/s activo/s únicamente, o, preferencialmente, en una cierta parte del tracto gastrointestinal, opcionalmente de manera retardada.Los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden usar incluyen sustancias y ceras poliméricas.EI ingrediente activo también puede encontrarse en forma microencapsulada, si apbutriate, con uno o más de los excipientes descritos anteriormente.
Las formas de dosificación líquida para administración de los compuestos de la invención incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables.Además del ingrediente activo, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes como alcohol etílico, alcohol isobutílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, butilenglicol, 1 ,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceite de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de estos. De manera adicional, las ciclodextrinas, por ej., hidroxibutil-.beta.-ciclodextrína, se pueden usar para solubilizar compuestos.
Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, saborizantes, colorantes, perfumantes y conservantes.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isostearílicos etoxilados, sorbitol de polioxietileno y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto y mezclas de estos.
Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas de la invención para administración rectal o vaginal se pueden presentar como supositorio, que se puede preparar mezclando uno o más compuestos de la invención con uno o más excipientes o portadores no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera para supositorio o salicilato y que es sólida a temperatura ambiente pero líquida a temperatura corporal y, por lo tanto, se fundirá en la cavidad rectal o vaginal y liberará los agentes farmacéuticos activos de la invención.
Formulaciones de la presente invención que son adecuadas para administración vaginal también incluyen pésanos, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, películas o formulaciones en aerosol que contienen dichos portadores conocidos en la técnica como apbutriate.
Las formas de dosificación para administración tópica y transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, atomizadores, inhaladores o parches. El compuesto activo se puede mezclar en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, solución amortiguadora o butellants que se puedan requerir.
Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, óxido de talco y zinc o mezclas de estos.
Los polvos y los aerosoles pueden contener, además de los compuestos de esta invención, excipiente tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener adicionalmente butellants habituales, como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volátiles no sustituidos, como butano y butano.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proporcionar una administración controlada de un compuesto de la presente invención al cuerpo.Tales formas de dosificación se pueden realizar disolviendo o dispersando los agentes farmacéuticos en el medio buter.Los potenciadores de la absorción también se pueden usar para incrementar el flujo de los agentes farmacéuticos de la invención a través de la piel. La velocidad de dicho flujo se puede controlar proporcionando una membrana de control de la velocidad o dispersando el compuesto en un gel o una matriz poliméricos.
Las formulaciones oftálmicas, ungüentos, polvos, soluciones oculares y similares también se encuentran contempladas dentro el alcance de esta invención.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención adecuadas para la administración parenteral comprenden uno o más compuestos de la invención en combinación con una o más soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones no acuosas o acuosas estériles fisiológicamente aceptables o polvos estériles que se pueden reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables estériles inmediatamente antes de su uso, que pueden contener antioxidantes, soluciones amortiguadoras, bacteriostáticos, solutos que proporcionan la formulación isotónica con la sangre del recipiente deseado o agentes de suspensión o espesante.
En algunos casos, para prolongar el efecto de un fármaco, resulta deseable ralentizar la absorción del fármaco a partir de inyección intramuscular o subcutánea. Esto se puede realizar mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con baja solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. De manera alternativa, la absorción retardada de una forma de fármaco administrado parenteralmente se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso. Una estrategia para inyecciones de depósito incluye el uso de copolímeros de óxido de polibutileno y óxido de polietileno donde el vehículo es fluido a temperatura ambiente y se solidifica a temperatura corporal.
Las formas de depósito inyectables se realizan formando matrices microencapsuladas de los compuestos objeto en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolato. Dependiendo de la relación del fármaco al polímero y de la naturaleza del polímero particular utilizado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos).Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan mediante la compresión del fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con el tejido corporal.
Cuando los compuestos de la presente invención se administran como compuestos farmacéuticos a humanos y animales, se pueden administrar por sí mismos o como una composición farmacéutica que comprende, por ejemplo, 0.1% a 99.5% (más preferentemente, 0.5% a 90%) de ingrediente activo en combinación con un portador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden emplear junto con terapias de combinación, es decir, los compuestos y composiciones farmacéuticas se pueden administrar simultánea, anterior o posteriormente a uno o más productos terapéuticos o procedimientos médicos deseados distintos.La combinación particular de terapias (productos terapéuticos o procedimientos) para emplear en un régimen combinado tendrá en cuenta la compatibilidad de los productos terapéuticos y/o procedimientos deseados con el efecto terapéutico deseado que se pretende alcanzar.También se reconocerá que las terapias empleadas pueden alcanzar un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, el compuesto de la presente invención se puede administrar simultáneamente con otro agente anti-HCV), o pueden alcanzar distintos efectos (por ej., control de cualquier efecto adverso).
Los compuestos de la invención se pueden administrar de forma intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, tópica, oral o por otros medios aceptables.Los compuestos se pueden usar para tratar afecciones artríticas en mamíferos (esto es, humanos, ganado y animales domésticos), pájaros, lagartijas y cualquier otro organismo que pueda tolerar los compuestos.
La invención también proporciona un paquete o kit farmacéutico que comprende uno o más recipientes llenados con uno o más ingredientes de las composiciones farmacéuticas de la invención.Opcionalmente asociado con dicho/s recipiente/s puede haber un aviso de la forma prescrita por un organismo gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos o biológicos, que refleje la aprobación por parte del organismo de la fabricación, uso o venta para administración en humanos.
Equivalentes Los ejemplos representativos a continuación pretenden ayudar a ilustrar la invención y no pretenden ni deberían entenderse como limitaciones al alcance de la invención. De hecho, serán evidentes varias modificaciones de la invención y otras muchas modalidades de esta, además de los mostrados y descritos en la presente para los expertos en la técnica a partir del contenido de este documento incluidos los ejemplos a continuación y las referencias a la bibliografía científica y de patentes nombradas en la presente. Se apreciará también que el contenido de las referencias citadas se incorpora a la presente mediante esta referencia para ayudar a ilustrar el estado de la técnica. Los siguientes ejemplos contienen información adicional importante, ejemplos y directivas que se pueden adaptar a la práctica de la presente invención en sus diversas modalidades y equivalentes de estas.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 ra-Metoxicarbonil-Sar1-3-ciclosporina Se disolvió [a-Carboxi-sar]-3-ciclosporina (5.00 g, 4.01 mmol) en 30 mi de ?,?-dimetilformamida. Se agregaron yodometano (2.85 g, 20.10 mmol) y carbonato de potasio (1.38 g, 10.00 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego, se agregaron 60 mi de acetato de etilo y 60 mi de agua y la mezcla se separó. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para proporcionar 5.32 g de producto bruto, que se usó directamente para el próximo paso sin purificación (rendimiento: ~ 100%) [Fórmula molecular: CMHUSNUOK,; Masa exacta: 1259.85; MS (m/z): 1260.7 (M+1)+, 1282.7 (M+Na)+; TLC Rf: 0.55 (diclorometano/metanol = 9/1)].
EJEMPLO 2 f(R)-a-Hidroximetil-Sar1-3-ciclosporina Peso mol.: 1260.65 Peso mol.: 1232.B4 Se disolvió [a-Metoxicarbonil-Sar]-3-ciclosporina (2.00 g, 1.59 mmol) en tetrahidrofurano (30 mi). Se agregaron cloruro de cesio (1.33 g) y borohidruro de sodio (0.60 g, 15.89 mmol) en porciones. Los 30 mi de metanol se agregaron gota a gota a la mezcla durante 2 horas. Luego de la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se evaporó la mayor parte del solvente a presión reducida. Se agregaron acetato de etilo (50 mi) y agua (50 mi). La capa de acetato de etilo se separó y se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para proporcionar 1.99 g de producto bruto, que se purificó sobre gel de sílice con diclorometano/metanol (de 100:0 a 95:5) para proporcionar 1.50 g de producto puro (rendimiento:76%) [Fórmula molecular: C^HuaNnO^; Masa exacta: 1231.85; MS (m/z): 1232.7 (M+1)+, 1254.7 (M+Na)+].
EJEMPLO 3 ra-Metilmetanosulfonato-Sarl-3-ciclosporina P eso mol.: 1232.T4 Peso mol.: 1310.73 A una solución de [a-hidroximetil-Sar]-3-ciclosporina (30 mg, 0.024 mmol) en cloruro de metileno (2 mi) a 0 °C se agregaron trietilamina (52.8 µ?, 0.38 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (23 mg, 0.20 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Luego, la mezcla de reacción se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para proporcionar 33 mg de producto bruto, que se usó directamente en la reacción del próximo paso sin purificación adicional [Fórmula molecular: C64HH5NHO15S; Masa exacta: 1309.83; MS (m/z): 1310.7 (M+1)+].
EJEMPLO 4 ra-Clorometil-Sar1-3-ciclosporina Peso mol.: 1232.64 Peso mol.: 1251.09 A una solución de [a-hidroximetil-Sar]-3-ciclosporina (30 mg, 0.024 mmol) en cloruro de metileno (2 mi) a 0 °C se agregaron trietilamina (52.8 µ?, 0.384 mmol, 16 equivalentes) y cloruro de metanosulfonilo (23 mg, 0.20 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche.Luego, la mezcla de reacción se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para proporcionar 30 mg de producto bruto, que se usó directamente en la reacción del próximo paso sin purificación adicional [Fórmula molecular: C63HH2CIN11O12; Masa exacta: 1249.82; MS (m/z): 1250.7 (M+1)+, 1272.9 (M+Na)+].
EJEMPLO 5 ra-Metileno-Sar1-3-ciclosporina Peso mol.: 1310.73 Peso mol.: 1214.62 A una solución de [a-metanosulfonatometil-Sar]-3-ciclosporina (33 mg, 0.025 mmol) o [a-clorometil-Sar]-3-ciclosporina (30 mg, 0.025 mmol) en tetrahidrofurano (3 mi) se agregó hidruro de sodio (15.3 mg, 60% en aceite, 0.38 mmol, 10 equivalentes) a 0 °C.La mezcla se agitó a 0°C durante una hora y luego se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos.Luego de retirar el solvente, el residuo se disolvió en 20 mi de diclorometano. La capa de diclorometano se lavó con 1 N de ácido clorhídrico, solución de bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando diclorometileno/metanol (20/1) para proporcionar 16 mg de producto (rendimiento: 54%) [Fórmula molecular: CeaHmNnO-^; Masa exacta: 1213.84; MS (m/z): 1214.7 (M+1)+, 1236.7 (M+Na)+; TLC Rf: 0.55 (acetato de etilo/metanol = 20/1); HPLC RT: 7.0 min. (columna C8 de fase inversa: 150 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 6 r(R)-(2-(N,N-Dimetilamino)etiltio)metil-Sar1-3-ciclosporina (Isómero B) v r(S)-(2-(N.N-Dimetilamino)etiltio)metil-Sar1-3-ciclosporina (Isómero A) Peso mal.: 1319.82 Peso mol.: 1319.82 A una solución de [a-metileno-Sar]-3-c¡closporina (0.60 g, 0.50 mmol) y 2-(dimetilamino)etanotiol (0.63 g, 6.00 mmol) en metanol (20 mi) se agregó trietilamina (0.82 mi, 6.0 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego de retirar el solvente, el residuo se sometió a cromatografía usando metileno/metanol como eluyente para proporcionar 0.35 g de (R)-2-(N,N-dimetilamino)etiltiometil-Sar]-3- ciclosporina (isómero A) y 0.20 g de [(S)-2-(N,N-dimetilamino)etiltiometil-Sar]- 3-ciclosporina(isómeroB) [Fórmula molecular: C67H122N12O12S; Masa exacta: 1218.9; MS (m/z): 1319.80 (M+1)+; TLC Rf: 0.20 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC RT: 12.55 min. (isómero A) y 13.22 min. (isómero B) (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 7 r(R)-(2-(N,N-Dietilamino)etiltio)metil-Sar1-3-ciclosporina (Isómero B) y r(S)-f2-(N,N-Dietilamino)etiltio)metil-Sarl-3-ciclosporina (Isómero A) A una solución de [a-metileno-Sar]-3-ciclosporina (0.31 g, 0.25 mmol) y 2-(dietilaminoetanotiol (0.40 g, 3.00 mmol) en metanol (10 mi) se agregó trietilamina (0.41 mi, 3.00 mmol, 12 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego de retirar el solvente, el residuo se sometió a cromatografía usando metileno/metanol como eluyente para proporcionar 0.20 g de (R)-2-(N,N-d¡etilamino)etiltiometil-Sar]-3-ciclosporina (isómero A) y 0.08 g de [(S)-2-(N,N-dietilamino)etilt¡ometil- Sar]-3-ciclosporina(isómeroB) [Fórmula molecular: C69H126N12O12S; Masa exacta: 1346.93; MS (m/z): 1347.80 (M+1)+; TLC Rf: 0.23 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC RT: 13.37 min. (isómero A) y 13.91 min. (isómero B) (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 8 r(R)-(2-(N,N-Dietilamino)etoxi)metil-Sarl-3-ciclosporina Peso mol.: 1232.64 Peso mol.: 1331 ,61 A una solución de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-ciclosporina (0.36 g, 0.29 mmol) en benceno (30 mi) se agregaron una solución de hidróxido de sodio (1.20 g, 30 mmol) en agua (2 mi), bromhidrato de 2-bromo-N,N-dietiletilamina (3.80 g, 14.56 mmol) y bromuro de tetra-n-butilamonio (0.20 g, 0.62 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 30 °C durante 20 horas. Luego de que se diluyó con agua helada, la mezcla se separó. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (30 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (diclorometano/metanol = 96/4) para proporcionar 210 mg de producto [Fórmula molecular: ?^?^?^?^; Masa exacta: 1330.96; MS (m/z): 1331.71 (M+1 )+; TLC Rf: 0.38 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC RT: 14.12 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 9 r(R)-a-(terc-Butoxicarbonilmetoxi)metil-Sar1-3-ciclosporina Peso mol. :1232.64 Peso mol : 1346.78 A una solución de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-ciclospor¡na (0.50 g, 0.41 mmol) en benceno (30 mi) se agregaron una solución de hidróxido de sodio (1.00 g, 25.00 mmol) en agua (1 mi), bromoacetato de t-butilo (3.20 g, 16.41 mmol) y bromuro de tetra-n-butilamonio (0.40 g, 1.24 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Luego de que se diluyó con agua helada, la mezcla se separó. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (30 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (hexano/acetona = 2/1 ) para proporcionar 0.41 g de producto [Fórmula molecular: C69H123NnOi5; Masa exacta: 1345.92; MS (m/z): 1346.61 (M+1)+; TLC Rf: 0.60 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC RT: 18.29 m'in. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 10 r(R)-a-(Etoxicarbonilmetoxi)metil-Sar1-3-ciclosporina A una solución de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-ciclosporina (0.35 g, 0.28 mmol) en benceno (15 mi) se agregaron una solución de hidróxido de sodio (0.60 g, 15.00 mmol) en agua (1 mi), bromoacetato de etilo (1 .60 g, 9.58 mmol) y bromuro de tetra-n-butilamonio (0.20 g, 0.62 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. Luego de que se diluyó con agua helada, la mezcla se separó. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (15 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (hexano/acetona = 2/1 ) para proporcionar 0.31 g de producto [Fórmula molecular: C67H119N 11 O15; Masa exacta: 1317.89; MS (m/z): 1318.46 (M+1)+; TLC Rf: 0.55 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC RT: 17.40 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 11 f(R)-a-(Carboximetoxi)metil-Sar1-3-ciclosporina A una solución de [(R)-a-((terc-butoxicarbonil)metoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina (0.18 g, 0.13 mmol) en diclorometano se agregaron 5 ml de ácido trifluoroacético (1 ml) y EtsSiH (10 gotas). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentró a presión reducida. Luego, se agregaron diclorometano (10 ml) y agua (10 ml) y la mezcla se separó. La capa de diclorometano se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía C-18 (acetonitrilo/agua) para proporcionar 75 mg de producto [Fórmula molecular: CesHus uO^; Masa exacta: 1289.86; MS (m/z): 1290.56 (M+1)+; HPLC RT: 11.03 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/agüa (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 12 Sal de sodio de f(R)-a-(Carboximetoxi)metil-Sar1-3-ciclosporina A una solución de [(R)-a-(carboximetoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina (30 mg, 0.02 mmol) en metanol (1 ml) se agregó una solución de hidróxido de sodio (1.00 mg, 0.02 mmol) en agua (0.5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se secó en alto vacío para proporcionar 28 mg de producto [Fórmula molecular: CesHmNiiNaO-is; Masa exacta: 1311.84; MS (m/z): 1290.56 (?+1-Na) +; HPLC RT: 10.98 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 13 r(R)-(2-(N,N-Dimetilamino)etoxi)metil-Sar1-3-clclosporina A una solución de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-ciclosporina (1.03 g, 0.84 mmol) en benceno (50 mi) se agregaron una solución de hidróxido de sodio (1.34 g, 33.47 mmol) en agua (1.34 mi), pentahidrato de hidróxido de tetrametilamonio (3.04 g, 16.73 mmol) y clorhidrato de cloruro de 2-dimetilaminoetilo (2.41 g, 16.73 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. Se agregó una solución de bicarbonato de sodio saturado (100 mi) y la mezcla se separó. Luego, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mi ? 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. Luego de purificarlo sobre gel de sílice, se obtuvieron 303 mg de producto [Fórmula molecular: C67Hi22 i2013; Masa exacta: 1302.93; MS (m/z): 1303.70 (M+1)+, 1325.85 (M+Na)+; TLC Rf: 0.36 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC RT: 18.19 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 14 r(R)-(2-(N-Morfolino)etoxi)metil-Sar1-3-ciclosporina A una solución de [(R)-a-hidroximet¡l-Sar]-3-ciclosporina (0.27 g, 0.22 mmol) en benceno (20 mi) se agregaron una solución de hidróxido de sodio (0.70 g, 17.55 mmol) en agua (0.70 mi), pentahidrato de hidróxido de tetrametilamonio (0.80 g, 4.39 mmol) y clorhidrato de cloruro de 2-(4-morfolinil)etilo (0.82 g, 4.39 mmol). La mezcla se agitó a 30 a 40°C durante una semana. Se agregó una solución de bicarbonato de sodio saturado (30 mi) y luego la mezcla se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 mi ? 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. Luego de purificarlo sobre gel de sílice, se obtuvieron 56 mg de producto [Fórmula molecular: C^H^N^O^; Masa exacta: 1344.94; MS (m/z): LCMS: 1345.72 (M+1)+, 1367.83 (M+Naf; TLC Rf:0.50 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC RT: 16.64 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 15 r(R)-(2-(N-Pirrolidinil)etoxi)metil-Sar1-3-ciclosporina A una solución de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-ciclosporina (0.320 g, 0.26 mmol) en benceno (20 mi) se agregaron una solución de hidróxido de sodio (0.83 g, 20.80 mmol) en agua (0.85 mi), pentahidrato de hidróxido de tetrametilamonio (0.95 g, 5.20 mmol) y clorhidrato de 1-(2-cloroetil)pirrolidina (0.88 g, 5.20 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un fin de semana. Se agregó una solución de bicarbonato de sodio saturado (30 mi) y la mezcla se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 mi ? 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. Luego de purificarlo sobre gel de sílice, se obtuvieron 103 mg de producto [Fórmula molecular: C69H12 N12O13; Masa exacta: 1328.94; MS (m/z): 1329.75 (M+1)+, 1351.82 (M+Na)+; TLC Rf: 0.37 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC RT: 18.94 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 16 f(R)-(2-(N-Piperidinil)etoxi)metil-Sarl-3-ciclosporina Peso mol.: 1232.64 Peso mol.: 1343.82 A una solución de ((R)-a-hidroximetil-Sar]-3-ciclosporina (0.28 g, 0.22 mmol) en benceno (20 mi) se agregaron una solución de hidróxido de sodio (0.36 g, 9.07 mmol) en agua (0.36 mi), pentahidrato de hidróxido de tetrametilamonio (0.82 mg, 4.53 mmol) y clorhidrato de 1-(2-cloroetil)piperidina (0.83 g, 4.53 mmol). La mezcla se agitó a 30 a 40°C durante 20 horas. Se agregó una solución de bicarbonato de sodio saturado (30 mi) y la mezcla se separó. Luego, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 mi x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. Luego de purificarlo sobre gel de sílice, se obtuvieron 121 mg de producto [Fórmula molecular: C70H126N12O13; Masa exacta: 1342.96; MS (m/z): 1343.76 (M+1)+, 1365.83 (M+Na)+; TLC Rf: 0.44 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC RT: 19.26 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 17 r(R)-a-(3,3-Dimetoxipropoxi)metil-Sar1-3-ciclosporina A una solución de [(R)-a-h¡droximetil-Sar]-3-ciclosporina (0.50 g, 0.41 mmol) en benceno (30 mi) se agregaron una solución de hidróxido de sodio (1.00 g, 25.00 mmol) en agua (1 mi), dimetil acetal de 3-bromopropionaldehído(1.80 g, 10.00 mmol) y bromuro tetra-n-butilamonio (0.20 g, 0.62 mmol). Luego de agitar a temperatura ambiente durante 10 horas, la mezcla se diluyó con agua helada y la mezcla se separó. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida para proporcionar 0.48 g de producto bruto, que se usó directamente para el próximo paso [Fórmula molecular: C68Hi23Nii015; Masa exacta: 1333.92; MS (m/z): 1334.50 (M+1 )+].
EJEMPLO 18 r(R -a-(2-Formiletoxi)metil-Sar1-3-ciclosporina Peto mol.: 13307 Peso mol.: 1286.7 A una solución de [(R)-(3,3-dimetoxipropoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina (0.48 g, 0.36 mmol) bruto en diclorometano (30 mi) se agregaron ácido trifluoroacético (5 mi) y agua (4 mi) a 0 °C. Luego, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Luego de que la mezcla se separó, la capa de diclorometano se lavó con una solución de bicarbonato de sodio saturado (20 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (hexano/acetona = 2/1) para proporcionar 0.31 g de producto [Fórmula molecular: CeeHmNnOu; Masa exacta: 1287.88; MS (m/z): 1288.63 (M+1)+].
EJEMPLO 19 r(R)-(3-(N,N-Dimetilamino)propoxi)metil-Sar1-3-ciclosporina Peso mol.: 1288.7 Peso mol.: 1317.78 A una solución de [(R)-(2-formiletoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina (0.13 g, 0.10 mmol) en cloroformo (5 mi) se agregaron clorhidrato de dimetilamina (0.10 g, 1.22 mmol) y ácido acético (5 gotas). Luego de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos, se agregó triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio (65 mg, 0.25 mmol) en porciones y se continuó agitando durante 1 hora. Luego, se agregaron diclorometano (10 mi) y solución de bicarbonato de sodio saturado (10 mi) y se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (diclorometano/metanol (96/4) para proporcionar 89 mg de producto [Fórmula molecular: C68H124N12O13; Masa exacta: 1316.94; MS (m/z): 1317.64 (M+1 )+; TLC Rf: 0.39 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC RT: 13.92 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 20 f(R)-(3-(N.N-Dietilamino)propoxi)metil-Sar1-3-ciclosporina Peso mol.: Peso mol.: A una solución de [(R)-(2-formiletoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina (100 mg, 0.08 mmol) en cloroformo (4 mi) se agregaron dietilamina (100 mg, 1.37 mmol) y ácido acético (4 gotas). Luego de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos, se agregó triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio (50 mg, 0.19 mmol) en porciones y se continuó agitando durante 1 hora. Luego, se agregaron diclorometano (10 mi) y solución de bicarbonato de sodio saturado (10 mi) y la mezcla se separó. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (diclorometano/metanol = 96/4) para proporcionar 56 mg de producto [Fórmula molecular: CyoH^eN-iaO^; Masa exacta: 1344.97; MS (m/z): 1345.71 (M+1 )+; TLC Rf: 0.40 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC RT: 14.59 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 21 r(R)-(3-(N-Morfolino)propoxi)metil-Sar1-3-ciclosporina Peio mol.: 1288.7 Peso mol.: 1359.82 A una solución de [(R)-(2-formiletoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina (300 mg, 0.23 mmol) en diclorometano (15 mi) se agregaron morfolina (101 mg, 1.16 mmol) y triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio (306 mg, 1.16 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego, se agregaron una solución de bicarbonato de sodio saturado (30 mi) y diclorometano (15 mi) y la mezcla se separó. La capa de diclorometano se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. Luego de purificarlo sobre gel de sílice, se obtuvieron 124 mg de producto [Fórmula molecular: C70H126N-12O1 ; Masa exacta: 1358.95; MS (m/z): 1359.71(M+1)\ 1381.79 (M+Na)+; TLC Rf: 0.40 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC RT: 14.2 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 22 r(R)-f3-(N-Pirrolidinilo)propoxi)metil-Sar1-3-ciclosporina Peso mol.: 1288.7 Peso mol.: 1343.82 A una solución de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-ciclosporina (315 mg, 0.24 mmol) en diclorometano (15 mi) se agregaron pirrolidina (87 mg, 1.22 mmol) y triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio (322 mg, 1.22 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego, se agregaron una solución de bicarbonato de sodio saturado (30 mi) y diclorometano (15 mi) y la mezcla se separó. La capa de diclorometano se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. Luego de purificarlo sobre gel de sílice, se obtuvieron 22 mg de producto [Fórmula molecular: C70H126N12O13; Masa exacta: 1342.96; MS (m/z): 1343.75 (M+1)+, 1365.82 (M+Na)+; TLC Rf: 0.33 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC RT: 14.3 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 23 r(R)-(3-(N-Piperidinil)propoxi)metil-Sar1-3-ciclosporina A una solución de [(R)-(2-formiletoxi)metil-Sar]-3-ciclosporina (350 mg, 0.27 mmol) en diclorometano (20 mi) se agregaron piperidina (115 mg, 1.34 mmol) y triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio (352 mg, 1.34 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego, se agregaron una solución de bicarbonato de sodio saturado (30 mi) y diclorometano (15 mi) y la mezcla se separó. La capa de diclorometano se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. Luego de purificarlo sobre gel de sílice, se obtuvieron 35 mg de producto [Fórmula molecular: C71 H128 12O13; Masa exacta: 1356.97; MS (m/z): 1357.76 (M+1)+, 1379.83 (M+Na)+; TLC Rf: 0.36 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC RT: 14.4 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 24 ra-Carboxi-Sar1-3-rfv-hidroxi)-N-MeLeu1-4-ciclosporina A una solución de LDA (2.0 M en tetrahidrofurano, 23 mi, 46 mmol) en tetrahidrofurano (80 mi) a -78 °C en nitrógeno, se agregó [(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclospor¡na (4.40 g, 3.61 mmol) en tetrahidrofurano (15 mi) durante 3 min. Luego de agitar la mezcla a -78 °C durante 3 horas, se burbujeó gas de dióxido de carbono en la mezcla de reacción durante 1 hora. Luego, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente lentamente y se mantuvo en agitación durante 3 horas. Se evaporó la mayor parte del tetrahidrofurano. Se agregaron diclorometano (100 mi) y agua (50 mi). El pH de la mezcla se ajustó a alrededor de pH 5 mediante la adición de una solución de ácido cítrico acuoso. La mezcla se separó y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para proporcionar 3.20 g de producto bruto, que se usó para el próximo paso sin purificación [Fórmula molecular: C63H111N11O15; Masa exacta: 1261.83; MS (m/z): 1262.49 (M+1)+]. [(y-Hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina se preparó mediante biotransformación de Sebekia benihana de acuerdo con un método descrito por Kuhnt M. et él., 1996, Microbial Biotransformation Products of Cyclosporin A, J. Antibiotics, 49 (8), 781.
EJEMPLO 25 ra-Metoxicarbonil-Sar1-3-r(v-hidroxi)-N-MeLeu1-4-ciclosporina Peto mol.: 1262.62 Peso mol.: 1276.65 A una mezcla de [a-carboxi-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-Mel_eu]-4-ciclosporina (3.20 g 2.53 mmol) y carbonato de potasio (1.30 g, 9.40 mmol) en N,N-dimet¡lformam¡da (20 mi) se agregó yodometano (1.80 g, 12.70 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregaron diclorometano (80 mi) y agua (50 mi) y la mezcla se separó. La capa de diclorometano se lavó con agua (25 mi) y salmuera (25 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para proporcionar 3.00 g brutos de producto [Fórmula molecular: C64H113N11O15; Masa exacta: 1275.84; MS (m/z): 1276.75 (M+1 )*].
EJEMPLO 26 f(R)-g-Hidroximetil-Sar1-3-r(v-hidroxi)-N-MeLeu1-4-ciclosporina Peso mol.: 1276.65 Peso mol.: 1246.64 A una suspensión de [a-metoxicarbonil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (3.00 g 2.35 mmol) y cloruro de litio (1.50 g, 35.30 mmol) en metanol (100 mi) se agregó borohidruro de sodio (2.50 g, 66.10 mmol) en porciones. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mayor parte del solvente se evaporó a presión reducida. Se agregaron diclorometano (80 mi) y agua (50 mi) y la mezcla se separó. La capa de diclorometano se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (diclorometano/metanol (96/4) para proporcionar 1.30 g de producto [Fórmula molecular: CesHuaNnO-u; Masa exacta: 1247.85; MS (m/z): 1248.48 (M+1 )+; espectro 1H NMR (600 MHz, CDCI3) d en ppm): 0.68 (d, J = 5.4Hz, 3H), 0.80-1.00 (m, 30H), 1.07 (d, J = 6.0Hz, 3H), 1.16 -1.29 (m, 10H), 1.32 (d, J = 7.2Hz, 3H), 1.39-1.46 (m, 2H), 1.59-1.63 (m, 6H), 1.68-1.83 (m, 7H), 2.02-2.1 1 (m, 4H), 2.31-2.33 (m, 1 H), 2.37-2.42 (m, 2H), 2.67 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.72-3.75 (m, 1 H), 3.82 (br, 1 H), 3.97-3.99 (m, 1 H), 4.07-4.10 (m, 1 H), 4.50-4.52 (m, 1 H), 4.65-4.67 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.79-4.81 (m, 1 H), 4.90-4.95 (m, 2H), 5.00 -5.05 (m, 2H), 5.09 (d, J = 10.8Hz, 1 H), 5.30-5.35 (m, 2H), 5.46 (d, J = 6.0Hz, 1 H), 5.52-5.53 (m, 1 H), 5.66-5.68 (m, 1 H), 7.12 (d, J = 7.8Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 8.4Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 7.2Hz, 1 H), 7.87-7.89 (d, J = 9.6Hz, 1 H)].
EJEMPLO 27 fa-Metileno-Sar1-3-f(v-hidroxi)-N-MeLeu1-4-ciclosporina Se preparó [a-Metileno-Sar]-3-[(Y-h¡droxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 4 y 5 [Fórmula molecular: CeaHm nO^; Masa exacta: 1229.84; MS (m/z): 1230.6 (M+1)+, 1252.82 (M+Na)+; TLC Rf: 0.50 (acetato de etilo/metanol = 10/1); HPLC RT: 15.38 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm); espectro 1H NMR (600 MHz, CDCI3, d en ppm): 0.72 (d, J = 5.4Hz, 3H), 0.84-1.00 (m, 30H), 1 .17-1.26 (m, 15H), 1.34 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.44 -1.47 (m, 2H), 1.59-1.62 (m, 6H), 1.69-1.76 (m, 4H), 1.94-1.99 (m, 1 H), 2.09-2.13 (m, 3H), 2.34-2.37 (m, 3H), 2.65(s, 3H), 2.67 (s, 3H), 3.09 (s, 3H)), 3.10 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.80 (m, 1 H), 3.91 (m, 1 H), 4.47-4.50 (m, 1 H), 4.68-4.71 (t, J = 9.0Hz, 1 H), 4.78-4.81 (m, 1 H), 4.98-5.02 (m, 2H), 5.06-5. 1 (m, 3H), 5.24 (s, 1 H), 5.32 (m, 2H), 5.41-5.43 (m, 2H), 5.64-5.66 (m, 1 H), 7.1 1 (d, J = 7.2Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 7.2Hz, 1 H), 7.7 4 (d, J = 8.4Hz, 1 H), 7.84 (d, J = 9.6Hz, 1 H)].
EJEMPLO 28 r(R)-(2-(N.N-Dimetilamino)etiltio)metil-Sar1-3-r(v-hidroxi)-N- eLeul-4- ciclosporina (Isómero B) v r(S)-(2-(N,N-Dimetilamino)etiltio)metil-Sar1-3- f(v-hidroxi)-N-MeLeu1-4-ciclosporina (Isómero A) Peso mol : 1335.B2 Peso mol.: 1335.82 Se disolvieron [a-Metileno-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0.62 g, 0.50 mmol) y 2-(dimetilam¡no)etanotiol (0.49 g, 6.00 mmol) en metanol (30 mi) seguido de la adición de trietilamina (0.82 mi, 6.00 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego de retirar el solvente, el residuo se sometió a cromatografía usando diclorometano/metanol como eluyente para proporcionar 0.41 g de [(R)-(2-(N,N-dimetilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclospor¡na (isómero A) y 0.18 g de [(S)-(2-(N,N-dimetilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina(isómeroB) [Fórmula molecular: C67Hi22Ni2013S; Masa exacta: 1334.9; MS (m/z): 1335.7(M+1) +; TLC Rf: 0.05 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC RT: 10.88 min. (isómero A) y 11.30 min. (isómero B) (columna C8 de fase inversa. 250 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 29 r(R -(2-fN.N-Díetilamino)etiltio metil-Sar1-3-r(v-hidroxi)-N-MeLeu1-4-ciclosporina (Isómero B) y r(R)-(2-(N,N-Dietilamino)etiltio)metil-Sar1-3-r(v- hidroxi)-N-MeLeu1-4-ciclosporina (Isómero A) Pe so mol.: 1363.BB Peso mol.: 13B3.B8 Se disolvieron [a-Metileno-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0.31 g, 0.25 mmol) y 2-(dietilaminoetanotiol (0.40 g, 3.00 mmol) en metanol (30 mi) seguido de la adición de trietilamina (0.41 mi, 3.00 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego de retirar el solvente, el residuo se sometió a cromatografía usando diclorometano/metanol como eluyente para proporcionar 0.15 g de [(R)-(2-(N,N-diet¡lamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (isómero A) y 0.10 g de [(S)-(2-(N,N-dietilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina(isómeroB) [Fórmula molecular: C69Hi26N120-i3S; Masa exacta: 1362.93; MS (m/z): 1363.75 (M+1)+; TLC Rf: 0.1 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC RT: 11.64 min. (isómero A) y 1 1.85 min. (isómero B) (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 30 r(R)-(2-(N-Morfolino)etiltio)met¡l-Sar1-3-[(y-h¡droxi)-N-MeLeu1-4- ciclosporina Peso mol.: 1230.62 Peso mol.: 1377.86 A una solución de [a-met¡leno-Sar]-3-[(v-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (260 mg 0.21 mmol) y 2-morfolinoetanotiol (300 mg, 2.04 mmol) en metanol (30 mi) se agregó hidróxido de litio (140 mg, 5.83 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mayor parte del solvente se evaporó a presión reducida. Se agregaron diclorometano (30 mi) y agua (30 mi) y la mezcla se separó. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (diclorometano/metanol = 97/3) para proporcionar 102 mg de producto [Fórmula molecular: C69H124N12O14S; Masa exacta: 1376.91 ; MS (m/z): 1399.85 (M+Na)+; TLC Rf: 0.30 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC RT: 11 .03 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm); espectro 1H NMR (600 MHz, CDCI3, d en ppm): 0.68 (d, J=6.6Hz, 3 H), 0.79 (d, J = 6.6Hz, 3H), 0.82 (m, 6H,), 0.85 (d, J = 6.6Hz, 3H), 0.88 (d, J = 7.2Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.6Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.97-1.00 (m, 9 H), 1.08 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.21-1.25 (m, 11 H), 1.31 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.39-1.47 (m, 2 H), 1.54-1.61 (m, 8H), 1.66-1.70 (m, 2 H), 1.75 (m, 1 H), 2.01-2.1 1 (m, 4 H), 2.36-2.43 (m, 7H), 2.55-2.59 (m, 2 H), 2.67 (m, 8 H), 2.93-3.04 (m, 2H), 3.10 (s, 3 H), 3.24 (s, 6H), 3.26 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.52 (br, 1 H), 3.67 (m, 6H), 4.51 (m, 1 H), 4.59 (t, J =8.4Hz, 1 H), 4.81 (m, 1 H), 4.94-5.00 (m, 2H), 5.04 (t, J=6.6Hz, 1 H), 5.08 (d, J=10.8Hz,1 H), 5.27-5.31 (m, 1 H), 5.33-5.37 (m, 1 H),5,48 (m, 2H), 5.67 (m,1 H),7.14 (d, J=7.8Hz, 1 H), 7.49 (d, J=7.8Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.4Hz, 1 H), 8.11 (d, J=9.6Hz, 1 H)].
EJEMPLO 31 r(R)-(2-(N-Piperidinil)etiltio)metil-Sarl-3-r(v-hidroxi)-N-MeLeul-4- ciclosporina Peso mol.: 1230.82 Peso mol.: 1375.89 Se disolvieron [a-Metileno-Sar]-3-[(v-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0.37 g, 0.30 mmol) y 2-(N-piperidino)etiltiol (0.44 g, 3.00 mmol) en metanol (30 mi) seguido de la adición de 10 equivalentes de hidróxido de litio. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego de retirar el solvente, el residuo se disolvió en diclorometano (30 mi). La solución de diclorometano se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea usando diclorometano/metanol como eluyente para proporcionar 0.20 g de producto [Fórmula molecular: C70H126 12O13S; Masa exacta: 1374.93; MS (m/z): 1375.65 (M+1)+, 1397.80 (M+Na)+; TLC Rf: 0.18 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC RT: 12.09 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 32 f(R)-(2-(4-Metil-N-piperazinil)etiltio)metil-Sarl-3-r(v-hidroxi)-N-MeLeul-4- ciclosporina Peso mol.: 1230.62 Peso mol.: 1390,9 Se disolvieron [a-Met¡leno-Sar]-3-[(v-h¡droxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0.30 g, 0.24 mmol) y 2-(4-metilpiperazino)et¡ltiol (0.42 g, 2.62 mmol) en metanol (30 mi) seguido de la adición de 10 equivalentes de hidróxido de litio. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego de retirar el solvente, el residuo se disolvió en cloruro de metileno (30 mi). La solución de diclorometano se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea usando diclorometano/metanol como eluyente para proporcionar 0.22 g de producto [Fórmula molecular: C70H127N13O13S; Masa exacta: 1389.94; MS (m/z): 1390.9 (M+1)+; TLC Rf: 0.08 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC RT: 0.07 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 33 r(R)-f2-(N-Pirrolidinil etiltio metil-Sar1-3-r(v-hidroxn-N-MeLeu1-4- ciclosporina Peso mol.: 1230.62 Peso mol.: 1361.86 A una solución de [a-metileno-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (280 mg 0.23 mmol) y 2-(N-pirrolidinil)etanotiol (280 mg, 2.14 mmol) en metanol (30 mi) se agregó hidróxido de litio (1 14 mg, 4.75 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mayor parte del solvente se evaporó a presión reducida. Se agregaron diclorometano (30 mi) y agua (30 mi) y la mezcla se separó. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (diclorometano/metanol (96/4) para proporcionar 126 mg de producto [Fórmula molecular: C69H124N12O13S; Masa exacta: 1360.91 ; MS (m/z): 1361.80 (M+1 )+; TLC Rf: 0.23 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC RT: 1 1.59 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 34 f(R)-a-(2-Aminoetiltio)metil-SarV3-f(y-hidroxi)-N- eLeul-4-ciclosporina Peso mol.: 1230.62 Peso mol.: 1307.77 Se disolvieron [a-Metileno-Sar]-3-[(v-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0.86 g, 0.70 mmol) y clorhidrato de 2-aminoetanotiol (0.80 g, 7.00 mmol) en metanol (80 mi) seguido de la adición de 20 equivalentes de hidróxido de litio. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego de retirar el solvente, el residuo se sometió a cromatografía instantánea usando diclorometano/metanol como eluyente para proporcionar 0.60 g de producto [Fórmula molecular: C65H118N12O13S; Masa exacta: 1306.87; MS (m/z): 1307.56(M+1)+, 1329.73 (M+Na)+, TLC Rf: 0.025 (diclorometano/metanol = 5/1); HPLC RT: 10.97 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 35 r(R)-a-(2-(N-lsopropilamino)etiltio)metil-Sar1-3-r(v-hidroxi)-N-MeLeul-4- ciclosporina Peio mol.: 1307.77 Peso mol.: 1349.85 Se disolvieron [(S)-a-(2-(Amino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina (0.31 g, 0.25 mmol) y acetona (0.40 mi) en cloroformo (30 mi), seguido de la adición de 2.5 equivalentes de triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio en porciones y unas pocas gotas de ácido acético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Luego, la mezcla de reacción se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice usando metileno/metanol como eluyente para proporcionar 0.25 g de producto puro [Fórmula molecular: C68Hi2 N12013S; Masa exacta: 1348.91 ; MS (m/z): 1349.59 (M+1 ) +; TLC Rf: 0.1 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC RT: 11.97 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 36 r(R)-(2-(N-etil-N-isopropilamino)etiltio)metil-Sarl-3-r(y-hidroxi)-N-MeLeul- 4-ciclosporina Se mezclaron [(S)-(2-(N-lsoprop¡lam¡no)et¡lt¡o)metil-Sar]-3-[(v-hidroxi)-N-MeLeu]-4-c¡closporina (49 mg, 0.034 mmol) y acetaldehído (100 µ?, 37% en agua) con cloroformo (10 mi), seguido de la adición de 2.5 equivalentes de triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Luego, la mezcla de reacción se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice usando diclorometano/metanol como eluyente para proporcionar 37 mg de producto puro [Fórmula molecular: C70H128N12O13S; Masa exacta: 1376.94; MS (m/z): 1377.84 (M+1)+; TLC Rf: 0.15 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC RT: 12.36 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 37 r(R)-(2-(N-lsopropil-N-metilamino)etiltio)metil-Sarl-3-r(v-hidroxi)-N- MeLeu1-4-ciclosporina Se mezclaron [(S)-(2-(N-lsopropilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(v- hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (49 mg, 0.034 mmol) y formaldehído (100 µ?, 37% en agua) con cloroformo (10 mi), seguido de la adición de 2.5 equivalentes de triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Luego, la mezcla de reacción se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice usando diclorometano/metanol como eluyente para proporcionar 30 mg de producto puro [Fórmula molecular: C69H126N12O13S; Masa exacta: 1362.93; MS (m/z): 1363.72(M+1)+, 1385.81 (M+Na)+; TLC Rf: 0.15 (acetato de etilo/metanol = 5:1 ); HPLC RT: 12.26 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 38 r(R)-(2-(N,N-Diisobutilamino)etiltio)metil-Sarl-3-r(v-hidroxi)-N-MeLeu1-4- ciclosporina disolvieron [(S)-a-(2-Aminoetiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi) MeLeuH-ciclosporina (42 mg, 0.032 mmol) e isobutiraldehído (15 pl) en cloroformo (10 mi), seguido de la adición de 2.5 equivalentes de triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Luego, la mezcla de reacción se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice usando diclorometano/metanol como eluyente para proporcionar 23 mg de producto puro [Fórmula molecular: C73H134N12O13S; Masa exacta: 1418.99; MS (m/z): 1419.73(M+1)+, 1441.87(M+Na)+; TLC Rf: 0.36 (acetato de etilo/metanol = 5:1 ); HPLC RT: 14.46 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 39 r(R)-(2-(N-lsobutilamino-N-isopropinetiltio)metil-Sar1-3-r(v-hidroxi)-N- MeLeul-4-ciclosporina Peso mol.: 1349.85 Peso mol : 1405.96 Se disolvieron [(S)-(2-(N-isopropilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(v-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0.25 g, 0.20 mmol) e isobutiraldehído (91 µ?, 10 mmol) en cloroformo (30 mi), seguido de la adición de 2.5 equivalentes de triacetóxiborohidruro de tetrametilamonio en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Luego, la mezcla de reacción se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice usando diclorometano/metanol como eluyente para proporcionar 19 mg de producto puro [Fórmula molecular: C72H132N12O13S; Masa exacta: 1404.98; MS (m/z): 1405.89 (M+1)+, 1427.94 (M+Na)+; TLC Rf: 0.25 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC RT: 14.46 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 40 r(R)-(2-(N-Neopentilamino)etiltio)metil-Sar1-3-r(v-hidroxi)-N-IVleLeul-4- ciclosporina Peso mol.: 1307.77 Peso mol.: 1377.9 Se mezclaron [(S)-(2-(Amino)etiltio)met¡l-Sar]-3-[(Y-h¡drox¡)-N-MeLeu]-4-ciclospor¡na (0.45 g, 0.34 mmol) y pivalaldehído (100 µ?, 37% en agua) con cloroformo (50 mi), seguido de la adición de 2.5 equivalentes de triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Luego, la mezcla de reacción se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice usando diclorometano/metanol como eluyente para proporcionar 1 1 mg de producto puro [Fórmula molecular: C7oHi28Ni20 3S; Masa exacta: 1376.94; MS (m/z): 1377.72 (M+1)+, 1399.82 (M+Na)+; TLC Rf: 0.15 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC RT: 12.36 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 41 r(R)-(2-(N-Metil-N-neopentilamino)etiltio)metil-Sarl-3-r(v-hidroxi)-N- MeLeu1-4-ciclosporina Se mezclaron [(S)-(2-(N-Neopentilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(v- hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (49 mg, 0.034 mmol) y formaldehído (100 µ?, 37% en agua) con cloroformo (10 mi), seguido de la adición de 2.5 equivalentes de triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Luego, la mezcla de reacción se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice usando diclorometano/metanol como eluyente para proporcionar 31 mg de producto puro [Fórmula molecular: C71 H130N12O13S; Masa exacta: 1390.96; MS (m/z): 1391.71 (M+1)+, 1413.86 (M+Na)+; TLC R,: 0.25 (acetato de etilo/metanol = 5/1 ); HPLC RT: 13.28 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 42 r(R)-(2-(N-Etil-N-neopentilamino)etiltio)metil-Sarl-3-r(v-hidroxn-N-IVleLeu1- 4-ciclosporina Peso mol.: 1377.9 Paso mol.: 1405.96 Se disolvieron [(S)-(2-(N-Neopentilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu)-4-ciclosporina (46 mg, 0.034 mmol) y acetaldehído (10 µ?, 0.17 mmol) en cloroformo/metanol, seguido de la adición de 2.5 equivalentes de triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Luego, la mezcla de reacción se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice usando diclorometano/metanol como eluyente para proporcionar 28 mg de producto [Fórmula molecular: C72Hi32Ni20 3S; Masa exacta: 1404.98; MS (m/z): 1405.75 (M+1)+, 1427.95 (M+Na)+; TLC Rf: 0.25 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC RT: 13.65 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)).
EJEMPLO 43 r(R)-(3-(N-Piperidinil)propiltio)metil-Sarl-3-r(y-hidroxi)-N-MeLeu1-4- Peso nial.: 1230.62 Peso mol.: 1389.91 A una solución de [a-metileno-Sar]-3-[(Y-h¡droxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (250 mg 0.20 mmol) y 3-(N-piperidinil)propanotiol (318 mg, 2.00 mmol) en metanol (30 mi) se agregó hidróxido de litio (96 mg, 4.00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mayor parte del solvente se evaporó a presión reducida. Se agregaron diclorometano (30 mi) y agua (30 mi) y la mezcla se separó. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (diclorometano/metanol (96/4) para proporcionar 135 mg de producto [Fórmula molecular: ?t??^ß?^?^ß; Masa exacta: 1388.94; MS (m/z): 1389.84 (M+1) +; TLC Rf: 0.30 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC RT: 12.19 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm); espectro 1H NMR (600 MHz, CDCI3, d en ppm): 0.68 (d, J=6.0Hz, 3H), 0.79 (d, J=6.0Hz, 3H), 0.82-0.86 (m, 9H), 0.88 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.97-1.00 (m, 9H), 1.09 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.21-1.24 (m, 1 1 H), 1.31-1.46 (m, 8H), 1.53 (m, 5H), 1.61 (m, 11H), 1.67-1.70 (m, 2H), 1.74-1.76 (m, 2H), 1.99-2.1 1 (m, 4H), 2.31 -2.35 (m, 4H), 2.37-2.41 (m, 2H), 2.53-2.60 (m, 2H), 2.67 (s, 6H), 2.91-2.98 (m. 2H), 3.09 (s, 3H), 3.24 (s, 6H), 3.26 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.56 (m, 1 H), 3.65 (m, 1 H), 4.51 (m, 1 H), 4.58 (t, J=8.4Hz, 1 H), 4.81 (m, 1 H), 4.94-5.02 (m, 2H), 5.04 (t, J=6.6Hz, 1 H), 5.08 (d, J=10.8Hz, 1 H), 5.28-5.32 (m, 1 H), 5.33-5.37 (m, 1 H), 5.49 (m, 2H), 5.67 (dd, J=10.8Hz y 3.6Hz, 1 H), 7.14 (d, J=8.4Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8.4Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.4Hz, 1 H), 8.09 (d, J=10.2Hz, 1 H)].
EJEMPLO 44 r(R)-(3-(N-Pirrolidinil)propiltio)metil-Sarl-3-r(v-hidroxi)-N-MeLeul-4- ciclosporina Peio mol.: 1230.62 Peso mal.: 1375.89 A una solución de [a-met¡leno-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (213 mg 0.17 mmol) y 3-(N-pirrolidinil)propanotiol (280 mg, 1.93 mmol) en metanol (25 ml) se agregó hidróxido de litio (94 mg, 3.92 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mayor parte del solvente se evaporó a presión reducida. Se agregaron diclorometano (30 mi) y agua (30 mi) y la mezcla se separó. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (diclorometano/metanol= 95/5) para proporcionar 57 mg de producto [Fórmula molecular: C70H 26Ni20i3S; Masa exacta: 1374.93; MS (m/z): 1375.75 (M+1)+; TLC Rf: 0.23 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC RT: 11.83 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 45 r(R)-(3-(N- orfolino)propiltio)metil-Sar1-3-r(v-hidrox -N-MeLeu1-4- ciclosporina Peso mol.: 1230.62 Peso mol.: 1391.89 A una solución de [a-metileno-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (210 mg 0.17 mmol) y 3-morfolinopropanotiol (300 mg, 1.86 mmol) en metanol (25 mi) se agregó hidróxido de litio (140 mg, 5.83 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego, la mayor parte del solvente se evaporó a presión reducida. Se agregaron diclorometano (30 mi) y agua (30 mi) y la mezcla se separó. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (diclorometano/metanol (97/3) para proporcionar 78 mg de producto [Fórmula molecular: CyoH^e ^O^S; Masa exacta: 1390.92; MS (m/z): 1413.77 (M+Na)+; TLC Rf: 0.33 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC RT: 11.35 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm); espectro 1H NMR (600 MHz, CDCI3, d en ppm): 0.68 (d, J=6.0Hz, 3H), 0.79 (d, J=5.4Hz, 3H), 0.82-0.86 (m, 9H), 0.88 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.97-1.00 (m, 9H), 1.09 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.21-1 .24 (m, 11 H), 1.31 (d, J=7.2Hz, 3H), 1.38-1.46 (m, 2H), 1.61 (m, 1 1 H), 1.67-1 .70 (m, 2H). i .74-1.76 (m, 2H), 2.03-2.11 (m, 4H), 2.35-2.43 (m, 8H), 2.55-2.63 (m, 2H), 2.67 (s, 6H), 2.91-2.98 (m. 2H), 3.10 (s, 3H), 3.24 (3, 6H), 3.26 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.52 (m, 1 H), 3.65-3.67 (m, 5H), 4.51 (m, 1 H), 4.59 (t, J=8.4Hz, 1H), 4.81 (m, 1 H), 4.94-5.01 (m, 2H), 5.04 (t, J=6.6Hz, 1 H), 5.08 (d, J=12Hz, 1H), 5.28-5.30 (m, 1 H), 5.33-5.37 (m, 1 H), 5.49 (m, 2H), 5.67 (m, 1 H), 7.14 (d, J=7.8Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8.4Hz, 1 H), 7.65 (d, J=7.2Hz, 1 H), 8.12 (d, J=9.6Hz, 1H)].
EJEMPLO 46 r(R)-(3-(4-Metil-N-piperazinil)propiltio)metil-Sarl-3-r(v-hidroxi)-N-MeLeu1-4- ciclosporina Se disolvieron [a-Metileno-Sar]-3-[(Y-hidrox¡)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0.30 g, 0.24 mmol) y 3-(4-metilpiperazino)propiltiol (0.42 g, 2.44 mmol) en metanol (25 mi) seguido de la adición de 10 equivalentes de hidróxido de litio. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego de retirar el solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea usando diclorometano/metanol como eluyente para proporcionar 0.20 g de producto [Fórmula molecular: C71H129N13O13S; Masa exacta: 1403.96; MS (m/z): 1404.9 (M+1)\ 1426.9 (M+Na)+; TLC Rf: 0.10 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC RT: 10.07 min. (columna C8 dé fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 47 r(R)-(3-(N,N-Dimeti»amino)propiltio)metil-Sar1-3-r(v-hidroxi)-N-MeLeu1-4- ciclosporina Peía mol.: 1230.62 Peso mal.: 1349.85 Se disolvieron [a-Metileno-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0.30 g, 0.24 mmol) y 3-(N,N-dimetil)propiltiol (0.36 g, 2.40 mmol) en metanol (25 mi) seguido de la adición de hidróxido de litio (59 mg, 2.44 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego de retirar el solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea usando diclorometano/metanol como eluyente para proporcionar 0.18 g de producto puro [Fórmula molecular: C68H12 N12O13S; Masa exacta: 1348.91; MS (m/z): 1349.70 (M+1)+, 1371.83 (M+Na); TLC Rf: 0.15 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC RT: 11.53 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 48 r(R)-(3-(N,N-Dietilamino)propiltio)metil-Sarl-3-r(v-hidroxi)-N- eLeu1-4- ciclosporina Peio mnl.: 1230.62 Peio mol.: 1377.9 Se disolvieron [a-Metileno-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0.30 g, 0.24 mmol) y 3-(N,N-dimetil)propiltiol (0.36 g, 2.44 mmol) en metanol (25 mi) seguido de la adición de cloruro de litio (59 mg, 2.4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego de retirar el solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea usando diclorometano/metanol como eluyente para proporcionar 0.30 g de producto [Fórmula molecular: C70H128N-12O13S; Masa exacta: 1376.94; MS (m/z): 1377.90 (M+1)+, 1399.76 (M+Na) +; TLC Rf: 0.17 (acetato de etilo/metanol = 5/1 ); HPLC RT: 12.06 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 49 f(R)-(3-(N-Etil-N-isopropilamino)propiltio)metil-Sar]-3-r(v-hidroxn-N- MeLeul-4-ciclosporina A una solución de [a-met¡leno-Sar]-3-[(y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (200 mg 0.16 mmol) y 3-(N-etil-N-isoprop¡lam¡no)propiltiol (200 mg, 1.25 mmol) en metanol (25 mi) se agregó hidróxido de litio (89 mg, 3.71 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego, la mayor parte del solvente se evaporó a presión reducida. Se agregaron diclorometano (30 mi) y agua (30 mi) y la mezcla se separó. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (diclorometano/metanol = 97/3) para proporcionar 88 mg de producto [Fórmula molecular: C7iH13oN12Oi3S; Masa exacta: 1390.96; MS (m/z): 1413.81 (M+Na)+; TLC Rf: 0.40 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC RT: 12.49 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 50 r( )-(2-(N,N-Dietilamino)etoxi)metil-Sar1-3-r(v-hidroxi)-N-MeLeul-4- ciclosporina Pesa mol.: 1240,64 Peso mol.: 1347.81 A una solución de [(R)-a-hidrox¡metil-Sar]-3-[(v-hidrox¡)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0.25 g, 0.20 mmol) en benceno (30 mi) se agregaron una solución de hidróxido de sodio (1.00 g, 25 mmol) en agua (2 mi), bromhidrato de 2-bromo-N.N-dietiletilamina (2.80 g, 10.72 mmol) y bromuro de tetra-n-butilamonio (0.2 g, 0.62 mmol). La mezcla se agitó a 30 °C durante 20 horas. Luego se agregó agua helada (30 mi) y la mezcla se separó. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (25 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (diclorometano/metanol = 96/4) para proporcionar 240 mg de producto [Fórmula molecular: C69H126N12O14; Masa exacta: 1346.95; MS (m/z): 1347.59 (M+1)+; TLC Rf: 0.41 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC RT: 12.20 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operación: 64 °C; detector: 2 0 nm)].
EJEMPLO 51 r(R)-(2-(N-Pipe dinil)etoxi)metil-Sar1-3-r(v-hidroxi)-N-MeLeul-4- ciclosporina Pesa mol.: 1248.64 Pesa mol.: 1369,82 A una solución de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-[(v-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina (300 mg, 0.24 mmol) en benceno (15 mi) se agregaron hidróxido de sodio (0.38 g, 9.60 mmol), hidróxido de tetrametilamonio pentahidratado (0.44 g, 2.40 mmol) y clorhidrato de 1-(2-cloroetil)piperidina (0.44 g, 2.40 mmol). La mezcla se agitó a 30 °C durante 36 horas. Luego se agregó agua helada (20 mi) y la mezcla se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con diclorometano/metanol (95/5) como eluyente para proporcionar 100 mg de producto puro [Fórmula molecular: C70H126N12O14; Masa exacta: 1358.95; MS (m/z): 1359.69 (M+1)+, 1381.75 (M+Na)+; TLC Rf: 0.05 (diclorometano/metanol = 20/1); HPLC RT: 12.43 min. (columna C8 de fase inversa: 150 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 52 rfR)-f2-(N-Morfolino)etoxi)metil-Sar1-3-r(v-hidroxi)-N-MeLeu1-4- ciclosporina A una solución de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-[(v-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0.50 g, 0.40 mmol) en benceno (20 mi) se agregaron hidróxido de sodio (0.64 g, 16.00 mmol), hidróxido de tetrametilamonio pentahidratado (0.72 g, 4.00 mmol) y clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (0.74 g, 4.00 mmol). La mezcla se agitó a 30 °C durante una semana. Luego se agregó agua helada (20 mi) y la mezcla se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con diclorometano/metanol (95/5) como eluyente para proporcionar 60 mg de producto [Fórmula molecular: C69H 124N12015; Masa exacta: 1360.93; MS (m/z): 1361.63 (M+1 )+, 1383.75 (M+Na)+; TLC Rf: 0.10 (diclorometano/metanol = 5:1 ); HPLC RT: 1 1.49 min. (columna C8 de fase inversa: 150 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 53 ffR -(2-(N.N-Dimetilamino)etoxi)metil-Sar1-3-r(v-hidroxi)-N-MeLeu1-4- ciclosporina Pesa mol.: 1248.64 Peso mol.: 1319.76 A una solución de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-[(v-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0.37 g, 0.30 mmol) en benceno (15 mi) se agregaron hidróxido de sodio (0.48 g, 12.00 mmol), hidróxido de tetrametilamonio pentahidratado (0.54 g, 3.00 mmol) y clorhidrato de cloruro de 3-dimetilaminoetilo (0.43 g, 3.00 mmol). La mezcla se agitó a 30 °C durante 36 horas. Luego se agregó agua helada (20 mi) y la mezcla se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con diclorometano/metanol (95/5) como eluyente para proporcionar 90 mg de producto puro [Fórmula molecular: C67H122 12O14; Masa exacta: 1318.92; MS (m/z):1319.70 (M+1)+, 1341.80 (M+Na)+); TLC Rf: 0.05 (diclorometano/metanol = 5:1); HPLC RT: 11.43 min. (columna C8 de fase inversa: 150 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 54 r(R)-(2-(N-Pirrolidininetoxi)metil-Sarl-3-r(v-hidroxi)-N-MeLeu1-4- ciclosporina Peio mnl.: 1248.64 Peso mal.: 1345.79 A una solución de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-[(v-hidroxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina (0.38 g, 0.30 mmol) en benceno (15 mi) se agregaron hidróxido de sodio (0.48 g, 12.00 mmol), hidróxido de tetrametilamonio pe nta hidratado (0.54 g, 3.00 mmol) y clorhidrato de 1-(2-cloroetil)pirrolidina (0.44 g, 3.00 mmol). La mezcla se agitó a 30 °C durante 36 horas. Luego se agregó agua helada (20 mi) y la mezcla se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con diclorometano/metanol (95/5) como eluyente para proporcionar 120 mg del isómero esperado [Fórmula molecular: C69H124N12O14; Masa exacta: 1344.94; MS (m/z): 1345.62 (M+1 )+, 1367.76 (M+Na)+¡ TLC Rf: 0.05 (diclorometano/metanol = 10/1); HPLC RT: 12.09 min. (columna C8 de fase inversa: 150 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)]. i EJEMPLO 55 r(m-a-(2-(1 ,3-Dioxan-2-il)etoxnmetil-Sar1-3-f(v-hidroxi)-N-MeLeu1- - ciclosporina Peso, mol.: 1248-64 Peso mol.: 1362.78 Se disolvió [(R)-a-Hidroximetil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (5.00 g, 4.01 mmol) en benceno (100 mi). Se agregaron 2-(2-Bromoetil)-1 ,3-dioxano (7.82g, 40.10 mmol), bromuro de tetra-n-butilamonio (0.99 g, 3.09 mmol), hidróxido de sodio(3.21 g, 8.02 mmol) y agua (3.3 mi). La mezcla de reacción se agitó a 35°C durante nueve horas. Y se continuó con la agitación durante la noche a temperatura ambiente. Luego se agregaron 50 mi de salmuera y la mezcla se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 mi * 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. Luego de la purificación en gel de sílice con hexano/acetona como eluyente, se obtuvieron 1.50 g de producto [Fórmula molecular: C69H123N11O16; Masa exacta: 1361.91 ; (m/z): 1362.64 (M+1)+, 1384.85 (M+Na)+].
EJEMPLO 56 r(R)-a-(2-Formiletoxi)metil-Sar1-3-r(v- idroxi)-N-MeLeul-4-ciclosporina Peio mol.: 1362.78 Peso mol.: 1304.7 Se disolvió [(R)-a-(2-(1 ,3-Dioxan-2-il)etoxi)metil-Sar]-3-[(v-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (1.29 g, 0.95 mmol) en dioxano (25 mi), seguido de la adición de solución de ácido clorhídrico (1 N, 25 mi). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mayor parte del dioxano se evaporó a presión reducida. Luego la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 mi ? 2). Las capas de acetato de etilo combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó en gel de sílice con hexano/acetona como eluyente para proporcionar 600 mg de producto [Fórmula molecular: CeeHu/N Ois; Masa exacta: 1303.87; MS (m/z): 1304.59 (M+1)+, 1326.78 (M+Na)+; HPLC RT: 14.2 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 57 r(R)-(3-(N-MorfoMno)propoxi)metil-Sar1-3-r(v-hidroxi)-N-MeLeu1-4- ciclosporina Peso mol.: 1304.7 Peso mol.: 1375.82 Se disolvió [(R)-(2-Formiletoxi)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (300 mg, 0.23 mmol) en diclorometano (15 mi). Se agregaron morfolina (100 mg, 1.15 mmol) y triacetoxiborohidrato de tetrametilamonio (302 mg, 1.15 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego se agregaron una solución de bicarbonato de sodio Saturado (30 mi) y diclorometano (15ml) y la mezcla se separó. La capa de diclorometano se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. Luego de la purificación en gel de sílice, se obtuvieron 105 mg de producto puro [Fórmula molecular: C70H126N12O15; Masa exacta: 1374.95; MS (m/z): 1375.70 (M+1)\ 1397.80 (M+Ña)+; TLC Rf: 0.37 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC RT: 12.2 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 58 r(R)-(3-(N-Pirrolidininpropoxi)metil-Sarl-3-r(v-hidroxi)-N-MeLeu1-4- ciclosporina Peio mol.: 1304,7 Peso mol.: 1)59.62 Se disolvió [(R)-a-(2-Formiletoxi)metil-Sar]-3-[(v-hidroxi)-N- MeLeu]- -ciclosporina (200 mg, 0.15 mmol) en diclorometano (15 mi). Se agregaron pirrolidina (95 mg, 1.34 mmol) y triacetoxiborohidrato de tetrametilamonio (353 mg, 1.34 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego, se agregaron una solución de bicarbonato de sodio saturado (30 mi) y diclorometano (15 mi) y la mezcla se separó. La capa de diclorometano se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. Luego de la purificación en gel de sílice, se obtuvieron 50 mg de producto puro [Fórmula molecular: C70H-126N12O1 ; Masa exacta: 1358.95; MS (m/z): 1359.74 (M+1)+, 1381.79 (M+Na)+; TLC Rf: 0.40 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC RT: 12.7 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 59 r(R)-(3-(N-Piperidinil)propoxi)metil-Sar1-3-f(v-hidroxi)-N-MeLeu1-4- ciclosporina Peí. mol.: 1304.7 Peso mol.: 1373.eS Se disolvió [(R)-a-(2-Formiletoxi)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (200 mg, 0.15 mmol) en diclorometano (15 mi). Se agregaron piperidina (114 mg, 1.34 mmol) y triacetoxiborohidrato de tetrametilamonio (353 mg, 1.34 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego, se agregaron una solución de bicarbonato de sodio saturado (30 mi) y diclorometano (15 mi) y la mezcla se separó. La capa de diclorometano se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. Luego de la purificación en gel de sílice, se obtuvieron 43 mg de producto [Fórmula molecular: C71H128N12O Masa exacta: 1372.97; (m/z): MS {miz): 1373.79 (M+1)+, 1395.86 (M+Na)+; TLC Rf: 0.27 (diclorometano/metanol = 9/1 ); HPLC RT: 17.8 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 60 r(R)-(3-(N,N-Dimetilamino)propoxi)metil-Sar1-3-r(y-hidroxi)-N-MeLeul-4- ciclosporina Peso mol.: 1248.64 Peso mol.: 1333.78 A una solución de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclospórina (0.38 g, 0.30 mmol) en benceno (15 mi) se agregaron hidróxido de sodio (0.48 g, 12.00 mmol), hidróxido de tetrametilamoníaco (0.54 g, 3.0 mmol) y clorhidrato de cloruro de 3-dimetilaminoetilo (0.43 g, 3.00 mmol). La mezcla se agitó a 30 °C durante 36 horas. Luego se agregó agua helada (20 mi) y la mezcla se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con diclorometano/metanol (95/5) como eluyente para proporcionar para proporcionar 70 mg de producto puro [Fórmula molecular: CeeH^N-^O^; Masa exacta: 1332.94). MS {miz): 1333.64 (M+1)\ 1355.73 (M+Na)+; TLC Rf: 0.04 (diclorometano/metanol = 5/1); HPLC RT: 1 1.78 min. (columna C8 de fase inversa: 150 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 61 r(R)-(3-(N,N-Dietilamino)propoxi)metil-Sar1-3-r(v-hidroxi)-N-MeLeu1-4- ciclosporina Peso mol.: 1248.64 Peso mol.: 1361.84 A una solución de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-[(v-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (250 mg, 0.20 mmol) en benceno (15 mi) se agregaron una solución de hidróxido de sodio (400 mg, 10.00 mmol) en agua (0.5 mi), clorhidrato de cloruro de 3-dietiletilaminapropilo (500 mg, 2.69 mmol) e hidróxido de tetrametilamonio pentahidratado (430 mg, 2.41 mmol). La mezcla se agitó a 32 °C durante 4 días. Luego se agregó agua helada (30 mi) y la mezcla se separó. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (diclorometano/metanol = 95/5) para proporcionar 120 mg de producto [Fórmula molecular: ????^ß?^?^; Masa exacta: 1360.97; MS (m/z): 1361.72 (M+1)+; TLC Rf: 0.38 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC RT: 16.71 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 62 r(v-(Metiltio)metoxi)-N-MeLeu1-4-ciclosporina A una solución de [(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclospo na (4.50 g, 3.70 mmol) en sulfóxido de dimetilo anhidro (25 mi) se agregó anhídrido acético (15 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Luego de la dilución con acetato de etilo (75 mi), la mezcla se lavó con solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con diclorometano/metanol (98/2) como eluyente para proporcionar 2.35 g de [(v-metiltio)metoxi-N-MeLeu]-4-ciclosporina [Fórmula molecular: C64H115N11O13S; Masa exacta: 1277.84; MS (m/z): 1300.70 (M+1)+; TLC Rf: 0.30 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC RT: 19.57 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 63 rv-(Metoxi)-N-MeLeu1-4-ciclosporina A una solución de [(Y-(Metiltio)metoxi-N-MeLeu]-4-cÍclosporina (1.20 g, 0.94 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (40 mi) se agregó Ni Raney (~ 2 g). La suspensión resultante se agitó y se calentó hasta 60 °C durante 30 minutos y la reacción se controló por LC-MS. La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtrado se lavó con tetrahidrofurano. El filtrado se recogió y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía utilizando acetato de etilo/metanol (97.5/2.5) como eluyente para proporcionar 0.60 g de producto [Fórmula molecular: C63H113NHO13; Masa exacta: 1231.85; MS (m/z): 1232.70 (M+1)+; TLC Rf: 0.46 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC RT: 20.63 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 64 ra-Carboxi-Sar1-3-f(v-metoxi)-N-MeLeul-4-ciclosporina Peso mol.: 1232.64 Peso mol.: 1276.65 Se agregó n-BuL¡ (2.8 M en tetrahidrofurano/hexano, 5.00 mi, 14.00 mmol) a una solución de düsopropilamina (1.44 g, 14.30 mmol) en tetrahidrofurano (30 mi) a -78 °C en atmósfera de nitrógeno. Luego de agitar la mezcla durante una hora y media, se agregó lentamente una solución de [?-(metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (1.20 g, 0.97 mmol) en tetrahidrofurano (6 mi). Se continuó la agitación a -78 °C durante 2 horas. Luego, se burbujeó gas de dióxido de carbono en la mezcla de reacción durante una hora. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente lentamente y se agitó durante 3 horas más. Luego de que se evaporó la mayor parte del solvente a presión reducida, se agregaron diclorometano (30 mi) y agua (30 mi). El pH de la mezcla se ajustó a alrededor de 5 mediante la adición de ácido cítrico acuoso. La mezcla se separó y la capa de diclorometano se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida para proporcionar 1.20 g de producto bruto que se usó para el próximo paso [Fórmula molecular: C64H113N 1015; Masa exacta: 1275.84; MS (m/z): 1298.53 ( +Na+].
EJEMPLO 65 fa-Metoxicarbonil-Sarl-3-f(v-metoxi)-N-MeLeu1-4-ciclosporina Peso mol : 1276.65 Peso mol.: 1290.67 A una mezcla de [a-carboxi]-3-[( -metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (1.20 g 0.94 mmol) y carbonato de potasio (0.80 g, 5.79 mmol) en N,N-dimetilformamida (25 mi) se agregó yodometano (0.80 g, 5.63 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron diclorpmetano (75 mi) y agua (30 mi) y la mezcla se separó. La capa de diclorometano se lavó con agua (25 mi) y salmuera (25 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a presión reducida para proporcionar 1.10 g de producto bruto [Fórmula molecular: CesHusNnOis; Masa exacta: 1289.86; MS (m/z): 1312.72 (M+Na)+].
EJEMPLO 66 f(R)-q-Hidroximetil-Sar1-3-r(v-metoxi)-N-MeLeu1-4-ciclosporina P eso mol.: 1290.67 Pesa mol.: 1262.66 A una suspensión de [a-metoxicarbonil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (1.10 g 0.85 mmol) y cloruro de litio (1.00 g, 23.53 mmol) en metanol (80 mi) se agregó borohidruro de sodio (2.00 g, 52.91 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche yse concentró a presión reducida. Se agregaron diclorometano (50 mi) y agua (30 mi) y la mezcla se separó. La capa de diclorometano se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (diclorometano/metanol = 97/3) para proporcionar 310 mg de producto [Fórmula molecular: C6 H115N 11 O14; Masa exacta: 1261.86; MS (m/z): 1262.68 (M+1)+].
EJEMPLO 67 [a-Metileno-Sar1-3-[(v-metoxi)-N- eLeu1-4-ciclosporina Pesa mol.: 1262.66 Peso mol.: 1244.65 Se preparó [a-Metileno-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 4 y 5 [Fórmula molecular: C64Hii3Nii013; Masa exacta: 1243.85; MS (m/z): 1244.57 (M+1 )+; TLC Rf: 0.34 (hexano/acetona= 6/1 ); HPLC RT: 17.10 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético), temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 68 f(R)-(2-(N,N-Dimetilamino)etiltio)metil-Sar1-3-r(v-metoxi)-N-MeLeul-4- ciclosporina Pesa mal.: 1244.65 Peso mu!.: 134$.ß5 Se disolvieron [a-Metileno-Sar)-3-[(Y-metoxí)-N-MeLeu]-4-ciclosponna (0.24 g, 0.19 mmol) e hidrocloruro de 2-(N-dimetilamino)etiltiol (0.27 g, 1.91 mmol) en metanol (30 mi) seguido de la adición de 20 equivalentes de hidróxido de litio. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego de retirar el solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando cloruro de metileno/metanol (96/4) como eluyente para proporcionar 0.1 1 g de producto puro [Fórmula molecular: CeeH^N^O^S; Masa exacta: 1348.93; MS (m/e): 1349.85 (M+1 )+, 1371.81 (M+Na)+; TLC Rf: 0.20 (acetato de etilo/metanol (5:1); HPLC RT: 12.42 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 69 r(R)-(2-(N,N-Dietilamino)etiltio)metil-Sar1-3-r(v-metoxi)-N-MeLeu1-4- ciclosporina A una solución de [a-metileno-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (280 mg, 0.23 mmol) e hidrocloruro de 2-dietilaminoetanotiol (570 mg, 3.37 mmol) en metanol (15 mi) se agregó hidróxido de litio (142 mg, 5.92 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mayor parte del solvente se evaporó a presión reducida. Se agregaron diclorometano (80 mi) y agua (30 mi) y la mezcla se separó. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (diclorométaño/metanol = 97/3) para proporcionar 1 10 mg de producto [Fórmula molecular: C70H128N12O-13S; Masa exacta: 1376.94; MS (m/z): 1377.67 (M+1)+; TLC Rf: 0.35 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC RT: 13.17 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 70 r(R)-(2-(N-pirrolidin¡netiltio)metil-Sarl-3-r(v-metoxi)-N-MeLeu1-4- A una solución de [a-metileno-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (230 mg 0.18 mmol) y 2-(N-pirrolidinil)etanotiol (340 mg, 2.59 mmol) en metanol (15 mi) se agregó hidróxido de litio (120 mg, 5.00 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mayor parte del solvente se evaporó a presión reducida. Se agregaron diclorometano (30 mi) y agua (30 mi) y la mezcla se separó. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (diclorometano/metanol = 96/4) para proporcionar 55 mg de producto [Fórmula' molecular: CyoH^e izO^S; Masa exacta: 1374.93; MS (m/z): 1375.57 (M+1)+; TLC Rf: 0.29 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC RT: 12.90 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 71 f(R)-(2-(N-Morfolino)etiltio)metil-Sarl-3-r(y-metoxi)-N-MeLeu1-4- ciclosporina A una solución de [a-metileno-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (250 mg 0.20 mmol) y 2-morfolinoetanotiol (260 mg, 1.76 mmol) en metanol (15 mi) se agregó hidróxido de litio (120 mg, 5.00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mayor parte del solvente se evaporó a presión reducida. Se agregaron diclorometano (60 mi) y agua (30 mi) y la mezcla se separó. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (diclorómetano/metanol = 97/3) para proporcionar 70 mg de producto [Fórmula molecular: CroH^eN^O^S; Masa exacta: 1390.92; MS (m/z): 1391.58 (M+1)+; TLC Rf: 0.38 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC RT: 12.48 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 72 f(R)-(3-(N.N-Dimetilamino¾propiltio)metil-Sar1-3-r(y-metoxi)-N- eLeul-4- ciclosporina Se disolvieron [a-Metileno-Sar]-3-[(v-metox¡)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0.25 g, 0.20 mmol) y 3-(N,N-dimetilamino)propiltiol (0.24 g, 2.00 mmol) en metanol (20 ml) seguido de la adición de 10 equivalentes de hidróxido de litio. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego de retirar el solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando cloruro de metileno/metanol como eluyente para proporcionar 80 mg de producto puro [Fórmula molecular: C69H126N12O13S; Masa exacta: 1362.93; MS (m/e): 1363.70 (M+1)+. TLC Rf: 0.20 (acetato de etilo/metanol = 10/1); HPLC RT: 12.82 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 73 r(R)-(3-(N.N-Dietilamino)propiltio)metil-Sar1-3-r(v-metoxi)-N-MeLeu1-4- ciclosporina Peso mol.: 1244.65 Peso mol.: 1391. B3 Se disolvieron [a-Met¡leno-Sar]-3-[(v-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0.25 g, 0.20 mmol) y 3-(N,N-dietilamino)propiltiol (0.30 g, 2.00 mmol) en metanol (20 mi), seguido de la adición de 10 equivalentes de hidróxido de litio. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego de retirar el solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando cloruro de metileno/metanol como eluyente para proporcionar 120 mg de producto puro [Fórmula molecular: C7iH13oNi2S; Masa exacta: 1390.96; MS (m/e): 1391.64 (M+1)+, 1413.79 (M+Na)+¡ TLC Rf: 0.25 (acetato de etilo/metanol = 10/1); HPLC RT: 13.57 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 74 r(R -(3-(N-Piperidinil)propiltio)metil-Sar1-3-r(v-metoxi)-N-MeLeu1-4- ciclosporina Peso mal.: 1244.65 Peso mal.: 1403.94 Se disolvieron [a-Metileno-Sar]-3-[(v-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0.37 g, 0.30 mmol) y 3-(N-piperidino)propiltiol (0.48 g, 3.00 mmol) en metanol (30 mi), seguido de la adición de 10 equivalentes de hidróxido de litio. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego de retirar el solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando cloruro de metileno/metanol como eluyente para proporcionar 60 mg de producto puro [Fórmula molecular: C72H130N12O13S; Masa exacta: 1402.96; MS (m/e): 1403.69 (M+1)\ 1425 (M+Na)+; TLC: Rf: 0.3 (acetato de etilo/metanol = 10/1); HPLC RT: 13.59 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 75 f(R)-í3-(N-Pirrolidinil)propiltio)metil-Sar1-3-f(v-metoxi)-N- eLeu1-4- ciclosporina 3 O , ( , O H O ¿to Peso mol.: 145.27 0!C O 0 O H O X¡0 S n N- O H | O H „, LiOH I H N - O H | O H ? Ce Hii3 nO« Y C7iH12aNi20iiS Y Masa exacta: 1243.85 Masa exacta: 1388.94 Peso mol.: 1244.65 Peso mol.: 1389.91 . A una solución de [a-metileno-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (280 mg 0.23 mmol) y 3-(N-pirrolidinil)propanotiol (350 mg, 2.41 mmol) en metanol (15 mi) se agregó hidróxido de litio (120 mg, 5.00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego, la mayor parte del solvente se evaporó a presión reducida. Se agregaron diclorometano (80 mi) y agua (25 mi) y la mezcla se separó. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (diclorometano/metanol = 94/6) para proporcionar 47 mg de producto [Fórmula molecular: C71 H128N12O13S; Masa exacta: 1388.94; MS (m/z): 1389.68 (M+1)+; TLC Rf: 0.30 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC RT: 13.25 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación:64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 76 r(R -(3-(N-Morfolino)proDiltio)metil-Sar1-3-r(v-metoxi)-N-MeLeu1-4- ciclosporina Peso niol.: 1244.65 Peso mol.: 1405.91 A una solución de [a-Metileno-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (320 mg, 0.26 mmol) y 3-morfolinopropanotiol (600 mg, 3.73 mmol) en metanol (25 mi) se agregó hidróxido de litio (140 mg, 5.83 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego, la mayor parte del solvente se evaporó a presión reducida. Se agregaron diclorómetano (60 mi) y agua (25 mi) y la mezcla se separó. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (diclorometano/metanol = 97/3) para proporcionar 58 mg de producto [Fórmula molecular: C71 H128N12O14S; Masa exacta: 1404.94; MS (m/z): 1405.52 (M+1)+; TLC Rf: 0.39 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC RT: 15.96 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 77 r(R)-(2-(N,N-Dietilamino)etoxi)metil-Sarl-3-r(y-metoxi)-N-MeLeul-4- ciclosporina Peto mol.: 1262.66 Peso mal.: 1361.84 A una solución de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0.20 g, 0.16 mmol) en benceno (10 mi) se agregaron una solución de hidróxido de sodio (0.48 g, 12.00 mmol) en agua (1 mi), bromhidrato de 2-bromo-N,N-dietiletilamina (1.10 g, 4.21 mmol) y bromuro de tetra-n-butilamonio (0.10 g, 0.31 mmol). La mezcla se agitó a 35 °C durante 40 horas. Se agregó agua helada (10 mi) y la mezcla se separó. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (diclorometano/metanol = 96/4) para proporcionar 36 mg de producto [Fórmula molecular: C70H128 12O14; Masa exacta: 1360.97; MS (m/z): 1383.74 (M+Na)+; TLC Rf: 0.32 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC RT: 13.66 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm); espectro 1H NMR (600 MHz, CDCI3, d en ppm): 0.65(d, J = 4.8Hz, 3H), 0.82 (m, 9H), 0.87 (m, 6H), 0.91 (d, J = 6. Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.0Hz, 3H), 0.98-1.01 (m, 15 H), 1.07 (d, J=6.6Hz, 3H), 1.1 1 (s, 6H), 1.23 (m, 6 H), 1.33 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.39-1.47 (m, 2H), 1.53-1.58 (m, 4H), 1.6 (m, 3H), 1.67-1.75 (m, 3H), 1.98-2.12 (m, 4H), 2.43-2.48 (m, 3H), 2.50-2.54 (m, 4H), 2.60 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.48 (m, 4H), 3.52-3.56 (m, 1 H), 3.60-3.62 (m, 1H), 3.67-3.70 (m, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 4.06 (t, J=9.6 Hz, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 4.57 (m, 1 H), 4.80 (m, 1 H), 4.91 (t, J=7.8Hz, 1 H), 5.04 (m, 3H), 5.11 (d, J= 1.4Hz, 1 H), 5.28-5.34 (m, 2 H), 5.50 (d, J=7.2Hz, 1 H), 5.67 (m, 1 H), 7.10 (d, J=7.8Hz 1 H), 7.48 (d, J=7.80Hz,1 H), 7.58 (d, J=7.2Hz,1 H), 7.91 (d, J=10.2Hz,1 H)].
EJEMPLO 78 f(R)-(2-(N,N-Dimetilamino)etoxi)metil-Sar1-3-r(v-metoxi)-N-MeLeul-4- ciclosporina Peso mol.: 1262.66 Peso mol.: 1333.78 A una solución de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N- MeLeu]-4-ciclosporina (250 mg, 0.20 mmol) en benceno (20 mi) se agregaron una solución de hidróxido de sodio (633 mg, 15.85 mmol) en agua (0.70 mi), hidróxido de tetrametilamonio pentahidratado (720 mg, 3.96 mmol) y clorhidrato de cloruro de 2-dimetilaminoetilo (570 mg, 3.96 mmol). La mezcla se agitó a 40 a 50 °C durante dos días. Se agregaron hidróxido de sodio (633 mg, 15.85 mmol) en agua (0.70 mi), hidróxido de tetrametilamonio pentahidratado (720 mg, 3.96 mmol) y clorhidrato de cloruro de 2-dimetilaminoetilo (570 mg, 3.96 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a 40 a 50 °C durante dos días más. Se agregó otra porción de clorhidrato de cloruro de 2-dimetilaminoetilo (1.14 g, 7.91 mmol) y se continuó la agitación a 40 a 50 °C durarte un día más. Se agregó una solución de bicarbonato de sodio saturado (30 mi) y la mezcla se separó. Luego, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 mi ? 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (25 mi). La fase de acetato de etilo resultante se lavó con solución de ácido acético (5 mi en 10 mi de agua) y solución de bicarbonato de sodio saturado (30 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. Luego de la purificación sobre gel de sílice, se obtuvieron 21 mg de producto [Fórmula molecular: C68H124N-12O14; Masa exacta: 1332.94; MS (m/z): 1333.75 (M+1)+, 1355.87 (M+Na)+; TLC R,: 0.22 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC RT: 17.3 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)] EJEMPLO 79 r(R)-(2-(N-Morfolino)etoxi)metil-Sar1-3-r(v-metoxi)-N-MeLeu1-4- ciclosporina Peso mol.: 1262.66 Peso muí.: 1375.82 A una solución de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-[(y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (250 mg, 0.20 mmol) en benceno (20 mi) se agregó una solución de hidróxido de sodio (633 mg, 15.85 mmol) en agua (0.70 mi), seguido de hidróxido de tetrametilamonio pentahidratado (720 mg, 3.96 mmol) y clorhidrato de cloruro de 2-(4-morfolinil)etilo (737 mg, 3.96 mmol). La mezcla se agitó a 40 a 50 °C durante dos días. Se agregaron hidróxido de sodio (633 mg, 15.85 mmol) en agua (0.70 mi), hidróxido de tetrametilamonio pentahidratado (720 mg, 3.96 mmol) y clorhidrato de cloruro de 2-(4-morfol¡nil)etilo (737 mg, 3.96 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a 40 a 50 °C durante dos días más. Se agregó otra porción de clorhidrato de cloruro de 2-dimetilaminoetilo (1.47 g, 7.91 mmol) y se continuó la agitación a 40 a 50 °C durante un día más. Se agregó una solución de bicarbonato de sodio saturado (30 mi) y la mezcla se separó. Luego, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 mi ? 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (25 mi). Y la fase de acetato de etilo resultante se lavó con solución de ácido acético (5 mi en 10 mi de agua) y solución de bicarbonato de sodio saturado (30 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. Luego de la purificación sobre gel de sílice, se obtuvieron 45 mg de producto [Fórmula molecular: C70H-126N-12O15; Masa exacta: 1374.95; MS (m/z): 1375.63 (M+1)+, 1397.79 (M+ a)+; TLC Rf: 0.42 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC RT: 12.9 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)] EJEMPLO 80 r(R)-(3-(N.N-Dimetilamino)propoxi)metil-Sar1-3-r(v-metoxi)-N-MeLeu1-4- ciclosporina Peso nial.: 1262.66 Peso mol.: 1347.81 A una solución de [(R)-a-hidroximet¡l-Sar]-3-[(v-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (250 mg, 0.20 mmol) en benceno (20 mi) se agregaron una solución de hidróxido de sodio (633 mg, 15.85 mmol) en agua (0.70 mi), hídróxido de tetrametilamonio pentahidratado (720 mg, 3.96 mmol) y clorhidrato de cloruro de 3-dimetilaminopropilo (626 mg, 3.96 mmol). La mezcla se agitó a 40 a 50 °C durante dos días. Se agregaron hídróxido de sodio (633 mg, 15.85 mmol) en agua (0.70 mi), hidróxido de tetrametilamonio pentahidratado (720 mg, 3.96 mmol) y clorhidrato de cloruro de 3-dimetilaminopropilo (626 mg, 3.96 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a 40 a 50 °C durante dos días más. Se agregó otra porción de clorhidrato de cloruro de 3-dimetilaminopropilo (1.25 g, 7.91 mmol) y se continuó la agitación a 40 a 50 °C durante un día más. Se agregó una solución de bicarbonato de sodio saturado (30 mi) y la mezcla se separó. Luego, la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 mi ? 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (25 mi). Y la fase de acetato de etilo resultante se lavó con solución de ácido acético (5 mi en 10 mi de agua) y solución de bicarbonato de sodio saturado (30 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. Luego de la purificación sobre gel de sílice, se obtuvieron 36 mg de producto [Fórmula molecular: C69H126N12O14; Masa exacta: 1346.95; MS (miz): 1347.65 (M+1 )\ 1369.74 (M+Na)+; TLC Rf: 0.21 (diclorometano/metanol = 9/1 ). HPLC RT: 18.8 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrílo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 81 r(R)-(3-(N.N-Dietilamino)propoxi)metil-Sar1-3-r(v-metoxi)-N-MeLeu1-4- ciclosporina Peso mol.: 1262.66 Pese mal.: solución de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-[(v-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclospor¡na (250 mg, 0.20 mmol) en benceno (20 mi) se agregó una solución de hidróxido de sodio (633 mg, 15.85 mmol) en agua (0.70 mi), seguido de la adición de hidróxido de tetrametilamonio pentahidratado (720 mg, 3.96 mmol) y clorhidrato de cloruro de 3-dietilaminopropilo (737 mg, 3.96 mmol). La mezcla se agitó a 40 a 50 °C durante dos días. Se agregaron hidróxido de sodio (633 mg, 15.85 mmol) en agua (0.70 mi), hidróxido de tetrametilamonio pentahidratado (720 mg, 3.96 mmol) y clorhidrato de cloruro de 3-dietilaminopropilo (737 mg, 3.96 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a 40 a 50 °C durante dos días más. Se agregó otra porción de clorhidrato de cloruro de 3-dimetilaminopropilo (1.47 g, 7.91 mmol) y se continuó la agitación a 40 a 50 °C durante dos días más. Se agregó una solución de bicarbonato de sodio saturado (30 mi) y la mezcla se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (25 mi ? 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (25 mi). Y la fase de acetato de etilo resultante se lavó con solución de ácido acético (5 mi en 10 mi de agua) y solución de bicarbonato de sodio saturado (30 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. Luego de la purificación sobre gel de sílice, se obtuvieron 38 mg de producto [Fórmula molecular: ??^^??^?p; Masa exacta: 1374.98; MS (m/z): 1375.70 (M+1)+, 1397.80 (M+Na)+; TLC Rf: 0.24 (diclorometano/metanol = 9/1); HPLC RT: 19.6 mtn. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/0.077% de acetato de amonio en agua; temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)] EJEMPLO 82 ra- etileno-Sar1-3-r(v-metiltiometoxi)-N-MeLeu1-4-ciclosporina Peso mol.: 1308.75 Peio mol.: 1290.74 Se preparó [a-Metileno-Sar]-3-[(v-metiltiometoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 4 y 5. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/metanol) [Fórmula molecular: C65H115NHO13S; Masa exacta: 1289.84; MS (m/z): 1290.70 (M+1)+, 1312.67 (M+Na)+].
EJEMPLO 83 f(S)-(2-(N,N-Dimetilamino)etiltio)metil-Sar1-3-f(y-metiltio)metoxi-N-l\leLeul- 4-ciclosporina Pesa mol.: 1290.74 P eso mol..: 1395.94 Se disolvieron [a-Metileno-Sar]-3-[(Y-metiltiometoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0.32 g, 0.25 mmol) y 2-(N,N-dimetil)etanotiol (0.26 g, 2.50 mmol) en metanol (20 mi), seguido de la adición de 24 equivalentes de trietilamina. La mezcla se agitó durante la noche. Luego de retirar el solvente, el residuo se sometió a cromatografía utilizando diclorometano/metanol como eluyente para proporcionar 0.14 g de producto puro [Fórmula molecular, C69H126 12O13S2; Masa exacta: 1394.90; MS (miz): 1395.70 (M+1 )+, 1417.68 (M+Na)+; TLC Rf: 0.10 (acetato de etilo/metanol = 10: 1 ); HPLC RT: 13.30 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 84 r(R)-(2-(N.N-Dietilamino)etiltio)metil-Sarl-3-r(v-metiltio)metoxi-N-MeLeu1- 4-ciclosporina Pes o mol. : 1290.74 Pe so mol.: 1423.99 Se disolvieron [a-Metileno-Sar]-3-[(Y-metiltiometoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0.27 g, 0.21 mmol) y 2-(N,N-dietil)etanotiol (0.28 g, 2.10 mmol) en metanol (20 mi), seguido de la adición de 24 equivalentes de trietilamina. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego de retirar el solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano/metanol como eluyente para proporcionar 0.17 g de producto puro [Fórmula molecular, C 1H130N12O13S2; Masa exacta: 1422.93; MS (m/z): 1423.70 (M+1)+, 1445.67 (M+Na)+; TLC Rf: 0.35 (acetato de etilo/metanol = 10:1 ); HPLC RT: 13.95 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 85 ív-Etoximetoxi-N-MeLeu -ciclosporina Peso ma\,: 12IB.S1 Peso mol.: 1276.B9 , A una solución de [(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (1.20 g, 0.99 mmol) en diclorometano (80 mi) se agregó diisopropiletilamina (FW 129.25, d 0.742, 1.32 mi, 0.98 g, 7.60 mmol), seguido de la adición de éter etílico de clorometilo (FW 94.54, d 1.02, 2.22 mi, 2.27 g, 24 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se utilizó TLC para monitorizar la terminación de la reacción. La mezcla de reacción se lavó con ácido clorhídrico 1 N, solución de bicarbonato de sodio saturado y agua y salmuera. Luego de secarse sobre sulfato de magnesio, la mezcla se evaporó a presión reducida para proporcionar un aceite amarillento, que se purificó adicionalmente mediante cromatografía instantánea utilizando diclorometano/metanol como eluyente para proporcionar 0.95 g del producto [Fórmüla molecular: CesHuyNnO™; Masa exacta: 1275.88; MS (m/z): 1276.70 (M+H)* 1298.70 (M+Na) +; TLC Rf: 0.37 (acetato de etilo)].
EJEMPLO 86 ra-Metileno-Sar1-3-r(v-etoximetoxi)-N-MeLeu1-4-ciclosporina Pesa mnl.: 1306.72 Peí. mnl.: 1288.7 Se preparó [a-Metilen-Sar]-3-[(Y-etoximetoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 4 y 5. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/metanol como eluyente [Fórmula molecular: C66H117N11O14; Masa exacta: 1287.68; MS (m/z): 1288.72 (M+1)+, 1310.70 (M+Na)+].
EJEMPLO 87 r(R)-(2-(N,N-Dietilamino)etiltio)metil-Sarl-3-r(v-etoxi|metoxi-N-MeLeu1-4- ciclosporina Peso mcl.: 1288.7 Peso mol.: 1421.96 Se disolvieron [a-Metileno-Sar]-3-[(Y-etoximetoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina (0.27 g, 0.21 mmol) y 2-(N,N-dietil)etanotiol (0.28 g, 2.1 mmol) en metanol (20 mi), seguido de la adición de 12 equivalentes de trietilamina. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego de retirar el solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando diclorometano/metanol como eluyente para proporcionar 90 mg de producto puro [Fórmula molecular: C72H-132N12O14S; Masa exacta: 1420.97; MS (m/z): 1421.75 (M+1)+, 1443.72 (M + Na)+; TLC: Rf: 0.40 (acetato de etilo/metanol = 10/1); HPLC RT: 13.58 mín. (columna C8 de fase inversa. 250 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 88 fg-Carboxi-Sar1-3-fN-Melle1-4-ciclosporina Peso mol.: 1202.61 Peso mol.: 1246,62 A una solución de LDA (2.0 M en tetrahidrofurano, 5 mi, 10 mmol) en tetrahidrofurano (15 mi) a -78 °C en atmósfera de nitrógeno, se agregó [N-Melle]- -c¡closporina (1.20 g, 1.00 mmol) en tetrahidrofurano (15 mi) durante 3 min. Luego de agitar la mezcla a -78 °C durante 3 horas, se burbujeó gas de dióxido de carbono en la mezcla de reacción durante 1 hora. Luego, la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente lentamente y se mantuvo en agitación durante 3 horas más. La mayor parte del tetrahidrofurano se evaporó a presión reducida. Se agregaron diclorometano (100 mi) y agua (50 mi). El pH de la mezcla se ajustó a alrededor de 5 mediante la adición de una solución de ácido cítrico acuoso. Luego, la mezcla se separó y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para proporcionar 1.10 g de producto bruto, que se usó para el próximo paso sin purificación [Fórmula molecular: C63H111 NHO14; Masa exacta: 1245.83; MS (m/z): 1246.68 (M+1)+].
EJEMPLO 89 ra-Metoxicarbonil-Sar1-3-rN-Melle1-4-ciclosporina Peso mol.: 1246.62 Peso mol.: 1260.65 A una mezcla de [a-carboxi-Sar]-3-[N-Melle]-4-ciclosporina (1.00 g 0.80 mmol) y carbonato de potasio (0.70 g, 5.07 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 mi) se agregó yodometano (1.50 g, 10.56 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se agregaron diclorometano (80 mi) y agua (50 mi) y la mezcla se separó. La capa de diclorometano se lavó con agua (25 mi) y salmuera (25 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para proporcionar 1.00 g brutos de producto [Fórmula molecular: C64H113N11 O14; Masa exacta: 1259.85; MS (m/z): 1260.51 (M+1)+].
EJEMPLO 90 r(R)-q-Hidroximetil-Sar1-3-rN-Melle1-4-ciclosporina A una suspensión de [a-metoxicarbonil-Sar]-3-[N-Melle]-4-ciclosporina (1.00 g, 0.79 mmol) y cloruro de litio (0.60 g, 14.11 mmol) en metanol (80 mi) se agregó borohidruro de sodio (3.00 g, 79.26 mmol) en porciones. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mayor parte del solvente se evaporó a presión reducida. Se agregaron diclorometano (100 mi) y agua (50 mi) y la mezcla se separó. La capa de diclorometano se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (diclorometano/metanol = 97/3) para proporcionar 420 mg de producto [Fórmula molecular: C63H113N11O13; Masa exacta: 1231.85; MS (m/z): 1232.59 (M+1)+; TLC Rf: 0.32 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC RT: 14.32 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 91 fg-Metileno-Sarl-3-rN-Melle1-4-ciclospor¡na Se preparó [a-Metileno-Sar]-3-[N-Melle]-4-ciclosporina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 4 y 5 [Fórmula molecular: C63H111 N11 O12; Masa exacta: 1213.84; MS (m/z): 1214.59 (M+1) +; TLC Rf: 0.34 (hexano/acetona= 6/1); HPLC RT: 17.47 min. (columna C8 de fase inversa: 250mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético), temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm].
EJEMPLO 92 r(R)-(2-(N,N-Dietilamino)etiltio)metil-Sar1-3-rN- ellel-4-ciclosporina A una solución de [a-metileno-Sar]-3-[N-Melle]-4-ciclosporina (300 mg, 0.25 mmol) e hidrocloruro de 2-dietilaminoetanotiol (408 mg, 2.41 mmol) en metanol (20 mi) se agregó hidróxido de litio (116 mg, 4.83 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mayor parte del solvente se evaporó a presión reducida. Se agregaron diclorometano (80 mi) y agua (30 mi) y la mezcla se separó. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (diclorometano/metanol = 96/4) para proporcionar 170 mg de producto [Fórmula molecular: C69H126N12O12S; Masa exacta: 1346.93; MS (m/z): 1347.68 (M+1)+; TLC Rf: 0.32 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC RT: 13.54 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 93 r(R)-(2-(N,N-Dietilam¡no)etoxi)metil-Sar1-3-rN-Melle1-4-ciclosporina A una solución de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-[N-Melle]-4-ciclosporina (0.39 g, 0.32 mmol) en benceno (20 mi) se agregaron una solución de hidróxido de sodio (0.80 g, 20 mmol) en agua (1 mi), bromhidrato de 2-bromo-N,N-dietiletilamina (2.40 g, 9.20 mmol) y bromuro de tetra-n- butilamonio (0.10 g, 3.10 mmol). La mezcla se agitó a 30 °C durante 40 horas. Se agregó agua helada (10 mi) y la mezcla se separó. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (diclorometano/metanol = 96/4) para proporcionar 270 mg de producto [Fórmula molecular: C69H126 12O13; Masa exacta: 1330.96; MS (m/z): 1331.73(M+1 )+; TLC Rf: 0.34 (diclorometano/metanol = 95/5); HPLC RT: 13.42 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación:64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 94 ra-Metileno-Sar1-3-rN-MeVan-4-ciclosporina Peso mol.: 1218.61 Peso mol.: 1200.6 Se preparó [a-Metileno]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 4 y 5. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/metanol). [Fórmula molecular: C62Hi09N11O12; Masa exacta: 1 199.83; MS (m/z): 1200.56 (M+1)+, 1222.72 (M+Na)+].
EJEMPLO 95 rfR)-(2-(N,N-dimetilamino etittio)metil-Sar1-3-rN-MeVan-4-ciclosporina Se disolvieron [a-Metileno-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina (88 mg, 0.07 mmol) y clorhidrato de 2-(N,N-dimetil)etanotiol (0.10 g, 7.30 mmol) en metanol (20 mi), seguido de la adición de 20 equivalentes de hidróxido de litio. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego de retirar el solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea usando diclorometano/metanol como eluyente para proporcionar 30 mg de producto puro [Fórmula molecular: C66Hi2oNi20i2S; Masa exacta: 1304.89; MS (m/z): 1305.68 (M+1)+, 1327.83 (M+Na)+; TLC Rf: 0.05 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC RT: 12.23 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 96 f(R)-(2-(N,N-Dietilamino)etiltio)metil-Sar1-3-rN- eVal1-4-ciclosporina 0»C O d ' ¾ H ? ' 0 ««° mcl :169.72 d 6 ' O H Ó ¿LQ Moto exacta: 1199.83 Mata exacta: 1332.92 Peso mol.: 1200.6 Peso mol.: 1333.85 Se disolvieron [a-Met¡leno-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina (0.20 g, 0.16 mmol) y clorhidrato de 2-(N,N-dietil)etanotiol (0.28 g, 1.70 mmol) en metanol, seguido de la adición de 20 equivalentes de hidróxido de litio. La mezcla se agitó durante la noche. Luego de retirar el solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice usando diclorometano/metanol como eluyente para proporcionar 100 mg de producto puro [Fórmula molecular: C68Hi24Ni2012S; Masa exacta: 1332.92; MS (m/e): 1333.58 (M+1)+, 1355.79 (M+Na)+; TLC Rf: 0.08 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC RT: 12.77 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 97 r(R)-a-Hidroximetil-SarV3-rN-MeVan-4-cictosporina Se preparó [(R)-a-Hidroximetil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-c¡clospor¡na de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 2. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/metanol) [Fórmula molecular: C62H111 N11O13; Masa exacta: 1217.84; MS (m/z): 1218.56 (M+1)+, 1240.75 (M+Na)+].
EJEMPLO 98 r(R)-(2-(N,N-dimetilamino)etoxi)metil-Sar 3-rN-MeVan-4-ciclosporina A una solución de [(R)-a-hidroximetil-Sar]-3-[N-MeVal]-4-ciclosporina (0.12 g, 0.10 mmol) en benceno (15 mi) se agregaron hidróxido de sodio (0.20 g, 5.00 mmol), hidróxido de tetrametilamonio pentahidratado (0.18 g, 1.00 mmol) y clorhidrato de cloruro de 3-dimetilaminoetilo (0.14 g, 1.00 mmol). La mezcla se agitó a 30 °C durante la noche. Se agregó agua helada (20 mi) y la mezcla se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol = 95/5) para proporcionar los 30 mg de producto puro [Fórmula molecular: C66Hi2o i2013¡ Masa exacta: 1288.91 ; MS (m/z): 1289.73 (M+1)\ 1311.71 (M+Na)+; TLC Rf: 0.14 (diclorometano/metanol = 10/1); HPLC RT: 12.00 min. (columna C8 de fase inversa: 250 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de ácido trifluoroacético); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO 99 r(R)-a-(N-Piperidinil)metil-Sar1-3-F(v-hidroxi)-N-MeLeu1-4-c¡closporina Se disolvieron [a-Metileno-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-NMeLeu]-4-ciclosporina (0.37 g, 0.30 mmol) y piperidina (0.26 g, 3.00 mmol) en acetonitrilo/agua (20 mi) en presencia de la cantidad catalítica de acetato de cobre (II). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Luego de retirar el solvente, el residuo se disolvió en diclorometano (30 mi). La fase de diclorometano se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol, 96/4) para proporcionar 0.17 g de producto [Fórmula molecular: C68H122N-12O13; Masa exacta: 1314.93; MS (m/z): 1315.74 (M+1)+, 1337.86 (M+Na)+¡ TLC Rf: 0.10 (acetato de etilo/metanol = 5/1); HPLC RT: 11.70 min. (columna C8 de fase inversa: 150 mm; acetonitrilo/agua (0.05% de TFA); temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm)].
EJEMPLO DE REFERENCIA 1 ra-Carboxi-Sarl-3-ciclosporina Se agregó n-Butillitio (2.87 M, 27 mmol, 9.4 mi, 10 eq) a una solución de diisopropilamina (3.8 mi, 27 mmol, 10 eq) en tetrahidrofurano (80 mi) a -78 °C en nitrógeno. Luego de que la mezcla de reacción se agitó durante una hora, una solución de ciclosporina A (3.2 g, 2.66 mmol) en tetrahidrofurano (15 mi) se agregó durante 10 min. Se continuó la agitación a - 78 °C durante 2 horas. Se burbujeó gas de dióxido de carbono a través de la mezcla de reacción durante 20-25 minutos y se agitó a -78 °C durante una hora más. Luego, se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta 0°C lentamente. La mayor parte del tetrahidrofurano se retiró al vacío a temperatura ambiente. El residuo se inactivo mediante la adición de solución de ácido cítrico saturado y el pH de la mezcla se ajustó a alrededor de 7-8. La ciclosporina sin reaccionar se extrajo con éter (40 mi ? 2). El pH de la capa acuosa se ajustó a 3-4 con ácido clorhídrico 1 N y el aceite precipitado se extrajo con acetato de etilo ( 00 mi). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mi ? 3). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a presión reducida para proporcionar un producto semisólido (2.61 g, rendimiento: 78%) [Fórmula molecular: C63H111N11O14; Masa exacta: 1245.83; MS (m/z): 1246.7 (M+1)+, 1268.7 (M+Na)+].
Se sintetizó [a-Carboxi-Sar]-3-ciclosporina de acuerdo con un procedimiento descrito por Seebach D, et ál., 1993, Helv Chim Acta, 76, 1564-1590.
EJEMPLO DE REFERENCIA 2 Síntesis de rN-MeVall-4-ciclosporina (SDZ-220-384) Se preparó [N-MeVal]-4-Ciclosporina (SDZ 220-384) de acuerdo con procedimientos descritos por Papageorgiou C, et ál., 1994, Bioorg & Med Chem Lett, 4, 267-272 y su apertura de anillo de ciclosporina clave entre las posiciones 3 y 4 que se cita como la referencia 14: Su Z y Wenger R, resultados sin publicar; Papageorgiou C, et ál., 1994, J. Med. Chem., 37, 3674-3676 y su apertura de anillo de ciclosporina clave entre las posiciones 3 y 4 que se cita como la referencia 1 1 : Su Z y Wenger R, resultados sin publicar.
Acetato de ciclosporina A A una solución de ciclosporina A (1) (12.00 g, 19.98 mmol) en anhídrido acético (MW: 102.09, d 1.082, 40 mi) se agregaron piridina (MW: 79.01 , d 0.978, 40 mi) y 4-N,N-dimetilaminopiridina (MW: 122.17, 0.40 g). Esta mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego la mezcla se diluyó con 600 mi de acetato de etilo. La mezcla se lavó con salmuera, solución de cloruro de amonio saturado y 15% de solución de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a presión reducida. Luego, toda la piridina se evaporó por destilación azeotrópica a presión reducida mediante la adición de tolueno a la mezcla para proporcionar un residuo sólido amarillo pálido, que se purificó por cromatografía instantánea en una columna de gel de sílice (100-200 mesh) con eluyente de acetato de etilo/hexano (1/3) para proporcionar 11.80 g (9.48 mmol, 95%) de acetato de ciclosporina A (2).
MeLeuValMeLeuAlaDAIaMeLeuMeLeuMeValMeBmt(OAc)AbuSar-Ome A una suspensión de trimetiloxonio-fluoroborato (MW: 147.91 , 2.96 g, 20 mmol, 2.50 equiv.) en diclorometano (80 mi) se agregó acetato de ciclosporina A (2) (10.00 g, 8.00 mmol). La suspensión se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y luego se agregó una solución de metóxido de sodio (9.90 mmol) en metanol (40 mi). Después de agitar la mezcla durante media hora más, se agregó una solución 2 N de ácido sulfúrico en metanol (40 mi). La mezcla se agitó durante 15-30 minutos a temperatura ambiente y se neutralizó con solución de bicarbonato de potasio al 15%. Luego, la mezcla se extrajo dos veces con 700 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en una columna de sílice (100-200 mesh) con eluyente de metanol/metil t-butil éter para proporcionar 7.15 g (5.60 mmol, 70%) de péptido undecapéptido lineal (3).
Feniltiourea- MeLeuValMeLeuAlaDAIaMeLeu eLeuMeVal eBmt(OAc)AbuSar-Ome A una solución de péptido undecapéptido lineal (3) (7.00 g, 5.50 mmol) en tetrahidrofurano (80 mi) se agregó isotiocianato de fenilo (MW: 135.19, d 1.130, 0.86 mi, 7.15 mmol, 1.30 equiv.). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en una columna de gel de sílice (100-200 mesh) con eluyente de acetona en hexano (1/5) para proporcionar 6.99 g (4.95 mmol, 90%) de undecapéptido de feniltiourea lineal(4). [Masa exacta: 1410.89; MS (m/z): 1433.88 (M+Na)+].
Val eLeuAlaDAIaMeLeuMeLeuMeValMeBmt(OAc)AbuSar-Ome A una solución de undecapéptido de feniltiourea lineal (4) (6.80 g, 4.82 mmol) en tolueno (300 mi) se agregó ácido trifluoroacético (MW: 114.02, d 1.480, 8.00 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1.5 a 2 horas y se inactivo mediante una suspensión de bicarbonato de sodio en agua. Luego la mezcla se separó y la fase de agua se extrajo con tolueno (100 mi) y acetato de etilo (100 mi) de forma« posterior. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en una columna de sílice (100-200 mesh) con eluyente de acetona/hexano (3/1 ) para proporcionar 3.88 g (3.37 mmol, 70%) de péptido decapéptido lineal (5) [Masa exacta: 1148.78; MS (m/z): 1149.78 (M+1)+].
Esta degradación de Edman se realizó de acuerdo con elmétodo similar descrito por Edman P, et ál, 1967, Eur. J. Biochem., 1 , 80.
Boc eValValMeLeuAlaDAIaMeLeu eLeuMeValMeBmt(OAc)AbuSar-Ome A una solución de péptido decapéptido lineal (5) (3.80 g, 3.30 mmol) en diclorometano (150 mi) se agregaron Boc-MeVal (6) (MW: 231.29, 0.92 g, 3.96 mmol, 1.2 equiv.), anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (MW: 318.18, 2.10 mi, 50 % en peso de solución en acetato de etilo) y trietilamina (MW: 101.19, d 0.726, 0.46 mi, 3.30 mmol) a 0 °C. Lamezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Luego se lavó la mezcla con salmuera. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. La eliminación del solvente a presión reducida proporcionó el residuo, que se purificó mediante cromatografía instantánea en una columna de sílice (100-200 mesh) con eluyente de acetona/hexano (1/2.5) para proporcionar 4.05 g (2.97 mmol, 90%) de péptido Boc-N-MeVal-decapéptido lineal (7) [Masa exacta: 1361.91 ; MS (m/z): 1384.91 (M+Na)+].
BocMeValValMeLeuAlaDAIaMeLeuMeLeuMeValMeBmt(OAc)AbuSar-OH A una solución de péptido [Boc-N-MeVal]-4-decapéptido lineal (7) (4.00 g, 2.94 mmol) en alcohol etílico (150 mi) a 0 °C se añadió soluciónde hidróxido de sodio 0.5 N (7.1 mi, 1.20 equiv.). Se agitó la mezcla y se mantuvo a 0 °C durante 16 horas. Luego el pH de la mezcla se ajustó a alrededor de 3 mediante la adición de ácido clorhídrico 0.5 N. La mayor parte del solvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en 200ml de acetato de etilo. La mezcla se lavó con unasolucion amortiguadora de pH 3, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en una columna de sílice (100-200 mesh) con eluyente de metanol/acetato de etilo (1/8) para proporcionar 2.55 g (1.89 mmol, 64.3%) del ácido libre (8).
MeValValMeLeuAlaDAIaMeLeuMeLeuMeValMeBmt(OAc)AbuSar-OH Peso mol.: 1348.75 Peso mol.. 1248.64 A una solución de ácido libre (8) (2.55g, 1 .89 mmol) en diclorometano (25 mi) se agregaron lentamente 5 mi de ácido trifluoroacético (MW: 1 14.02, d 1 .480) a 0 °C. La solución se agitó a ambiente durante 2 horas. Luego se agregó acetato de etilo (300 mi) y el solvente se retiró a presión reducida. Se agregaron otros 300 mi de acetato de etilo y el solvente se volvió a retirar a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en una columna de gel de sílice (100-200 mesh) con eluyente de metanol/acetona (1/3) para proporcionar 2.01g (1.61 mmol, 85%) del ácido libre del péptido [N-MeVal]-4-decapéptido lineal (9) [Masa exacta: 1247.85; MS (miz): 1248.85 (M+1 )+].
Acetato de [N-MeVal]-4-Ciclosporina A una solución del ácido libre del péptido [N-MeVal]-4-decapéptido lineal (9) (1.03 g, 0.83 mmol) en diclorometano (250 mi) se agregaron anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (MW: 318.18, 0.53 mi, 50% en peso de solución en acetato de etilo), 2,4,6-colidina (MW: 121.18, d 0.917, 0.1 1 mi, 0.83 mmol)) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Luego la mezcla se pasó a través de una capa fina de gel de sílice y se lavó dos veces con 40 mi de acetato de etilo. La solución orgánicarecogida se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en una columna de gel de sílice (230-400 mesh) con eluyente de metanol/acetona (1/6) para proporcionar 61 1 mg (0.50 mmol, 60%) de acetato de (N-Met¡l-Val)-4-Ciclosporina (10) [Masa exacta: 1229.84; MS m/z: 1252.82 (M+Na) +].
[N-MeVal]-4-Ciclosporina A una solución de acetato de [N-MeVal]-4-Ciclosporina (10) (0.60 g, 0.49 mmol) en metanol (40 mi) se agregó una solución de metóxido de sodio en metanol (0.5 M, 1.9 mi, 2.0 equiv.). Se agitó la mezcla durante 0.5 horas a 0 °C y 24 horas a temperatura ambiente. El pH de la mezcla se ajustó a alrededor de 6 mediante la adición de ácido clorhídrico 0.5 N. Luego de la evaporación del solvente a presión reducida, el residuo se disolvió en 200 mi de acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Luego de retirar el solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en una columna de gel de sílice (230-400 mesh) con eluyente de acetona/hexano (1/2) para proporcionar 406 mg (0.34 mmol, 70%) de [N-MeVal]-4-Cíclosporina (11) [Masa exacta: 1 187.83;84; MS m/z: 1210.81 (M+Na].
EJEMPLO DE REFERENCIA 3 Se preparó [N-Melle]-4-Ciclosporina (NIM-81 1) de acuerdo con el procedimiento usado para la síntesis de (N-MeVal)-4-ciclosporina (SDZ 220-384).
EJEMPLO DE REFERENCIA 4 Los intermedios de cadena lateral se sintetizaron de acuerdo con los procedimientos descritos por Urquhart GG, 1994, Org Synth, Coll. Vol III, 363 2-Morfolinoetanotiol Se calentó una mezcla de 4-(2-cloroetil)morfolina (7.00 g, 37 mmol) y tiourea (2.90 g, 38 mmol) en etanol al 95% (55 mi) hasta reflujo durante 24 horas. Se agregó una solución de hidróxido de sodio (3.40 g, 85 mmol) en agua (20 mi) y se continuó el reflujo de la mezcla durante 3 horas más. Luego de enfriarla hasta temperatura ambiente, la mezcla se evaporó a presión reducida. El residuo se mezcló con benceno. La capa de benceno se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para proporcionar 3.80 g de producto bruto, que se usó para la reacción de adición. 2-(N-Piperidinil)etanotiol La mezcla de clorhidrato de 1-(2-cloroetil)piperidina (7.00 g, 38 mmol) y tiourea (4.60 g, 61 mmol) en etanol al 95% (30 mi) se calentó hasta reflujo durante 24 horas. Se agregó una solución de hidróxido de sodio (2.40 g) en agua (20 mi). Se continuó el reflujo de la mezcla durante 3 horas más. Luego de enfriarla hasta temperatura ambiente, la mezcla se evaporó a presión reducida. El residuo se mezcló con éter. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para proporcionar 3.20 g de producto bruto, que se usó para la reacción de adición sin purificación. 2-(N-Pirrolidinil)etanotiol HCI G? ü iMí£aOuHn f— v CI^V HS"^ C6H13CI2N CeH13NS Peso mol.: 170.08 Peso mol.: 131.24 La mezcla de clorhidrato de 1-(2-cloroetil)piperidina (7.0 g, 41 mmol) y tiourea (3.20 g, 40 mmol) en etanol al 95% (30 mi) se calentó hasta reflujo durante 24 horas. Se agregó una solución de hidróxido de sodio (3.40 g, 85 mmol) en agua (20 mi). Se continuó el reflujo de la mezcla durante 3 horas más. Luego de enfriarla hasta temperatura ambiente, la mezcla se evaporó a presión reducida. El residuo se mezcló con benceno. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para proporcionar 3.80 g de producto bruto, que se usó para la reacción de adición sin purificación. 3-(N-Pirrolidinil)propanotiol A una suspensión de 1-bromoro-3-cloropropano (30.00 g 191 mmol) y carbonato de potasio (17.00 g, 123 mmol) en diclorometano (160 mi) se agregó pirrolidina (3.50 g, 49 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego la mezcla se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo/metanol = 95/5) para proporcionar 6.00 g de producto.
Se calentó una mezcla de 1-(3-cloropropil)pirrolidina (3.4 g, 23 mmol) y tiourea (1.8 g, 23 mmol) en etanol al 95% (55 mi) hasta reflujo durante 24 horas. Se agregó una solución de hidróxido de sodio (1.20 g, 30 mmol) en agua (10 mi) y se continuó el reflujo de la mezcla durante 3 horas más. Luego de enfriarla hasta temperatura ambiente, la mezcla se evaporó a presión reducida. El residuo se mezcló con benceno.La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para proporcionar 1.80 g de producto bruto, que se usó para la reacción de adición. 3-(N-Piperid¡nil)propanotiol La mezcla de clorhidrato de 1-(3-cloropropil)piperidina (7.50 g, 38 mmol) y tiourea (4.60 g, 61 mmol) en etanol al 95% (30 mi) se calentó hasta reflujo durante 24 horas. Se agregó una solución de hidróxido de sodio (2.40 g) en agua (20 mi). Se continuó el reflujo de la mezcla durante 3 horas más. Luego de enfriarla hasta temperatura ambiente, la mezcla se evaporó a presión reducida. El residuo se mezcló con éter. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para proporcionar 3.50 g de producto bruto, que se usó para la reacción de adición sin purificación. 3-Morfolinopropanotiol A una suspensión de 1-bromoro-3-cloropropano (30.00 g 191 mmol) y carbonato de potasio (14.00 g, 101 mmol) en diclorometano (160 mi) se agregó morfolina (4.00 g, 46 mmol) en porciones. Luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo) para proporcionar 5.60 g de producto.
Se calentó una mezcla de 1-(3-cloropropil)morfolina (4.20 g, 25.76 mmol) y tiourea (2.00 g, 26.27 mmol) en etanol al 95% (55 mi) hasta reflujo durante 24 horas. Se agregó una solución de hidróxido de sodio (1.3 g, 32.50 mmol) en agua (10 mi) y se continuó el reflujo de la mezcla durante 3 horas más. Luego de enfriarla hasta temperatura ambiente, la mezcla se evaporó a presión reducida. El residuo se mezcló con benceno. La capa de benceno se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para proporcionar 2.20 g de producto bruto, que se usó para la reacción de adición. 2-(4-Metil-N-piperazinil)etanotiol Se calentó una mezcla de cloruro de 2-(4-metilpiperazino)et¡lo (8.00 g, 40 mmol) y tiourea (4.87 g, 64 mmol) en etanol al 95% (55 mi) hasta reflujo durante 24 horas. Se agregó una solución de hidróxido de sodio (2.60 g) en agua (20 mi) y se continuó el reflujo de la mezcla durante 3 horas más. Luego de enfriarla hasta temperatura ambiente, la mezcla se evaporó a presión reducida. El residuo se mezcló con benceno. La capa de benceno se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para proporcionar 3.0 g de producto bruto, que se usó para la reacción de adición. 3-(4-Metil-N-piperazinil)propanotiol Se calentó una mezcla de cloruro de 3-(4-metilpiperazino)propilo (8.5 g, 40 mmol) y tiourea (4.87 g, 64 mmol) en etanol al 95% (70 mi) hasta reflujo durante 24 horas. Se agregó una solución de hidróxido de sodio (2.6 g) en agua (20 mi) y se continuó el reflujo de la mezcla durante 3 horas más. Luego de enfriarla hasta temperatura ambiente, la mezcla se evaporó a presión reducida. El residuo se mezcló con éter. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para proporcionar 2.5 g de producto bruto, que se usó para la reacción de adición. 3-(N-Etil-N-isoprop¡lamino)propanotiol A una suspensión de 1-bromoro-3-cloropropano (11.00 g 70 mmol) y carbonato de potasio (13.00 g, 94 mmol) en diclorometano (100 mi) se agregó etilisopropilamina (4.10 g, 47 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo/metanol = 95/5) para proporcionar 6.10 g de producto.
Se calentó una mezcla de 3-cloropropiletilisopropilamina (4.20 g 25.66 mmol) y tiourea (2.00 g, 26.32 mmol) en etanol al 95% (55 mi) hasta reflujo durante 24 horas. Se agregó una solución de hidróxido de sodio (1.30 g, 32.50 mmol) en agua (10 mi) y se continuó el reflujo de la mezcla durante 3 horas más. Luego de enfriarla hasta temperatura ambiente, la mezcla se evaporó a presión reducida. El residuo se mezcló con benceno. La capa de benceno se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a presión reducida para proporcionar 1.20 g de producto bruto, que se usó para la reacción de adición.
EJEMPLO 100 Análisis de estabilidad de r(R)-3-(N.N-Dimetilamino)etiltio-Sar1-3-r(y- Hidroxi)-NMeLeu1-4-ciclosporina (SCY-635) y derivados de ciclosporina La estabilidad de los derivados de ciclosporina se evaluó en metanol a 65 °C y 50 °C, y se utilizó HPLC para monitorizar la posible isomerización de estos compuestos. Se encontró que SCY-635 no es estable y se puede convertir fácilmente en su epimero correspondiente, que se espera tenga actividad antiviral baja o no tenga actividad antiviral.
Epimerización de SCY-635* en MeOH a 65 °C HPLC RT: 14.60 mln HPLC RT: 15.01 mln Valoración del equilibrio: ~ 58% Valoración del equilibrio: ~ 42% Se preparó *SCY-635 de acuerdo con un método descrito por: Evans M, et ál. , 2003, Bioorg. Med. Chem. Lett., 4, 4415-4419; Carry J, et ál., 2004, Synlett. 2, 316-320; o la patente estadounidense nro. 5,994,299 (cada una de las cuales se incorpora a la presente mediante esta referencia).
Epimerización del epímero de SCY-635* en MeOH a 65 °C *Durante el análisis de estabilidad, se encontró que SCY-635 se Se preparó *SCY-635 de acuerdo con un método descrito por: Evans , et ál., 2003, Bioorg. Med. Chem. Lett., 4, 4415-4419; Carry J, et él., 2004, Synlett. 2, 316-320; o la patente estadounidense nro. 5,994,299 (cada una de las cuales se incorpora a la presente mediante esta referencia).
Transformó en su epímero, que se separó como un compuesto puro.HPLC RT: 14.60 minutos (SCY-635) y: 15.01 minutos (su epímero) (columna C8 de fase inversa, 250 mm, acetonitrilo/0.077% de NH4OAc en agua, temperatura de operación: 64 °C; detector: 210 nm).
Cuando se trató el epímero con MeOH a 65 °C, también se encontró que se transformó parcialmente en SCY-635.A la valoración del equilibrio, esta solución contenía alrededor de 58% de SCY-635 y alrededor de 42% de epímero.
TABLA 1 Epimerizacion de r(R)-2-(N, N-dimetilamino)etiltio-Sar1-3-ciclosporina en MeOH a 65 °C TABLA 2 Epimerizacion de r(R)-3-(N-Morfolino)propiltio-Sar1-3-r(v-hidroxi)- NMeLeu1-4-ciclosporina en MeOH a 65 °C TABLA 3 Epimerización de r(R)-3-(N-Morfolino)propiltio-Sarl-3-í(y-Metoxi)- TABLA 4 Epimerización de derivados de ciclosporina en MeOH a 50 °C TABLA 5 Epimerización de derivados de ciclosporina en MeOH a 50 °C - 58 °C Sobre la base de los datos de isomerización, los inventores sugieren que la epimerización de SCY-635 ocurre a través de los siguientes procesos: Por lo tanto, la cadena lateral de dos carbonos en la posición 3 de la sarcosina de ciclosporina contribuye a la inestabilidad, porque puede formar un estado de transición cíclico de seis miembros, y estimular la epimerización.Adicionalmente, la epimerización es acelerada por el grupo ?-hidroxi en la posición 4 de leucina.
Por consiguiente, los inventores previeron derivados de ciclosporina novedosos con estabilidad mejorada a la vez que mantienen una buena actividad de unión a ciclofilina. En particular, los inventores sorprendentemente han encontrado que el enmascaramiento del grupo ?-hidroxi en la leucina en la posición 4, la extensión de la cadena lateral de carbono (por ej., con 3 carbonos o más) y/o la sustitución del extremo amina en la posición 3 con una cadena lateral voluminosa pueden prevenir o minimizar la epimerización. En especial, cuando los sustituyentes de metileno se introducen en la posición 3, dichos análogos son muy estables y pueden prevenir la epimerización.
EJEMPLO 101 Actividad anti-VHC de los derivados de ciclosporina La actividad anti-VHC de los derivados de ciclosporina se evaluó en el ensayo de replicones subgenómicos del VHC.EI ensayo utiliza la línea celular ET (luc-ubi-neo/ET), que es una línea celular de hepatoma humano Huh7 que aloja un replicón de VHC con un informante de luciferasa (Luc) estable. La replicación de ARN de VHC se evaluó mediante la cuantificación de la actividad de la luciferasa derivada de replicones de VHC. La actividad antiviral de los análogos de ciclosporina se evaluó después del tratamiento con el fármaco para derivar los valores de EC50y EC90 utilizando el criterio de valoración de la luciferasa ((Krieger, N., et ál., 2001 , J. Virol. 75, 4614-4624; Pietschmann, T., et ál., 2002, J. Virol. 76, 4008-4021 ; cada una de las cuales se incorpora a la presente mediante esta referencia). La citotoxicidad se evaluó en paralelo.
TABLA 6 Resultados de análisis de determinados compuestos representativos TABLA 7 Resultados de análisis de determinados compuestos representativos TABLA 8 Resultados de análisis de determinados compuestos representativos TABLA 9 Resultados de análisis de determinados compuestos representativos EJEMPLO 102 Actividad anti-HIV de los derivados de ciclosporina La actividad anti-HIV de los derivados de ciclosporina se evaluó mediante ensayo de citoprotección en un modelo de infección aguda utilizando células CEM-SS y HIV-1 IHB o bien HIV-1 RF.La actividad antiviral se determinó como una reducción en los efectos citopáticos causados por el virus cuando los compuestos previenen la replicación del virus. La citoprotección y citotoxicidad de los compuestos se evaluaron utilizando el tinte de tetrazolio MTS (Promega) para calcular la viabilidad de las células después de la infección con el virus luego de 6 días de incubación (Zhou G., et ál., 201 1 , J. Med. Chem. 27, 7220-31 ; que se incorpora a la presente mediante esta referencia).
TABLA 10 Resultados de análisis de determinados compuestos representativos contra HIV-1 IIIB en células CEM-SS (criterio de valoración MTS EJEMPLOS 103-705 Derivados de ciclosporina antivirales Los siguientes compuestos pueden prepararse de acuerdo con método análogo a los descritos en la presente.
TABLA 11 TABLA 12 TABLA 13 TABLA 14 TABLA 15

Claims (47)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde: R8 es n-butilo, (E)-but-2-enilo, o ; R2 es etilo, 1- idroxietilo, isopropilo o n-propilo; W es O, S, o NR-i ; R1 es hidrógeno; alquilo(Ci-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos RD que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo(C2-C6) o alquinilo(C2-C6); cicloalquilo(C3-C7) opcionalmente sustituido por alquilo(Ci-C6); fenilo opcionalmente sustituido por uno a cinco grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, -Oalquilo(Ci-C6), -C(=0)Oalqu¡lo(C C6), amino, alquilamino y dialquilamino; o un anillo heterocíclico que puede estar saturado o insaturado que contiene cinco o seis átomos de anillo y de uno a tres heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de nitrógeno, azufre y oxígeno; o R1 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene de tres a siete átomos de anillo, cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan del grupo que consiste en alquilo(Ci-C6) , fenilo y bencilo; R3 es: H; alquilo(C C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos R4 que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo(C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; alquinilo(C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; cicloalquilo(C3-C7), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser ¡guales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; fenilo o CH2-fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquiloíd-Ce); R7 es ¡¿ », , ,^ , o Y3 5 ; R5 es: H; alquilo(Ci-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos R6 que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo(C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de hidroxi, alquilo(C C6), arilo (por ej., fenilo), (CH2)pORA, 0(CH2)mOH, 0(CH2)mO(CH2)mOH, 0(CH2)mNRARB,0(CH2)mO(CH2)mNRARB,(CH2)pNRA RB,(CH2)pNRc(CH2)mNRARB,(CH2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)rT1NRARB,(CH2)pC(=0) NRARB. (CH2)pC(=0)ORA, alquinilo(C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o uno o más grupos que pueden ser ¡guales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; cicloalquilo(C3-C7), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; fenilo o CH2-fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo(C C6), (CH2)pORA, (CH2)PNRARB,(CH2)PC(=O)NRARB, (CH2)PC(=0)ORA¡ cada aparición de R4 es independientemente halógeno, hidroxi, arilo (por ej., fenilo), 0(CH2)mORA, 0(CH2)mO(CH2)mORA, C(=0)alqu¡lo(CrC6), C(=0)ORA, C(=0)NRARB, -NRARB, NRCCH2(CH2)PNRARB, NRc[CH2(CH2)pNRA]mCH2(CH2)nNRARB, 0[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nORA, OCH2(CH2)PNRARBl o 0[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)NNRARB; cada aparición de R6 es independientemente halógeno, hidroxi, arilo (por ej., fenilo), Salquilo(Ci-C6), SRA, ORA, 0(CH2)mORA, 0(CH2)mO(CH2)mORA, C(=0)ORA, C(=0)NRARB, NRARB, 0(CH2)mNRARB)0(CH2)mO(CH2)MNRARB,NRc(CH2)rnNRARB, oNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB,donde dicho arilo o fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, alqu¡lo(d-C6), (CH2)pORA, (CH2)pNRARB,(CH2)pC(=0)NRARB y (CH2)pC(=0)ORA; cada aparición de RA y RB es independientemente: hidrógeno; alquilo(C C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos RD que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo(C2-Ce) o alquinilo(C2-Ce); cicloalquilo(C3-C7) opcionalmente sustituido por alquilo(CrC6); fenilo opcionalmente sustituido por uno a cinco grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, -Oalquilo(Ci-C6), -C(=0)Oalquilo(Ci-C6), amino, alquilamino y dialquilamino; o un anillo heterocíclico que puede estar saturado o insaturado que contiene cinco o seis átomos de anillo y de uno a tres heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de nitrógeno, azufre y oxígeno; o RA y RB, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene de tres a siete átomos de anillo, cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan del grupo que consiste en alquilo, fenilo y bencilo; cada aparición de Re es independientemente hidrógeno o alquilo(Ci-C6); p es un entero de 0, 1 , 2, 3, 4 o 5; y m es un entero de 1 , 2, 3, 4 o 5.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R8 es n-butilo.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R8 es (£)-but-2-enilo.
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado además porque R2 es etilo.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que tiene la estructura de las Fórmulas (II) a (V): o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde: ' representa un enlace simple o un enlace doble; cada W es independientemente O, S, o NRi; cada R es independientemente hidrógeno; alquilo(Ci-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos RD que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo(C2-C6) o alquinilo(C2-C6); cicloalquilo(C3-C7) opcionalmente sustituido por alquilo(Ci-C6); fenilo opcionalmente sustituido por uno a cinco grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, -Oalquilo(C-i-C6), -C(=0)Oalquilo(C1-C6), amino, alquilamino y dialquilamino; o un anillo heterocíclico que puede estar saturado o ¡nsaturado que contiene cinco o seis átomos de anillo y de uno a tres heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de nitrógeno, azufre y oxígeno; o R-? y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene de tres a siete átomos de anillo, cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan del grupo que consiste en alquilo(Ci-Ce), fenilo y bencilo; cada R3 es independientemente: H; alquilo(d-C6) , opcionalmente sustituido por uno o más grupos R4 que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo(C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo(C C6), arilo (por ej., fenilo), (CH2)pORAl (CH2)mOH, (CH2)mO(CH2)mOH, (CH2)mNRARB,(CH2)mO(CH2)mNRARB,(CH2)pNRARB,(CH2)pNRc(CH2)mNRARB,(C H2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARBl(CH2)pC(=0)NRARB, (CH2)pC(=0)ORA; alquinilo(C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; c¡cloalqu¡lo(C3-C7), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; fenilo o CH2-fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo(Ci-C6); cada R5 es independientemente: H; alquilo(Ci-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos R6 que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo(C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo(Ci-C6), arilo (por ej., fenilo), (CH2)pORA, (CH2)mOH, (CH2)mO(CH2)mOH, (CH2)mNRARB,(CH2)mO(CH2)mNRARB,(CH2)pNRARB,(CH2)pNRc(CH2)mNRARBl(C H2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB,(CH2)pC(=0)NRARB, (CH2)pC(=0)ORA; alquinilo(C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; cicloalqu¡lo(C3-C7), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; fenilo o CH2-fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, alqu¡lo(CrC6), (CH2)pORA, (CH2)pNRARB,(CH2)pC(=0)NRARB, (CH2)pC(=0)ORA; cada aparición de R4 es independientemente halógeno, hidroxi, arilo (por ej., fenilo), 0(CH2)mORA, 0(CH2)mO(CH2)mORA, C(=0)alquilo(C C6), C(=0)ORA, C(=0)NRARB, -NRARB, NRCCH2(CH2)PNRARB, NRc[CH2(CH2)pNRA]mCH2(CH2)nNRARB, 0[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nORA, OCH2(CH2)pNRARB, o O[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nNRARB; cada aparición de R6 es independientemente halógeno, hidroxi, arilo (por ej., fenilo), Salquilo(CrC6), SRA, ORA, 0(CH2)mORA, 0(CH2)mO(CH2)mORA, C(=0)ORA, C(=0)NRARB, NRARB, 0(CH2)mNRARB,0(CH2)mO(CH2)mNRARB,NRc(CH2)mNRARB, o NRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB, donde dicho arilo o fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo(C-i-C6) , (CH2)pORA, (CH2)PN RARB,(CH2)PC(=0)NRARB y (CH2)pC(=0)ORA; cada aparición de RA y RB es independientemente: hidrógeno; alquilo(CrC6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos RD que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo(C2-C6) o alquinilo(C2-C6); cicloalquilo(C3-C7) opcionalmente sustituido por alquilo(CrC6); fenilo opcionalmente sustituido por uno a cinco grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, -Oalquilo(C C6), -C(=0)Oalquilo(Ci-C6), amino, alquilamino y dialquilamino; o un anillo heterocíclico que puede estar saturado o insaturado que contiene cinco o seis átomos de anillo y de uno a tres heteroatomos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de nitrógeno, azufre y oxígeno; o RA y RB, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene de tres a siete átomos de anillo, cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan del grupo que consiste en alquilo, fenilo y bencilo; o RA y RB, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman -N=CH-NRFRF, -N=CMe-NRFRp, o -NRFC(=NH)NRFRF.; cada aparición de Re es independientemente hidrógeno o alquilo(Ci-C6); cada aparición de RD es independientemente halógeno, hidroxi, 0-alquilo(Ci-C4), C(=0)alquilo(CrC4), C(=0)Oalqu¡lo(C C ); cada aparición de RF y RF> es independientemente hidrógeno, alqu¡lo(Ci-C6), fenilo, bencilo, o RF y RP, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene de tres a siete átomos de anillo, cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan del grupo que consiste en alquilo, fenilo y bencilo; p es un entero de 0, 1 , 2, 3, 4, 5 o 6; m es un entero de 1 , 2, 3, 4, 5 o 6; y n es un entero de 1 , 2, 3, 4, 5 o 6.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado además porque W es O.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado además porque W es S.
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado además porque W es NR-i .
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado además porque W es NH.
10. El compuesto de conformidad con cualquiera de . las reivindicaciones 1-5, donde W es N-alquilo(Ci-C4).
1 1 . El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 -10, donde R3 es H, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, ¡-butilo, t-butilo, CH2CMe3, fenilo, CH2-fenilo, ^0H , ¾^0- , -0-^OH ,
12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -10, caracterizado además porque R3 es -(CH2)nNRARB, donde n es un entero de 1 , 2, 3, 4, 5 o 6; y donde cada aparición de RA y RB es independientemente hidrógeno; alquilo(CrC4), opcionalmente sustituido por uno o más grupos RD que pueden ser iguales o diferentes, donde cada aparición de RD es independientemente halógeno, hidroxi, Oalqu¡lo(C C4), C(=0)alquilo(Ci-C4), C(=0)Oalquilo(Ci-C4); o RA y RB, juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturádo de tres a siete átomos de anillo, cuyo anillopuede contener opcionalmente otro heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de alquilo(Ci-C4), fenilo y bencilo.
13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado además porque R3 es -(CH2)NNRARB, donde n es un entero de 1 , 2, 3, 4, 5 o 6; y donde RA y RB, juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturádo de tres a siete átomos de anillo, cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroátomo que se selecciona de nitrógeno, oxígeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de alquilo(Ci-C4), fenilo y bencilo.
14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado además porque R3 es 2-aminoetilo, 2-aminobutilo, 3-aminobutilo, 2-monoalquilaminoetilo, 2-monoalquilaminobutilo, 3-monoalquilam'inobutilo, 2-dialquilaminoetilo, 2-d¡alqu¡lam¡nobut¡lo, o 3-dialquilaminobutilo, donde dicho alquilo es alquilo(CrC4).
15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado además porque R3 es dimetilaminoetilo, dietilaminoetilo, metiletilaminoetilo, metil-iso-butilaminoetilo, etil-iso-butilaminoetilo, metil-terc-butilaminoetilo o etil-terc-butilaminoetilo.
16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizado además porque R3 es: , on e n es un en ero e , , , o , y m es un en ero e , 0 4.
17. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizado además porque R5 es H, alquilo(d-C6), alquenilo(C2-C6), fenilo, bencilo, CH2-S-alquilo(C C6), CH2-0-alquilo(C C6), (C2-C6)ORA, monoalqu¡lam¡no-(C-i-C6), dialquilamino-(Ci-C6), o amina cíclica (C1-C6), donde dicho fenilo o bencilo está opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes que se seleccionan de alquilo(C-i-C4), alcoxi(Ci-C4), y halógeno; y RA es H, alquilo(CrC6), fenilo, CH2-fenilo, alquiloOHíC Ce), (CH2)pO(CH2)mOH, (CH2)pO(CH2)mO(CH2)mOH, alquiloO(CrC6)alquilo(Ci-C4), (CH^pOíCH^mOalquiloíd-C^, o (CH2)pO(CH2)mO(CH2)mOalquilo(CrC4); p es un entero de 0, 1 , 2, 3, 4, o 5; y m es un entero de 1 , 2, 3, 4 o 5.
18. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -17, caracterizado además porque cada aparición de RA y RB es independientemente H, alquilo(Ci-C6), fenilo, CH2-fenilo, alquiloOH(d- (CH2)PO(CH2)mOH, o (CH2)P0(CH2)mO(CH2)mOH, alquiloO(Ci C6)alquilo(Ci-C4), (CH2)pO(CH2)mOalquilo(C C4), o (CH2)pO(CH2)mO(CH2)mOalqu¡lo(Ci-C4).
19. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizado además porque RA y RB, juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo que se selecciona de en donde Rc es H, Me, Et, n-Pr, ¡-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph, CH2CH2OH o CH2CH20alquilo(CrC4).
20. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-19, caracterizado además porque ^ representa un enlace simple.
21. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-19, caracterizado además porque ¡I representa un enlace doble.
22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que tiene la estructura de las Fórmulas (lla)-(Va): o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde: ¡I representa un enlace simple o un enlace doble; cada W es independientemente O, S, o NR1; cada Ri es independientemente hidrógeno; alquilo(Ci-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos RD que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo(C2-C6) o alquin¡lo(C2-C6); cicloalquilo(C3-C7) opcionalmente sustituido por alquilo(Ci-C6); fenilo opcionalmente sustituido por uno a cinco grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, -Oalquilo(CrC6), -C(=0)Oalquilo(Ci-C6), amino, alquilamino y dialquilamino; o un anillo heterocíclico que puede estar saturado o insaturado que contiene cinco o seis átomos de anillo y de uno a tres heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de nitrógeno, azufre y oxígeno; cada R5 es independientemente: H; alqu¡lo(C-i-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos R6 que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo(C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo(Ci-C6), arilo (por ej., fenilo), (CH2)pORA) 0(CH2)mOH, 0(CH2)mO(CH2)mOH, 0(CH2)mNRARB,0(CH2)mO(CH2)mNRARB,(CH2)pNRARB,(CH2)pNRc(CH2)mNRAR B,(CH2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB,(CH2)pC(=0)NRARB, (CH2)pC(=0)ORA; alquinilo(C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; cicloalquilo(C3-C7), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; fenilo o CH2-fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo(CrC6), (CH2)PORA, (CH2)PN RARB,(CH2)PC(=0)N RARB I (CH2)pC(=0)ORA; cada aparición de R6 es independientemente halógeno, hidroxi, arilo (por ej., fenilo), Salquiloíd-Ce), SRA, ORA, 0(CH2)mORA, 0(CH2)mO(CH2)mORA) C(=0)ORAl C(=0)NRARB, NRARB, 0(CH2)MN RARBlO(CH2)mO(CH2)mNRARB,NRc(CH2)mNRARB, o NRc(CH2)mNRc (CH2)mNRARB, donde dicho arilo o fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo(CrC6), (CH2)pORA, (CH2)PN RARB,(CH2)PC(=0)NRARB y (CH2)pC(=0)ORA; cada aparición de RA y RB es independientemente: hidrógeno; alquilo(C-i-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos RD que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo(C2-C6) o alquinilo(C2-C6); cicloalquilo(C3-Cr) opcionalmente sustituido por alquilo(Ci-C6); fenilo opcionalmente sustituido por uno a cinco grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, -Oalquilo(Ci-C6), -C(=0)Oalquilo(Ci-C6), amino, alquilamino y dialquilamino; o un anillo heterocíclico que puede estar saturado o insaturado que contiene cinco o seis átomos de anillo y de uno a tres heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de nitrógeno, azufre y oxígeno; o RA y RB, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene de tres a siete átomos de anillo, cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos que pueden ser ¡guales o diferentes que se seleccionan del grupo que consiste en alquilo, fenilo y bencilo; cada aparición de Re es independientemente hidrógeno o alquilo(Ci-C6); cada aparición de RD es independientemente halógeno, hidroxi, 0-alquilo(C C4), C(=0)alquilo(C1-C ), C(=0)Oalquilo(C C ); cada p es independientemente un entero de 0, 1 , 2, 3, 4 o 5; y cada uno de m, n y q es independientemente un entero de 1 , 2, 3, 4 o 5.
23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , que tiene la estructura de las Fórmulas (llb)-(Vb): o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde: :l representa un enlace simple o un enlace doble; cada Ri es independientemente hidrógeno; alquilo(C-i-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos RD que pueden ser ¡guales o diferentes; alquenilo(C2-C6) o alquin¡lo(C2-C6); cicloalqu¡lo(C3-C7) opcionalmente sustituido por alquilo(Ci-C6); fenilo opcionalmente sustituido por uno a cinco grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, -Oalqu¡lo(CrC6), -C(=0)Oalquilo(C1-C6), amino, alquilamino y dialquilamino; o un anillo heterociclico que puede estar saturado o insaturado que contiene cinco o seis átomos de anillo y de uno a tres heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de nitrógeno, azufre y oxígeno; o Ri y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclico saturado o insaturado que contiene de tres a siete átomos de anillo, cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan del grupo que consiste en alquilo(Ci-Ce), fenilo y bencilo; cada R3 es independientemente: H; alquilo(C-i-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos R4 que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo(C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo(C C6), arilo (por ej., fenilo), (CH2)pORAl (CH2)mOH, (CH2)mO(CH2)mOH, (CH^ RARB.ÍCH^OÍCH^NRARB.ÍCH^NRARB.ÍCH^PNRCÍCH^NRARB.ÍC H2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB,(CH2)pC(=0)NRARB, (CH2)pC(=0)ORA; alquinilo(C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; cicloalquilo(C3-C7), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; fenilo o CH2-fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo(C C6); cada R5 es independientemente: H; alquilo(C-i-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos R6 que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo(C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo(CrC6), arilo (por ej., fenilo), (CH2)pORA( 0(CH2)mOH, 0(CH2)mO(CH2)mOH, 0(CH2)mNRARB,0(CH2)mO(CH2)mNRARB,(CH2)pNRARB) (CH2)pNRc(CH2)mNRARB,(CH2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB,(CH2)pC(=0)NRA B, (CH2)pC(=0)ORA; alquinilo(C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o uno o más grupos que pueden ser ¡guales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; cicloalquilo(C3-C7), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; fenilo o CH2-fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo(d-C6), (CH2)pORA, (CH2)PNRARB,(CH2)PC(=0)NRARB, (CH2)PC(=0)ORA; cada aparición de R4 es independientemente halógeno, hidroxi, arilo (por ej., fenilo), 0(CH2)mORA, 0(CH2)mO(CH2)mORA, C(=0)alquilo(C1-Ce)l C(=0)ORA, C(=0)NRARB, -NRARB, NRCCH2(CH2)PNRARB, NRc[CH2(CH2)pNRA]mCH2(CH2)nNRARB, 0[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)nORA, OCH2(CH2)pNRARBl o 0[CH2(CH2)pO]mCH2(CH2)n RARB; cada aparición de R6 es independientemente halógeno, hidroxi, arilo (por ej., fenilo), SalquiloíCrCe), SRA, ORA, 0(CH2)mORA, 0(CH2)mO(CH2)mORA, C(=0)ORA, C(=0)NRARB, NRARBl 0(CH2)mNRARBlO(CH2)mO(CH2)mNRARB,NRc(CH2)mNRARB, o NRc(CH2)mNRc(CH2)mNRARB,donde dicho arilo o fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser ¡guales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo(Ci-C6), (CH2)pORA, (CH2)PNRARB,(CH2)pC(=0)NRARB y (CH2)pC(=0)ORA; cada aparición de RA y RB es independientemente: hidrógeno; alquilo(Ci-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos RQ que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo(C2-C6) o alquinilo(C2-Ce); cicloalquilo(C3-C7) opcionalmente sustituido por alquilo(Ci-C6); fenilo opcionalmente sustituido por uno a cinco grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, -Oalquilo(Ci-C6), -C(=0)Oalquilo(Ci-C6), amino, alquilamino y dialquilamino; o un anillo heterocíclico que puede estar saturado o insaturado que contiene cinco o seis átomos de anillo y de uno a tres heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de nitrógeno, azufre y oxígeno; o RA y RB, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene de tres a siete átomos de anillo, cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan del grupo que consiste en alquilo, fenilo y bencilo; cada aparición de Re es independientemente hidrógeno o alquilo(Ci-C6); cada aparición de RD es independientemente halógeno, hidroxi, 0-alquilo(d-C ), C(=0)alquilo(C1-C4), C(=0)Oalquilo(C -C4); cada p es independientemente un entero de 0, 1 , 2, 3, 4 o 5; y cada uno de m, n y q es independientemente un entero de 1 , 2, 3, 4 o 5.
24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque Ri es hidrógeno o alquilo(CrC6), y R3 es alquilo(Ci-Ce).
25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque R1 y R3, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo que se selecciona de ;? donde Rc es H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph, CH2CH2OH, o CH2CH2Oalquilo(Ci-C4).
26. El compuesto de la reivindicación 5, donde: 1 representa un enlace simple o un enlace doble; cada W es independientemente O, S, o NRi¡ cada R1 es independientemente hidrógeno; alquilo(Ci-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rp que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo(C2-C6) o alquinilo(C2-C6); cicloalquilo(C3-C7) opcionalmente sustituido por alquilo(Ci-C6); fenilo opcionalmente sustituido por uno a cinco grupos que pueden ser ¡guales o diferentes que se seleccionan de halógeno, -Oalquilo(Ci-C6), -C(=0)Oalquilo(CrC6), amino, alquilamino y dialquilamino; o un anillo heterocíclico que puede estar saturado o insaturado que contiene cinco o seis átomos de anillo y de uno a tres heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de nitrógeno, azufre y oxigeno; cada R3 es independientemente w"o- , f , ¿¿f ß , alquilo^-Ce), opcionalmente sustituido por uno o más grupos F¾6 que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo(C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo(Ci-C6), arilo (por ej., fenilo), (CH2)pORA, 0(CH2)mOH, 0(CH2)mO(CH2)mOH, (CH2)MNRARB,0(CH2)mO(CH2)MNRARB,(CH2)pNRARB, (CH2)pNRc(CH2)MNRARB,(CH2)pNRc(CH2)mNRc(CH2)MNRARB,(CH2)pC(=0)NRA RB, (CH2)pC(=0)ORa; alquinilo(C2-C6), opcionalmente sustituido por uno o uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; cicloalquilo(C3-C7), opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, amino, monoalquilamino y dialquilamino; fenilo o CH2-fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo^-Ce), (CH2)pORA, (CH2)pNRARB,(CH2)pC(=0)NRARBl (CH2)PC(=0)ORA¡ cada aparición de R6 es independientemente halógeno, hidroxi, arilo (por ej., fenilo), Salqu¡lo(d-C6), SRA, ORA, 0(CH2)mORA, 0(CH2)mO(CH2)mORA, C(=0)ORA) C(=0)NRARBl NRARB, 0(CH2)mNRARB>0(CH2)mO(CH2)mNRARB,NRc(CH2)mNRARB, o NRc(CH2)mNRc (CH2)mNRARB, donde dicho arilo o fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, hidroxi, alquilo(C C6), (CH2)pORA, (CH2)PN RARB, (CH2)PC(=0)NRARb y (CH2)PC(=0)ORa, cada aparición de RA y RB es independientemente: hidrógeno; alquilo(C-i-C6), opcionalmente sustituido por uno o más grupos Rp que pueden ser iguales o diferentes; alquenilo(C2-C6) o alquinilo(C2-C6); cicloalquilo(C3-C7) opcionalmente sustituido por alquilo(Ci-Ce); fenilo opcionalmente sustituido por uno a cinco grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de halógeno, -Oalquilo(Ci-Ce), -C(=0)Oalquilo(Ci-C6), amino, alquilamino y dialquilamino; o un anillo heterocíclico que puede estar saturado o insaturado que contiene cinco o seis átomos de anillo y de uno a tres heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan de nitrógeno, azufre y oxígeno; o RA y Re, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene de tres a siete átomos de anillo, cuyo anillo puede contener opcionalmente otro heteroátomo que se selecciona del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre y puede estar opcionalmente sustituido por uno a cuatro grupos que pueden ser iguales o diferentes que se seleccionan del grupo que consiste en alquilo, fenilo y bencilo; cada aparición de Re es independientemente hidrógeno o alquilo(Cr ?e); cada aparición de RD es independientemente halógeno, hidroxi, O- alqu¡lo(Ci-C4), C(=O)alquilo(C1-C4), C(=0)Oalquilo(C C4); cada p es independientemente un entero de 0, 1 , 2, 3, 4 o 5; y cada uno de m, n y q es independientemente un entero de 1 , 2, 3, 4 o 5.
27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque q es 1 o 2.
28. El compuesto dé conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22-27, caracterizado además porque W es O.
29. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22-27, caracterizado además porque W es S.
30. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22-27, caracterizado además porque W es NH.
31. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22-27, caracterizado además porque W es N-alqu¡lo(C-i-C4).
32. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22-31 , caracterizado además porque: R5 es H, alquilo(CrC6), alquenilo(C2-C6), fenilo, bencilo, CH2-S-alquilo(CrC6), CH2-0-alquilo(C C6), (C2-C6)ORA, monoalquilamino-(Ci-C6), dialquilamino-(Ci-C6), o amina cíclica (C1-C6), donde dicho fenilo o bencilo está opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes que se seleccionan de alquilo(Ci-C4), alcoxi(Ci-C4), y halógeno; y RA es H, alquilo(CrC6), fenilo, CH2-fenilo, alquiloOH(CrC6), (CH2)pO(CH2)mOH, (CH2)pO(CH2)mO(CH2)mOH, alquHoOíd-CeJalquiloíd-Cí), (CH2)pO(CH2)mOalqu¡lo(C C4), o (CH2)pO(CH2)mO(CH2)mOalquilo(CrC4); p es un entero de 0, 1 , 2, 3, 4, o 5; y m es un entero de 1 , 2, 3, 4 o 5.
33. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22-31 , caracterizado además porque: R5 es H, alquilo^-d), alquenilo(C2-C4), fenilo, bencilo, CH2-S-alquilo(Ci-C4), CH2-0-alquilo(C1-C4), (CH2)2OH, o (CH2)2Oalquilo(C1-C4).
34. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22-31 , caracterizado además porque R5 es H.
35. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22-31 , caracterizado además porque R5 es metilo.
36. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22-35, caracterizado además porque cada aparición de RA y RB es independientemente H, alquilo(CrC6), fenilo, CH2-fenilo, alquilo(d-C6)-OH, (CH2)pO(CH2)mOH, o (CH2)pO(CH2)mO(CH2)mOH, alquiloO(Cr C6)alquilo(Ci-C4), (CH2)pO (CH2)mOalquilo(Ci-C4), o (CH^pOíCHa^OíCHzJmOalquiloíd-C^.
37. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22-35, caracterizado además porque cada RA y RB es independientemente H o alquilo^-Ce).
38. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22-35, caracterizado además porque RA y RB, juntos con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo que se selecciona de donde Rc es H, Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, CH2CMe3, Ph, CH2Ph, CH2CH2OH, o CH2CH2Oalqu¡lo(Ci-C4).
39. Un compuesto que se selecciona de: [(R)-(2-(N,N-d¡et¡lam¡no)et¡ltio)met¡l-Sar]-3-[(Y-hidrox¡)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(R)-(2-(N-Et¡l-N-isoprop¡lam¡no)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-h¡droxi)-N-MeLeu]-4-c¡clospor¡na, [(R)-(2-(N-lsobutilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidrox¡)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(R)-(2-(N-Et¡l-N-isobutilam¡no)etiltio)met¡l-Sar]-3-[(Y-h¡drox¡)-N-MeLeu]-4-c¡clospor¡na, [(R)-(2-(N-lsobutil-N-met¡lamino)etilt¡o)metil-Sar]-3-[(Y-hidrox¡)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(R)-(2-(N-Neopentilamino)et¡lt¡o)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(R)-(2-(N-Met¡l-N-Neopentilamino) et¡ltio)met¡l-Sar]-3-[(Y-h¡drox¡)-N-MeLeu]-4-ciclospor¡na, [(R)-(2-(N-Etil-N-neopentilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(R)-(2-(N-P¡per¡dinil)etiltio)met¡l-Sar]-3-[(Y-hidrox¡)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(R)-(2-(N-Morfol¡no)etiltio)met¡l-Sar]-3-[(Y-hidrox¡)-N-MeLeu]-4-c¡closporina, [(R)-(2-(N-Tiomorfolino)etiltio)met¡l-Sar]-3-[(Y-h¡drox¡)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(R)-(2-(4-Met¡l-N-p¡perazinil)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4^ ciclosporina, [(R)-(3-(N,N-d¡etilamino)propilt¡o)met¡l-Sar]-3-[(Y-h¡droxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(R)-(3-(N-Etil-N-¡sopropilam¡no)prop¡ltio)met¡l-Sar]-3-[(Y-hidrox¡)-N-MeLeu]-4-ciclospor¡na, [(R)-(3-(N-Neopentilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidrox¡)-N-MeLeu]-4-c¡clospor¡na, [(R)-(3-(N-P¡rrol¡d¡n¡l)propiltio) metil-Sar]-3-[(Y-h¡drox¡)-N-MeLeu]-4-ciclospor¡na, [(R)-(3-(N-P¡peridinil)prop¡lt¡o)met¡l-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-c¡closporina, [(R)-(3-(N-Morfol¡no)prop¡lt¡o)met¡l-Sar]-3-[(Y-h¡drox¡)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(R)-(3- (N-Tiomorfolino)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(R)-(3-(4-Metil-N-piperazinil)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(R)-(4-(N,N-dietilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-Mel_eu]-4-ciclosporina, [(R)-(4-(N-Etil-N-isopropilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(R)-(4-(N-lsobutilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(R)-(4-(N-lsobutil-N-metilamino)butiltio) metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(R)-(4-(N-Etil-N-¡sobut¡lamino)but¡lt¡o)met¡l-Sar]-3-[(Y-h¡droxi)-N-MeLeu]-4-c¡clospor¡na, [(R)-(4-(N-Neopentilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(R)-(4-(N-Metil-N-neopentilamino)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(R)-(4-(N-Pipendinil)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(R)-(4-(N-Morfolino)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(R)-(4-(N-Tiomorfolino)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(R)-(4^(4-Metil-N-piperazinil)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(R)-(3-(N-Morfolino)propoxi)metil-Sar]-3-[(Y-hidroxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(R)-(2-(N,N-dietilamino)etiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(R)-(2-(N-Pirrolidinil)etiltio)metil-Sar)-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina, [(R)-(3-(N,N-Dimetilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina [(R)-(3-(N,N-Dietilamino)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina [(R)-(3-(N-Pipendinil)propiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina [(R)-(4-(N-Piperidinil)butiltio)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina [(R)-(2-(N,N-dietilamino)etoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metox¡)-N-MeLeu]-4-ciclospor¡na, y [(R)-(3-(N,N- dietilamino)propoxi)metil-Sar]-3-[(Y-metoxi)-N-MeLeu]-4-ciclosporina.
40. Un compuesto que tiene la siguiente estructura: 302 303 o , o una sa armac ut camente aceptable de este.
41. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
42. El uso de al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, en la fabricación de un medicamento para para el tratamiento o la prevención de una infección viral en una especie de mamíferos.
43. El uso de al menos un compuesto de conformidad con con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la infección del virus de la hepatitis C en una especie de mamíferos.
44. El uso de al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la infección por VIH en una especie de mamíferos.
45. Al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, para usarse en el tratamiento o la prevención de una infección viral en una especie de mamíferos.
46. Al menos un compuesto de conformidad con con cualquiera de las reivindicaciones 1-36 para usarse en el tratamiento o la prevención de la infección del virus de la hepatitis C en una especie de mamíferos.
47. Al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-36, para usarse en el tratamiento o la prevención de la infección por VIH en una especie de mamíferos.
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103153329A (zh) 2010-07-16 2013-06-12 美国科技环球有限公司 新颖的环孢霉素a衍生物在病毒感染的治疗和预防中的应用
WO2012021796A2 (en) 2010-08-12 2012-02-16 S&T Global, Inc. Novel cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of a viral infection
CA2814191A1 (en) 2010-10-12 2012-04-19 Allergan, Inc. Cyclosporin analogs
KR20140026329A (ko) * 2010-10-12 2014-03-05 알러간, 인코포레이티드 사이클로스포린 유사체
US9890198B2 (en) 2010-12-03 2018-02-13 S&T Global Inc. Cyclosporin derivatives and uses thereof
WO2013181339A2 (en) 2012-06-01 2013-12-05 Allergan, Inc. Cyclosporin a analogs
JP2015532277A (ja) * 2012-09-29 2015-11-09 ノバルティス アーゲー 環状ペプチドおよび医薬としてのその使用
US20160039879A1 (en) * 2013-03-15 2016-02-11 S&T Global Inc. Novel cyclosporin derivatives and uses thereof
US9914755B2 (en) 2015-01-08 2018-03-13 Allergan, Inc. Cyclosporin derivatives wherein the MeBmt sidechain has been cyclized
EP3831841A1 (en) 2016-05-17 2021-06-09 S&T Global Inc. Novel cyclosporin derivatives and uses thereof
EP3686252A1 (en) 2019-01-24 2020-07-29 Agfa-Gevaert Nv Radiation curable inkjet ink for manufacturing printed circuit boards
EP3914655A1 (en) 2019-01-24 2021-12-01 Agfa Nv Radiation curable inkjet inks for interior decoration
EP4041274B1 (en) * 2019-10-11 2024-05-08 Waterstone Pharmaceuticals (Wuhan) Co., Ltd. Ws-635 for use in the treatment of postoperative cognitive dysfunction
WO2021243658A1 (en) * 2020-06-04 2021-12-09 Waterstone Pharmaceuticals (Wuhan) Co., Ltd. Treatment or prevention of coronaviridae infection

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0194972B1 (en) * 1985-03-11 1992-07-29 Sandoz Ag Novel cyclosporins
BR9609795A (pt) * 1995-07-17 1999-03-16 Chem Ag C Derivados de ciclosporina tendo um efeito anti-hiv
US7511013B2 (en) * 2004-09-29 2009-03-31 Amr Technology, Inc. Cyclosporin analogues and their pharmaceutical uses
US7196161B2 (en) * 2004-10-01 2007-03-27 Scynexis Inc. 3-ether and 3-thioether substituted cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of hepatitis C infection
CN101068829B (zh) * 2004-10-01 2012-05-30 西尼克斯公司 用于治疗和预防丙型肝炎病毒感染的3-醚和3-硫醚取代的环孢菌素衍生物
CA2583494C (en) * 2004-10-01 2014-01-21 Scynexis, Inc. 3-ether and 3-thioether substituted cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of hepatitis c infection
RU2011127080A (ru) * 2009-01-07 2013-02-20 Сайнексис, Инк. Производное циклоспорина для применения в лечении заражения вирусом гепатита с и вич
CA2751210C (en) * 2009-01-30 2015-04-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclosporin analogues for preventing or treating hepatitis c infection
WO2012021796A2 (en) * 2010-08-12 2012-02-16 S&T Global, Inc. Novel cyclosporin derivatives for the treatment and prevention of a viral infection

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