ES2617861T3 - Derivados de ácido 7-oxo-tiazolopiridín-carbónico y utilización de los mismos en el tratamiento, mejora o prevención de una enfermedad vírica - Google Patents

Derivados de ácido 7-oxo-tiazolopiridín-carbónico y utilización de los mismos en el tratamiento, mejora o prevención de una enfermedad vírica Download PDF

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Bruno Giethlen
Thierry Langer
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Abstract

Compuesto que presenta la fórmula general (A), opcionalmente en forma de una sal, solvato, polimorfo, cofármaco, cocristal, profármaco, tautómero, racemato, enantiómero o diastereómero farmacéuticamente aceptable o mezcla de los mismos,**Fórmula** en la que: R* es -H, -Hal, -(alquilo C1-6 sustituido opcionalmente), -(cicloalquilo C3-7 sustituido opcionalmente), - (arilo sustituido opcionalmente), -alquil C1-4-(cicloalquilo C3-7 sustituido opcionalmente), -alquil C1-4- (arilo sustituido opcionalmente) o -X1-R1, X1 es O, C(O), C(O)O, OC(O), S, SO, SO2, NR4, N(R5)C(O), C(O)NR5, X2 es O, S, NR4, X3 es O o S, X4 es O o S, R1 es -H, -(alquilo C1-6 sustituido opcionalmente), -(cicloalquilo C3-7 sustituido opcionalmente), -(arilo sustituido opcionalmente), -alquil C1-4-(cicloalquilo C3-7 sustituido opcionalmente) o -alquil C1-4-(arilo sustituido opcionalmente) y en el que, en caso de que X1 sea NR4, R1 puede ser -SO2-R4, R2 es un grupo hidrocarburo que contiene entre 5 y 20 átomos de carbono y opcionalmente entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados de entre O, N y S y que contiene por lo menos un anillo, en el que el grupo hidrocarburo puede estar sustituido opcionalmente, R3 es -H, -(alquilo C1-6 sustituido opcionalmente), -(cicloalquilo C3-7 sustituido opcionalmente), -(arilo sustituido opcionalmente) o -alquil C1-4-(arilo sustituido opcionalmente) o, en el caso de que X2 sea NR4, R3 también puede ser -OH, R4 es -H, -(alquilo C1-6 sustituido opcionalmente), -(cicloalquilo C3-7 sustituido opcionalmente),-(arilo sustituido opcionalmente), alquil C1-4-(cicloalquilo C3-7 sustituido opcionalmente) o alquil C1-4-(arilo sustituido opcionalmente) o, en el caso de que X1 sea NR4, R4 y R1 pueden unirse entre sí formando un anillo de 5 a 7 elementos, que opcionalmente puede contener O, S o N adicionales, o en el caso de que X2 sea NR4, R4 y R3 pueden unirse entre sí formando un anillo de 5 a 7 elementos que opcionalmente puede contener O, S o N adicionales, y R5 es -H, -(alquilo C1-6 sustituido opcionalmente), -(cicloalquilo C3-7 sustituido opcionalmente), -(arilo sustituido opcionalmente), -alquil C1-4-(cicloalquilo C3-7 sustituido opcionalmente) o -alquil C1-4-(arilo sustituido opcionalmente), y R6 es -H o alquilo C1-6, en el que el sustituyente opcional del grupo alquilo se selecciona de entre el grupo que consiste de halógeno, -CN, -NR6R6, -OH, y -O-alquilo C1-6, en el que el sustituyente opcional del grupo cicloalquilo, el grupo arilo o el grupo hidrocarburo se selecciona de entre el grupo que consiste de alquilo C1-6, halógeno, -CF3, -CN, -X1-R5 y -alquil C1-4-arilo, y el profármaco se refiere a un compuesto en el que, en el caso de que X2 sea O o S, R3 se sustituye por uno de los grupos siguientes: **Fórmula** en el que R6 puede ser igual o diferente, R9 es un grupo arilo o un grupo cicloalquilo C3-7, p es un valor entre 2 y 8, y el profármaco se refiere a un compuesto en el que, en el caso de que X2 sea NR4, R3 y R4 no son H a la vez.

Description

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diagnóstico de enfermedad/trastorno. En estos casos resulta preferente que se administre una primera dosis de un compuesto de la invención, una, dos, tres o cuatro veces al día.
Los compuestos de la presente invención resultan particularmente útiles para el tratamiento, la mejora o la
5 prevención de las enfermedades víricas. El tipo de enfermedad vírica no se encuentra particularmente limitado. Entre los ejemplos de posibles enfermedades víricas se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, enfermedades víricas causadas por Poxviridae, Herpesviridae, Adenoviridae, Papillomaviridae, Polyomaviridae, Parvoviridae, Hepadnaviridae, Retroviridae, Reoviridae, Fiioviridae, Paramyxoviridae, Rhabdoviridae, Orthomyxoviridae, Bunyaviridae, Arenaviridae, Coronaviridae, Picornaviridae, Hepeviridae, Caliciviridae, Astroviridae, Togaviridae,
10 Flaviviridae, Deltavirus, Bornaviridae y priones Preferentemente, las enfermedades víricas están causadas por Herpesviridae, Retroviridae, Filoviridae, Paramyxoviridae, Rhabdoviridae, Orthomyxoviridae, Bunyaviridae, Arenaviridae, Coronaviridae, Picornaviridae, Togaviridae o Flaviviridae, más preferentemente enfermedades víricas que están causadas por Orthomyxoviridae.
15 Se proporcionan ejemplos de los diversos virus en la tabla a continuación.
Familia
Virus (ejemplos preferentes)
Poxviridae
Virus de la viruela
virus Molluscum contagiosum
Herpesviridae
Virus herpes simplex
virus varicela-zóster
citomegalovirus
Virus de Epstein-Barr
Herpesvirus asociado a sarcoma de Kaposi
Adenoviridae
Adenovirus A-F humano
Papillomaviridae
Virus del papiloma
Polyomaviridae
Virus BK
Virus JC
Parvoviridae
Virus B19
Virus adenoasociado 2/3/5
Hepadnaviridae
Virus de la hepatitis B
Retroviridae
Virus de la inmunodeficiencia humana tipos 1/2
Virus humano de la leucemia de células T
Virus espumoso humano
Reoviridae
Reovirus 1/2/3
Rotavirus A/B/C
Virus de la fiebre de Colorado transmitida por garrapatas
Filoviridae
Virus ébola
Virus Marburg
Paramyxoviridae
Virus parainfluenza 1-4
Virus de la parotiditis
Virus del sarampión
Virus sincitial respiratorio
Hendravirus
Rhabdoviridae
Virus de la estomatitis vesicular
Virus de la rabia
Virus Mokola
Virus del murciélago europeo
Virus Duvenhage
Orthomyxoviridae
Virus influenza tipos A-C
Bunyaviridae
Virus de la encefalitis de California
Virus La Crosse
Virus Hantaan
Virus Puumala
Virus Sin Nombre
Virus de Seúl
Virus de la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo
Virus Sakhalin
Virus del valle del Rift
Virus de la fiebre transmitida por mosquitos simúlidos
Virus Uukuniemi
Arenaviridae
Virus Lassa
Virus de la coriomeningitis linfocítica
Virus Guanarito
Virus Junin
Virus Machupo
Virus Sabia
Coronaviridae
Coronavirus humano
Picornaviridae
Enterovirus humano tipos A-D (poliovirus, ecovirus, Virus Coxsackie A/B)
Rinovirus tipos A/B/C
Virus de la hepatitis A
Parechovirus
Virus de la fiebre aftosa
Hepeviridae
Virus de la hepatitis E
Caliciviridae
Virus Norwalk
Virus de Sapporo
Astroviridae
Astrovirus humano 1
Togaviridae
Virus del río Ross
Virus Chikungunya
Virus O'nyong-nyong
Virus de la rubeola
Flaviviridae
Virus de la encefalitis transmitida por garrapata
Virus Dengue
Virus de la fiebre amarilla
Virus de la encefalitis japonesa
Virus del valle de Murray
Virus de la encefalitis de san Luis
Virus del Nilo Occidental
Virus de la hepatitis C
Virus de la hepatitis G
Virus de la hepatitis GB
Deltavirus
Virus de la hepatitis delta
Bornaviridae
Bornavirus
Priones
Preferentemente, los compuestos de la presente invención se utilizan para tratar la influenza. En la presente invención, el término "influenza" se refiere a influenza A, B, C, isavirus y togotovirus y también cubre la gripe aviar y la gripe porcina. El sujeto que debe tratarse no se encuentra particularmente limitado y puede ser cualquier
5 vertebrado, tal como aves y mamíferos (incluyendo seres humanos).
Sin deseo de restringirse a ninguna teoría en particular, se cree que los compuestos de la presente invención son capaces de inhibir la actividad de endonucleasa, en particular del virus influenza. Más específicamente, se cree que interfieren directamente con la parte N-terminal de la proteína PA del virus influenza, que incluye actividad de
10 endonucleasa. Sin embargo, la introducción de un compuesto en una célula puede resultar problemático, dependiendo de, por ejemplo, la solubilidad del compuesto o su capacidad de cruzar la membrana celular. La presente invención no sólo demuestra que los compuestos reivindicados presentan actividad inhibidora de polimerasa in vitro sino también actividad antivírica in vivo.
15 Una posible medida de la actividad inhibidora de polimerasa in vitro de los compuestos que presentan la fórmula (A) y/o (C) es el ensayo FRET de actividad de endonucleasa dado a conocer en la presente memoria. Preferentemente, los compuestos muestran un % de reducción de por lo menos aproximadamente 50% a 25 μM en el ensayo FRET. En el presente contexto, el % de reducción es el % de reducción de la velocidad de reacción inicial (v0) del corte del sustrato de las muestras tratadas con compuesto comparado con el de las muestras no tratadas. Preferentemente,
20 los compuestos muestran una IC50 de por lo menos aproximadamente 40 μM, más preferentemente de por lo menos aproximadamente 20 μM, en el ensayo FRET. La concentración inhibidora semimáxima (IC50) es una medida de la eficacia de un compuesto en la inhibición de la función biológica o bioquímica y se ha calculado a partir de las
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Se añadió el compuesto I-5 (6,5 g, 24,07 mmoles), 2-(bromometil)bifenilo (6,5 g, 26,48 mmoles) y carbonato potásico (6,6 g, 48,14 mmoles) a metilsulfinilmetano (60 ml). Dicha mezcla de reacción se agitó durante la noche a t.a. La mezcla se extrajo con AE y agua, se concentró la fase orgánica al vacío, proporcionando el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice con AE, proporcionando el producto I-6 en forma de
5 sólido marrón, 7,4 g, rendimiento: 70,5%.
Síntesis de 2-aminoacetonitrilo (I-7)
El compuesto I-6 (3,1 g, 0,711 mmoles) y m-CPBA (3,0 g, 17,775 mmoles) se añadieron a diclorometano (DCM) (20
10 ml). Dicha mezcla de reacción se agitó durante 5 h a t.a. La mezcla se extrajo con DCM y una solución saturada de NaHCO3. La fase orgánica se concentró al vacío, proporcionando el producto en bruto I-7 en forma de sólido amarillo, 3,2 g, rendimiento: 97%.
Método sintético representativo de 2-aminoacetonitrilo (I4-8)
15 Se añadió el compuesto I-7 (200 mg, 0,427 mmoles), fenilmetanamina (183 mg, 1,709 mmoles) y carbonato potásico (118 mg, 0,854 mmoles) a dimetilsulfóxido (DMSO) (3 ml). Dicha mezcla de reacción se agitó durante la noche a t.a. Dicha mezcla se extrajo con DCM y agua, se concentró la fase orgánica al vacío, proporcionando el producto en bruto I-8 en forma de aceite marrón, 180 mg, rendimiento: 85%.
20 Método sintético representativo de 2-aminoacetonitrilo (I4)
Se disolvió el compuesto I4-8 (62 mg, 0,125 mmoles) en EtOH (6 ml) y después se añadió hidrato de hidróxido de litio (21 mg, 0,501 mmoles). Dicha mezcla de reacción se agitó durante 4 h a t.a. La mezcla se ajustó a pH=5 con
25 HCl, se filtró el precipitado, proporcionando el producto I4 en forma de sólido blanco pálido, 32 mg, rendimiento: 55%.
Ejemplo 1
Ácido 4-(bifenil-2-ilmetil)-7-oxo-2-(fenilsulfonamido)-4,7-dihidrotiazolo[5,4-b]piridín-6-carboxílico (F4) 30
imagen17
Se trató I-7 (I-7') con fenilsulfonamida según el método representativo, obteniendo el compuesto F4 en forma de un sólido blanco pálido.
35 Rendimiento: 5% EM (IEP): 518 (M+H+), 105. RMN-1H (DMSO-d6, 300 Hz): δ 8,46 (br, s, 1H), 7,34-7,73 (m, 14H), 5,35 (s, 2H)
40 Ejemplo 2
Ácido 4-(bifenil-2-ilmetil)-2-(metilamino)-7-oxo-4,7-dihidrotiazolo[5,4-b]piridín-6-carboxílico (I1)
imagen18
45 Se trató I-7 (I-7') con metanamina según el método representativo, obteniendo el compuesto I1 en forma de un sólido blanco pálido. Rendimiento: 5% EM (IEP): 392 (M+H+), 157.
50 RMN-1H (DMSO-d6, 300 Hz):
δ 8,39 (s, 1 H), 8,06-8,07 (br, s, 1 H), 7,23-7,51 (m, 9H), 5,58 (s, 2H), 2,84 (d, J = 4,8 Hz, 3H) Ejemplo 3 Ácido 4-(bifenil-2-ilmetil)-2-(ciclopropilamino)-7-oxo-4,7-dihidrotiazolo[5,4-b]piridín-6-carboxílico (I2)
imagen19
Se trató I-7 (I-7') con aminociclopropano según el método representativo, obteniendo el compuesto I2 en forma de un
10 sólido blanco pálido. Rendimiento: 5% EM (IEP): 418 (M+H)+. RMN-1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,59 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 7,49-7,25 (m, 9H), 5,59 (s, 2H), 2,57 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 0,72 (m, 2H), 0,47 (m, 2H).
15 Ejemplo 4
Ácido 4-(bifenil-2-ilmetil)-2-(ciclopentilamino)-7-oxo-4,7-dihidrotiazolo[5,4-b]piridín-6-carboxílico (I3)
imagen20
Se trató I-7 (I-7') con aminociclopentano según el método representativo, obteniendo el compuesto I3 en forma de un sólido amarillo. Rendimiento: 5%
25 EM (IEP): 446 (M+H+), 407. RMN-1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,42 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,48-7,24 (m, 10H), 5,57 (s, 2H), 4,03 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,89-1,85 (m, 2H), 1,63-1,41 (m, 7H)
30 Ejemplo 5
Ácido 2-(bencilamino)-4-(bifenil-2-ilmetil)-7-oxo-4,7-dihidrotiazolo[5,4-b]piridín-6-carboxílico (I4)
imagen21
35 Se trató I-7 (I-7') con bencilamina según el método representativo, obteniendo el compuesto I4 en forma de un sólido blanco pálido. Rendimiento: 5% EM (IEP): 468 (M+H)+.
40 RMN-1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,60 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 7,48-7,25 (m, 14H), 5,57 (s, 2H), 4,49 (d, J = 4,5 Hz, 2H) 21
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imagen24
imagen25
EM (IEP): 481 (M+H)+. RMN-1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10,15 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,37(s, 1H), 7,68-7,72 (m, 1 H), 7,28-7,48 (m, 13H), 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 5,42 (s, 2H), 4,45 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,82 (d, J = 4,2 Hz, 3H)
Ejemplo 18
Ácido 4-(bifenil-2-ilmetil)-N-metil-7-oxo-2-(pirrolidín-1-il)-4,7-dihidrotiazolo[5,4-b]piridín-6-carboxamida (I18)
imagen26
10
El precursor etil-éster de I5 se trató con metanamina según el método representativo, obteniendo el compuesto I18 en forma de un sólido blanco pálido. Rendimiento: 5%
15 EM (IEP): 445 (M+H+), 157. RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 0,28 (s, 1 H), 8,32 (s, 1H), 7,22-7,46 (m, 8H), 7,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,67 (s, 4H), 2,97 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,02 (s, 4H)
20 Ejemplo 19
N-Bencil-2-(bencilamino)-4-(bifenil-2-ilmetil)-7-oxo-4,7-dihidrotiazolo[5,4-b]piridín-6-carboxamida (I19)
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25 Se trató 14 con bencilamina según el método representativo, obteniendo el compuesto I19 en forma de un sólido marrón. Rendimiento: 2% EM (IEP): 557 (M+H)+, 105.
30 RMN-1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10,75 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,39 (s, 1 H), 7,25-7,46 (m, 18H), 7,14 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,52 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 5,7 Hz, 2H)
Ejemplo 20 35 Ácido 4-(bifenil-2-ilmetil)-7-oxo-2-(fenilmetilsulfonamido)-4,7-dihidrotiazolo[5,4-b]piridín-6-carboxílico (I20)
imagen28
Se trató I-7 (I-7') con bencilsulfonamida según el método representativo, obteniendo el compuesto I20 en forma de un sólido blanco pálido. Rendimiento: 5%
5 EM (IEP): 532 (M+H)+. RMN-1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,51 (s, 1H), 7,20-7,54 (m, 14H), 5,53 (s, 2H), 4,36 (s, 2H)
Ejemplo 21 10 Ácido 4-(bifenil-2-ilmetil)-2-(3-fluorofenilsulfonamido)-7-oxo-4,7-dihidrotiazolo[5,4-b]piridín-6-carboxílico (I21)
imagen29
15 Se trató I-7 (I-7') con 3-fluorobencilsulfonamida según el método representativo, obteniendo el compuesto I21 en forma de un sólido blanco pálido. Rendimiento: 5% EM (IEP): 286 (M+H)+, 157, 105.RMN-1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,53 (s, 1H), 7,24-7,57 (m, 13H), 5,63 (s, 2H)
20 Ejemplo 22
Ácido 4-(bifenil-2-ilmetil)-2-(metilsulfonamido)-7-oxo-4,7-dihidrotiazolo[5,4-b]piridín-6-carboxílico (I22)
imagen30
Se trató I-7 (I-7') con metilsulfonamida según el método representativo, obteniendo el compuesto I22 en forma de un sólido blanco pálido. Rendimiento: 5%
30 EM (IEP): 456 (M+H)+. RMN-1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ 8,55 (s, 1H), 7,26-7,50 (m, 9H), 5,60 (s, 2H), 2,96 (s, 3H)
Ejemplo 23 35 Ácido 4-(bifenil-2-ilmetil)-2-(2-clorobencilamino)-7-oxo-4,7-dihidrotiazolo[5,4-b]piridín-6-carboxílico (I1A)
imagen31
Se trató I-7 (I-7') con 2-clorobencilamina según el método representativo, obteniendo el compuesto I1A en forma de
5 un sólido blanco pálido. Rendimiento: 4 % EM (IEP): 502 (M+H)+. RMN-1H (DMSO-d6, 300 Hz): δ 8,62 (br, s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,24-7,49 (m, 13H), 5,59 (s, 2H), 4,57 (d, J = 3,9 Hz, 2H)
10 Ejemplo 24
Etil-4-(bifenil-2-ilmetil)-2-(2-clorobencilamino)-7-oxo-4,7-dihidrotiazolo[5,4-b]piridín-6-carboxilato (I1A-h)
imagen32
Se trató I-7 (I-7') con 2-clorobencilamina según el método representativo, obteniendo el compuesto I1A-H en forma de un sólido blanco pálido. Rendimiento: 4 %
20 EM (IEP): 531 (M+H)+, 169.RMN-1H (DMSO-d6, 400 Hz): δ 8,31 (br, s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,20-7,46 (m, 13H), 5,36 (s, 2H), 4,51 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 4,16 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
Ejemplo 25 25 Ácido 4-(bifenil-2-ilmetil)-2-(3-clorobencilamino)-7-oxo-4,7-dihidrotiazolo[5,4-b]piridín-6-carboxílico (I2A)
imagen33
30 Se trató I-7 (I-7') con 3-clorobencilamina según el método representativo, obteniendo el compuesto I2A en forma de un sólido blanco pálido. Rendimiento: 3% EM (IEP): 502 (M+H)+, 405.RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,64 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,50-7,23 (m, 13H), 5,59 (s, 2H), 4,51 (d, J = 9,2 Hz, 2H).
35 Ejemplo 26
4-(Bifenil-2-ilmetil)-2-(3-clorobencilamino)-7-oxo-4,7-dihidrotiazolo[5,4-b]piridín-6-carboxilato de etilo (I2A-h)
imagen34
Se trató I-7 (I-7') con 3-clorobencilamina según el método representativo, obteniendo el compuesto I2A-h en forma de
5 un sólido blanco pálido. Rendimiento: 4% EM (IEP): 530 (M+H)+.RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,39 (s, 1H), 8,10 (s, 1 H), 7,48-7,21 (m, 13H), 5,39 (s, 2H), 4,47 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,19 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 2H)
10 Ejemplo 27
Ácido 4-(bifenil-2-ilmetil)-2-(4-clorobencilamino)-7-oxo-4,7-dihidrotiazolo[5,4-b]piridín-6-carboxílico (I3A)
imagen35
Se trató I-7 (I-7') con 4-clorobencilamina según el método representativo, obteniendo el compuesto I3A en forma de un sólido blanco pálido. Rendimiento: 3%
20 EM (IEP): 502 (M+H)+. RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,63 (s, 1H), 8,44 (s, 1 H), 7,48-7,23 (m, 13H), 5,58 (s, 2H), 4,48 (d, J = 5,2 Hz, 2H)
Ejemplo 28
25 4-(Bifenil-2-ilmetil)-2-(4-clorobencilamino)-7-oxo-4,7-dihidrotiazolo[5,4-b]piridín-6-carboxilato de etilo (I3A-h)
imagen36
Se trató I-7 (I-7') con 4-clorobencilamina según el método representativo, obteniendo el compuesto I3A-h en forma de
30 un sólido amarillo. Rendimiento: 3%, EM (IEP): 531 (M+H)+. RMN-1H (d6-DMSO, 400 MHz), 58,31 (s, 1H), 8,06 (s, 1 H), 7,48-7,16 (m, 13H), 5,35 (s, 2H), 4,43 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,16 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 6,8 Hz, 3H)
35 Ejemplo 29
Ácido 4-(bifenil-2-ilmetil)-2-(metoxibencilamino)-7-oxo-4,7-dihidrotiazolo[5,4-b]piridín-6-carboxílico (I4A)
imagen37
Se trató I-7 (I-7') con 4-metoxibencilamina según el método representativo, obteniendo el compuesto I4A en forma de un sólido blanco pálido.
5 Rendimiento: 11% EM (IEP): 498 (M+H+), 405. RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 16,38 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 7,42-7,23 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,57 (s, 2H), 4,40 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H)
10 Ejemplo 30
4-(Bifenil-2-ilmetil)-2-(4-metoxibencilamino)-7-oxo-4,7-dihidrotiazolo[5,4-b]piridín-6-carboxilato de etilo (I4A-h)
imagen38
Se trató I-7 (I-7') con 4-metoxibencilamina según el método representativo, obteniendo el compuesto I4A-h en forma de un sólido blanco pálido. Rendimiento: 5%
20 EM (IEP): 526 (M+H)+, 405.RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,26 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,47-7,18 (m, 11H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,37 (s, 2H), 4,35 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 4,17 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 6,8 Hz, 3H)
Ejemplo 31 25 Ácido 4-benzhidril-2-(4-metoxibencilamino)-7-oxo-4,7-dihidrotiazolo[5,4-b]piridín-6-carboxílico (I4D)
imagen39
30 Se trató el análogo de I-7 (I-7') con sustitución difenilmetilo con 4-metoxibencilamina según el método representativo, obteniendo el compuesto I4D en forma de un sólido blanco pálido. Rendimiento: 5% EM (IEP): 498 (M+H)+.RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,63 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,47-7,49 (m, 6H), 7,25-7,29 (m, 6H), 7,11 (s, 1 H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,45 (d, J =
35 5,2 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H)
Ejemplo 32
Ácido 4-(bifenil-2-ilmetil)-2-(2,6-diclorobencilamino)-7-oxo-4,7-dihidrotiazolo[5,4-b]piridín-6-carboxílico (I5A)
imagen40
5 Se trató I-7 (I-7') con 2,5-diclorobencilamina según el método representativo, obteniendo el compuesto I5A en forma de un sólido rosa. Rendimiento: 2% EM (IEP): 536 (M+H)+, 405.RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz):
10 δ 8,48 (s, 1H), 8,34 (s, 1 H), 7,21-7,53 (m, 12H), 5,58 (s, 2H), 4,70 (d, J = 4,0 Hz, 2H)
Ejemplo 33
4-(Bifenil-2-ilmetil)-2-(2,6-diclorobencilamino)-7-oxo-4,7-dihidrotiazolo[5,4-b]piridín-6-carboxilato de etilo (I5A-h) 15
imagen41
Se trató I-7 (I-7') con 2,5-diclorobencilamina según el método representativo, obteniendo el compuesto I5A-h en forma de un sólido amarillo.
20 Rendimiento: 2% EM (IEP): 564 (M+H)+.RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,15 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,21-7,53 (m, 12H), 5,40 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,20 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 6,8Hz, 3H)
25 Ejemplo 34
4-(Bifenil-2-ilmetil)-2-(4-carbamoilbencilamino)-7-oxo-4,7-dihidrotiazolo[5,4-b]piridín-6-carboxamida (I6A-h')
imagen42
30 Se trató I-7 (I-7') con 4-(aminometil)benzoato según el método representativo y después amonio, obteniendo el compuesto I6A-h' en forma de un sólido blanco pálido. Rendimiento: 1% EM (IEP): 510 (M+H)+.RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz):
35 δ 12,99 (s, 1 H), 9,59 (s, 1 H), 8,39-8,44 (m, 2H), 7,83-7,88 (m, 2H), 7,48-7,56 (m, 12H), 7,12 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,42 (s, 2H), 4,54 (s, 2H)
Ejemplo 35 Ácido 4-(bifenil-2-ilmetil)-7-oxo-2-(1-feniletilamino)-4,7-dihidrotiazolo[5,4-b]piridín-6-carboxílico (I7A)
imagen43
Se trató I-7 (I-7') con 1-feniletanamina según el método representativo, obteniendo el compuesto I7A en forma de un sólido blanco pálido.
10 Rendimiento: 3%, EM (IEP): 482 (M+H)+. RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,68 (d, J = 7,2Hz, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 7,23-7,50 (m, 14H), 5,56 (s, 2H), 4,89-4,92 (m, 1H), 1,41 (d, J = 6,8Hz, 3H)
Ejemplo 36 15 4-(Bifenil-2-ilmetil)-7-oxo-2-(1-feniletilamino)-4,7-dihidrotiazolo[5,4-b]piridín-6-carboxilato de etilo (I7A-h)
imagen44
20 Se trató I-7 (I-7') con 1-feniletanamina según el método representativo, obteniendo el compuesto I7A-h en forma de un sólido rosa. Rendimiento: 1%, EM (IEP): 510 (M+H)+. RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,38 (d, J = 6,8Hz, 1 H), 8,07 (s, 1H), 7,16-7,46 (m, 14H), 5,38 (s, 2H), 4,83-4,84 (m, 1H), 4,12-4,17 (m, 2H), 1,39
25 (d, J = 6,0Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
Ejemplo 37
Ácido 4-(bifenil-2-ilmetil)-2-(4-cloro-2-fluorofenilsulfonamido)-7-oxo-4,7-dihidrotiazolo[5,4-b]piridín-6-carboxílico (I9A) 30
imagen45
Se trató I-7 (I-7') con 2-fluoro-4-clorofenilsulfonamida según el método representativo, obteniendo el compuesto I9A en forma de un sólido blanco pálido.
35 Rendimiento: 2% EM (IEP): 571 (M+H)+. RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz):
δ 8,57 (s, 1H), 7,69-7,77 (m, 2H), 7,25-7,55 (m, 10H), 5,65 (s, 2H) Ejemplo 38 4-(Bifenil-2-ilmetil)-2-(4-cloro-2-fluorofenilsulfonamido)-7-oxo-4,7-dihidrotiazolo[5,4-b]piridín-6-carboxilato de etilo (I9A
h)
imagen46
10 Se trató I-7 (I-7') con 2-fluoro-4-clorofenilsulfonamida según el método representativo, obteniendo el compuesto I9A-h en forma de un sólido blanco pálido. Rendimiento: 7% EM (IEP): 599 (M+H)+. RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz):
15 δ 8,21 (s, 1 H), 7,68-7,77 (m, 2H), 7,26-7,54 (m, 10H), 5,48 (s, 2H), 4,20 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
Ejemplo 39
Ácido 4-benzhidril-2-(4-cloro-2-fluorofenilsulfonamido)-7-oxo-4,7-dihidrotiazolo[5,4-b]piridín-6-carboxílico (I9D) 20
imagen47
Se trató el análogo de I-7 (I-7') con sustitución difenilmetilo con 2-fluoro-4-clorofenilsulfonamida según el método representativo, obteniendo el compuesto I9D en forma de un sólido blanco pálido.
25 Rendimiento: 1% EM (IEP): 570 (M+H)+. RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,14 (s, 1H), 7,67-7,74 (m, 2H), 7,40-7,50 (m, 7H), 7,27-7,30 (m, 5H)
30 Ejemplo 40
4-Benzhidril-2-(4-cloro-2-fluorofenilsulfonamido)-7-oxo-4,7-dihidrotiazolo[5,4-b]piridín-6-carboxilato de etilo (I9D-h)
imagen48
35 Se trató el análogo de I-7 (I-7') con sustitución difenilmetilo con 2-fluoro-4-clorofenilsulfonamida según el método representativo, obteniendo el compuesto I9D-h en forma de un sólido amarillo. Rendimiento: 5% EM (IEP): 598 (M+H)+.
40 RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz):
δ 8,01 (s, 1 H), 7,68-7,73 (m, 2H), 7,40-7,49 (m, 7H), 7,29 (s, 4H), 7,12 (s, 1H), 4,10 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 6,8 Hz, 3H) Ejemplo 41 Ácido 4-(bifenil-2-ilmetil)-2-(4-cianofenilsulfonamido)-7-oxo-4,7-dihidrotiazolo[5,4-b]piridín-6-carboxílico (I10A)
imagen49
10 Se trató I-7 (I-7') con 4-cianofenilsulfonamida según el método representativo, obteniendo el compuesto I10A en forma de un sólido blanco pálido. Rendimiento: 9% EM (IEP): 543 (M+H)+. RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz):
15 δ 8,54 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,57 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,46-7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,32-7,41 (m, 5H), 7,24 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 5,64 (s, 2H),
Ejemplo 42
20 4-(Bifenil-2-ilmetil)-2-(4-cianofenilsulfonamido)-7-oxo-4,7-dihidrotiazolo[5,4-b]piridín-6-carboxilato de etilo (I10A-h)
imagen50
Se trató I-7 (I-7') con 4-cianofenilsulfonamida según el método representativo, obteniendo el compuesto I10A-h en
25 forma de un sólido blanco pálido. Rendimiento: 2% EM (IEP): 571 (M+H)+. RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,20 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 7,6Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,26-7,55 (m, 9H), 5,49 (s, 2H), 4,18 (q, J = 7,2 Hz,
30 2H), 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
Ejemplo 43
4-(Bifenil-2-ilmetil)-2-(4-(etoxicarbonil)fenilsulfonamido)-7-oxo-4,7-dihidrotiazolo[5,4-b]piridín-6-carboxilato de etilo 35 (I10A-h')
imagen51
Se trató I-7 (I-7') con 4-sulfamoilbenzoato según el método representativo, obteniendo el compuesto I10A-h' en forma de un sólido blanco pálido.
5 Rendimiento: 2% EM (IEP): 618 (M+H)+. RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,19 (s, 1 H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,53-7,27 (m, 9H), 5,47 (s, 2H), 4,34 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,18 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 4,20 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
10 Ejemplo 44
Ácido 4-(bifenil-2-ilmetil)-2-(4-metoxifenilsulfonamido)-7-oxo-4,7-dihidrotiazolo[5,4-b]piridín-6-carboxílico (I11A)
imagen52
Se trató I-7 (I-7') con 4-metoxifenilsulfonamida según el método representativo, obteniendo el compuesto I11A en forma de un sólido blanco pálido. Rendimiento: 7%
20 EM (IEP): 548 (M+H)+. RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,56 (s, 1 H), 7,59-7,65 (m, 3H), 7,55 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,29-7,49 (m, 4H), 7,20 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,63 (s, 2H), 3,83 (s, 3H)
25 Ejemplo 45
4-(Bifenil-2-ilmetil)-2-(4-metoxifenilsulfonamido)-7-oxo-4,7-dihidrotiazolo[5,4-b]piridín-6-carboxilato de etilo (I11A-h)
imagen53
30 Se trató I-7 (I-7') con 4-metoxifenilsulfonamida según el método representativo, obteniendo el compuesto I11A-h en forma de un sólido blanco pálido. Rendimiento: 3% EM (IEP): 576 (M+H+), 169.
35 RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,19 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,48 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,33-7,43 (m, 5H), 7,27 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,48 (s, 2H), 4,18 (q, J = 7,2 Hz, 2H), δ 3,82 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
Ejemplo 46 Ácido 4-benzhidril-2-(4-metoxifenilsulfonamido)-7-oxo-4,7-dihidrotiazolo[5,4-b]piridín-6-carboxílico (I11D)
imagen54
Se trató el análogo de I-7 (I-7') con sustitución difenilmetilo con 4-metoxifenilsulfonamida según el método representativo, obteniendo el compuesto I11D en forma de un sólido blanco pálido.
10 Rendimiento: 1% EM (IEP): 548 (M+H+), 169. RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,12 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (br, s, 6H), 7,32 (br, s, 4H), 7,26 (s, 1 H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H)
15 Ejemplo 47
4-Benzhidril-2-(4-metoxifenilsulfonamido)-7-oxo-4,7-dihidrotiazolo[5,4-b]piridín-6-carboxilato de etilo (I11D-h)
imagen55
Se trató el análogo de I-7 (I-7') con sustitución difenilmetilo con 4-metoxifenilsulfonamida según el método representativo, obteniendo el compuesto I11D-h en forma de un sólido blanco pálido. Rendimiento: 2%
25 EM (IEP): 576 (M+H+), 169. RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,98 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,51 (br, s, 6H), 7,30 (br, s, 4H), 7,11 (s, 1 H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,10 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
30 Ejemplo 48
Ácido 4-(bifenil-2-ilmetil)-2-((4-clorofenil)metilsulfonamido)-7-oxo-4,7-dihidrotiazolo[5,4-b]piridín-6-carboxílico (I12A)
imagen56
Se trató I-7 (I-7') con 4-clorofenilsulfonamida según el método representativo, obteniendo el compuesto I12A en forma de un sólido blanco pálido. Rendimiento: 1% EM (IEP): 566 (M+H+), 157.
RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,51 (s, 1 H), 7,19-7,54 (m, 13H), 5,57 (s, 2H), 4,39 (s, 2H)
Ejemplo 49
4-(Bifenil-2-ilmetil)-2-(4-(clorofenil)metilsulfonamido)-7-oxo-4,7-dihidrotiazolo[5,4-b]piridín-6-carboxilato de etilo (I12Ah)
imagen57
10 Se trató I-7 (I-7') con 4-clorofenilsulfonamida según el método representativo, obteniendo el compuesto I12A-h en forma de un sólido blanco pálido. Rendimiento: 2% EM (IEP): 594 (M+H)+.
15 RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8,24 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,25-7,50 (m, 13H), 5,36 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,21 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
Ejemplo 50
20 4-(Bifenil-2-ilmetil)-2-((2,4-diclorofenil)metilsulfonamido)-7-oxo-4,7-dihidrotiazolo[5,4-b]piridín-6-carboxilato de etilo (I13A-h)
imagen58
25 Se trató I-7 (I-7') con 2,4-diclorofenilsulfonamida según el método representativo, obteniendo el compuesto I13A-h en forma de un sólido blanco pálido. Rendimiento: 1% EM (IEP): 628 (M+H)+, 169.RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz):
30 δ 8,16 (s, 1H), 7,23-7,57 (m, 12H), 5,41(s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,19 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
Ejemplo 51
7-(Benzhidriloxi)-2-(metiltio)tiazolo[5,4-b]piridín-6-carboxilato de etilo (Id-f') 35
imagen59
imagen60
imagen61
Estructura
FRET ECP Estructura FRET ECP
imagen62
IC50 = 3,2 µM IC50 = 19 µM imagen63 inactivo Reducción de 70% a 50 µM
imagen64
inactivo Reducci ón de 68% a 50 µM imagen65 IC50 = 2,8 µM inactivo
imagen66
IC50 = 5,5 µM inactivo; tóxico a 50µM imagen67 IC50 = 2,5 µM IC50 = 31 µM
imagen68
inactivo Reducci ón de 83% a 50 µM imagen69 IC50 = 14 µM inactivo
imagen70
IC50 = 9 µM inactivo imagen71 IC50 = 0,78 µM inactivo
imagen72
inactivo 41% a 50 µM imagen73 IC50 = 7,3 µM n.d.
Estructura
FRET ECP Estructura FRET ECP
imagen74
IC50 = 6,7 µM IC50 = 19 µM imagen75 IC50 = 8,1 µM inactivo
imagen76
IC50 = 2,3 µM IC50 = 9,3 µM imagen75 IC50 = 2,9 µM IC50 = 11 µM
imagen77
IC50 = 5,2 µM IC50 = 12 µM imagen78 IC50 = 5,8 µM IC50 = 24 µM
imagen79
IC50 = 2,2 µM IC50 = 18 µM imagen80 IC50 = 0,16 µM IC50 = 33 µM
imagen81
IC50 = 2,7 µM IC50 = 15 µM imagen82 inactivo IC50 = 39 µM
imagen83
IC50 = 5,7 µM IC50 = 11 µM imagen84 6,2% a 1 µM IC50 = 23 µM
IC50 = 6,3 µM
n.d. 8,1% a 1 µM n.d.
Estructura
FRET ECP Estructura FRET ECP
imagen85
imagen86
imagen87
21,5% a 10 µM n.d. imagen88 5,6% a 1 µM n.d.
imagen89
2% a 1 µM IC50 = 26 µM imagen90 7,8% a 1 µM IC50 = 31 µM
imagen91
25% a 1 µM IC50 = 36 µM imagen92 n.d. IC50 = 27 µM
imagen93
n.d. IC50 = 45 µM imagen94 IC50 = 0,78 µM IC50 = 47 µM
imagen95
IC50 = 3,8 µM IC50 = 22 µM imagen96 IC50 = 0,87 µM IC50 = 18 µM
imagen97
n.d. IC50 = 32 µM imagen98 n.d. n.d.
n.d.
n.d. n.d. IC50 = 14 µM
Estructura
FRET ECP Estructura FRET ECP
imagen99
imagen100
imagen101
n.d. n.d. imagen102 n.d. 63% a 50 µM
imagen103
n.d. 67% a 50 µM imagen104 64% a 10 µM inactivo
imagen105
IC50 = 7 µM IC50 = 20 µM imagen106 IC50 = 2,5 µM IC50 = 14 µM
imagen107
IC50 = 7,2 µM IC50 = 8,9 µM imagen108 IC50 = 4,7 µM inactivo
imagen109
IC50 = 2,1 µM n.d. imagen110 IC50 = 0,94 µM inactivo
imagen111
imagen112
imagen113
Etil-éster de ácido 2-bencilamino-7-oxo-4,7-dihidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidín-6-carboxílico
imagen114
5 Se obtuvo el compuesto esperado según el procedimiento general A utilizando bencilamina. El compuesto esperado se aisló en forma de polvos blancos. EM: 314.1 Pf: 275°C a 278°C
10 Ejemplo 59
Etil-éster de ácido 2-(4-bromobencilamino)-7-oxo-4,7-dihidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidín-6-carboxílico
imagen115
15 Se obtuvo el compuesto esperado según el procedimiento general A utilizando 4-bromo-bencilamina. El compuesto esperado se aisló en forma de polvos blancos. EM: 392.2 Pf: 286Ԩ. -287Ԩ
20 Ejemplo 60
Etil-éster de ácido 2-[(naftalén-1-ilmetil)-amino]-7-oxo-4,7-dihidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidín-6-carboxílico
imagen116
Se obtuvo el compuesto esperado según el procedimiento general A utilizando C-(2,3-dihidro-naftalén-1-il)metilamina. El compuesto esperado se aisló en forma de polvos blancos. EM: 364.2
30 Pf: 273°C a 275°C
Ejemplo 61
Etil-éster de ácido 2-(4-isopropoxi-fenilamino)-7-oxo-4,7-dihidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidín-6-carboxílico 35
imagen117
Se obtuvo el compuesto esperado según el procedimiento general A utilizando 4-isopropoxi-fenilamina. El compuesto esperado se aisló en forma de polvos amarillo pálido. 40 EM: 358,2 Pf: descomposición a una temperatura de entre 325ºC y 330ºC.
Ejemplo 62
45 Etil-éster de ácido 2-(4-acetilamino-fenilamino)-7-oxo-4,7-dihidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidín-6-carboxílico
imagen118
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imagen122
A una solución de etil-éster de ácido 7-oxo-4,7-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirimidín-6-carboxílico (0,81 mmoles, 1 eq.) en dimetilformamida (5 ml) se añadió carbonato de potasio (560 mg, 4 mmoles, 5 eq.) y el bromuro apropiado (3,2
5 mmoles, 4 eq.). La mezcla se calentó a 50ºC durante 4 h. Tras enfriar, la mezcla se vertió en solución hipersalina (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x20 ml). Se secaron las capas orgánicas sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía flash utilizando diclorometano y metanol (100/0 a 95/5), proporcionando el compuesto esperado (rendimiento de 13% a 97%).
10 Ejemplo 74
Etil-éster de ácido 4-bencil-2-ciclopropil-7-oxo-4,7-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirimidín-6-carboxílico
imagen123
15 Se obtuvo el compuesto esperado según el procedimiento general D utilizando el intermediario clave II y bromuro de bencilo. El compuesto esperado se aisló en forma de polvos blancos. EM: 338.2 Pf: 160Ԩ a 165Ԩ
20 Ejemplo 75
Etil-éster de ácido 2-ciclopropil-7-oxo-4-fenetil-4,7-dihidro-pirazolo-[1,5-a]pirimidín-6-carboxílico
imagen124
Se obtuvo el compuesto esperado según el procedimiento general D utilizando el intermediario clave II y bromuro de fenetilo. El compuesto esperado se aisló en forma de polvos blancos. EM: 352.2
30 Pf: 155Ԩ a 160Ԩ
Ejemplo 76
Etil-éster de ácido 2-ciclopropil-4-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-7-oxo-4,7-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirimidín-6-carboxílico 35
imagen125
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imagen130
Se obtuvo el compuesto esperado según el procedimiento general E utilizando 5-trifluorometil--2H-pirazol-3-ilamina.
5 El compuesto esperado se aisló en forma de polvos blancos. EM: 290,0 Pf: 290Ԩ a 293Ԩ
Ejemplo 90 10 Etil-éster de ácido (2-ciclopropil-7-oxo-4,7-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirimidín-6-il)-acético
imagen131
15 Se obtuvo el compuesto esperado según el procedimiento general E utilizando 5-ciclopropil-2H-pirazol-3-ilamina. El compuesto esperado se aisló en forma de polvos blancos. EM: 262,1 Pf: 280Ԩ a 283Ԩ
20 Ejemplo 91
Etil-éster de ácido (2-ciclopropil-4-metil-7-oxo-4,7-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirimidín-6-il)-acético
imagen132
25 A una suspensión de etil-éster de ácido (2-ciclopropil-7-oxo-4,7-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirimidín-6-il)-acético (80 mg, 0,3 mmoles, 1 eq.) indicada en el Ejemplo 90 en tetrahidrofurano (2 ml) se añadió hidruro sódico (16 mg, 3,9 mmoles, 1,3 eq.). La mezcla se agitó durante 30 min. a temperatura ambiente y se añadió yoduro de metilo (30 μl, 0,5 mmoles, 1,3 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. A continuación, la mezcla se diluyó
30 con acetato de etilo (5 ml) y se añadió agua. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (2x10 ml) y se secaron las fases acuosas sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía flash utilizando ciclohexano y acetato de etilo (100/0 a 0/100), proporcionando el compuesto esperado en forma de polvos blancos (16 mg, rendimiento: 59%). EM: 276.1
35 Pf: 147Ԩ a 150Ԩ
Ejemplo 92
Etil-éster de ácido (3-bromo-2-metil-7-oxo-4,7-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirimidín-6-il)-acético 40
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Ácido 2-ciclopropil-7-oxo-4-fenetil-4,7-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirimidín-6-carboxílico
imagen138
5 Se obtuvo el compuesto esperado según el procedimiento general G utilizando etil-éster de ácido 2-ciclopropil-7-oxo4-fenetil-4,7-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirimidín-6-carboxílico tal como se indica en el Ejemplo 75. Se aisló el compuesto esperado en forma de polvos de color beige. EM: 324.1
10 Pf: 185Ԩ a 190Ԩ
Ejemplo 104
Ácido 2-ciclopropil-4-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-7-oxo-4,7-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirimidín-6-carboxílico 15
imagen139
Se obtuvo el compuesto esperado según el procedimiento general G utilizando etil-éster de ácido 2-ciclopropil-4-[2(4-hidroxifenil)-etil]-7-oxo-4,7-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirimidín-6-carboxílico tal como se indica en el Ejemplo 76. Se
20 aisló el compuesto esperado en forma de polvos blancos. EM: 340.1 Pf: 265Ԩ a 270Ԩ
Ejemplo 105 25 Ácido 4-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-2-ciclopropil-7-oxo-4,7-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirimidín-6-carboxílico
imagen140
30 Se obtuvo el compuesto esperado según el procedimiento general G utilizando etil-éster de ácido 4-[2-(4-clorofenil)etil]-2-ciclopropil-7-oxo-4,7-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirimidín-6-carboxílico tal como se indica en el Ejemplo 77. Se aisló el compuesto esperado en forma de polvos blancos. EM: 358.1
imagen141
Se obtuvo el compuesto esperado según el procedimiento general G utilizando etil-éster de ácido 4-[2-(3-clorofenil)etil]-2-ciclopropil-7-oxo-4,7-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirimidín-6-carboxílico tal como se indica en el Ejemplo 79. Se aisló el compuesto esperado en forma de polvos blancos.
5 EM: 358.1 Pf: 230Ԩ a 235Ԩ
Ejemplo 109
10 Ácido 2-ciclopropil-4-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-7-oxo-4,7-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirimidín-6-carboxílico
imagen142
Se obtuvo el compuesto esperado según el procedimiento general G utilizando etil-éster de ácido 2-ciclopropil-4-[2
15 (3-fluorofenil)-etil]-7-oxo-4,7-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirimidín-6-carboxílico tal como se indica en el Ejemplo 80. Se aisló el compuesto esperado en forma de polvos blancos. EM: 342.1 Pf: 220Ԩ a 225Ԩ
20 Ejemplo 110
Ácido 2-ciclopropil-7-oxo-4-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-4,7-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirimidín-6-carboxílico
imagen143
25 Se obtuvo el compuesto esperado según el procedimiento general G utilizando etil-éster de ácido 2-ciclopropil-7-oxo4-[2-(3-trifluorometil-fenil)-etil]-4,7-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirimidín-6-carboxílico tal como se indica en el Ejemplo 81. Se aisló el compuesto esperado en forma de polvos blancos. EM: 392.2
30 Pf: 200Ԩ a 205Ԩ
Ejemplo 111
Ácido 2-ciclopropil-7-oxo-4-(3-fenil-propil)-4,7-dihidro-pirazolo-[1,5-a]pirimidín-6-carboxílico
imagen144
imagen145
imagen146
Se obtuvo el compuesto esperado según el procedimiento general G utilizando etil-éster de ácido (2-fenil-7-oxo-4,7
5 dihidro-pirazolo[1,5-a]pirimidín-6-il)-acético tal como se indica en el Ejemplo 88. Se aisló el compuesto esperado en forma de polvos de color beige. EM: 270.1 Pf: descomposición a una temperatura de entre 285ºC a 290ºC.
10 Ejemplo 118
Ácido [2-(4-etoxi-fenil)-7-oxo-4,7-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirimidín-6-il]-acético
imagen147
15 Se obtuvo el compuesto esperado según el procedimiento general G utilizando etil-éster de ácido [2-(4-etoxi-fenil)-7oxo-4,7-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirimidín-6-il]-acético. Se obtuvo el material de partida según el procedimiento general E utilizando 5-(4-etoxi-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina.El compuesto esperado se aisló en forma de polvos blancos. EM:
314.1 20 Pf: descomposición a una temperatura de entre 295ºC y 300ºC.
Ejemplo 119
Ácido (7-oxo-2-trifluorometil-4,7-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirimidín-6-il)-acético 25
imagen148
Se obtuvo el compuesto esperado según el procedimiento general G utilizando etil-éster de ácido (7-oxo-2trifluorometil-4,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidín-6-il)-acético tal como se indica en el Ejemplo 89. Se aisló el
30 compuesto esperado en forma de polvos de color salmón pálido. EM: 262,0 Pf: 320Ԩ a 324Ԩ
Ejemplo 120 35 Ácido (2-ciclopropil-7-oxo-4,7-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirimidín-6-il)-acético
imagen149
40 Se obtuvo el compuesto esperado según el procedimiento general G utilizando etil-éster de ácido (2-ciclopropil-7oxo-4,7-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirimidín-6-il)-acético tal como se indica en el Ejemplo 90. Se aisló el compuesto esperado en forma de polvos blancos. EM: 234.1 Pf > 300Ԩ
imagen150
A una mezcla de VI (500 mg, 2,2 mmoles) en N-metilpirrolidona (20 ml), se añadió K2CO3 (619 mg, 4,5 mmoles) y RBr (3,4 mmoles). La solución se agitó a 50ºC durante la noche. La solución se enfrió, se filtró y se concentró. El sólido se lavó con MeOH (20 ml) y se secó, proporcionando el intermediario clave VII en forma de un sólido blanco.
5 Se agitó una mezcla de VII y NaOH (2,0 eq. (mmoles)) en CH3OH/THF/H2O (5/5/1) a t.a. durante 2 h. Se eliminó el solvente al vacío. El residuo se disolvió en agua (20 ml), se ajustó el valor del pH a 6, después se filtró y se secó, proporcionando los compuestos deseados en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 123
10 Ácido 2-amino-4-bencil-7-oxo-4,7-dihidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidín-6-carboxílico
imagen151
15 Se trató VI con bromuro de bencilo según el procedimiento general H, obteniendo el compuesto 66 en forma de un sólido blanco. Rendimiento: 10% EM (IEP): 286 (M+H)+. RMN-1H (DMSO-d6, 300 MHz):
20 δ 12,87 (br, s, 1H), 8,86 (s, 1H),7,34-7,41 (m, 5H), 6,42 (s, 2H), 5,43 (s, 2H)
Ejemplo 124
Ácido 2-amino-7-oxo-4-fenetil-4,7-dihidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidín-6-carboxílico 25
imagen152
Se trató VI con bromuro de fenetilo según el procedimiento general H, obteniendo el compuesto 67 en forma de un sólido blanco.
30 Rendimiento: 11% EM (IEP): 300 (M+H)+.RMN-1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12,84 (s, 1 H), 8,69 (s, 1H), 7-30-7,40 (m, 5H), 6,54 (s, 2H), 4,49 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,19 (t, J = 7,2 Hz, 2H) RMN 13C (d6-DMSO, 300 MHz):
35 Ejemplo 125
Ácido 2-amino-4-(ciclohexilmetil)-7-oxo-4,7-dihidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidín-6-carboxílico
imagen153
Se trató VI con (bromometil)ciclohexano según el procedimiento general H, obteniendo el compuesto 68 en forma de un sólido blanco. Rendimiento: 10%
EM (IEP): 292 (M+H)+.RMN-1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12,86 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 6,44 (s, 2H), 4,05 (d, J = 7,2 Hz,2H), 1,89-1,95 (m, 1 H), 1,56-1,67 (m, 5H), 0,90-1,15 (m, 5H)
Ejemplo 126
Ácido 2-amino-4-isopropil-7-oxo-4,7-dihidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidín-6-carboxílico
imagen154
10 Se trató VI con 2-bromopropano según el procedimiento general H, obteniendo el compuesto 69 en forma de un sólido blanco. Rendimiento: 11% EM (IEP): 238 (M+H)+.RMN-1H (DMSO-d6, 300 MHz):
15 δ 12,97 (s, 1H), 8,71 (s, 1 H), 6,50 (s, 2H), 4,86-4,95 (m, 1 H), 1,58 (d, J = 6,6 Hz, 6H)
Ejemplo 127
Ácido 2-amino-4-(bifenil-2-ilmetil)-7-oxo-4,7-dihidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidín-6-carboxílico 20
imagen155
Se trató VI con 2-(bromometil)bifenilo según el procedimiento general H, obteniendo el compuesto 70 en forma de un sólido blanco.
25 Rendimiento: 13% EM (IEP): 362 (M+H)+.RMN-1H (DMSO-d6, 300 MHz): δ 12,76 (br, s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,34-7,47 (m, 7H), 7,20-7,29 (m, 2H), 6,32 (s, 2H), 5,39 (s, 2H)
Ejemplos 128 y 129
30 Ácido 2-amino-4-[1-adamantil]-7-oxo-4,7-dihidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidín-6-carboxílico y 2-amino-4-[1adamantil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirimidín-7(4H)-ona
imagen156
Se trató VI con 1-bromoadamantano según el procedimiento general, obteniendo el compuesto 128 y 129 en forma de un sólido marrón. Rendimiento: 5 % EM (IEP): 330 (M+H)+, 286
A19, RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): δ 8,46 (s, 1 H), 2,00-2,22 (m, 9H), 1,58-1,70 (m, 3H) A19-0, RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,69 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 6,6 Hz, 1H) 2,00-2,22 (m, 9H), 1,58-1,70 (m, 3H)
Datos de actividad para los compuestos que presentan la fórmula general C
Estructura
FRET ECP Estructura FRET ECP
imagen157
IC50 = 58 µM inactivo imagen158 inactivo 28% a 50 µM
imagen159
26% a 5 µM inactivo imagen160 23% a 5 µM inactivo
imagen161
IC50 = 50 µM inactivo imagen162 IC50 = 35 µM inactivo
imagen163
41% a 25 µM inactivo imagen164 42% a 25 µM inactivo
imagen165
20% a 25 µM inactivo imagen166 26% a 25 µM inactivo
imagen167
22% a 25 µM inactivo imagen168 22% a 25 µM inactivo
imagen169
30% a 25 µM inactivo imagen170 32% a 25 µM inactivo
imagen171
IC50= 62 µM inactivo imagen172 27% a 25 µM inactivo
imagen173
IC50 = 69 µM inactivo imagen172 29% a 50 µM inactivo
imagen174
IC50 = 34 µM n. d. imagen175 IC50 = 10 µM n. d.
imagen176
35% a 50 µM n. d. imagen177 IC50 = 71 µM inactivo
imagen178
31% a 25 µM inactivo imagen179 50% a 25 µM inactivo
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38% a 10 µM inactivo imagen181 inactivo 18% a 50 µM

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